Multiples Myelom: Antikörper und Immuntherapien · Unspezifisches Immunsystem • Barrieren –...

Multiples Myelom: Antikörper und Immuntherapien

Christoph Renner

Was ist das Immunsystem?

•  Knochenmark •  lymphatisches Gewebe

–  Lymphknoten, Milz, Thymus …

•  Blut / Blutzellen

•  Funktion –  Körperabwehr –  Schutz vor Mikroorganismen

(Infektionen), Fremd- und Schadstoffen (Allergien, Vergiftungen) und malignen Zellen (Tumore)

Körperabwehr

• unspezifisch – Haut – Schleimhäute – Sekrete

• Speichel • Tränenflüssigkeit • Magensäure • …

Immunsystem

•  unspezifisch –  unabhängig vom

Erreger / Noxe –  Angeboren –  Ø Gedächtnis

•  spezifisch –  erregerspezifisch –  erworben –  Gedächtnis

•  Impfung!

Unspezifisches Immunsystem

•  Barrieren –  Haut, Schleimhäute, Sekrete …

•  Bluteiweiße –  Komplementsystem –  Enzyme (bestimmte) –  Interferone –  Interleukine

•  Blutzellen –  Granulozyten –  Makrophagen –  natürliche Killerzellen (Lymphozyten) –  …

Spezifisches Immunsystem

•  Zellulär ("Blutzellen") –  B-Lymphozyten –  T-Lymphozyten –  NK-Zellen –  APC –  regulatorische T-

Zellen –  …

•  humoral (Eiweißstoffe) –  Antikörper (monoklonal)

B

Monoklonale Antikörper

KöhlerandMilstein.Nature1975;256:495.

Monoklonale Antikörper können verschiedene Funktionen ausüben

vandeDonkNWetal.Blood2016;127:681-95.

AkEvierungvonKillerzellen

AckEvierungvonMakrophagen

AkEvierungdesKomplementsystems

MyelomZelle

NKZelle

FcReceptor

Macrophage

C1q

Lyse

MembraneaSackcomplex

Signallingcascades

Zelltod

AnEgen

DirekteEffekte

sIg sIgCD38/CS1CD19/BCMA

Ag

CD79ACD79B

DNA

CARTZellen

BispezifischeAn2körper

MonoklonaleAn2körper

CD38/CS1

PD1An2körper

cdk-cyclin

Immunkonjugate

PDL1/2ZytotoxischeTZellen

PD1

Therapeutische Angriffspunkte

Renner, 2017

sIg sIgCD38/CS1CD19/BCMA

Ag

CD79ACD79B

DNA

CARTZellen MonoklonaleAn2körper

CD38/CS1

PD1An2körper

cdk-cyclin

ImmunkonjugatePDL1/2Zytotoxische

TZellenPD1

Therapeutische Angriffspunkte

Renner, 2017

Ziel mAb Entwicklungs-phase

SLAMF7(CS1) ElotuzumabFDA&EMAzugelassenhumanisiert Phase1/2/3

CD38

DaratumumabFDA&EMAzugelassenhumanIsatuximab(SAR650984)ChimerärMOR202human

Phase1/2/3/4Phase1/2Phase1/2

CD138 Indatuximabravtansine(BT062) Phase1/2BCMA J6M0-mcMMAF(GSK2857916) Phase1

2015;126:300–310;vandeDonkNWetal.Blood2016;127:681-95.

Monoklonale Antikörper

Ziel mAb Entwicklungs-phase

SLAMF7(CS1) ElotuzumabFDA&EMAzugelassenhumanisiert Phase1/2/3

CD38

DaratumumabFDA&EMAzugelassenhumanIsatuximab(SAR650984)ChimerärMOR202human

Phase1/2/3/4Phase1/2Phase1/2

CD138 Indatuximabravtansine(BT062) Phase1/2BCMA J6M0-mcMMAF(GSK2857916) Phase1

2015;126:300–310;vandeDonkNWetal.Blood2016;127:681-95.

Darzalex

2015;126:300–310;vandeDonkNWetal.Blood2016;127:681-95.

Darzalex: Kombination mit Velcade oder Revlimid

Castor = Darzalex + Velcade + Dexamethason Pollux = Darzalex + Revlimid + Dexamethason

2015;126:300–310;vandeDonkNWetal.Blood2016;127:681-95.

