Klinik tanıda plazma proteinleri

Klinik tanıda plazma proteinleri

Doç. Dr. S.Civelek

Kan pl da 100 den farklı protein bulunmaktadır- Transport proteinler- Fibrinojen ve diğer pıhtılaşma faktörleri- Akut-faz reaksiyon proteinleri- Kompleman bileşenleri- Enzim inhibitörleri(proteinaz inhibitörleri)- Anjiotensin ve bradikinin gibi maddelerin öncülleri- Hormonlar- Enzimleri içermektedir

• Pl proteinleri, KC de membrana bağlı ribozomlar da sentezlenir

• Pl proteinlerin tümü glikoprotein yapıdadır• N ve O glikozid bağlı oligosakkarit kalıntıları içerir• Sadece albumın şeker kalıntısı içermez• Bir çok Pl proteini polimorfizim gösterir

• Polimorfizm gösteren insan Pl poroteinleri arasında α1 antitripsin

• haptoglobin• transferrin• seruloplazmin• İmmunglobinler bulunmaktadır

• Her pl proteinlerinin dolaşımda özgün bir yarı ömrü vardır.

• Albuminin yarı ömrü 20 gün Haptoglobin yarı ömrü 5 gün Bazı hastalıklarda proteinlerin yarı ömrü değişebilir örn; Crohn hastalığında, sindirim hastalıklarında yarı ömür azalabilir Akut inflamasyonda ve doku zedelenmesinde bazı proteinlerin Pl düzeyleri artar

CRP inflamasyon yolunu uyarır, α1 antitripsin ise inflamasyon sırasında

bazı proteazları nötralize eder Pl protein düzeyindeki değişiklikler

zedelenme yerinden salınan sitokinlerle tetiklenir

• Referans değerler• Total prot : 6.5-8.3 g/dL• Albumin : 3.2-5.6 g/dL α1-globulin : 0.1-0.4 g/dL

α2-globulin :0.4-0.9 g/dL

β-globulin :0.5-1.1 g/dL γ-globulin :0.5-1.6 g/dL Gebelikte değerler düşer 40 yaş üstünde β-globulin artar alb değerleri ise düşer

• Plazma proteinlerinin fonksiyonları

• -Kanın ozmotik ve onkotik basıncını sağlarlar

• -Plazmada bulunan birçok maddeyi taşıma fonksiyonları

• -Plazma suyunu damar yatağı içinde tutma

• -Kan viskozitesine etkileri

• -Asit-baz dengesini sürdürmeye katkıları

• -Dokuların protein ihtiyacını karşılamada

• -Organizmayı enfeksiyon ve zararlı maddelere karşı koruma

• Total protein konsantrasyonundaki artma ve azalmalar disproteinemi olarak adlandırılır.

• Disproteinemiler, hiperproteinemi (serum protein konsantrasyonu artışı) ve hipoproteinemi (serum protein konsantrasyonu azalışı) olmak üzere iki türdür.

• Normalde kanda bulunmayan ve özel fonksiyonları olmayan proteinlerin varlığına paraproteinemi adı verilir.

Hiperproteinemi nedenleri

• 1) Plazma su içeriğinin azaldığı hemokonsantrasyon durumlarında göreceli olarak hiperproteinemi (relatif hiperproteinemi) ortaya çıkabilir.

• 2) Paraproteinlerin ortaya çıkışına bağlı olarak hiperproteinemi ortaya çıkabilir.

• 3) Bazı kronik hastalıklarda globülin artışına bağlı olarak hiperproteinemi ortaya çıkar.

• Hemokonsantrasyon durumları:

• -ishal ve kusma ile sindirim kanalından su kaybı

• -sıcak ortamda ve ateşli hastalıklarda deri yoluyla su kaybı

• -böbrek yetersizliği

• -tuz kaybettiren nefrit

• -diyabetes mellitus

• -diüretikle tedavi durumları

• -poliüri halinde böbrekler yoluyla su kaybı

• -su alınmasının kısıtlanması

• Paraproteinlerin ortaya çıkışı:

• -multipl miyelom

• -lenforetiküler sistem maligniteleri

• -romatoid artrit gibi otoimmün hastalıklar

• -ağır kronik enfeksiyonlar

• -karaciğer sirozunda

globülin artışı olan bazı kronik hastalıklar:

• -ağır kronik poliartrit, endokarditis lenta, tüberküloz gibi kronik iltihabi olaylar

• -sıtma, Kala-azar, lepra, filariazis gibi çeşitli tropikal hastalıklar

• -karaciğer sirozu

• -sarkoidoz

• -romatoit artrit (RA) ve sistemik lupus eritematozus (SLE) gibi otoimmun hastalıklar

Hipoproteinemi nedenleri

• 1) Plazma su içeriğinin arttığı hemodilüsyon durumlarında göreceli olarak hipoproteinemi (relatif hipoproteinemi) ortaya çıkar.

• 2) Aşırı protein kaybı olduğu durumlar

• 3) Protein sentezinde azalma olduğu durumlar

• 4) Protein metabolizması bozukluğuna bağlı olarak esansiyel hipoproteinemi olabilir.

• Hemodilüsyon durumları:

• -tuz tutulması ve aşırı sıvı alımına bağlı olarak gelişen aşırı hidratasyon (su zehirlenmesi) durumu

• -kalp yetmezliği durumu

• -kanın sıvı verilen koldan alınması durumu

Aşırı protein kaybı durumları:

• -Nefrotik sendrom, kronik glomerülonefrit,...

• -Yanıklar, sulanan yara ve deri lezyonları, psöriazis...

• -Protein kaybettirici enteropati, mide polibi, ülseratif gastrit,...

• -Cerrahi ve travmatik şoklar.

• -Vücut boşluklarından aşırı sıvı boşaltılması.

• -Hipertiroidizm.

• -kötü kontrollü diyabetes mellitus.

• -Gebelik toksemileri

Protein sentezinin azaldığı durumlar

• -Kwashiorkor

• -şiddetli malabsorpsiyon durumları

• -proteinden fakir beslenme

• -ağır karaciğer hastalıkları

• Albumin:• MA: 66.3 KD olan ,küçük globüler proteindir • Total pl proteininin % 60 ını oluşturur• Alb %40 ı pl da , diğer %60 ı hücre dışı aralıklarda

bulunur• KCde günde 12 gr Alb üretilir

• BOS, interstiyel sıvı, idrar ve amniyotik sıvı gibi ekstravasküler vücut sıvılarının çoğunda da en temel protein

• Alb nin sentezi inflamatuar sitokinlerle ,salınımı ise hipokalemide azalır

• Katabolizma tüm dokularda pinositoz ile gerçekleşir

• Fonksiyonu• Vaskular ve ekstrasellular aralıkta kolloid ozmatik

(KOB) düzenler• Ligantları taşır• Depolar• Endojen aasitler için kaynak• Onkotik basıncın devamlılığı sağlar

• Örn:Serbest yağ asitleri• fosfolipidler• metalik iyonlar• aasitler• hormonlar• bilirubin• Alb bu maddelerin birçoğunun metabolizması

ve detoksifikasyonunda etkili

• Bağlanan ilaçlar• Aspirin• Sulfanamid• Kolanjiyografik maddeler• Barbituratlar• Albumin pl nın antioksidan aktivitesinin önemli bir

komponentidir• Alb (–) akut faz reaktanıdır

• Klinik önemi• Akut dehidratasyonda alb yükselir,klinik olarak

anlamsızdır• Alb azalması------ sentezin azalmasına • Katabolizmanın artışına veya heriki • nedene bağlıdır

• Sentezin genetik bozukluğa bağımlı olarak yapılamamasına analbuminemi, diğer globulinler artar. (Alb düzeyleri 0,5 g/L dir)hafif ödem ışında klınik olarak normal

• Bisalbuminemi,moleküler yapı alışılmışın dışındadır• Elektroforezde tek bant yerine çift bant görülür• Bazı ilaçlarla tedavi sırasında bisalbuminemi oluşur• İnflamasyon• Akut,kronik inflamasyon,hemodilüsyon,hücreler

tarafından aşırı tüketim,azalmış sentez hipoalb sebebi

• KC hastalığında• Alb düzeyleri azalır• İmmunglobulin düzeyleri artar• Üriner kayıp• Alb küçük ve globuler olduğundan glomerular dan

idrara geçer,çoğu proksimal tübül hücrelerden geri emilir

• Normal atılan idr ,kreatininin Gr başına 20 mg kadar alb içerir.

