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La scoperta e lo sviluppo dei farmaci
La La scopertascoperta e lo e lo svilupposviluppo deidei farmacifarmaci
Marco Ercolani, MD
Trieste, 21 Maggio 2008
Ca2+
Glu Gly
FARMACOsostanza che modifica un processo fisiopatologicoper produrre un effetto terapeutico
attraverso la interazione con un bersaglio biologico
2
Ricerca Terapeutica
Sviluppo Esplorativo
RicercaEsplorativa
SviluppoCompleto
IDEA
PROCESSO DI SCOPERTA &SVILUPPO DI UN NUOVO FARMACO
Identificareil target
biologico
Identificarela
molecola
Potra’diventare
un farmaco?
Costruireil prodotto
FARMACO
12 anni
sviluppo clinico
sviluppo clinico
5-10.000 250 5 1Molecole:
TEMPO DI SVILUPPO DI UN FARMACO
TEMPO DI SVILUPPO DI UN FARMACO
1965 1975 1985 19950
2
4
6
8
10
12
14Anni
PERIODO2000
3
il targetil target
il compostoil composto
IL PROCESSO DI SCOPERTA DI UNFARMACO
IL PROCESSO DI SCOPERTA DI UNFARMACO
SELEZIONE DEL
CANDIDATO
OTTIMIZZAZIONEDEL
LEAD
Ricerca RicercaEsplorativaEsplorativa
Ricerca RicercaTerapeuticaTerapeutica
Sviluppo SviluppoEsplorativoEsplorativo
Sviluppo SviluppoCompletoCompleto
FARMACO
IDEA
SCOPERTA DEL
LEAD
IDENTIFICAZIONE TARGET
BIOLOGICO
4
RICERCA ESPLORATIVARICERCA ESPLORATIVA
ClinicaClinica
BiochimicaBiochimica
Biologia CellulareBiologia Cellulare
BiologiaMolecolareBiologiaMolecolare
FarmacologiaFarmacologia
Identificareil target
biologico
Genetica e Drug DiscoveryAnalisi funzionale del gene
Gene normale Gene alterato
RNA mRNA m alterato
proteinamodificata
proteinaassente
5
1999 - 500 target biologici2009 - 18 000 target biologici1999 - 500 target biologici2009 - 18 000 target biologici
Genomica - identificazionedi nuovi target biologici
Genomica - identificazionedi nuovi target biologici
il giusto target per la giustamalattia
il giusto target per la giustamalattia
Peter B Corr, 24.3.1999
RICERCA TERAPEUTICA RICERCA TERAPEUTICA
Screeningad alta capacita’
Screeningad alta capacita’
Chimica combinatorialeChimica combinatoriale
Drug DesignDrug Design
Farmacologiae tossicologiapreliminare
Brevetto
Identificarela
molecola
6
- un chimico- una settimana- una molecola
- un chimico- una settimana- una molecola
Chimica combinatorialeChimica combinatoriale
- un chimico- un computer- un robot- una settimana- 10.000 molecole
- un chimico- un computer- un robot- una settimana- 10.000 molecole
Scoperta di nuovi composti - NCEScoperta di nuovi composti - NCE
Modello Modello TradizionaleTradizionale
IL PROCESSO DI SVILUPPO DI UNNUOVO FARMACO
IL PROCESSO DI SVILUPPO DI UNNUOVO FARMACO
PROOF OF
CONCEPT
FASE 1VOLONTARIO
SANO
Ricerca RicercaEsplorativaEsplorativa
Ricerca RicercaTerapeuticaTerapeutica
Sviluppo SviluppoEsplorativoEsplorativo
Sviluppo SviluppoCompletoCompleto
FARMACO
IDEA
VALUTAZIONE DELLA
SAFETY
TECNICAFARMAC. -ANALITICA
7
SVILUPPO ESPLORATIVOSVILUPPO ESPLORATIVO
MetabolismoCinetica
Tossicologia
MetabolismoCinetica
Tossicologia
10kg
SviluppoChimico
SviluppoChimico
TecnicaFarmaceutica
TecnicaFarmaceutica
FarmacologiaClinica
FarmacologiaClinica
ComitatiEticiComitatiEtici
Potra’diventare
un farmaco?