Darzalex: Kombination mit Velcade oder Revlimid

Castor = Darzalex + Velcade + Dexamethason Pollux = Darzalex + Revlimid + Dexamethason

Efficacy of Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone Versus Bortezomib and Dexamethasone in Relapsed or

Refractory Multiple Myeloma Based on Prior Lines of Therapy: Updated Analysis of CASTOR (Study Design)

•  Cycles1-8:repeatevery21days

•  Cycles9+:repeatevery28days

Primary endpoint •  PFS

Secondary endpoints •  TTP •  OS •  ORR, VGPR,

CR •  MRD

Key eligibility criteria

•  RRMM •  ≥1 prior line

of therapy •  Prior

bortezomib exposure, but not refractory

1:1

R A N D OM I Z E

DVd (n = 251)

Vd (n = 247)

D weiter

Every 4 weeks: Cycles 9+

Obs alleine

N = 498

Mateos M, et al. Presented at ASH 2016 (Abstract 1150), oral presentation

Castor: deutliche Verlängerung des Ansprechens

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

DVd (n = 240) Vd (n = 234)

OR

R, %

sCR CR VGPR PR

ORR = 84%

ORR = 63%

P <0.0001

35%

19%

7%

34%

19%

8%

2%

≥VGPR

62%b

≥CR 26%b

≥VGPR

29%

≥CR 10%

22%

HR: 0.33 (95% CI, 0.26-0.43; P <0.0001)

60%

22%

12-month PFSa

Vd

DVd

Median: 7.1 months

% s

urvi

ving

with

out p

rogr

essi

on

0

20

40

60

80

100

0 3 6 9 12 15 18 24

247 251

182 215

129 198

73 160

23 91

9 33

0 5

0 1

Vd DVd

No. at risk Months

21

0 0

Mateos M, et al. Presented at ASH 2016 (Abstract 1150), oral presentation

17

Mateos M, et al. Presented at ASH 2016 (Abstract 1150), oral presentation

1Vortherapie

77%

25%

Vd

DVd

Median: 7.9 months

12-Monate

0

20

40

60

80

100

0 3 6 9 12 15 18 24

113 122

91 109

69 104

43 99

11 59

5 19

0 3

0 1

Months

21

0 0

HR: 0.22 (95% CI, 0.14-0.34; P <0.0001)

% s

urvi

ving

with

out p

rogr

essi

on

Vd DVd

No. at risk

2bis3Vortherapien

% s

urvi

ving

with

out p

rogr

essi

on

0

20

40

60

80

100

0 3 6 9 12 15 18 21

Months

106 107

73 87

50 77

27 51

11 27

4 10

0 1

0 0

Vd

DVd

Median: 6.3 months

Median: 9.8 months

44%

22%

12-Monate

HR: 0.51 (95% CI, 0.36-0.73; P = 0.0002)

Darzalex: Je früher desto besser...

Darzalex + Velcade: Auch vortherapierte Patienten profitieren

18

Mateos M, et al. Presented at ASH 2016 (Abstract 1150), oral presentation

Vd

DVd

% s

urvi

ving

with

out p

rogr

essi

on

0

20

40

60

80

100

0 3 6 9 12 15 18 24

113 122 56 60 57 62

91 109 43 54 48 55

69 104 33 52 36 52

43 99 23 51 20 48

11 59 8

30 3

29

5 19 3 10 2 9

0 3 0 3 0 0

0 1 0 1 0 0

Vd DVd

Vd – No prior bortezomib DVd – No prior bortezomib

Vd – Prior bortezomib DVd – Prior bortezomib

No. at risk Months 21

0 0 0 0 0 0

Vd – No prior bortezomib

DVd – No prior bortezomib

Vd – Prior bortezomib

DVd – Prior bortezomib

Castor: Wenn die Krankheit nicht mehr messbar ist ...

Mateos M, et al. Presented at ASH 2016 (Abstract 1150), oral presentation

1.RückfallAllePaRenten

% s

urvi

ving

with

out p

rogr

essi

on

0

20

40

60

80

100

0 3 6 9 12 15 18 24 21

DVd MRD negative

Vd MRD negative

Vd MRD positive

DVd MRD positive

Months

% s

urvi

ving

with

out p

rogr

essi

on

0

20

40

60

80

100

0 3 6 9 12 15 18 24

Months

Vd MRD negative DVd MRD negative

21

Vd MRD positive

DVd MRD positive

Mateos M, et al. Presented at ASH 2016 (Abstract 1150), oral presentation Median OS was NR; results did not cross the prespecified stopping boundary.