• Bu miktarın üstünde atılım artmış renal filtrasyon tübüler hasar hematüriyi düşündürür

• Fiziksel ekzersiz ve ateşlerde filtrasyon artar• Alb nin orta derecede ↑(20-300 mg) veya

mikroalbuminemi,hipertansiyon veya diabetes mellituslu hastalarda gelecekte klnik böbrek hast öngörüsünü düşündürür

• Prealbumin(transthyretin) (TTR)• Elektroforezde alb önünde göç eder• Plazmada RBP ile 1:1 kompleks halinde taşınır• Yarı ömrü 48 st• Kcde sentezlenen tetramerik prot• T3 ve T4 taşır• Plazmada tiroid hormonlarının %10 ununu bağlar

• Pre alb azalması:• KC hasarı• Akut faz cevabı• Doku nekrozu• Kötü beslenme • Pre alb artması:• Steroid alanlarda• Alkolizmde • Kronik renal yetmezlikte

• α1-asit glikoprotein(AAG)• Çok sayıda sialikasit kalıntılı Khid içerir• Bu nedenle (– )yük yoğunluğu yüksektir, suda çok çözünür• KC de sentezlenir• Progesteronu inaktive eder• AAG ve APR(akut faz prot) inflamasyon ve otoimmun

reaksiyonlarda ↑(rematoid artrit ve sistemik lupus eritomatosus)

• Ülseratif kolitin klinik aktivasyonunu için güvenli indikatör

• Oral kontraseptivlerin kullanımı da AAG bozukluğuna neden olabilir

• Ölçüm,nefelometri ve RID ile yapılır• AAG yi azaltan nedenler• Östrojenler• nefrotik sendrom • AAG birçok varyantı vardır ancak klinik önemi yoktur• Erişkinde 0,5-1,2 g/L• Doğumda %20-30 kadarı olup 6-12 ayda erişkin düzeye

gelir

• α1 antitripsin (AAT)• α1 antiproteaz olarak da adlandırılır• 51 Kd,394 aasitli tel polipeptit zincirli• Serin proteaz inhibitör grubundandır• AAT ,fagositik aktivite sırasında PNL lokositlerden

salınan lokosit elastazi inhibe eder

• Sigara içimi ve hava kirliliği AAT düzeyini çok düşürür amfizem gelişimi hızlanır AC nin proteolitik yıkımı artar

• AAT nin damar içi enjeksiyonu AAT eksikliğine bağlı amfizem olgularını tedavide kullanılır

• AAT aynı zamanda lokosit nötral proteaz• Kallikrein• Renin• Ürokinaz• Plazmin• Trombinin fzyolojik

inhibitörüdr

• AAT nötrofillerden salınan maddelerle inakt edilir• Primer olarak hepatik KC hüc de sentez edilir• KC dışında monosit makrofajlarda lokal olarak

sentezlenir

• AAT, akut faz reaktanı olarak enflamatuar ve nekrotik olaylarda pl da yükselir

Ostrojenlerin AAT sentezini uyarıcı etkisi vardır Geç gebelik dönemi ve oral kontraseptif kullanımında AAT ↑ AAT akut faz reaktanıdır AFR ler akut inflamasyon cevapta↑ Enfeksiyon,MI,tumor büyümesinde ameliyat ve travmada ↑

AAT, nefelometri veya RID ile fenotip tayini ise isoelektrik fokus ile yapılır

• şiddetli pankreatid ve protein kaybı olan hastalarda sekonder olarak düşüktür

• AAT yetersizliğinde neonetal kolestaz veya hepatit siroz ,hepatosellular karsinoma gibi KC hast görülebilir.

