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Síndrome del Aceite Tóxico: Una nueva enfermedad Una perspectiva de interacción entre el huésped y el ambiente. Manuel Posada de la Paz, M.D. Toxic Oil Research Centre Centro de Investigación sobre el Síndrome del Aceite Tóxico(CISAT) http://www.isciii.es/cisat - PowerPoint PPT Presentation
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Síndrome del Aceite Tóxico:Síndrome del Aceite Tóxico:Una nueva enfermedadUna nueva enfermedad
Una perspectiva de interacción entre el huésped y el ambiente
Manuel Posada de la Paz, M.D.Toxic Oil Research Centre
Centro de Investigación sobre el
Síndrome del Aceite Tóxico(CISAT)
http://www.isciii.es/cisat
Instituto de Salud Carlos III
En 1981, cuando la epidemia comenzó, me encontré involucrado como especialista en Medicina Interna, en el diagnóstico y tratamiento de una extraña enfermedad pulmonar.
Inmediatamente, mis compañeros y yo, nos vimos sorprendidos por una enfermedad que parecía tratarse de una infección pulmonar pero que no respondía al tratamiento antibiótico habitual. Por otro lado muchos de nuestros pacientes provenían de la misma familia y del mismo área geográfica.
La evolución de la enfermedad hacia una esclerodermia asociada a una neuropatía severa atrajo mi interés, debido a que yo había estado trabajando en la Esclerodermia. Esta situación me daba la oportunidad de conocer cuáles serían las causas y la patogenia de este tipo de enfermedades
Posteriormente, me involucré en la investigación clínica del SATy finalmente fui introducido en el campo de la epidemiología. Desde entonces, he estado dedicado al estudio de la etiología y la patogenia de esta enfermedad tan interesante.
Misterio: ¿Qué es esta enfermedad?Misterio: ¿Qué es esta enfermedad? ¿Cuál es su origen?¿Cuál es su origen?
¿Cómo puedo prevenirla?¿Cómo puedo prevenirla?
Síndrome del Aceite TóxicoSíndrome del Aceite Tóxico : : Un Breve ResumenUn Breve Resumen
• Enfermedad Nueva
• España, 1981
• Epidemia de Fuente Única
• Aceite de colza desnaturalizado con anilina al 2%
• Enfermedad Sistémica
• Tres fases clínicas
• Vasculopatía (Endotelio)
• Evolución desconocida
Epidemiología DescriptivaEpidemiología Descriptiva• Prime Caso, 1 de mayo de 1981• 20,643 afectados• 10,000 ingresos hospitalarios• 80 muertos en el primer mes• 303 muertos a fecha 31 Diciembre
de 1982• 2,500 muertos por todas las causas• Razón M/H= 1.5/1• Área Central y del noroeste de
España
Distribución por edad y sexoenlos pacietnes del SAT
0-9 20-29 40-49 60-69 >800
500
1000
1500
2000
2500
0-9 20-29 40-49 60-69 >80
Males
Females
Decades
Num
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nts
Distribución por edad y sexoenlos pacietnes del SAT
0-9 20-29 40-49 60-69 >800
500
1000
1500
2000
2500
0-9 20-29 40-49 60-69 >80
Males
Females
Decades
Num
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600
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1800
EPIDEMIC CURVE FOR TOS
New cases
May 1 June 10
1981
August 1 October 15Weeks
0
200
400
600
800
1000
1200
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1600
1800
EPIDEMIC CURVE FOR TOS
New cases
May 1 June 10
1981
August 1 October 15Weeks
Síndrome del Aceite TóxicoSíndrome del Aceite Tóxico Fase AgudaFase Aguda
• Rash • Patrón Intersticial en la Rx
de Tórax• Prurito• Eosinofilia• Fiebre• Calambres• Cefalea
Síndrome del Aceite TóxicoSíndrome del Aceite TóxicoFase CrónicaFase Crónica
• Esclerodermia • Neuropatía• Contracturas• Hepatopatía• Hipertensión Pulmonar• Síndrome Seco
Frecuencia de Grandes Patologías en Frecuencia de Grandes Patologías en el SATel SAT
Enfermedad Pulmonar
Aguda 70.0
Cambios esclerodermiformes 21.3
Neuropatía 32.0
Hipertensión Pulmonar 8.2
Hepatopatía 7.2
Síndrome Seco 35.0
Eosinofilia 78.0
Mialgias 80.0
Caso Control
Primer estudio Caso-Primer estudio Caso-Control: Hospital Niño JesúsControl: Hospital Niño Jesús
Odds Ratio > 1,000 IC 95% ( 145.6 - Inf)
62 4
0 58
ConsumióAceite fraudulento
No lo consumió
Caso Control Caso Control
Segundo Grupo de Estudios: Navas Segundo Grupo de Estudios: Navas del Marqués del Marqués
Estudio número 1 Estudio número 2
27
0
30
108
Odds Ratio=194 Odds Ratio=7.2
IC 95% (19.2 - Inf) IC 95% (2.2 - 23.2)
24 5
12 18