HR: 0.63 (95% CI, 0.42-0.96)

Vd

DVd

ITT %

sur

vivi

ng p

atie

nts

0

20

40

60

80

100

0 3 6 9 12 15 18 24

247 251

219 231

206 225

192 211

134 152

57 64

13 13

0 1

Vd DVd

No. at risk Months 21

0 0

Darzalex: Gesamtüberleben mit Velcade

POLLUX: Darzalex + Revlimid + Dexamethason

Zyklen: alle 28 Tage

DRd (n = 286)

Rd (n = 283)

Primary endpoint •  PFS

Secondary endpoints

•  TTP

•  OS

•  ORR, VGPR, CR

•  MRD

•  Time to response

•  Duration of response

RRMM, relapsed or refractory multiple myeloma; ISS, International Staging System; DRd, daratumumab/lenalidomide/dexamethasone; IV, intravenous; qw, weekly; q2w, every 2 weeks; q4w, every 4 weeks; PO, oral; PD, progressive disease; d, dexamethasone; TTP, time to progression; OS, overall survival; MRD, minimal residual disease; FDA, US Food and Drug Administration.

Key eligibility criteria

•  RRMM

•  ≥1 prior line of therapy

•  Prior lenalidomide exposure, but not refractory

•  Creatinine clearance ≥30 mL/min

R A N D OM I Z E

1:1

Moreau P, et al. Presented at ASH 2016 (Abstract 1151), oral presentation

POLLUX: Deutliche Verlängerung des Ansprechens

Dimopoulos et al. Presented at EHA 2016 (Abstract LB2238), oral presentation

Pro

porti

on s

urvi

ving

with

out p

rogr

essi

on

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 3 6 9 12 15 18 21

283 286

249 266

206 248

179 232

139 189

36 55

5 8

0 0

Rd DRd

No. at risk Months

Rd

DRd

12-Monate

83%

60%

18-Monate

78%

52%

HR: 0.37 (95% CI, 0.27-0.52; P <0.0001)

Median PFS: 18.4 months

*KM estimate; HR, hazard ratio.

Pollux: Wirkt auch bei Revlimid-Vortherapie

Moreau P, et al. Presented at ASH 2016 (Abstract 1151), oral presentation

aKaplan-Meier estimate. bResponse-evaluable population. cP = 0.0001 for DRd vs Rd. dP <0.0001 for DRd vs Rd.

79%

59%

18-month PFSa

Rd

DRd

HR: 0.45 (95% CI, 0.20-0.99; P = 0.042)

% s

urvi

ving

with

out p

rogr

essi

on

0

20

40

60

80

100

0 3 6 9 12 15 18 24 Months

21

45 46

38 41

35 38

29 37

26 37

22 30

1 1

Rd DRd

No. at risk 0 0

4 8

7

27

33

29

26

9

22

2

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

DRd (n = 46)

Rd (n = 45)

sCR

CR

VGPR

≥VGPR: 80%d

ORR = 67%b

≥VGPR: 40%

≥CR: 48%c

≥CR: 11%

ORR = 87%b

P = 0.022

OR

R, %

Moreau P, et al. Presented at ASH 2016 (Abstract 1151), oral presentation

25

6

0

5

10

15

20

25

30

DRd (n = 272)

Rd (n = 264)

1-3 pl

MR

D-n

egat

ive

rate

, %

1-3 prior lines

population

P <0.0001

MRD-negaRvepaRentsachieveprolongedPFS

% s

urvi

ving

with

out p

rogr

essi

on

0

20

40

60

80

100

0

No. at risk

0 3 6 9 12 18 21 27

16 68

248 204

16 68

215 185

16 68

177 170

15 67 154 160

15 63 134 154

12 55 110 132

0 6 5 9

0 0 0 1

Months

24

0 0 0 0

15

10 27 35 52

Rd MRD negative DRd MRD negative

Rd MRD positive DRd MRD positive

Rd MRD negative

DRd MRD negative

Rd MRD positive

DRd MRD positive

Pollux: Wenn die Krankheit nicht mehr messbar ist ...

Darzalex

1.  Verstärkt die Wirkung von Velcade und Revlimid

2.  Wird in der Regel recht gut vertragen

3.  Lange Infusionszeit

4.  Stellt eine neue Therapieform beim Myelom dar

5.  Sollte frühzeitig eingesetzt werden

6.  Ist in der Schweiz nicht kassenpflichtig!

Ziel mAb Entwicklungs-phase

SLAMF7(CS1) ElotuzumabFDA&EMAzugelassenhumanisiert Phase1/2/3

CD38

DaratumumabFDA&EMAzugelassenhumanIsatuximab(SAR650984)ChimerärMOR202human

Phase1/2/3/4Phase1/2Phase1/2

CD138 Indatuximabravtansine(BT062) Phase1/2BCMA J6M0-mcMMAF(GSK2857916) Phase1

2015;126:300–310;vandeDonkNWetal.Blood2016;127:681-95.

