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MODELISATION DYNAMIQUE ET CANCER : UN
NOUVEAU PARADIGME ?
G. Freyer
Service d’oncologie médicale
GH Sud, Lyon
LA BELLE HISTOIRE DE L’ASPIRINE
De la fièvre des marais et de la théorie des signatures (Paracelse) au cancer : une longue saga…
Cancer du sein : expression HER2
Normal
15 % des cancers du sein
Surexpression = Stimule
croissance cellulaire
Cellule immune
Domaine
Tyrosine Kinase
Trastuzumab
9
Mécanisme d'action du Trastuzumab
Récepteur HER-2
dimérisé :
Prolifération cellulaire
Trastuzumab en adjuvant
Survie sans récidive
B-31
100
90
80
70
60
74%
66%
85% 87%
1 2 3 4 5
100
90
80
70
60
68%
78%
86% 87%
1 2 5 3 4
N9831
100
90
80
70
60
1 2
HERA
N Evénement
AC -> T 872 171
AC -> TH 864 83
N Evénement
AC -> T 807 90
AC -> TH 808 51
85,8%
77,4%
HR=0,45, 2P=1x10-9 HR=0,55, 2P=0.0005
HR = 0,54 p<0,0001
N Evénement
Chimio 1694 127
Chimio -> H 1693 220
ASCO 2005
COMMENT INDIVIDUALISER LA THERAPEUTIQUE ?
Niveaux de preuve et standards : essais randomisés, méta-analyses
Cancer du sein, chimiothérapie adjuvante: sur -traitement de nombreuses patientes
Distinguer le pronostic de la prédiction :
– Pronostic : établissement des groupes à haut risque
– Prédiction : établissement des groupes bénéficiant de la thérapeutique
INDIVIDUALISER : LES SIGNATURES MOLECULAIRES
Les classifications
pronostiques
- Sont également
prédictives (Oncotype,
Mammaprint)
- Restent à valider
prospectivement
- Sont en cours de
validation… dans des
essais randomisés
- Ne tiennent aucun
compte de la variabilité PK
15
The challenge of complexity
Clinical trials
Populations
PATIENT
DRUG
Cytotoxic Agent,
Biological Agent Evidence
Based
Medicine
TUMOR
Prescription,
delivery,
observance
variability
Pharmacokinetic
variability
Tumor penetration variability
= spatiality
Cell biology - Pharmacogenomics
BIOMARKER RESPONSE SURVIVAL
TOXICITY
COMMENT GERONS – NOUS LA COMPLEXITE EN ONCOLOGIE ?
Variabilité pharmacocinétique
– Problème de la surface corporelle
Variabilité chrono –pharmacologique
– Dépend du cycle cellulaire, de la néovascularisation…
0.01
0.10
1.00
10.00
100.00
0 5 10 15 20 25 30
TIME
1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 2.0 2.1
BSA (m²)
0
1
2
3E
top
os
ide
cle
ara
nc
e (
L.h
-1)
17
MODELLING PROCESS
Biological
knowledge
Experimental
data
MODEL
phenomenological
mechanistic
VALIDATION
Biological
Pharmacological
Clinical data
SIMULATIONS
NEW
HYPOTHESES
Experiment
In vitro
Animal Models
Clinical trials
INDIVIDUAL
APPROACH
« Tailoring »
E. HÉNIN Journées du GMP, 19 octobre 2012
Des modèles à différentes échelles
Population
Individu
Organe
Cellulaire
Moléculaire
Estimating kinetic parameters of vascular
tumor growth in xenografted mice
HT29 xenografts on nude mice
Periodic measurements of tumor diameters
Proposition of a new model to predict tumor growth
volume
modified-Gompertz
model
new model
Estimating kinetic parameters of vascular
tumor growth in xenografted mice
Analyzis of tumor diameters to assess the
dynamic of tumor growth and angiogenesis
Tumor volume Tumor diameter
(actually measured)
developed model
for diameters Tumor growth
velocity
Blood vessel
surface
Modèles Physiologiques PBPK-PD: Qu’est-ce que la PBPK ?
