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© 2014 - Ospedale Pediatrico Bambino Gesù e Accademia Nazionale di Medicina Lezione “La sindrome di Down”
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© 2014 - Ospedale Pediatrico Bambino Gesù e Accademia Nazionale di Medicina Lezione “La sindrome di Down”
“…un rappresentante della grande razza mongola…, la faccia è piatta… le guance arrotondate e prominenti…, gli occhi sono obliqui e la distanza tra i canti interni è aumentata… le palpebre sono strette… la fronte è corrugata… le labbra sono grosse e spesse e fissurate… la lingua è lunga, ispessita con solchi trasversali… il naso è piccolo… la cute ha una tonalità giallastra ed è poco elastica, dando l’impressione di essere esuberante rispetto alle dimensioni del corpo”
1866: scoperta della sindrome (1)
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“…il cretinismo furfuraceo, con la cute sottile, color bianco-latte-rosato, i difetti di tutti i tegumenti, che conferiscono un aspetto non completo alle dita, che appaiono tronche, e al naso; con le labbra e la lingua fissurata, la congiuntiva arrossata ed ectopica che emerge quasi a completare la cute «a tenda» al margine della palpebra”
1866: scoperta della sindrome (2)
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Esquirol JED. Des maladies mentales considerées sous les rapports médical, hygiénique et médico-légal. 2 vol, Paris, Baillière, 1838
Séguin E. Le Traitement moral, l’hygiéne et l’éducation des idiots. Paris, Baillière, 1846
Case books. “Strumous cretinism” (circa 1850)
Duncan PM: A Manual for the Classification, Traininig, and Education of the Feeble-Minded, Imbecile and Idiotic. London, Longmans, Green & Co., 1866
“…una ragazza, con la testa piccola e arrontondata, con un aspetto «cinese» degli occhi, con il labbro inferiore prominente e la lingua grossa, che conosceva solo poche parole, ma poteva cantare”
Altri riferimenti storici
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400-800 AC, cultura di Monte Alban, Messico
I secolo AC, museo Benaki, Grecia
1438-1525 dinastia Inca, Messico
Possibili riferimenti archeologici alla sindrome
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Münsterschatz, Aachen pala sinistra, altare della passione, 1505
Prima immagine pittorica della sindrome
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Germania: Neumann H, Berl klin Wschr, 30, 210, 1899
Francia: Bourneville, Rec Clin Ther Epilepsie, 22, 136, 1902
Austria: Kassowitz M, Wien med Wschr, 52, 1202, 1902
Italia: Alberti A, Gior Psichiatr Clin Tecn Manic, Ferrara, 32,335, 1904
USA: Barr MW, Mental defectives: their history, treatment and training, London, Rebman Ltd, 1904
Russia: Kovalesky P, Ann Med Psych , 4, 431, 1906
Danimarca: Hjorth B, J Ment Sci, 53, 182, 1907
Svizzera: Taillens M, Rev Med Suisse Rom 28, 242, 1908
Argentina: Cafferata JF, Arch Méd Enf, 12, 929, 1909
Australia: Wood J, Australian Med Cong, Melbourne, 3, 1909
Equador: Cordero J, An Soc Med-quir Hosp 1911 (Arch Méd Enf 15, 389, 1912)
Svezia: Hultgreen EO, Nor Med Ark, 48, 1, 1915
Olanda: Van der Scheer WM, Ned T Geneesk, 1, 328, 1919
Dunlap, 1933, sindrome di Down in un paziente nero Bleyer 1932-34, sindrome di Down negli Indiani Americani e Messicani Chand 1932, sindrome di Down in India Sweet 1934, sindrome di Down nei Cinesi e nei Giapponesi Illing 1939, sindrome di Down in Malesia
Osservazioni della sindrome di Down nel mondo
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Fraser J, Mitchell A. Kalmuck idiocy: report of a case with autopsy with notes on 62 cases by A. Mitchell, 14 Dic. 1875. J Ment Sci 22, 161, 1876
Prima descrizione scientifica della sindrome: autopsia
del cervello e delineazione delle caratteristiche mentali peculiari, della brachicefalia, delle ridotte attese di vita, dell’età materna avanzata
Shuttleworth GE, Liverpool Med Chir J, 3, 282, 1883 Shuttleworth GE, Brit Med J, 1, 183, 1886 Shuttleworth GE, Beach F. Idiocy and Imbecillity. Allbutt’s “A system of medicine”, Vol.8, London, McMillan & Co.