?
• Evidenze di tollerabilità nel volontario sano
• Sintesi e formulazione soddisfacenti
FARMACOLOGIA CLINICA
FTIM- First Time In Man prima somministrazione nell’ uomo
DECISIONE DI PROCEDERE AL PoC(primo studio di fase 2)
8
STUDI DI FASE 1
• POPOLAZIONE DI SOGGETTI STUDIATA– Soggetti sani, adulti, di sesso
maschile– Occasionalmente, donne sane in
eta’ post-menopausale oppure sterili (es. legature di tube)
PAZIENTI O VOLONTARI?
REGOLA GENERALE
VOLONTARIO SANO PAZIENTE
STUDI DI FASE 1 STUDI DI FASE 2, 3, 4
9
ECCEZIONI ALL’USO DEI VOLONTARI SANI NELLA FASE 1
1) tossicita’ del nuovo farmaco•chemioterapici antiblastici•terapie anti-HIV 2) Pazienti pediatrici
Fase 1 : obiettivi
• coinvolgimento di circa 40 - 50 volontari sani • valutare la tollerabilita’ del nuovo composto
– reazioni di tipo A• frequenti• prevedibili• solitamente non gravi
• valutare la farmacocinetica– assorbimento– distribuzione– metabolismo – eliminazione
10
Fase 1 : obiettivi
• Valutare la farmacocinetica• tipologia di studi
– studi a dose singola – studi a dose singola ascendente– studi a dosi multiple
• parametri valutati– biodisponibilita’
• AUC (concentrazioni nel sangue vs tempo), Cmax, Tmax
– tempo per raggiungere lo steady-state– distribuzione– metabolismo ed escrezione
• via epatica, via renale
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IL PROCESSO DI SVILUPPO DI UNNUOVO FARMACO
IL PROCESSO DI SVILUPPO DI UNNUOVO FARMACO
FASE 4POST
MARKETING
VALUTAZIONEREGOLATORIA
Ricerca RicercaEsplorativaEsplorativa
Ricerca RicercaTerapeuticaTerapeutica
Sviluppo SviluppoEsplorativoEsplorativo
Sviluppo SviluppoCompletoCompleto
FARMACO
IDEA
FASE CLINICA
3
FASECLINICA
2
Costruireil prodotto
ProduzioneProduzione Fase I IFase I I Fase I IIFase I II
AIC
RISCHIBENEFICI
Sviluppo Chimico e Farmaceutico
Sviluppo Chimico e Farmaceutico
GR99 99
SVILUPPO COMPLETO
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SVILUPPO CLINICO DEI FARMACI
Il processo attraverso il quale vengonoselezionati, tra i composti sperimentali, uno o piu’ che possono diventare un farmaco
mediante la dimostrazione della efficacia, tollerabilita’ e possibilmente del VALORE del composto sperimentale in rapporto alleindicazioni proposte.
Procede attraverso 3 fasi fino allaautorizzazione alla immissione in commercio e successivamente prosegue con la fase 4.
