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Données de la vraie vie chez les patients mono-infectés et les
patients co-infectés
H. Fontaine, Unité d’Hépatologie (Pr S. Pol), Hôpital Cochin
1
Conflits d’intérêts
• Invitations à des congrès nationaux et internationaux, participation à des protocoles thérapeutiques, présentations orales, boards : Janssen, Abbvie, Gilead, Bristol-Myers Squibb
2
Sofosbuvir Sovaldi®
Simeprevir Olysio®
Daclatasvir Daklinza®
Décembre Mars
Sofosbuvir Ledipasvir Harvoni®
Novembre
2013
Décembre
2015
Paritaprevir Ombitasvir Viekirax® Dasabuvir Exviera®
2014
Octobre
Sofosbuvir
Daclatasvir
Simeprevir Ribavirine
Ledipasvir
Paritaprevir Ombitasvir Ritonavir
Dasabuvir ± ±
RVS12 ≥ 90 %
Anti-viraux directs
3
Résultats habituellement différents entre les phases 3 et la vraie vie
de la compliance ?
Lésions plus sévères
Interactions médicamenteuses de la tolérance
Diminution des posologies Plus d’arrêt prématuré
de l’efficacité et de la tolérance
Plus de co-morbidités Plus de co-médications
Suivi plus difficile
de l’efficacité
Traitement des patients dans la vraie vie
4
Dieterich D, Etats-Unis, EASL 2015, Abs. P0775 actualisé
TRIO : SOF + SMV +/- RBV chez les G1
SOF + PEG + RBV SMV + SOF + RBV
G1b naïfs
G1a naïfs
G1b prétraités
G1a prétraités
G1b cirrhotiques
G1a cirrhotiques
50 60 70 80 90
100 %
ITT PP
80 % 81 % 93 % 9 2%
117 147
79 98
117 126
79 86
50 60 70 80 90
100 %
ITT PP
75 % 82 % 83 % 88 %
69 92
84 102
69 83
84 96
50 60 70 80 90
100 %
ITT PP
66 % 73 % 76 % 81 %
35 53
67 92
35 46
67 83
50 60 70 80 90
100 %
ITT PP
82 % 93 % 86 % 98 %
37 45
39 42
37 43
39 40
50 60 70 80 90
100 %
ITT PP
68 % 83 % 73 % 84 %
27 39
38 46
27 37
38 45
50 60 70 80 90
100 %
ITT PP
81 % 84 % 81 % 84 %
17 21
31 37
17 21
31 37
955 patients (US) traités par sofosbuvir et interféron pégylé-ribavirine ou simeprevir et sofobuvir +/- ribavirine
5
TARGET : SOF + SMV +/- RBV chez les G1
• Génotype 1 : SOF + SMV + RBV 12 semaines - 378 patients
La ribavirine n’apporte rien Jensen DM, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. 45 actualisé
86 85 89
84 92 89
85 87 83
90 82
93 87 86
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Ensemble Cirrhotique Noncirrhotique
G1a G1b Naif En échec detraitement
Avec RBV
Sans RBV
RVS4
6
ANRS CO-22 HEPATHER : SOF + SMV +/- RBV chez G1 et G4
(1) Les patients sans RVS ou durée de traitement connues ont été supprimés de l’analyse
Nombre total d’échec: 63 (12,2%)
SOF+ SIM (n=457(1))
SOF+ SIM+ RBV (n=58(1))
12 sem. 24 sem. 12 sem. 24 sem.
