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MICROCIRCULATION ET CHOCSEPTIQUE

Daniel De BackerSoins Intensifs Médico-Chirurgicaux

Hôpital Universitaire ErasmeBruxelles, Belgique

INTERET DE LA MICROCIRCULATION?

• Site principal d’échanges gazeux et de nutriments

• Surface endotheliale la plus grande de l’organisme• Inflammation• Activation de la coagulation

• La DO2 microcirculatoire ne peut être prédite par la DO2 syst• Hématocrite + bas qu’au niveau systémique (+ distribution non linéaire au niveau capillaire)• Contrôle du débit microvasculaire sous différents mécanismes (humoral, métabolique)

Pig

Liver

OPS, 5x probe

Pig

Liver (sepsis)

OPS, 5x probe

Pig

Gut serosa

OPS, 5x probe

Pig

Gut serosa (sepsis)

OPS, 5x probe

Hoffmann et alCCM 32,1011;2004

Hamster skinfold LPS

DIMINUTION DENSITE CAPILLAIRE FONCTIONELLEDANS LE SEPSIS EXPERIMENTAL

ENDOTOXIC SHOCK MODEL

Trzeciak et alCrit Care 9:S20;2005

Diminution densité capillaire fonctionnelle

LPS 2 (L) vs 4 (H) mg/kgHamsterLPS

Hangai-Hoger T et alCCM 34:108;2006

Effet dose dépendant

HETEROGENEITY OF CAPILLARY PERFUSION INEXPERIMENTAL SEPSIS Ellis C et al

AJP 282:H156;2002

rats

SPACE

ETUDES EXPERIMENTALES

Altérations microvasculaires fréquentes

capillaires: flux absent ou intermittent

hétérogénéité entres zones voisines de qq microns

DDB USI

Branemark et Urbaschek Angiology 18:667;1967

Lam et al. JCI 94: 2077; 1994

Farquhar et al. J Surg Res 61: 190; 1996

Madorin et al CCM 27:394;1999

Ellis et al AJP 282:H156;2002

Différents modèles (LPS, CLP, bactéries vivantes…)Différentes espèces (rats, souris, hamsters, cochons,…)Différents organes (peau, intestin, foie, poumons, reins, coeur,…)

PATHOPHYSIOLOGY OFMICROVASCULAR ALTERATIONS

Triggered by inflammatory mediatorsTNF (Vicaut E JCI 87:1537;1991)

Potential mechanisms• Endothelial lesions / dysfunction• Vascoconstrictive substances• Tissue edema• Microthrombi• White blood cell plugs (rolling/adhesion)• Platelet aggregation• Red blood cell deformability• Altered glycocalyx

Croner et alCrit Care 10:R15;2006

Mecanismes ?

Rats, CLP

Kirschenbaum et alCCM 32:1904;2004

A key role for platelets and coagulation

HUVEC

Volontaire sain

Microscopieoptique (50 X)

Choc septique

Altération déformabilité GR

L'étude de la microcirculation a longtemps été difficile chez l'homme:

La microvidéoscopie a longtemps été limitée aux capillaires ungéaux, mais le lit de l'ongle est une zone très sensible à la vasoconstriction.

Le laser Doppler et la pléthysmograhie sont des techniques qui ne tiennent pas compte de l'hétérogénéité du débit sanguin.

DDB USI

ALTERATIONS MICROVASCULAIRES DU SEPSIS

ETUDES HUMAINES

LASER DOPPLER

TECHNIQUES UTILISEES POUR INVESTIGUER LA MICROCIRCULATION

DDB USI

Sampling volume ~1 mm³

DDB USI

ORTHOGONAL POLARIZATION SPECTRAL IMAGING

DDB USI

ORTHOGONAL POLARIZATION SPECTRAL IMAGING

Polarizedincident

light

OrthogonalPolarizer

BeamSplitter

LightSource

Polarizer

Screen

Scattered light

(depolarized)