Aceite comprado a“buena mujer”* en abril o Mayo,1981Aceite comprado a otro vendedor o en otro tiempo
ConsumióAceite fraudulento
No lo consumió
* Un vendedor de dicha localidad
Estudios Caso Control hechos al comienzo de la Estudios Caso Control hechos al comienzo de la epidemia del SAT y, después del anuncio oficial de la epidemia del SAT y, después del anuncio oficial de la causacausa
Localidad Casos Controles OR (IC) o valor “p”• Pozuelo 42/48 32/96 21 (7.7-64.8)
• Chozas (León) 19/19 15/19 Inf. (p=0.05)
• Cerezo (Seg) 13/13 25/44 Inf (p=0.002)
• San Cristobal 10/10 8/19 Inf (p=0.002)
• Bocigas (Soria) 11/11 22/33 Inf (p=0.03)
• Arconada (Pal) 18/18 9/21 Inf (p=0.001)
• Colmenar (Mad)16/20 6/20 9.3 (1.8-52.7)
• Madrid 52/58 615/1,725 15.6 (6.7-44.8)
• Madrid (monjas) 23/35 0/56 Inf (p=4x10-13)• Madrid (monjas) 42/43 0/70 Inf (p=2.3x10-31)
Investigación Etiológica:Investigación Etiológica:Estudio Toxi-Epi Estudio Toxi-Epi
• Fiablidad en la definición del vehículo de la exposición
• Relación Dosis-respuesta
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000 1200 1400
Lo
g O
dd
s R
atio
Oleyl Anilide ( g / g )
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000 1200 1400
Lo
g O
dd
s R
atio
Oleyl Anilide ( g / g )
DISTRIBUCIÓN DEL TIPO DE BOTELLASDISTRIBUCIÓN DEL TIPO DE BOTELLASSEGÚN EL CONTENIDO DE OLEIL-SEGÚN EL CONTENIDO DE OLEIL-
ANILIDASANILIDAS
319
531
6
100
1
101
1
176
1
165
1
69
0
79
0
98
0
24
0%
20%
40%
60%
80%
100%
1 2 3 4 5A 5B 6 7 8
Positivas NegativasOleil-anilida
Tipo de Botella
1 2 3 4
Sesgo Potencial de mala clasificación en los Primeros Estudios Caso-Control
Botella Típica (número 1) yContenido en Oleil-anilidas
Caso Control Caso Control
EstudioEstudio TOXI-EPI- I TOXI-EPI- I Estudio TOXI-EPI- IIEstudio TOXI-EPI- II
(Oleil-anilidas) (Oleil-anilidas(Oleil-anilidas) (Oleil-anilidas))
18
11
16
48
+
-
Odds Ratio=4.91 Odds Ratio=6.21
IC 95% (1.74-14.01) IC 95% (2.50-16.04)
30 10
29 60
Dosis-Respuesta: OOPAP frente a Oleil-anilida
-1
0
1
2
3
4
0 200 400 600 800 1000 1200 1400
Lo
g O
dd
s R
atio
Oleil Anilida y OOPAP( g / g)
OOPAP
Oleil Anilida
Francia
Circuito
Catalán
Refinerías
Circuito
Central
Danesa-Bau
ITH-Sevilla
Aceite de Colza no desnaturalizado vendido en Francia
Añaden
Anilina
Sabater
OA OOPAP
Contenido Contenido
<100 ppm No detectable
450 ppm No detectable
1,900 ppm 150 ppm
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
2000
Curva Epidémica del SATCurva Epidémica del SAT
Nuevos casos
Mayo 1 Junio 10
1981
Agosto 1 Octubre 15Semanas
DANESA-BAU
ITH
Mecanismos Inmunológicos Mecanismos Inmunológicos
Involucrados en le SATInvolucrados en le SAT
Algunas Evidencias Humorales
- Eosinopilia
- Aumento del receptor soluble de IL-2 en la fase aguda
- Depósitos de Proteina Básica Mayor del Eosinófilo en tejidos de la fase aguda (degranulación de eosinófilos)
- Aumento de GM-CSF en la fase aguda
Activación de Células T
Mecanismos Inmunológicos Mecanismos Inmunológicos
Involucrados en le SAT-IIInvolucrados en le SAT-IIAlgunas Evidencias histológicas• Depósitos de IL-4 y IL-5 en tejido de pulmón de casos
fallecidos durante la fase aguda• Alta proporción de HLA DR2 en fallecidos por causas
relacionadas con el SAT• Hallazgos contradictorios en relación a la presencia de HLA
DR3-DR4 y DQ3-8 en pacientes del SAT
• Linfocitos CD4 rodeando las lesiones pricipales del SAT• El genotipo NAT2 es un factor de riesgo para la
enfermedad
0
1
2
3
4
5
6
81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96
ICI95%RMEICS95%
COHORTE DEL SAT: COHORTE DEL SAT: Razón de Mortalidad EstandarizadaRazón de Mortalidad Estandarizada
ConclusionesConclusiones
• Nuestros datos sugieren que el SAT es una Epidemia de Fuente Única. Esta afirmación se basa en los siguientes hechos:– La relación entre el aceite de colza desnaturalizado con anilina al 2% y
la enfermedad
– La presencia de un marcador químico (OOPAP) en el aceite refinado en la refinería de ITH (Sevilla)
– Los OOPAPs son nuevos compuestos químicos no fáciles de obtener en un proceso regular de refino de aceite. Por lo tanto requieren de variables extras a este proceso
– El agente responsable de la enfermedad está relacionado con uno o varios de los derivados de los OOPAPs
Se están llevando a cabo estudios toxicológicos en esta dirección
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