Considerato “l’esperto” della sindrome: definisce questi bambini come “non finiti” e nota che di solito sono gli ultimi nati della fratria
Caratteristiche cliniche (1)
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Jones R. The mouth in backward children of mongolian type. J Ment Sci, 26, 187, 1890
bocca
Oliver CA. A clinical study of the ocular symptoms found In the so called mongolian type of idiocy. Trans Ophthal Soc UK 6, 140, 1891
segni oculari
Smith T. A peculiarity in the shape of the hands in idiots of the mongolian type. Pediatrics, 2,315,1896
mani
Garrod AR. On the association of cardiac malformations with other congenital defects. St Barth Hos Rep 30, 53, 1894
cardiopatie
Caratteristiche cliniche (2)
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Brushfiled T. Mongolism. Brit J Child Dis 21, 241, 1934
Descrizione clinica, variabilità interindividuale
Greig DM. Skull of mongolian imbeciles. Edinb Med J, 34, 253, 1927
Descrizione della struttura del cranio
Cummins H. Dermatoglyphic stigmata in mongoloid imbeciles. Anat Rec 64, 11, 1936
Descrizione delle caratteristiche delle impronte digitali
Caratteristiche cliniche (3)
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Indagini strumentali e di laboratorio
Kreezer GL. Research in progress upon the electroencefalogram in mental deficiency. Proc. Amer Ass Ment Defic, 44, 120, 1939 [electroencefalogram]
Bixby EM. Biochemical studies in mongolism. Am J Ment Defic, 46, 183, 1941 [sangue]
Bixby EM, Benda CE. Glucose tolerance and insulin tolerance in mongolism. Am J Ment Defic 47, 158, 1942 [urine]
Stern J, Lewis WHP. Calcium, phosphate and phosphatase in mongolism. J Ment Sci 104, 880, 1958 [riduzione della calcemia]
Benda CE. Mongolism and Cretinism. New York, Grune e Stratton, 1946
[iposegmentazione dei granulociti del sangue]
Caffey J, Ross S. Mongolism (mongoloid deficiency) during early infancy. Some newly recognized diagnostic changes in the pelvic bones. Pediatrics 17, 642, 1956
[pelvic bones]
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Il 10% dei neonati presenta una malattia mieloproliferativa
transitoria
1-2% di questi bambini sviluppa una leucemia acuta non linfatica,
sottotipo 7, o una leucemia linfoblastica
il rischio di leucemia è aumentato di 10-30 volte
l’età più colpita è quella <4 anni
Zipursky A, et al. Leuk Res 1994; 18: 163-171 Shen JJ, et al. Am J Hum Genet 1995; 56: 915-925
Krivit W, Good RA. Simultaneous occurrence of mongolism and leukemia. Report of a nation wide survay. Amer J Dis Child, 94, 289, 1957
Leucemie
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Cardiopatie congenite
Circa il 50% ne sono affetti; rappresentano il 70% dei difetti associati alla SD
“not only does Down’s syndrome not increase the risk for biventricular repair, as suggested by past literature, but it is a protective factor in respect to all the cardiac surgical procedures, even if complex monoventricular palliative operations are considered”
Formigari R, et al. Ann Thorac Surg 2004; 78: 666-672
Cardiopatia No. Casi %
Canale atrioventricolare 229 60
Difetto interventricolare 121 32
Tetralogia di Fallot 25 6
Difetto interatriale 3 1
Schisi della mitrale 3 1
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Auxologia Crescita e Sviluppo
Cronk C, et al. Pediatrics 1988; 81: 102-110
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Principali tappe dello sviluppo neuromotorio
Chen H, Woolley PV Jr.Growth 1978; 42: 157-165
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Deficit cognitivo
È stato caratterizzato come ritardo dello sviluppo, deficit del linguaggio e della memoria, anomalie cognitive del processamento uditivo-verbale Mazzoni DS, et al. J Intellect Disabil Res 1994; 38: 549-560 Wang PP, Bellugi U. J Clin Exp Neuropsychol 1994; 16: 317-322 Korenberg JR. Nat Genet 1995; 11: 109-111