RVS12 génotypes 1 & 4 N %
354/410 86,3
45/47 95,7
38/42 90,5
15/16 93,8
RVS12 génotype 1 N %
286/328 88,2
35/37 94,6
27/31 87,1
10/11 92,9
RVS12 génotype 1a N %
91/111 82,0
11/11 100
12/15 80
5/5 100
RVS12 génotype 1b N %
180/202 89,1
23/25 92,0
13/14 92,9
5/6 83,3
RVS12 génotype 1ind N %
15/15 100
1/1 100
2/2 100
0/0
RVS12 génotype 4 N %
68/82 82,9
10/10 100
11/11 100
5/5 100
515 patients, 60 ans, 57 % d’hommes, 57 % F4 5 % décompensées, 28 % G1a, 49 % G1b, 23 % G4
7
(1) Régression logistique
Covariables OR(1) IC 95% (1) P (1)
RBV (Non vs Oui) 1,9 0,7-5,1 0,21
Durée de traitement (12 vs 24 sem.)
2,1 0,8-5,7 0,14
TP < 70% 3,1 1,6-6,0 0,001
ALT (>5 x ULN) 0,3 0,1-,.1 0,07
Génotype 1a vs 1b
4 vs 1b
1,9 1,5
1,0-3,5 0,8-3,0
0,15 0,74
Conclusions : -RVS12 conditionnée par la sévérité de l’hépatopathie -schéma SOF SMV 12 semaines sous-optimal, suggérant de rajouter la RBV pour 12 semaines ou de rallonger le traitement pour 24 semaines
ANRS CO-22 HEPATHER : SOF + SMV +/- RBV chez G1 et G4 - FDR indépendants d’échec
8
SOF + DCV (n = 317)
SOF + DCV + RBV (n = 92)
12 sem. 24 sem. 12 sem. 24 sem.
RVS4 N %
46/54 85,2
250/263 95,1
12/12 100
79/80 98,7
RVS12 N %
45/53 84,9
172/184 93,4
11/11 100
61/62 98,4
RVS4 chez cirrhotiques N %
26/34 76,5
203/216 94,0
9/9 100
59/60 98,3
RVS4 chez non cirrhotiques N %
20/20 100
47/47 100
3/3 100
18/18 100
RVS4 chez naïfs N %
27/31 87,1
47/53 88,7
4/4 100
14/14 100
RVS4 chez prétraités N %
19/23 82,6
203/210 96,7
8/8 100
65/66 98,5
RVS4 chez prétraités IP/PR N %
4/5 80,0
128/132 97,0
4/4 100
32/32 100
RVS4 chez prétraités PR N %
15/18 83,3
75/78 96,1
4/4 100
33/34 97,1
Pol S, Paris, EASL 2015, Abs. LO3 actualisé
409 patients, 59 ans, 66 % d’hommes, 50 % G1a 78 % cirrhose et 9 % décompensées
Conclusion : Chez les patients cirrhotiques, traitement court sans RBV insuffisant Rajouter de la RBV au traitement de 12 semaines ou allonger la durée à 24 semaines
ANRS CO-22 HEPATHER : SOF + DCV +/- RBV chez G1
9
RVS4 en fonction de la durée et de la cirrhose
Cirrhose Pas de cirrhose
12 semaines
24 semaines
76
92 88
83
0
20
40
60
80
100
RV
S4 (
%)
22/29 52/59 11/12 5/6
SOF + DCV chez les G3 : 12 ou 24 semaines ?