Scattering tissue target

La technique OPS (Orthogonal Polarization Spectral) permetla visualisation de tissus couverts par un épithélium fin:

• muqueuse sublinguale• lit ungéal, paupières• iléostomie, colostomie• muqueuse rectale• muqueuse vaginale

ETUDES DE LAMICROCIRCULATION

SUBLINGUALE CHEZ L’HOMME

PATIENTS

Volontaires n = 10

Sepsis sévère * n = 8

Choc septique * n = 42

DDB USI

* Définition consensus conférence ACCP/SCCM

De Backer et al

AJRCCM 166:98;2002

ALTERATIONS MICROVASCULAIRES CHEZ LES PATIENTS EN SEPSIS

DDB USI

Densité vasculaire

(ts vaisseaux)

++ p <0.01 vs volunteers

2.5

3

3.5

4

4.5

5

5.5

6

6.5

7n/mm

Volontaires

(10)

Pts septiques

(50)

++

De Backer et al

AJRCCM 166:98;2002

ALTERATIONS MICROVASCULAIRES CHEZ LES PATIENTS EN SEPSIS

DDB USI

Proportion des vaisseaux perfusés

(large vx)

60

65

70

75

80

85

90

95

100%

Volontaires

(10)

Pts septiques

(50)

De Backer et al

AJRCCM 166:98;2002

DDB USI

0

20

40

60

80

100

Volontaires(10)

Sepsis sévère(50)

+++

%

+++ p <0.001 vs volontaires

Pourcentage de vaisseaux perfusés(capillaires)

De Backer et al AJRCCM 166:98-104;2002

Emergency department

Trzeciak et alAnn Em Med 49:1579;2007

N=26

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

MFIscore

CTRL SEPSIS

P<0.01

Une étude de confirmation….

CONSEQUENCES:

• Shunt fonctionnel• Altération capacités extraction en oxygène• Zones hypoxiques• Lésions d’ischémie / reperfusion

Relation avec le pronostic du patient ?

0

20

40

60

80

100

SURVIVANTS

(n = 22)

NON-SURVIVANTS

(n = 28)

Proportion de vaisseaux perfusés

(capillaires)

++

++ p <0.01 vs survivors

%

DDB USI

SEPSIS De Backer et al

AJRCCM 166:98;2002

PATIENTS

49 Patients:36 vivants

20 décédés (13 de choc réfractaire et 7 de MOF après résolution du choc)

3 décédés d'une cause indépendante

Age: 67 [51-77]

APACHE II: 17 [15-20]

SOFA: 9 [8-11]

DDB USI

Sakr et al

CCM 32:1825;2004

DDB USI

EVOLUTION OF MICROCIRCULATORY ALTERATIONS IN SEPTIC PATIENTS

Death after shock

ANOVA

p<0.01* * *

Sakr et al

CCM 32:1825;2004

ROC curve area:

• Baseline:• APACHE II 0.74• Lactate 0.68

• Changes between day 1 and day 2:• heart rate 0.57• mean arterial pressure 0.53• CVP 0.51• PAOP 0.64• cardiac index 0.51• SvO2 0.52• DO2 0.52• VO2 0.50• Lactate 0.63• Microvascular perfusion 0.77• SOFA score 0.61

Sakr et alCCM 32:1825;2004

Influence de facteurs systémiques ?

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

sans (8) avec (42)

vasopresseurs

Proportion de vaisseaux perfusés

(capillaires)

%

DDB USI p = ns

De Backer et alAJRCCM 166:98;2002

Modification d’index cardiaque L/min.M²

Modification de perfusion capillaire

% DOBU 5 mcg/kg.min

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

0 0.5 1 1.5 2 2.5

N=22

De Backer et alCCM 34:403;2006

Modification de pression artérielle

%

Modification de perfusion capillaire

mmHg

DOBU 5 mcg/kg.min

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

-20 -10 0 10 20

N=22

De Backer et alCCM 34:403;2006

Déterminant principal ou altération secondaire ?