Il QI varia ampiamente (<20-69): questa variabilità riflette l’età della persona e l’ambiente nel quale si sviluppa e vive, nonché le caratteristiche genetiche individuali. Di solito il QI decresce durante la giovinezza e continua questo declino nella adolescenza e nella vita adulta Carr J. J Child Psychol Psychiatry 1994; 35: 425-439
Le malattie psichiatriche, in particolare la depressione, non sono rare tra le persone con SD. Berg. Down syndrome. In: “Alzheimer Disease, Down Syndrome and their Relationship”, Oxford University Press, Oxford, 1993
“powers of mimicry, love of music, and rhythm” Shuttleworth GE. Mentally Deficient Children. London, HK Lewis, 1895
Differenze tra le persone con SD e quelle con altre forme di RM O’Connor N, Hermelin B. Speech and Thought in Severe Subnormality, Oxford, Pergamon Press, 1963
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Sistema nervoso centrale
Sono presenti anomalie istopatologiche nella organizzazione e nel numero dei neuroni, in particolare sono ridotti gli strati corticali 2 e 4. L’albero dendritico è relativamente atrofico 4 mesi dopo la nascita. Il numero delle sinapsi è ridotto. La mielinizzazione è ritardata e si associa ad alterazioni elettrofisiologiche della membrana cellulare Wisniewski KE. Am J Med Genet Suppl 1990; 7: 274-281 Becker LE, et al. APMIS Suppl 1993; 40: 57-70
Il volume del cervello e dei suoi emisferi appare ridotto alla RMN (soprattutto ippocampo e cervelletto) Raz N, et al. Neurology 1995; 45: 356-366
A 35 anni, praticamente tutti i soggetti con sindrome di Down sviluppano i segni della malattia di Alzheimer, con demanza simil-Alzheimer nel 50-70% dei casi dopo i 50 anni. Questo fenotipo correla con un “effetto di dose” del gene APP (Amyloid Plaque Precursor) Teller JK, et al. Nat Med 1996; 2: 93-95
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Attese di vita
Kirman BH. Lancet 1964; 2: 705-709
Località Sopravvivenza media/anni
Referenza
Londra, Inghilterra 9 Penrose, 1929
Londra, Inghilterra 12 Penrose, 1949
Victoria, Australia 10 Brothers & Jago, 1954
Victoria, Australia 18 Collman & Stoller, 1963
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Prime ipotesi sull’eziologia
Teoria etnica, da cui la definizione “mongolismo”, Langdon-Down, 1866
(influenzata dal lavoro di Darwin sull’evoluzione)
Negata la somiglianza con la popolazione mongola (Tredgold, 1906)
La sindrome come regressione verso l’orang-utan (Crookshank, 1924)
Effetto dell’età materna avanzata, l’ultimogenito (Shuttleworth, 1909)
Sifilide, tubercolosi, alcolismo, familiarità per patologie mentali? Penrose LS. J Genet 27, 219, 1933; Penrose LS. Ann Eugen Lond
6, 108, 1934
Difetto della tiroide (Stoeltzner, 1919)
Distiroidismo materno (Myers, 1939)
Teoria del “sacco amniotico troppo stretto” (Jansen, 1921)
Degenerazione dell’oocita (Jenkins, 1933; Bleyer, 1934; Rosanoff & Handy,1934)
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Prime evidenze sulle influenze ereditarie
Discordanza tra i gemelli dizigoti Halbertsma. Am J Dis Child, 25, 350, 1923
Concordanza tra i gemelli monozigoti Reuben & Klein. Arch Pediat, 43, 552, 1926
Trasmissione da madre a figlio della sindrome Lelong et al. Arch Franç Pédiat, 6, 231, 1949
Possibile ricorrenza familiare della sindrome Doxiades L, Portius W. Zur Åtiologie des Mongolismus under besonderer Berücksichtigung der Sippenbefunde. Z Konst-Lehre, 21, 384, 1938
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Prima ipotesi sull’origine cromosomica
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Prima ipotesi sull’origine cromosomica
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1959: scoperta della trisomia 21
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Scoperta della trisomia 21