Hézode C, Créteil, EASL 2015, Abs. LP05 actualisé
Conclusion : 12 semaines en l’absence de cirrhose et 24 semaines en cas de cirrhose Influence de la RBV non analysable dans cette étude (recommandé par l’AFEF
• Résultats préliminaires de l’efficacité et de la tolérance de SOF + DCV chez les patients G3 traités dans le cadre de l’ATU (221 centres français)
• Patients mono-infectés (83 %), cirrhotiques (76 %), prétraités (73 %)
Population (n = 601)
Durée, n (%)
12 sem. 41 (6,8)
24 sem. 560 (93,2)
± RBV, n (%)
DCV-SOF 481 (80,4)
DCV-SO- RBV 117 (19,6)
(n = 106 )
10
ANRS CO-22 HEPATHER : SOF + DCV ou SOF + SMV +/- RBV chez les G4
Fontaine H, Paris, EASL 2015, Abs. LP28 actualisé
78,9
100
88,9
100
88,9
100 100 100
0
20
40
60
80
100
SOF/DCV SOF/DCV/RBV SOF/SMV SOF/SMV/RBV
100 100 95,2
100 100 100
90,9
100
0
20
40
60
80
100
SOF/DCV SOF/DCV/RBV SOF/SMV SOF/SMV/RBV
100 100 100 100 100
0 0
100
83,3
100
83,3
91,7
100
0
100 100
0
20
40
60
80
100
Cirrhotique Non cirrhotique Naïf Antérieurementtraité
90
100 100
88,9
100 100 100 100 100
0
100 100 100
0
100 100
0
20
40
60
80
100
Cirrhotique Non cirrhotique Naïf Antérieurementtraité
24 semaines 12 semaines
SVR4 SVR12
SOF-DCV
SOF-SMV
% A
RN
VH
C in
dét
ecta
ble
%
AR
N V
HC
ind
étec
tab
le
SOF-DCV-RBV
SOF-SMV-RBV
Conclusion : Amélioration de la RVS chez les patients cirrhotiques ou antérieurement traités en cas d’ajout de la RBV ou traitement prolongé de 24 semaines 11
AVDLIB 1 : Utilisation des premiers antiviraux à action directe en secteur libéral
Ouzan D et al, AFEF 2105
209 patients traités en ATU entre mars et août 2014 en France dans les cabinets libéraux 43 ans, 58 % d’hommes, 66 % F4 et 34 % F3, 79 % en échec, 73 % G1, 15 % G3, 10 % G4 86 % traités sans ribavirine et 84 % 24 semaines
74% 72%
100% 97%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
SOF + RBV (n=19)
SOF + PEG + RBV (n=43)
SOF + SIME ±RBV (n=49)
SOF + DACLA ±RBV (n=79)
91%
67%
90% 90%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
G1 (n=132) G2 (n=6) G3 (n=31) G4 (n=21)
Conclusion : Pas de différence de RVS12 en fonction des caractéristiques initiales sauf la virémie quantitative pour l’association PEG RBV SOF
12
Cohorte rétrospective de 987 patients dans 22 centres
56 ans, 66 % d’hommes, 60 % échec, 38 % F4, 67 % G1, 14 % G3, 11 % G4, 4 % G6
APPROVIE : Traitement de l’hépatite C dans les hôpitaux généraux en France
Pariente A et al, AFEF 2015
96,4 % 93,5-
99
SOF RBV
SOF SMV
SOF DCV
75 % 91 %
96 %
n = 56 n = 86 n = 166
FDR DE RVS12 : -durée de traitement (P= 0,001) - OR 0,37 (IC95%:0,15-0,90) -âge ( 55 ans) (P = 0,02) - OR 1,04 (IC 95%: 1,00-1,07 -pas d’effet centre
13
Traitement de 8 vs 12 semaines : essai et la vraie vie
ION-3: LDV/SOF 12 vs 8 weeks1
1. Kowdley KV et al. NEJM 2014; 370: 1879–1888
0%
20%
40%
60%
80%
100%
S4 Fin traitementS8
RVS4
100 % 100 % 100 %
43 43
31 31
42 42
2. Buggisch P, Allemagne, EASL 2015, Abs. LP32 actualisé
« La vraie vie »2
14
AMBER : Données de vraie vie en Pologne