Fasi dello sviluppo clinico
Fase 1: farmacologia clinica e tollerabilita’Fase 2: verifica preliminare della efficaciaterapeuticaFase 3: valutazione confirmatoria e comparativadell’ efficacia e tollerabilita’Fase 4: fase post-registrativa
Fase 2Paziente
Fase 3allargata
Fase 1volontario sano
Fase 4Post Market
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EFFICACIA, TOLLERABILITA’,VALORE
• efficacia: capacita’ di raggiungere l’ obiettivo terapeutico proposto
• tollerabilita’: capacita’ di non provocare effetti non desiderati
• valore: capacita’ di aumentare la aspettativa di vita, di migliorare la qualita’ della vita, di modificare la storia naturale della malattia, di ridurre il consumo di risorse sanitarie
SVILUPPO CLINICO: Obiettivi
• Valutare e documentare l’ efficacia, la tollerabilita’ ed il valore del farmaco neltrattare, prevenire o diagnosticare unamalattia– registrazione– rimborso
• Bilanciare i benefici verso i rischi• Confrontare il nuovo farmaco con il
“gold standard”
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VALORE: cosa è e come lo si misura?AIFA: Gruppo di Lavoro sull’innovatività dei farmaci
• Valore correlato al grado di Innovazione del nuovo farmaco
Un nuovo trattamento è innovativo quando
offre al paziente benefici maggiori rispetto
alle opzioni precedentemente disponibili
EFFICACIA TOLLERABILITA’
CONVENIENZA PER IL PAZIENTE
VALORE: cosa è e come lo si misura?AIFA: Gruppo di Lavoro sull’innovatività dei farmaci
• Valore correlato al grado di Innovazione del nuovo farmaco
A. importante
B. moderata
C. modesta
A. importante
B. moderata
C. modesta
Grado di Innovazione Terapeutica
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impiego dello strumento AIFA
• classificazione dei farmaci
– ai fini della assegnazione alla fascia di rimborsabilità
– ai fini della contrattazione del prezzo
• valorizzazione dei farmaci che rappresentano
reali innovazioni terapeutiche
Modello per graduare l’innovatività terapeutica di un nuovo farmaco
Tre parametri principali
• Gravità della malattia
• Disponibilità di trattamenti pre-esistenti
• Entità dell’effetto terapeutico
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Suddivisione preliminare dei farmaci in base alla natura delle malattie bersaglio
Farmaci per il trattamento di :
A. malattie gravi (causano morte, provocano
ospedalizzazione, mettono in pericolo di vita o
creano una inabilità permanente)
B. fattori di rischio per malattie gravi
C. malattie non gravi
impatto clinico e socialeimpatto clinico e sociale
Disponibilità di trattamenti preesistenti
A. Malattie prive di adeguata terapia o destinati a sottogruppi di pazienti portatori di controindicazioniassolute all’uso di farmaci già in commercio e per i quali rappresentano l’unica opzione terapeutica praticabile
B. Malattie in cui sottogruppi di pazienti sono resistenti o non responsivi alla terapia di prima linea
C. Malattie già adeguatamente trattate, ma il nuovo farmaco apporta benefici maggiori rispetto alle terapie disponibili
Farmaci per il trattamento di
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Entità dell’effetto terapeutico
A. Maggiore su end-point clinici (mortalità, morbilità) o su end-point surrogati validi
B. Parziale sulla malattia (end-point clinici o surrogati validi) o evidenze limitate di un beneficio maggiore (risultati inconsistenti)
C. Minore o temporaneo su alcuni aspetti della malattia (es sollievo sintomatico parziale in una malattia grave)
Beneficio
Sviluppo del farmacoSviluppo del farmaco
• Dossier per la richiesta della AIC - Autorizzazione alla Immissione in Commercio
RCPRiassunto Caratteristiche del Prodotto -RCP
Foglio Istruzioni - FI
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Fase II : obiettivi
• trial clinici controllati su pazientistrettamente monitorati
• dimostrare l’efficacia e la tollerabilita’• identificare la posologia ottimale