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Polani PE, et al. A mongol girl with 46 chromosomes. Lancet 1, 121, 1960
Penrose LS, et al. Chromosomal translocations in mongolism and in normal relatives. Lancet, 2, 409, 1960
Trisomia 21 da traslocazione trisomia
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Fraccaro M, et al. Chromosomal abnormalities in father and mongol child. Lancet, 1, 724, 1960
Clarke CM, et al. 21-trisomy/normal mosaicism in an intelligent child with mongoloid characters. Lancet 1, 1028, 1961
Trisomia 21 da traslocazione e in mosaico
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Regione critica per la sindrome di Down sul cromosoma 21q Trisomia 21 Parziale
Rethore M-O. Structural variations of chromosome 21 and symptoms of Down’s syndrome. In: Trisomy 21, Springer-Verlag, Berlin, 1981, pp. 173-182.
dup(21q22)
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Citogenetica
Tris. 21 libera omogenea 92% Tris. 21 da traslocazione 5% (1/3 ereditarie) Tris. 21 in mosaico 3% Tris. 21 incompleta <<< 1%
Mat 95% (75% M2, 25% M1) Pat 5% (M1 = M2)
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L’unico fattore noto di rischio di non-disgiunzione è l’età materna
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Citogenetica
Ricorrenza della trisomia 21 44% Genetica
8% mosaicismo parentale
28% traslocazione
8% effetto intercromosomico?
56% Causa non nota
Ridotta frequenza di ricombinazione come causa di non-disgiunzione mat
Medial exchange Proper segregation
Distal exchange Meiosis I non-disjunction
Proximal exchange Meiosis II non-disjunction
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La ricerca della definizione della sindrome
Idiozia mongoloide (Langdon-Down, 1866)
deformità mongoloide (van der Scheer, 1927)
Idiozia Kalmuca (Fraser e Mitchell, 1876)
Bambini non finiti (Shuttleworth, 1886)
male-finiti (Thomson, 1907)
Acromicria (Neumann, 1899; Benda 1946, 1960)
Displasia fetale generalizzata (Penrose,1949)
Amenzia peristatica (Engler, 1949)
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Il «mongolismo» in Mongolia
Bandire la definizione di mongolismo
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Frequenza
Incidenza e numero stimato di neonati con SD in Italia, 1978-1995 (IPIMC, Mastroiacovo)
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La sindrome di Down embrio-fetale
1:150 concepimenti (Freeman, et al, 1991)
~80% dei concepiti con trisomia 21 esita in aborto spontaneo
Diagnosi prenatale: Amniocentesi (II trimestre) >1970
Villi coriali (10-11 settimane) >1980
Biochimica (Triplo-Test e simili, I-II trimestre) >1980
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Segni ecografici evocatori della sindrome di Down
Rapporto BPD/FL
15 sett 1,93 16 sett 1,93 17 sett 1,76 18 sett 1,74 19 sett 1,69 20 sett 1,59 21 sett 1,54 22 sett 1,47
Lunghezza del femore Intestino iperecogeno
Cardiopatie congenite Maturazione ossa del naso
Ispessimento cute nucale
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Riduzione della frequenza della sindrome di Down da selezione prenatale
Skotko BG. Arch Dis Child 2009; 94: 823-826
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Lejeune J. Ann Genet 1979; 22: 67-75
Gli “ingranaggi” della sindrome di Down
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Primari
“Effetto di dose” determinato dall’aumento della sintesi dei prodotti dei geni codificati dal cromosoma coinvolto
Secondari
Diretti: effetti sulle funzioni mediate direttamente dai prodotti dei geni del cromosoma coinvolto
Indiretti: effetti su funzioni controllate da altri cromosomi
Effetti della trisomia
Epstein CJ. The Consequences of Chromosome Imbalance. Cambridge University Press, 1986 Shapiro BL. Am J Med Genet 1983; 14: 241-269
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Il Sequenziamento del Cromosoma 21
oggi >400 geni
Sequenziamento del cromosoma 21