21
Espace
Vasculaire
Cellules
sanguines
Plasma
Espace Interstitiel
Espace Intracellulaire
Structure of each tissue
Physiologycally-Based
Pharmaco-Kinetic models
Résultats Résultats Sévérité de la GVHD versus exposition à la ciclosporine
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Proportions
des stades de
la peau
5902-9220 11210-14440 14880-26580
AUC 12h peau
Stades de la peau en fonction de l'AUC 12h de la
peau : patients totaux
Stade 3
Stade 2
Stade 1
Stade 0
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Proportions de
grades de GVH
1729-3058 3068-4023 4043-7066
AUC sang 12h : tertiles
Grades totaux de GVH en fonction de l'AUC 12h
sang : patients totaux
Grades 3 et 4
Grade 2
Grade 1
Grade 0
Total GVH grade is not correlated
with Cy exposure in blood
Skin GVH score is correlated with
Cy exposure in skin
Cy exposure (AUC) estimated by fitting PBPK model to individual data
(i.e. Cy concentrations in blood)
P Girard Pampelona Nov 08
HCL Lyon-Sud
Optimisation de la chimiothérapie du cancer du sein métastatique par un modèle semi-
mécanistique
Etude MODEL-1 (2007 – 2009), Service de Cancérologie Médicale, CH Lyon-Sud
Etude de phase 1 (exploratoire) : 15 patientes
Utilisation d’un modèle dynamique en temps réel pour maîtriser la toxicité hématologique
Combinaison à un modèle d’efficacité anti-tumorale (Gompertz)
P Girard Pampelona Nov 08
HCL Lyon-Sud
1) Build a model from Real data
j 21 / 6 DTXh 1 :h 1:EPImin 15
DTX mg/m² 75EPI mg/m² 110 to06
Schedule
Amounts
P Girard Pampelona Nov 08
HCL Lyon-Sud
0,00
2,00
4,00
6,00
8,00
10,00
12,00
14,00
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
Palier 1
Palier 2
Palier 3
Palier 4
Palier 5
Stem Cells
Precursor Cells
Mature Cells
Cytokine regulation
G-CSF Drug
tp tw
wR
gA cM cN
tDcc ,
T
P Girard Pampelona Nov 08
HCL Lyon-Sud
Compute such as :
Obtain the minimum tumour burden during the cycle,
while respecting the following constraints :
But
T : the interval of drug administration and r : the number of administrations
Amounts : unknown D D Dk r1 ... ...
Time schedule : fixed 0 1 ... ... T T T Tk r
rkDk ,...,1 ,
Optimised administration protocol
P Girard Pampelona Nov 08
HCL Lyon-Sud
Absolute protection from neutropenia :
Relative protection from neutropenia :
to prevent the ANC count from staying too long below a fixed upper level
Recovery level :
to obtain sufficient ANC to start the next chemo
toxicity treshold
a fixed minimal level w t WD( )
a maximum time of rest
Absolute neutrophil count constraints
P Girard Pampelona Nov 08
HCL Lyon-Sud
…
Dose adjustment flow chart
Level 1 Cycle 1
Level 2 Cycle 1
To
tal d
ose a
mou
nt
per c
ycle
Level 1 Cycle 2
Level 2 Cycle 2
Risk Model Total dose escalation
depends on non haematological
toxicities
…
…
Distribution of the total drug amount over the cycle
Haematological Model Dosage adjustment
depends on haematological toxicities
Haematological Model Dosage adjustment
depends on haematological toxicities
Part of GPCO 2008 Α. ILIADIS 29
Optimized protocols
0 0.5 1 1.5 2 2.5 30
0.02
0.04
0.06
0.08T
ota
l A
mo
un
t [ g
]
0 0.5 1 1.5 2 2.5 30
0.02
0.04
0.06
0.08
Time [ d ]
To