• KC hasarının nedeni açık değildir• Ağır AAT eksikliğinden oluşan KC hastalığı KC nakli ile

tedavi edilebilir

• α-feto protein (AFP)• Embriyo gelişimi sırasında memeli serumunda ilk

görülen α globulinlerden biridir• Erken embriyonik yaşamda serumda baskın prot%4• Bazı patolojilerde erişkjin serumunda tekrar görülür• Fetal yolk kesesi ve KC de sentezlenir• Fetal yenidoğan serum elektroforezinde alb ile AAT

arasında görülür

• Klinik önemi:• Noral tüp defekti,kromozom anomalilerini

saptanmasında tarama testidir• Maternal AFP artışı• Nöral tüp defekti• Çoğul gebeliklerde• Düşük doğum ağırlığı• Gebelik yaşının doğru saptamaması durumunda

• Down sendromunda ise ↓• Hepatosellular karsinoma ve germ hücreli karsinoma

tanısında AFP tümör belirteci olarak kullanılmaktadır• Amniyotik sıvıda 20.haftada(5-25 mg/L)• Maternal serumda 20.haftada (20-100 µg/L)(gebelik

yaşına bağlı olarak değişir)• Yenidoğanda ise < 5 mg/L• 18 aydan sonra < 2 µg/L dır

• α2 makroglobulin (AMG)• Major proteinaz inhbitörüdür• AAT ve diğer proteinaz inhibitörlerinin aksine

(MA;725 Kd ) çok büyüktür

• Primer olarak parankimal hücrelerde sentezlenir

• Koagülasyon ve fibrinolitik işlemlerde fonksiyonel• Tripsin,kimotripsin,thrombin,elastaz,kallikrein,ve

plazminin proteolitik aktivitesini inhibe eder• APR değildir• Rematoid artritli ve multiple miyelomlu hastalarda

artar• AMG nin azalması,tedavi öncesinde şiddetli akut

pankreatitli kişilerde, ilerlemiş prostat kanserli kişilerde görülür

• Streptokinaz tedavisi ile de azalır• Gebelik esnasında veya ostrojen tedavisinde• KC hastalığı ,dm, nefrotik sendrom olanlarda

azalır• RİD ve nefelometri ile ölçülür

• İdrarda AMG düzeyi hematüri ve proteinüri nedenlerinin ayırıcı tanısında kullanılır

• Ref aralığı:Erişkinde 1.3-3.0 g/L• Çocuklarda erişkine göre yaklaşık 2 kat yüksek• 2-4 yaş arasında ise maksimum düzeyindedir

• β2 mikroglobulin (B2MG)• Küçük MA lıklı prot (11.800)• Tüm çekirdekli hücrelerde bulunur• KH içermez• Glomerular membranlardan kolayca geçebilir • (Yapının küçük olması nedeniyle)

• B2MG nin %1 den azı idr ile atılır• Kalanı ise böbr tubul hücrelerinden geri emilir ve

katabolize edilir,kalanı ise atılır• B2MG tümör belirtecidir • Bazı lösemilerin teşhisinde kullanılır• RIA,ELİZA ve nefelometri ile ölçülür• serumda (0.7-3.4 mg/L)• İdr da (0-300 µg/L)

• Seruloplazmin(Cp)• Kc parankim hüc de sentezlenir• Cu transfer eden α2globulindir• 6 Cu atomunu çok sıkı bağlar ve Cu lar değiş tokuş

olamazlar • Yüksek Cu içeriğinden dolayı soluk mavi renkligörülür

• Pl Cu ın %90 nın taşınmasından sorumludur,diğer kısım (%10) Alb ile taşınır

• Alb ,gevşek bağlı taşıdığı Cu, pl ya kolayca bırakır

• İnsan vücudunda Cu taşınmasında Alb seruloplazmine göre daha önemli

• Ferrooksidaz aktivitelidir.Fe +2 ,Fe+3 e oksitleyerek transferrine bağlanmasını katalizler (toksik demir oluşmaksızın)

• Cp: karaciğer hastalıklarında ve doku hasarında düzeyleri ↑

• Cp akut faz reaktanıdır.• Akut faz cevabında ;gebelik ve ostrojen tedavisine

bağlı olarak cp düzeyleri ↑• Genetik bozukluklara ve sekonder nedenlere bağlı

olarak cp düzeylerinde ↓ görülür

• Wilson hastalığında (Cu taşınmasının otozomal resessif hastalığı)konsantrasyonu ↓