Hattori M, et al. Nature 2000; 405: 311-319
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DS diverso da N
DS in parte simile a N
DS = N
Diversa espressione dei geni dell’extra cromosoma 21 nei linfociti e nei fibroblasti
DS = N
DS in parte simile a N
DS diverso da N
Prandini P, et al. Am J Hum Genet 2007; 81: 252-263
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Il modello murino della sindrome di Down
Topo di controllo a 18 giorni
Topo con trisomia 16 a 18 giorni
Epstein CJ. Early embryonic development: normal and abnormal. In: The Impact of Protein Chemistry on the Biomedical Sciences. Academic Press, New York, 1984
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Cromosoma 21 e cromosoma omologo 16 del topo: regioni critiche
Wiseman FK, et al. Hum Mol Genet 2009; 18: R75-83
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* tirosina chinasi
*
DYRK1A: un gene principale nel fenotipo della sindrome
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Dal fenotipo alle linee-guida
Concern Clinical Expression When Seen Observed Prevalence Management
Congenital heart disease
AV canal defects, auricular or ventricular septal defects, Tetralogy of Fallot
Newborn or first year 40-50% Cardiac consultation,echocardiography,surgical repair, SBE prophylaxis
Hypotonia Reduced muscle tone,increased range of joints, motor function problems
Throughout life;improvement with maturity
All Guidance by physical therapy;early intervention;adapted physical education
Delayed growth
Typically at or near the third percentile for general population
Throughout All Use DS growth charts, early nutritional support; check thyroid, heart
Developmental delays
Some global delay, variable degrees; specific language problems
1st year, continues All Early intervention, educational planning, speech/language therapy
Hearing concerns
Serious otitis media, small canals, mostly conductive impairment
Check by 6 months; review regularly in early years
Up to 50% at some times, ? 10% sensorineural
Audiology, tympanometry, ENT consultation
Ocular problems
(1) refractive errors, (2) strabismus, (3) cataracts
Eye exam by 6-12 months, then follow-ups
(1) 50%, (2) 35%, (3) 5% Look for cataract; ophthamologic consultation
Cervical spine abnormality
(1) Atlantoaxial instability, (2) potential neck or long-tract signs
X-ray by 3 yrs; repeat in middle childhood
(1) 10% +/- (2) 1-2% + Neurologic, orthopedic help; possible restriction, fusion
Thyroid disease
Hypothyroidism (rare hyper-), decreased growth & development
Some congenital; most 2nd+ decade; check at 2-3 years, repeat
15% Endocrine consult, replacement therapy as needed
Overweight Excessive weight gain Preschool and adolescent years Common Lifestyle adjustment, including diet and activity
Seizure disorders
Primary generalized (also hypsarrhythmia)
Any time 5-10% EEG,neurologic consultation
Emotional problems
Inappropriate behavior, depression, other emotional disturbances
Mid to late childhood, adult life Common Family guidance, aid in transitions, mental health assistance
Premature senescence
Behavioral changes, functional losses 5th,6th decades No Credible
Observations (increased rate)
Special support
Health Care Guidelines for individuals with Down Syndrome: 1999 Revision. Down Syndrome Quarterly 1999; 4:1-16
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Letteratura sulla sindrome di Down
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La forza delle associazioni di volontariato
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La discriminazione: 1972 biennale di Venezia
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Corriere della Sera, 20 Agosto 2012
La discriminazione: 2012 Pakistan
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Oltre la sindrome
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