Le syndrome hémolytique et urémique typique...Le syndrome hémolytique ! et urémique typique DESC...

Le syndrome hémolytique !et urémique typique

DESC « Pathologie Infectieuse et Tropicale » Le 16 Avril 2015, Paris

Dr Arnaud Garnier Néphrologie-Médecine Interne Pédiatrique

Hôpital des Enfants, CHU Purpan, Toulouse

Introduction

• Microangiopathie thrombotique

Anémie hémolytique mécanique

Thrombopénie

Insuffisance rénale aiguë

!

• 90% des cas= secondaire à infection digestive par Escherichia Coli entérohémorragiques producteurs de Shigatoxines (SHU-STEC)

!

• !! 10% des cas= Formes « secondaires » ou « atypiques »

Microangiopathie thrombotique!Anémie hémolytique mécanique + thrombopénie

SHU!Insuffisance rénale

PTT!Atteinte SNC

Déficit en ADAMTS13

Acquis AutoAc anti ADAMTS13

!Héréditaire

Mutation ADAMTS13

SHU STEC (90%) SHU non STEC (10%)

SHU 2ndaires

Infections Pneumocoque

HIV !

Médicaments Lupus

K ….

SHU atypiques

Héréditaire Anomalies complément+++!

Maladies métaboliques !

Acquis Ac anti CF, CFI

Introduction

• MAT => Atteintes multiples organes:

REIN+++ (1ère cause d’IRA organique <3 ans)

Neurologiques, digestives….

!

• Evolution sévère:

>50% de dialyse à la phase aigue / Mortalité: 2 à 5%

Séquelles: Près de 30 % des patients

!

• PAS de traitement spécifique validé

Plan

• Modes de contamination/Epidémiologie

• Histoire naturelle du SHU

• Moyens diagnostic

• Physiopathologie

• Traitements

Modes de contamination

Modes de contamination

• Germes= Essentiellement de souches d’Escherichia Coli productrices de Shigatoxines (STx1 et 2)

• Différents sérotypes, variable en fonction des pays

• O157 H7+++, O103, O26

• SHU à Shigella dans les pays en voie de développement

Modes de contamination• Voie alimentaire (>2/3 cas)

• Viande insuffisamment cuite (viande boeuf hachée +++)

• Produits laitiers non pasteurisés

• Fruits/légumes souillés par des fèces

!• Voie hydrique

• Eau boisson contaminée

• Baignade en eau stagnante

!• Contamination interindividuelle

• Contact avec personne symptomatique

• Contact avec un animal porteur

Epidémiologie

Epidémiologie

• Le SHU-STEC touche majoritairement les enfants

• En particulier < 3 ans

• Survient par petites épidémies généralement saisonnières (monitorées en France par INVS)

• Ponctuellement épidémies de grandes envergures

Epidémiologie

3464 infections O157 H7!6,3% SHU

Mortalité 4,6%

Epidémiologie

Epidémiologie

• En France:

• Déclaration des cas pédiatriques à l’INVS

• Par les centres de Néphrologie Pédiatrique

• Données actualisées annuellement

• Pas/peu données sur patients adultes

Epidémiologie

Epidémiologie

Epidémiologie

Epidémiologie

Epidémiologie

Epidémiologie

Epidémiologie

Epidémiologie

• Quelques épidémies de grande envergure:

• 1982, USA, viande hachée: 1er isolement de STEC

46 SHU

• 1996, Japon, graines de radis germées:

9451 infections/? SHU/16 décès

• 2005, SO France, viande hachée:

69 infections/17 SHU (16 enfants)/0 décès

Epidémiologie

Source: AFSSA

Epidémiologie

• 2011, Allemagne, graines de Fenugrec germées

• 3816 cas, 845 SHU, 53 décès

• Epidémie « atypique »:

• Mode de contamination

• Profil des patients

• Avancées thérapeutiques?

Epidémiologie

Epidémiologie

Mai à Juillet 2011!3816 infections/845 SHU/54 décès

Epidémiologie

Epidémiologie

Epidémiologie

Epidémiologie

Histoire naturelle du SHU

Histoire naturelle du SHU

Tarr et al. Lancet 2005

Manifestations du SHU

Série rétrospective:!- 147 cas SHU-STEC, 97 avec atteintes extra-rénales - Monocentrique (Hôpital Robert Debré, Paris) - Période de 10ans

Manifestations du SHU

Atteinte hématologique

Atteinte rénale

Manifestations du SHU

Atteinte rénale!durée anurie

Manifestations du SHU

Atteinte digestives graves!(6%)

→!Colite!hémorragique!grave!! ! 10!cas!

! avec!nécrose6perfora9on!colique!3!!! ! (→!colectomie!étendue)!

→!Iléite!nécro9que!et!hémorragique!! ! 3!cas!

! avec!occlusion6invagina9on!

! ! (→!résec9on!étendue)!

→!Prolapsus!rectal!±!anite! ! ! ! 4!cas!