Darzalex

sIg sIgCD38/CS1CD19/BCMA

Ag

CD79ACD79B

DNA

CARTZellen

MonoklonaleAn2körper

CD38/CS1

PD1An2körper

cdk-cyclin

Immun-konjugate

PDL1/2ZytotoxischeTZellen

PD1

Therapeutische Angriffspunkte

Renner, 2017

Immunkonjugate:WieschleuseicheinGiXstoffineineTumorzelle?

sIg sIgCD38/CS1CD19/BCMA

Ag

CD79ACD79B

DNA

CARTZellen

MonoklonaleAn2körper

CD38/CS1

PD1An2körper

cdk-cyclin

Immunkonjugate

PDL1/2ZytotoxischeTZellen

PD1

Therapeutische Angriffspunkte

Renner, 2017

sIg sIgCD38/CS1CD19/BCMA

Ag

CD79ACD79B

DNA

CARTZellen

MonoklonaleAn2körper

CD38/CS1

PD1An2körper

cdk-cyclin

Immunkonjugate

PDL1/2ZytotoxischeTZellen

PD1

Therapeutische Angriffspunkte

Renner, 2017

-

sIg sIgCD38/CS1CD19/BCMA

Ag

CD79ACD79B

DNA

CARTZellen

MonoklonaleAn2körper

CD38/CS1

PD1An2körper

cdk-cyclin

ImmunkonjugatePDL1/2Zytotoxische

TZellenPD1

Therapeutische Angriffspunkte

Renner, 2017

sIg sIgCD38/CS1CD19/BCMA

Ag

CD79ACD79B

DNA

CARTZellen

MonoklonaleAn2körper

CD38/CS1

PD1An2körper

cdk-cyclin

ImmunkonjugatePDL1/2Zytotoxische

TZellenPD1

Therapeutische Angriffspunkte

Renner, 2017

Immunaktivierende Antikörper

ZielanRgen mAb Entwicklungs-phase

PD-1Pembrolizumab Phase1/2/3Nivolumab Phase1/2Pidilizumab Phase1/2

PD-L1 Durvalumab Phase1CTLA4 Ipilimumab Phase1/2KIR Lirilumab Phase1

Beispiel einer Therapie

Beispiel einer Therapie

Beginn Immuntherapie

sIg sIgCD38/CS1CD19/BCMA

Ag

CD79ACD79B

DNA

CARTZellen

MonoklonaleAn2körper

CD38/CS1

PD1An2körper

cdk-cyclin

ImmunkonjugatePDL1/2Zytotoxische

TZellenPD1

Therapeutische Angriffspunkte

Renner, 2017

Umprogrammierung eigener AbwehrzellenT

•  Mittels Gentherapie werden eigenen T Zellen umprogrammiert

•  Die Zielzellen werden dann spezifisch erkannt und zerstört

•  Verschiedene Abwehrzellen können entstehen

•  Auch Chemotherapie-resistente Patienten können behandelt werden

•  Tumorzellen werden getötet und sterben ab

Lentiviral vector

T cell

CD19

Native TCR

Tumor cell

CTL019 cell

Dead tumor cell

Anti-CD19 CAR construct

Zusammenfassung

1.  Die Immuntherapie wird die Myelombehandlung verändern

2.  Monoklonale Antikörper sind die ersten Immuntherapeutika

3.  Auch die Immuntherapie hat Nebenwirkungen 4.  Wahrscheinlich werden Kombinationstherapien am

erfolgreichsten sein 5.  Die Therapie sollte frühzeitig eingesetzt werden 6.  Die Kosten sind immens!

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

sIg sIgCD38/CS1CD19/BCMA

Ag

CD79ACD79B

PI3K(δ)

SYK

BTK

DNA

BZellRezeptorKinase

Inhibitoren

CARTZellen

BispezifischeAn2körper

MonoklonaleAn2körper

E3ubiquiRnligaseIMiDs

CD38

PD1An2körper

BCL2cdk-cyclin

Cyclin-abhängigeKinaseInhibitoren

Immunkonjugate

BCL2inhibitoren

Selek2veInhibitorendesnukleärenExports(SINE)

PDL1/2ZytotoxischeTZellen

PD1

Therapeutische Angriffspunkte

Renner, 2017

ProteasomProteasominhibitoren