Cp;50 mmol/L olabilir (N:200-450 mmol/L)(20-45 mg/dL) Serum Cu değeri 8 mmol/L (N;10-22µmol/L(65-144µg/dL)

Total Cu azalmış ancak idrarla atılan Cu düzeyi artmıştır

KC,deri,beyinde Cu depolanır, KC de biriken Cu siroza neden Beyin bazal ganglionlarda nörolojik hasara ,erit lerde

• Erit lerde hemolitik anemiye • Korneada ise yeşil renkli Kayser-Fleischer

halkası oluşumuna neden olur• Haptoglobin• Eritrosit dışındaki serbest hemoğlobini geriye

dönüşümsüz bağlıyan α2-glıkoproteindir• KC parankim hücrelerinde sentezlenir

• Pl da yarılanma süresi 4-5 gündür• Fonksiyonu• Primer fonksiyonu Fe nin korunması ve atılan Hb nin

renal tubuler hücrelere yapacağı hasarı n önlenmesidir

• Hp-Hb kompleksi peroksidaz aktivitelidir

• Lipid peroksidasyonunu önleyici etkilere sahiptir• Hp sentezi enflamasyonda uyarılır,hemolizde

değişmez• Klinik önemi:Hp konsant ölçümü ,hemolitik

hastalıkların klinik gidişatını takibinde kullanılır• Hp kons azalması hemoliz tanısında kullanılan

en hassas testtir.• Bunu hemopeksin düzeyinde azalma ,met Hb

oluşumu ve hemoğlobinüri izler

• Hp Artışı:• Akut enflamatuar olaylarda • Doku nekrozunda• Nefrotik sendromda• Artış olayın başlangıcından 4-6 gün sonra başlar• Normal düzeye inmesi uyarıcı etkenin kalkması ile 2

hafta sürer.Hp nin uyarılması başta İL6 olmak üzere stokinler ile kontrol edilir

• ekzojen glikokortikoidler ve androjenler Hp sentezini ve pl düzeyini artırırlar

• Nefrotik sendrom ve prot kaybettiren entereopatilerde

atılan prot lerin çapına göre pl prot leri idr ile atılır,KC de sentezlenen Pl prot leri ise artar

• Hp Azalması• Genetik yokluğu (Anhaptoglobinemi veya Hpo)• Hipohaptoglobinemi• Başta Afrikalılar olmak üzere birçok toplumda çok

nadir• Hipohaptoglobinemi,Hp genindeki bir bozukluktan

çok gen transkrıpsiyondaki değişiklikten oluşur

• Hp,akut ve kronik hepatosellular hastalığın çeşitli tiplerinde östrojen met daki değişikliğe bağlı olarak ↓gösterir.

• Buna karşılık safra yollarında tıkanıklık lipit met daki değişiklikten dolayı Hp ↑

• Yeni doğanların KC ‘ i tam gelişmemiş olduğundan• Hp yok veya çok ↓ düzeydedir

• Hp akut faz proteinidir inflamasyonda artar• Hemopeksin akut fazdan etkilenmez• HP hemolitik anemide ↓• Yarı ömür 5 gün iken Hb_Hp kompleksinin yarı ömrü

90 dak • Bu kompleks Pl den hemen temizlenir (normalden 90

dak hızla)

• Hemopeksin:Hb nın yıkımında oluşan Hem halkasını dokulara taşınmasından sorumlu β-globulin fraksiyonunda göç eden prot

• KC de sentezlenir • Dolaşımdaki Hem i uzaklaştırır• 1 molekül hemopeksin 1 molekül hem bağlar• Hem-Hemopeksin kompleksi KC tarafından

alınır.Fe ferritine bağlanır,Hem den bilirubin oluşur

• Hemopeksin kons doğumda çok ↓• İlk yılda ↑,erişkin düzeylere ↑• Hemopeksin düzeyleri• Gebelik• Maliğ melanom• Diabetes melltus

duchenne sendromunda ↑• Hemolitik hastlıklarda ve

difenilhidantoinkullananlarda ↓

• Transferrin(TRF,siderofil)• Fe +++ transferini sağlıyan glukoprotein yapılı pl

proteinidir• MA 79 500• (-) akut faz proteinidir• β globulin fraksiyonunda göç eder• 2 molekül Fe +++ bağlar• KC de sentezlenir• Yarı ömrü 7 gün