- Dose, via di somministrazione, formulazione• circa 200 - 1000 pazienti• centri ospedalieri specializzati o accademici
Fase IIItrials clinici di ampie dimensioni, multicentricirandomizzati, doppia cecita’controllati con confronto attivoforniscono la prova della tollerabilita’ e della efficacia del farmaco per le autorita’ regolatorie : pivotal data o daticonfirmatoriforniscono informazioni sulle modalita’ di impiego ottimaledel farmaco
- controindicazioni- interazioni con altri farmaci
da diverse centinaia a diverse migliaia di pazientiin ospedale o in medicina generale o in pediatria di liberascelta
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Studi Clinici di Fase IVStudi Clinici di Fase IV
• Dopo la commercializzazione delfarmaco
• Fornisce nuove ulteriori informazioni– sul confronto con altri farmaci specifici
utilizzati maggiormente a livello locale– sull’interazione tra farmaci– sulla durata della terapia– sul meccanismo d’azione
• Dopo la commercializzazione delfarmaco
• Fornisce nuove ulteriori informazioni– sul confronto con altri farmaci specifici
utilizzati maggiormente a livello locale– sull’interazione tra farmaci– sulla durata della terapia– sul meccanismo d’azione
No molecole sintetizzate
No molecole sintetizzate
66
3.63.62.42.4
1.21.211
ScreeningScreeningPreclinicaPreclinica
Fase IFase I
Fase IIFase IIFase IIIFase III
AICAIC
~10.000~10.000
RISCHI DEL PROCESSO R&SRISCHI DEL PROCESSO R&S
Scrip Magazine Nov95Scrip Magazine Nov95
motivi di interruzione dei progettimotivi di interruzione dei progetti• Tossicologia 40% • Farmacocinetica 10%• Profilo clinico 25%• Fattori commerciali 25%
• Tossicologia 40% • Farmacocinetica 10%• Profilo clinico 25%• Fattori commerciali 25%
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COSTI DI SVILUPPO DI UN FARMACOCOSTI DI SVILUPPO DI UN FARMACO
0
100
200
300
400
500
600
1950 1960 1970 1980 1990 1995ANNI
Mil. $
2000
fase 2 e 3
800
FARMACOGENETICA
valutazione delgenotipo nel corso
della sperimentazioneclinica
relazione tra genotipoe risposta clinica
(efficacia etollerabilita’)
FARMACOGENETICA
valutazione delgenotipo nel corso
della sperimentazioneclinica
relazione tra genotipoe risposta clinica
(efficacia etollerabilita’)
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FARMACOGENETICAFARMACOGENETICA
il giusto farmaco
per il giusto pazienteidentificazione del genotipo cheassicura la maggior efficacia e
tollerabilita’
il giusto farmaco
per il giusto pazienteidentificazione del genotipo cheassicura la maggior efficacia e
tollerabilita’
utilizzo dei farmaci-2
.0-1
.00.
01.
0
0 4 8 12 16 20 24
Placebo RSG 2mgRSG 4mg RSG 8mg
Mea
n ch
ange
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DA
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core
Weeks of Treatment
-2.0
-1.0
0.0
1.0
2.0
0 4 8 12 16 20 24
E4-, placebo E4+, placeboE4-, RSG 2mg E4+, RSG 2mgE4-, RSG 4mg E4+, RSG 4mgE4-, RSG 8mg E4+, RSG 8mg
Mea
n ch
ange
in A
DA
S-c
og s
core
Weeks of Treatment
SENZA ANALISI FARMACOGENETICA CON L’ANALISI FARMACOGENETICA
COME LA FARMCOGENETICA PUO’ AIUTARE LO SVILUPPO DI NUOVI FARMACI:
l’esempio del Rosiglitazone nell’Alzheimer
LA FARMACOGENETICA HA PERMESSO DI NON BLOCCARE LO SVILUPPODI ROSIGLITAZIONE NELL’ALZHEIMER
The Pharmacogenomics Journal, 31 January 2006
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Qualita’della Vita
Preferenze
misure disoggettivita’del paziente
Qualita’della Vita
Preferenze
misure disoggettivita’del paziente
VALUTAZIONE
ECONOMICA
DEI FARMACI
dimostrazionedel valore delfarmaco
VALUTAZIONE
ECONOMICA
DEI FARMACI
dimostrazionedel valore delfarmaco
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target composto
candidato sperimentazione animale
prova del concetto
target composto
candidato sperimentazione animale
prova del concetto
sperimentazioneclinica
sperimentazioneclinica
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