! !→!nutri9on!parentale!prolongée!(moy!20!j,!de!8!à!102)!

Manifestations du SHU

Pancréatites aigues !(12%)

Pancréa'te*aiguë* * * * 10*cas* * *

* amylase*N*x*4.6*(1.7<12)** lipase*N*x*8.5*(0.6<64)*

* écho/scanner*→*pancréa'te*oedémateuse*3*

* * *→**nutri'on*parentérale*pendant*19*j*(4*à*102)*

Intolérance*au*glucose* * * 5*cas*

* * *→*insulinothérapie*transitoire* 3*cas*

Manifestations du SHU

Atteinte hépatiques!(17%)

Hépatomégalie, , 17,cas,

Cytolyse, , , 15,cas, ASAT,N,x,4.1,(2.7=29),, , , , , ALAT,N,x,4.4,(1.1=13),

Cholestase, , , 5,cas, sludge,vésiculaire,(5),, , , , , dilataGon,des,VB,(3),

, , , , , angiocholite,(1),

Manifestations du SHU

Atteinte neurologique!(21%)

Manifestations du SHU

Convulsions) ) ) ) ) ) 15)cas)

) révélatrices)du)SHU)) ) ) ) 7)cas)Somnolence,)torpeur) ) ) ) ) 13)cas)

Coma) ) ) ) ) ) ) )5)cas)(→)réa))Signes)de)localisa>on) ) ) ) ) )5)cas)(cécité)cor>cale,)hémiparésie,)syndrome)pyramidal)ou)extrapyramidal))

EEG):)ralen>,)souffrance)cérébrale)diffuse) ) 17)cas)

Scanner/IRM):)lésions)ischémiques) )) )) )7)cas)) étendues) ) ) ) ) 2)cas)(→)décès))

) localisées) ) ) ) ) 5)cas)

Atteinte neurologique!(21%)

Manifestations du SHU

Atteinte cardiaque!(8%)

Manifestations du SHU

Cardiomégalie,, , , , 8,cas,

Echocardiographie,,cardiomyopathie,hypertrophique,(VG),, 8,cas,

, avec,, ↓,de,la,frac=on,d,’éjec=on,,, 3,cas,, , bloc,auriculaire,ventriculaire,I,transitoire,,1,cas,

LiGérature,:,quelques,cas,avec,ischémie,myocardique,et,↑,de,la,troponine,sanguine,

Décès!(2%)

Manifestations du SHU

Dans%les%2%cas,%a+einte%mul0viscérale%sévère%:%

SNC%+%iléon%+%colon%+%cœur%+%anurie%

+%cholangite%(1)%+%pancréa0te%(1)%

Li+érature%1%à%5%%

Manifestations du SHU

Pronostic à long terme

Etude rétrospective >600 SHU-STEC pédiatriques = 30% Séquelles long terme

Pronostic à long terme

Pronostic à long terme

Moyens diagnostics

Moyens diagnostics

• Identification du germe:

• Coproculture sur milieu de Mc Conkey

• Recherche des gènes Stx1 et 2 et EAE (gène adhésivité) par PCR sur selles

• Sérologies LPS (J0, J15) identification des 8 sérotypes les plus fréquemment impliqués (O157, O103, O26, O145, O91, O111, O128 et O55)

Moyens diagnostics

• Prélèvements de selles:

• Tests effectués dans certains CHU

• CNR des Escherichia Coli et Shigella, Robert Debré

!

• Sérologies LPS:

• Analyse centralisée

• CNR des Escherichia Coli et Shigella, Institut Pasteur

Physiopathologie du SHU-STEC

Physiopathologie

1. Adhésion du STEC à l’épithélium colique: lésion d’attachement et d’effacement.

2. Adhésion étroite par le biais de l’intimide (gène EAE)

3. Multiplication des STEC et production des toxines (Stx1 et 2)

4. Passage transcellulaire des toxines

5. Liaison des Stx sur les polynucléaires neutrophiles (mécanisme moléculaire?)

6. Transfert des Stx dans la circulation sanguine jusqu’aux organes cibles

Physiopathologie

Physiopathologie

Physiopathologie

Physiopathologie

PhysiopathologieImplication du Complément dans les SHU-STEC??

Rôle du complément: immunité innée •  Cytolyse de pathogènes (pyogènes) •  Activation du système immunitaire •  Opsonisation •  Elimination des « déchets » •  modulation de la réponse immune

PhysiopathologieImplication du Complément dans les SHU-STEC??

• Données cliniques

• Signes biologiques d’activation dans SHU-STEC

• Analogie avec SHUa

• Données expérimentales récentes

PhysiopathologieImplication du Complément dans les SHU-STEC??

PhysiopathologieImplication du Complément dans les SHU-STEC??

PhysiopathologieImplication du Complément dans les SHU-STEC??

PhysiopathologieImplication du Complément dans les SHU-STEC??

Traitements SHU-STEC

Traitements du SHU-STEC

• Problématique: Pathologie sévère!