• Plazma TRF düzeyi Fe eksikliği ile yükselir• TRF nin yaklaşık yarısı BOS gibi ekstrasellular sıvıda

bulunur• Anemi ayırımında ve Fe eksikliği anemisi tedavi izlen• mesinde TRF önemli• Fe eksikliği anemisinde TRF ↑ ,Fe ile az doygun• Anemi de ,eritrositlere Fe girişinde sorun varsa

TRF normal veya ↓olabilir ancak Fe ile doygun

• Hematokromatozisde ve aşırı Fe yükleme durumlarında TRF kons N ancak doygunluk ↑

• Gebelik ve ostrojen uygulanmasında TRF↑• TRF negatif akut faz proteinidir , İnflamasyonda

ve maliğnanside ↓• KC hastalığı ve malnutrisyonda TRF sentezi↓bu

nedenle Pl TRF düzeyi↓ve hasta takibinde faydalı• Nefrotik sendrom ve prot kaybı olan enteropatilerde

TRF düzeyi↓

• Transferrin ile taşınan Fe +++ ferritin olarak depolanır

• Ferritin konsantrasyonu depo demir ile orantılı• Bu nedenle demir yetersizliğinin en iyi

belirtecidir

• Diğer Plazma proteinleri• Retinol bağlayıcı protein(RBP):Prealbumin gibi

elektroforezde alb önünde göç eder.• Monomerik yapıdadır• Tüm-trans retinolu taşır• KC de sentezlenir• Sentez retinol bağlanması ile uyarılır

• Kronik böbrek yetersizliğinde Pl düzeyi artar• KC hastalığında Pl düzeyi azalır• RBP sentezi için Zn gereklidir• Transkortin(kortikosteroid bağlayıcı proteina)• Steroid hormonları bağlıyan ve taşıyan prot• Troid hormonu bağlıyan protein:T3,T4 bağlıyan

globulin. KC de sentezlenir

• Transkobalamin ;glkoproteindir.• B12 vit dokulara taşınmasından sorumlu• Seks hormonu bağlayıcı protein(SHBP):

androjen veostrojeni bağlar KC de sentezlenir

• CRP:Streptococcus pneumonie adlı bakteri duvarında bulunan C-polisakkariti bağlıyan protein

• İlk tanımlanan akut faz reaktanı• Akut inflamasyonda ↑• KC de sentezlenir• MA 115000-140000• İnflamatuar reaksiyona cevap olarak antikor gibi• Opsonizasyonu• Fagositoz• Hücre lizizini başlatır

• CRP nin ana fonksiyonu;hasara uğrayan dokudan serbestleşen otojen toksik maddelerin tanınması,detoksifikasyonu ve kandan uzaklaştırılmasını sağlamaktır

• CRP akut faz reaktanların en hassası• Akut MI• Stres

travma ,inflamasyon,cerrahi müdahale ve neoblastik proliferasyonlarda Konst belirgin ↑

• Atrış 24-48 st başlar• Normlin 2000katı artış görülür• CRP rematoid artrid gibi inflamatuar hastalık

tanısında • Sistemik lupus eritomatosus takibinde • Lösemide• Böbrek transplentasyon rejeksiyon tanısında• Yeni doğanda septisemi ve menenjit tanı ve takibinde

kullanılır

• CRP pl da ortalama 800μg/dL bulunur• Ölçüm immunokimyasal yöntemlerle yapılır• N(6.8-820 μg/dL)• Kompleman sistemi proteinleri• Fonksiyonları açısından 5 farklı gruba ayrılan 20

protein bulunur• 1-Klasik yol aktivasyonuna uygun olarak c1,c4,c2 ve c3

• 2-Alternatif yolda C3,faktör B ,faktörD ve properdin• 3-Membran atak kompleksiC5,C6,C7,C8,C9• 4-Bu yolların inhibitör ve inaktivatörleriC1inhibitörü

H ve I faktörler C4 bağlayıcı proteinC4bp 5-Aktiflenmiş ve hücrelere bağlı komponentler için

hücresel reseptörler