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Lithiases urinairesLe laboratoire dans le diagnostic et
le suivi de la maladie lithiasique
Jean-Daniel Graf, Dr scHUG
Cas #1• H 40 ans• Antécédents lithiasiques depuis l’enfance.• Admis pour douleur aiguë flanc droit.• CT-scan: rein droit atrophique & calcul
coralliforme.• Scintigraphie → fonction rein droit 10%
(rein gauche 90%).ØNéphrectomie droiteØFTIR → calcul de 2,8-dihydroxyadénine
2,8-dihydroxyadénine ?• Métabolite accidentel de l’adénine.
• Situation physiologique: L’adénine issue du catabolisme des purines est recyclée en AMP.
adénine adénosine
APRTadénine phosphoribosyl transférase
2,8-dihydroxyadénine ?
• Déficience génétique homozygote de l’APRTØ La Xanthine
oxydasetransforme l’adénine en DHA (éliminée par le rein)
adénine adénosine
2,8-dihydroxyadénine (DHA)
APRT
Xanthine oxydase
LithogenèseSolubilité urinaire de DHA ↓↓↓ÜSursaturation (chronique) Ü formation de
cristaux Ü croissance Ü calcul
Fréquence des calculs de DHA: ∼ 0.1 % (?!). Mais erreurs de diagnostic (∼ac. urique)
Traitement (prévention des récidives)üAllopurinol (inhibiteur de la Xanthine oxydase)üHydratation: boire 2.5 à 3 litres/jourüRégime: éviter les aliments riches en purines.
Rôle du laboratoire ?1. Analyse du calcul. Essentiel pour un
diagnostic et un traitement corrects. Méthode +++: Spectrométrie IRA éviter: kits d’analyse chimique.
2. Mesure de l’activité APRT dans les hématies. Détection de la déficience génétique.
3. Examen du sédiment urinaire (cristaux de DHA ?). Permet un suivi du traitement.
Cas #1: conclusions• Importance d’une analyse exacte du calcul.
Erreurs [ traitement inapproprié [ récidives [lésions rénales irréversibles. Dans ce cas, perte d’un rein.
• Les lithiases n’arrivent pas par hasard. Il existe des causes génétiques (identifiées ou non) et des causes non génétiques (alimentation, climat,…). Le cas #1 est porteur homozygote d’une mutation du gène APRT.
• On dispose de traitements préventifs, plus ou moins spécifiques, pour chaque type de lithiase. Pas de récidive depuis le début du ttt en 1998.
Laboratoire Le calcul – morphologie
• Dimensions, poids• Couleur• Forme, surfaceØ Pré-identification
• SectionØ Pur ou mixte? Noyau
distinct?• Photo
Daudon, 1985
Le calcul – Analyse des constituants ?Méthodes physiques : analyse en Φ solide.
Spectrométrie IR, Diffraction rayons X, …• Spectro infra-rouge : scan / λ 2.5 – 20 µm.• λ absorbées en fct des groupes fonctionnels
(atomes, liaisons et conformation tridimens.)
Energie absorbéeèvibration des atomes, avec λ propre à chaque groupe fonctionnel et mode de vibration.
Le calcul – Analyse des constituants
Ø 1 spectre = 1 espèce molécul. (dictionnaire)
Spectre IR de la 2,8-dihydroxyadénine
PratiqueØ Spectre IR • par transmission : 1-2 mg de poudre + 300 mg de KBr
pressés en pastille.
• par réflexion (ATR) : poudre sans préparation,déposée sur un cristalà Iréfraction élevé(diamant)
Ø IR à transformée de Fourier: résultats numérisés è identification par comparaison informatique avec une banque de données.
Ø Limitation: mélanges complexes (> 5 substances)
poudrediamant
Cas #2• H 41 ans• Antécédents lithiasiques (6 épisodes)
depuis l’âge de 30 ans.• Admis pour douleur aiguë flanc gauche.• Crise de colique néphrétique.ØLithotripsie è évacuation du calculØFTIR → Oxalate de Calcium di-hydraté
(weddellite, 60%) et Phosphate de Ca(carbapatite, 40%)
Oxalate de Calcium ?Phosphate de Calcium ?
• = 85% des lithiases urinaires (pays riches).
• Causes diverses, pas toujours identifiées.
• Calcium, Oxalate et Phosphate sont des constituants normaux de l’urine.
• Prévalence 4.5%. Fréquence de récidive ∼ 40%
Pourquoi / comment fait-on un calcul?Théorie 1: sursaturation – cristallisation
Mécanisme de concentration rénal: 100 ml filtrat glom. 1 ml urine⇒ Subst. excrétées: augmentation de
concentration d’un facteur ∼100
Sous-saturation
SursaturationZone métastable Cristall. si inducteurs*
Zone instable Cristallisation spontanée
*Inducteurs: débris, bactéries, cristaux d’autres espèces
conc
entr
atio
n
Kps
Théorie 1 (suite)
Sursaturation Ü cristaux Ü calcul
Pour qu’un calcul puisse naître, le temps deformation Tf doit être inférieur à la durée du transit dans les tubules et les voies urinaires.