Lésions microvasculaires => zones hypoxiquesVS

Hypoxie cytopathique => adaptation microcirculation

ETUDES EXPERIMENTALES DE LA RELATION VO2/DO2

EO2crit systémique est diminuée dans le sepsisNelson D JAP 1987 and 1988, Zhang H Shock 1993

EO2crit régionale est diminuée dans le sepsisNelson D JAP 1988, Samsel R JAP 1988, Zhang H Shock 1996

Augmentation de l’ EO2 dans un capillaire isolé et perfusé aucours du sepsis

Ellis C AJP 2002

Ceci suggère que les altérations de l’ EO2crit sont liées à unehétérogénéité de perfusion entre les organes mais aussi, etprobablement surtout, au sein de chaque organe (altérationsmicrovasculaires)

R2 = 0,80

0

20

40

60

80

100

20 40 60 80

Baseline

% well perfused capillaries

Psl

CO

2g

ap

Creteur et alICM in press

=> Les altérations microcirculatoires sont un évènement causal et nonsecondaire aux altérations métaboliques.

Relation entre perfusion sublinguale et PCO2 sublinguale

Change in Lactate

%Change in capillary perfusion

mEq/L DOBU 5 mcg/kg.min

-1

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0

0.2

0.4

0 10 20 30 40 50

De Backer et alCCM 34:403;2006

Representativité de la région sublinguale ?

OPS imaging x10

59 ans, choc septiqueDopa 20 Levo 0.3Lac 1.9 PCO2gap 9

65 ans choc septiqueDopa 20 Levo 0.6Lac 3.0 PCO2gap 18

Les études expérimentales ont toutes montré que lesaltérations microcirculatoires peuvent survenir danstous les organes qui ont été étudiés.

Cependant aucune de ces études n’a investiguésimultanément plusieurs organes, il se peut dèslors que la sévérité et le timing des lésions variententre les divers organes.

Representativité de la région sublinguale ?

Rats, peritonitisSurvival time 4-8h ! Low cardiac output model !

Fries et alCCM 34;446,2006

Relation entre la microcirculation intestinale et sublinguale.

0 25 50 75 100 125

0

25

50

75

100

125

Spearman r = 0.88

p<0.0001

n=35

%perfused vessels in tongue

% perfused vessels in gut

Pigs n=9 Cholangitis

Relation entre la microcirculation intestinale et sublinguale.

Verdant et alSRLF 2006

ANOVA entre groupes p < 0.001), sepsis: tous les temps p<0.0001 vs mesure de base

Verdant et alSRLF 2006

Évolution de la perfusion microcirculatoire sublinguale et intestinale

Patients n=23

Relation entre la microcirculation intestinale et sublinguale.

Boerma et alCCM 35:105;2007

COMMENT MANIPULER LAMICROCIRCULATION ?

Hofman J et alAnesthesiology97:460;2002

HES (MW 130 KD) improved FCD

Hamster, skinfold, LPS

EFFECTS OF RED BLOOD CELL TRANSFUSIONS

N=35 RBC Baseline

Capillary density

Ca

pill

ary

de

nsity (

/mm

)

7

6

5

4

3

2

Baseline capillary perfusion, %

Delt

a c

ap

illa

ryp

erf

usio

n, %

EFFECTS OF RED BLOOD CELL TRANSFUSIONS

N=35

Capillary Perfusion

Dobutamine 5 mcg/kg.min De Backer et alCCM 34:403;2006

21 patients in septic shock

Effects of dopexamine

Rats, gut muscularis

Birnbaum et alCrit care 10:R117;2006

FCD

Effects of dopexamine

Rats, gut muscularis

Birnbaum et alCrit care 10:R117;2006

WBC adherence

Vasopresseurs ?

Norepinephrine vs Vasopressine

Rats, LPS

Baseline value

Shock value

Nakajima et alCCM 34:1847;2006

Vasodilatateurs ?