Etude nationale longitudinale polonaise RESULTATS PRELIMINAIRES Efficacité et tolérance dans la vraie vie de l’association Ombitasvir/paritaprévir/r + dasabuvir ± ribavirine Chez 186 patients infectés par un génotype 1b -58 % F4 (MELD : 8,5 (6-17)) – 18 % F3 – 12 % F2 -38 % répondeurs nuls – 21 % naïfs -traités avec (n = 137) ou sans (n = 49) ribavirine
98 98
123 125
39 40
ARN VHC indétectable (%)
EOT RVS12
Effets secondaires Ombitasvir/paritaprévir/r + dasabuvir 12
sem
Ombitasvir/paritaprévir/r +
dasabuvir + RBV 12sem
Evénement indésirable EI grave Arrêt pour EI
56 0 0
51 5
< 1
Bilirubinémie > 3 x N Hb de 8 à 10 g/dl Hb de 6 à 8 g/dl
2 4 1
20 4 0
Céphalées Fatigue Prurit Nausées Insomnies
10 12 4 6 4
12 40 9
15 7
15
Co-infection VIH/VHC : la cohorte Hepavih ANRS CO13
• 142 cirrhotiques co-infectés VIH-VHC traités par AVD
– 29 % naïfs / 58 % échec PR / 13 % en échec d’autres traitements
Sogni P, Paris, EASL 2015, Abs. LP20 actualisé
Conclusion : Dans cette cohorte prospective de la vraie vie, les AVD oraux sont bien tolérés et associés à une bonne efficacité virologique qui ne dispensera pas de la surveillance usuelle du fait des risques de réinfection et surtout de CHC
Réponse virologique au traitement
62
0
20
40
60
80
100
S4 Fin de traitement
47
63
50
100 100 100 100 100 100 98 93
RVS4 RVS12
SOF + RBV SOF + DCV + RBV SOF + LDV + RBV SOF + SMV
100 %
16
HEPAVIH/BMS : SOF + DCV +/- RBV chez les co-infectés R
VS 1
2, %
45 53
127 137
21 21
7 8
DCV + SOF DCV + SOF + RBV
93 88
100
12 semaines 24 semaines
■ RVS12 globale à 91 % (203/223)*
* La durée de traitement n’a pas été reportée pour 3 patients.
0
20
40
60
80
10085
45 53
127 137
7 8
21 21
17
93 90 88 94 94
89
0
20
40
60
80
100
HEPAVIH/BMS : SOF + DCV +/- RBV chez les co-infectés
Rechute n = 6 Echappement n = 2
Echec virologique non identifié n = 3
Rechute n = 2 Rechute n = 2
Echec virologique non identifié n = 3
Patients cirrhotiques
RV
S 12, %
144 155
18 20
24 27
101 107
17 18
36 41
Tous patients*
Génotype 1 Génotype 3 Génotype 4
* 5 patients avaient GT1 du VHC indéterminé, un patient avait un GT2 et un patient avait un génotype du VHC mixte GT1b/GT3. 18
Saxena V, Etats-Unis, EASL 2015, Abs. LP08 actualisé
88
0
20
40
60
80
100
eGFR < 30 eGFR 30-45
67 75
81 80 69
89
69 81 85
75
eGFR 46-60 eGFR > 60
Tous patients Cirrhose MELD > 10 Cirrhose Cirrhose MELD < 10
78 66
92 100
17 6 4 48 35 2 26 140 74 25 26 1393 723 330 191
%
TARGET : RVS12 chez l’insuffisant rénal
100
0
20
40
60
80
100
eGFR < 30 eGFR 30-45
100
80
100
33
80
100 93 92 81 84
73
eGFR 46-60 eGFR > 60
SOF + PEG + RBV SOF + SMV + RBV SOF + RBV SOF + SMV
87 79
91 80
1 4 10 2 3 10 25 29 14 45 68 13 232 400 552 171
%
19
Conclusions
• Excellents résultats d’efficacité des associations par AVD dans les essais et la vraie vie
• Confirmation de la similitude des résultats entre patients mono- et co-infectés
• Mêmes questions : – Efficacité chez les patients cirrhotiques ? – Durée optimale de traitement ? – Avec ou sans ribavirine ?
• Résultats dans les cohortes : – Effectifs plus importants pour une analyse fine des facteurs de risque
d’efficacité – Analyse dans des populations minoritaires (dialysés…)
20
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