tal A
mo
un
t [ g
]Intensification levels : 90, 100 mg
Intensification level : 110 mg
Part of GPCO 2008 Α. ILIADIS 30
0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 0
10
20
30
Time [ d ] D
TX
[ n
g/m
L ]
PKs : observe, identify
Bayesian
procedure
0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 0
10
20
30
40
50
Time [ d ]
EP
I [ n
g/m
L ]
h 53.22EPI
hL 36.53EPI
h 21.78DTX
hL 06.32DTX
2/1
1-
2/1
1-
t
CL
t
CL
Part of GPCO 2008 Α. ILIADIS 31
PDs : observe, identify, predict
Reliable predictions for successive cycles
Identification Prediction
0 12 24 36 48 60 72 84 960
10
20
30
40
Time [ d ]
AN
C [ G
/L ]
0 12 24 36 48 60 72 84 960
10
20
30
40
Time [ d ]
AN
C [ G
/L ]
0 12 24 36 48 60 72 84 960
10
20
30
40
Time [ d ]
AN
C [ G
/L ]
0 12 24 36 48 60 72 84 960
10
20
30
40
Time [ d ]
AN
C [ G
/L ]
CMI 2007 G. FREYER 33
Etape 3 : Optimisation Patiente 9
0 10 200
2
4
6
Optimized protocol (rate)
0 10 200
20
40
60
80
100Tumor dynamics (%)
0 10 200
5
10
15
20
25
ANC (109 cells/L) dynamics
0 10 200
50
100
150
200PLQ (10
9 cells/L) dynamics
0 10 200
2
4
6
Optimized protocol (rate)
0 10 200
20
40
60
80
100Tumor dynamics (%)
0 10 200
5
10
15
20
25
ANC (109 cells/L) dynamics
0 10 200
50
100
150
200PLQ (10
9 cells/L) dynamics
E. HÉNIN Journées du GMP, 19 octobre 2012
Les essais de Phase I multiparamétriques en oncologie
34
Différents
niveaux de dose
Différents rythmes
d’administration
21 20 19 18 17 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 21 20 19 18 17 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1
PK
Cinétique
des
Marqueurs
Pharmaco-
genomique
Effets cliniques /
radiologiques
E. HÉNIN Journées du GMP, 19 octobre 2012
Les essais de Phase I multiparamétriques en oncologie
35
Différents niveaux
de dose
PK
Cinétique
des
Marqueurs
Pharmaco-
genomique
Effets cliniques /
radiologiques
21 20 19 18 17 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 21 20 19 18 17 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1
Différents rythmes
d’administration
Modélisation de la relation Dose-Exposition-Marqueurs-Effets cliniques
Proposition de la dose et du régime d’administration optimaux
E. HÉNIN Journées du GMP, 19 octobre 2012
EVE-SOR: un essai multiparamétrique de Phase I
de l’association évérolimus-sorafénib
Objectifs:
– Designer et réaliser un essai multiparamétrique de phase I
• différentes doses et rythmes d’administration
• mesures PK, marqueurs PD, réponse clinique, toxicités
– Développer un modèle mathématique à partir de données de la littérature, d’expériences cellulaires et de données cliniques
36
Proposer un régime d’administration optimal pour l’association maximisant le ratio efficacité/toxicité
E. HÉNIN Journées du GMP, 19 octobre 2012
Administration: - Différents régimes - Différentes doses
Mesures de la PK des deux agents
t1 t2 t3 t4
Mesures des effets sur les marqueurs de l’activité des voies de signalisation
t1 t2 t3 t4
Mesures des effets radiologiques/cliniques (efficacité, toxicité)
t1 t2 t3 t4
Modélisation multi-échelle: Dose – Exposition – Marqueur – Réponse clinique & Toxicité
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