65

70

75

80

85

90

95

100

BASE

Proportion de vaisseaux perfusés

(tous vx)

++ p <0.01 vs base

TOPICAL ACETYLCHOLINE

(10-2 M)

Patients with septic shock (n = 11)

%

DDB USI

De Backer et al

AJRCCM 166:98;2002

Spronk et alLancet 360:1395;2002

Effets de la nitroglycérine

8 pts en choc septique

Hydrocortisone ?

Density perfused capillaries

Effects of hydrocortisone

* p<0.05 vs base

Nouveaux agents

Effets de la protéine C activée ?

Hoffmann et alCCM 32,1011;2004

MICROCIRCULATORY EFFECTS OF APC

Hamster skinfold LPS

Iba et alCCM 33,368;2005

MICROCIRCULATORY EFFECTS OF APC

Rat mesenteric microcirulation (serosa) LPS

Effets bénéfiques de la protéine C activée:

Mecanismes ?

Hoffmann et alCCM 32,1011;2004

MICROCIRCULATORY EFFECTS OF APC

Hamster skinfold LPS

WBC rolling (venules)

Hoffmann et alCCM 32,1011;2004

MICROCIRCULATORY EFFECTS OF APC

Hamster skinfold LPS

WBC adherence (venules)

Lehmann et alCrit Care 10,R157;2006

MICROCIRCULATORY EFFECTS OF APC

Rats intestineLPS

WBC adherence (venules)

Kirschenbaum et alCCM 10,R157;2006

MICROCIRCULATORY EFFECTS OF APC

HUVEC + platelet richplasma from septic pts

Effets de la protéine C activée:

Aussi chez l’homme ?

40 patients

rhAPCN = 20

CONTROLN = 20

Anticoagulation obligatoire

N = 8

Saignement intracrânienou tumeur

N = 5

Haut risque de saignement

N = 7

Effets de rhAPC sur la microcirculationDe Backer et alCCM 34:1918;2006

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Perfusion small vessels, %

Day 1 Day 2 Day 3 Day 4 Day 5 Day 6 Day 7

*++ *

* DAA vs CTRL+ vs previous time

Day 0+ 4 h

Day 0

rhAPCCTRL

Effects of rhAPC on microvascular perfusionDe Backer et alCCM 34:1918;2006

Antithrombine ?

Antithrombin Hoffmann J et alCCM 30,218;2002

Hamster / skinfold /LPS

Try-AT = AT with anticoagulant activity butdeprived from glycosaminoglycans (does notbind to the endothelium)

Antithrombin Hoffmann J et alCCM 30,218;2002

Hamster / skinfold /LPS

Try-AT = AT with anticoagulant activity butdeprived from glycosaminoglycans (does notbind to the endothelium)

Hirudin Hoffmann J et alCCM 30,218;2002

Hamster / skinfold /LPS Hirudin = pure thrombin inhibition

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

BASE LPS

CTRL

HIR

p<0.05 vs base

FCD,cm-1

Statines ?

StatinsPruefer D et alCirc 106,2104;2002

Simvastatin

Ctrl

Rat / ileumStaph aureus alpha toxin

StatinsPruefer D et alCirc 106,2104;2002Simvastatin

Rat / ileumStaph aureus alpha toxin

Vitamine C ?

Vitamine CTyml K et alCCM 33,1823;2005

Rat / muscleCLP

Ascorbate 7.6g/100g BW 1hor 24h post CLP

• Les altérations microvasculaires sont souvent observéeschez les patients en sepsis sévère et sont associées audéveloppement de la défaillance multiviscérale et à unmauvais pronostic

Altérations microvasculaires du sepsis

• Ces altérations sont indépendantes des altérationssystémiques et ne peuvent être détectées avec les outilsclassiques de monitoring.

• Les interventions thérapeutiques habituelles ont des effetsvariables sur la microcirculation. De nouvelles optionsthérapeutiques sont en cours d’ évaluation.