• >50% de patients dialysés à la phase aigue

• Décès 2-5% des patients

• Séquelles chez 30% de survivants

!

• Traitement symptomatique bien codifié:

• Prise en charge IRA (dialyse)

• Soutien transfusionnel…

!

• Actuellement PAS de traitement spécifique validé

Traitements spécifiques

• Le plus logique: Antibiothérapie!

• Longtemps controversée

• Enfin réhabilitée??? (épidémie allemande, azithromycine)

!• Aphérèses thérapeutiques

!• Bloqueur du complément: Eculizumab !

!• Autres:

• Anticoagulation?

• Analogues récepteurs aux Stx ou Ac anti Stx oraux

• Corticothérapie

Aucune !preuve d’efficacité

Antibiothérapie

Antibiothérapie bactéricide

• Considérée comme dangereuse (relargage massif de STx par lyse bactérienne):

• Majore le risque de survenue de SHU-STEC chez des patients avec colite à O157H7

• In vitro: quinolones favoriseraient la production de STx par les STEC

• Données contradictoires dans l’épidémie allemande 2011

• Rôle bénéfique dans les formes bactériémiques de SHU-STEC

• en particulier Shighella: 20% de formes septicémiques = ATB réduit le risque de SHU et la mortalité en cas de SHU avéré

Antibiothérapie bactéricide

facteur RR RR ajusté Âge 1.0 1.1 NS Sexe 1.0 1.0 NS Diarrhée sanglante 0.4 0.4 NS Vomissements 2.6 3.2 NS Fièvre 5.0 6.2 NS Leucocytes ≥ 13.000/mm3 3.9 6.0 0.03 Ralentisseurs du transit 2.8 3.0 NS Acetaminophen 3.9 2.0 Antibiotiques < 7jours 14.3 17.3 0.007 Antibiotiques < 3 jours 15.0 32.3 0.03

Won et al. NEJM 2000

Antibiothérapie bactéricide

facteur RR RR ajusté Âge 1.0 1.1 NS Sexe 1.0 1.0 NS Diarrhée sanglante 0.4 0.4 NS Vomissements 2.6 3.2 NS Fièvre 5.0 6.2 NS Leucocytes ≥ 13.000/mm3 3.9 6.0 0.03 Ralentisseurs du transit 2.8 3.0 NS Acetaminophen 3.9 2.0 Antibiotiques < 7jours 14.3 17.3 0.007 Antibiotiques < 3 jours 15.0 32.3 0.03

Won et al. NEJM 2000

Antibiothérapie bactéricide

Menne et al. BMJ 2001

Etude rétrospective, multicentrique 298 patients

Impact des différents TRT spécifiques

Antibiothérapie bactéricide

Antibiothérapie bactéricide

1 centre: meropenem+ciprofloxacin IV rifaximin PO si Réa

Antibiothérapie bactéricide

Antibiothérapie bactériostatique

• Azithromycine le plus étudié

• inhibition de la synthèse protéique bactérienne sans induction de lyse bactérienne

!

• In vitro!

• Diminution de la production de STx

• Diminution des cytokines pro inflammatoires

!

• In vivo!

• Amélioration survie dans modèles animaux de SHU-STEC+ effet neuroprotecteur

• Données de l’épidémie allemande

Antibiothérapie bactériostatique

McGannon et al. Antimicrob Agents Chemother . 2010 McGannon et al. Antimicrob Agents Chemother . 2010!

Antibiothérapie bactériostatique

Modèle animal de SHU-STEC Porcelet

ATB à J3 du SHU

Zhang et al. J Infect Dis 2009

Antibiothérapie bactériostatique

Modèle animal de SHU-STEC Porcelet

Effet neuroprotecteur de AZM

Amran et al. Plos One 2013

Antibiothérapie bactériostatique

Epidémie allemande de 2011 Durée portage O104H4

Nitschke et al. JAMA 2012

Antibiothérapie bactériostatique2015: ZithroSHU, PHRC national Dr Marc Fila, CHU Montpellier

ECULIZUMAB

ECULIZUMABSoliris!Ac monoclonal humanisé recombinant Dirigé contre C5 Efficacité démontrée dans: - Hémoglobinurie paroxystique nocturne - SHU atypique (anomalie complémentaire

ECULIZUMAB et SHU-STEC

Lapeyraque et coll, N Eng J Med 2011;364:26!

ECULIZUMAB et SHU-STEC

Menne et coll, BMJ 2012: 345:e4565!

Epidémie allemande >200 patients traités par EC Résultats très controversés

ECULIZUMAB et SHU-STEC

Expérience de la SNP Etude rétrospective (2 ans) 31 patients SHU-STEC Traités par EC pas groupe contrôle

ECULIZUMAB et SHU-STEC

Evolution rénale

ECULIZUMAB et SHU-STEC

Evolution neurologique

ECULIZUMAB et SHU-STEC

2015: ECULISHU, PHRC national Dr Arnaud Garnier, CHU Toulouse

EC vs placebo SHU-STEC

1 mois-18ans