Facteurs favorisant la germination/ croissance:
• Diurèse insuffisante (flux↓)• Ancrage des cristaux dans le tissu (plaque
de Randall)• Stase urinaire (obstacle)
Inhibiteurs: citrate, uromoduline (T-H), Mg,…
temps Tf
Lithiase d’oxalate de calcium (CaOx)Sources de Ca : absorption intestinale.Sources d’oxalate. Endogène (80%): catabolisme
sérine, glycine, ascorbate. Alimentation (20%).Val. normales: U-Cadébit : 2.5 – 7.5 mmol/24h
U-Oxdébit : 0.08 – 0.42 mmol/24h
Cas #2 – Analyse des urines de 24 heuresdiurèse : 1.4 l/24h
U-Cadébit = 12.8 mmol/24h Ø U-Ca = 9.1 mmol/lU-Oxdébit = 0.42 mmol/24h Ø U-Ox = 0.3 mmol/l
Produit molaire pCaOx = UCa*UOx = 2.73 (mmol/l)2
Rapport molaire Ca/Ox = 30.5
Fréquence de cristallurieoxalo-calcique en fonction du produit molaire pCaOx.(Jungers et al, 1989)
2.73
• Cas #2: Le produit molaire pCaOx (2.73) indique une probabilité de ~80% de produire des cristaux d’oxalate de calcium.
• En doublant la diurèse (de 1.4 à 2.8 l/24h), on peut réduire le pCaOx à 0.68, et la fréquence de cristallurie à 26%
0.68
Phases cristallines de l’oxalate de calcium• L’oxalate urinaire peut cristalliser sous 2 formes:
• La phase cristalline dépend du rapport molaire Ca/Ox dans la solution. Cas #2: Ca/Ox = 30.5
Weddellite (WED)Di-hydratéWhewellite (WHE)Mono-hydraté
30.5
(Jungers et al, 1989)
Calculs et cristaux d’oxalate de Ca
WED (di-hydraté)WHE (mono-hydraté)
Calc
uls
Dim
: 2 à
10 m
mCr
ista
uxD
im: 5
à15
µm
Cas #2: conclusionsv Analyse FTIR Ü Calcul de WED + carbapatite.
WED indique des urines concentrées en Ca et oxalate, avec un rapport Ca/Ox élevé.
v Urine de 24 h - confirme: hypercalciurie franche, et oxalate à la limite supérieure de la norme.
v PREVENTION DES RECIDIVES:ü Diurèse de 2.5 à 3 l, avec apports de liquide répartis
sur les 24 heures.ü Restriction modérée des apports de calcium.ü Restriction des apports d’oxalate (viande, épinards,
chocolat…).ü Si nécessaire: diurétique thiazidique (↓calciurie)
Cas #2: et les 40% de carbapatite?vPhosphate de Calcium : soluble à pH acide (5-6),
cristallise en apatite dans l’urine à pH 6.2 à 7.4.
vCas #2: pH urinaire de 7.0 à 7.5
vTest d’acidification des urines ⇒ acidose tubulaire distale = défaut d’excrétion tubulaire de la charge acide Ü urine en permanence neutre ou basique.
vCas #2: porteur de 2 anomalies (hypercalciurie et acidose tubulaire).
Cas #3• H 47 ans• HIV+ depuis l’âge de 41 ans. Traitement
antiviral.• Admis pour douleur au flanc gauche, fièvre
et frissons.• Echographie → hydronéphrose gauche.• Pyélonéphrite, puis choc septique.ØPose d’une sonde urétérale → extraction
d’un calculØFTIR → spectre « inconnu »
• Spectre inconnu [ composant inhabituelØ Faux calcul ?Ø Nouveau médicament ?
• Cas #3 - médicaments prescrits: Abacavir, Efavirenz, Lamivudine (pas d’effets lithogènes connus).
• Comparaison FTIR du calcul et des 3 antiviraux Ücalcul constitué de métabolites de l’Efavirenz et de protéines (~50%). Identification confirmée par LC-MS.
• Si le cas se répète, le médicament sera considérécomme potentiellement lithogène.
Médicaments lithogènes
+ Efavirenz (?)Indinavir
TriamtérèneFelbamate
SulfamidésEphedrine
SulfasalazineCiprofloxacine
PrimidoneAmoxicilline
MethotrexateAciclovir
Lithiases: principales variétés chimiques (sur environ 100 composants connus)
Hyperoxalurie43%Ca Oxalate 1-hydraté
Hypercalciurie23%Ca Oxalate 2-hydratéAcidose tubulaire, hypercalciurie15%Ca Phosphate (apatite)
Hyperacidurie9%Acide urique anhydre
Cystinurie (déficience génétique)1%Cystine
Infection urinaire àgermes uréasiques3%Mg/NH4 Phosphate
EtiologiesFréqComposant principal
Noyau de WHE, enrobéde Mg/NH4 PhosphateÜ Lithiase métabolique de Ca Oxalate, avec infection secondaire
Calcul coralliforme de CystineÜ Cystinurie congénitale
Daudon, 1985 Daudon, 1985
ConclusionsvLithiase = pathologie multifactorielle:Ø Désordres métaboliquesØ Apport alimentaire excessif, hyperabsorptionØ Diurèse réduiteØ pH urinaire anormalØ Médicaments
vCorrélation entre forme/composition du calcul et étiologie de la lithiase.vMesures préventives spécifiques.vEnviron 100 composants répertoriés ]
importance d’une analyse exacte.
Bibliographie• Dao NQ, Daudon M. Infrared and Raman spectra of
calculi. Paris: Elsevier, 1997.• Graf JD, Féraille E. Importance de l’analyse du calcul
dans l’exploration de la lithiase rénale. Méd Hyg2000; 58: 431-433.
• Jungers P, Daudon M, Le Duc A. Lithiase urinaire. Paris: Flammarion Médecine-Sciences, 1989.
• Wirth GJ, Teuscher J, Graf JD, Iselin CE. Efavirenz-induced urolithiasis. Urol Res 2006; 34: 288-289.
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