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REDE DE NANOBIOTECNOLOGIA: PERSPECTIVAS NA ÁREA DA SAÚDE
HUMANA
Nelson DuránUniversidade Estadual de Campinas, S.P.
duran@iqm.unicamp.br Universidade de Mogi das Cruzes, S.P.
duran@umc.br
REDE DE NANOBIOTECNOLOGIA
COORDENADOR: Prof. Dr. Nelson Durán (UNICAMP/UMC)
NANOBIOTECNOLOGIAQUIMICA/FISICA/BIOLOGIA/BIOQUÍMICA/FARMACOLOGIA DE NANOESTRUTURAS BIOLÓGICAS
LIBERAÇÃO CONTROLADA DE FÁRMACOS
VISÃO PARCIAL DA CÉLULA DE E.coliGoodsell, Scripps, 1999)
10nm
10nm
NANOBIOSSENSORES
MAGNETOHIPERTERMIA
Patente PI0204433-1
Ressonância magnética
NPM
Associação comcélulas tumorais
Diagnosticoprecoce
Morte dascélulas tumorais
Campo magnético
Nanopartículas magnéticas (NPM)Internalizadas em células para ser
lisadas pela ação do campo magnético
NANOBIOMAGNETISMO
HOMEPAGE: www.nanobiotec.iqm.unicamp.br
UNICAMPUSP/SC/RP/SPEMBRAPAUMCUNESPUFSCARIPT
UnB UFMGUFUUFOP
UFRJ
UFRGSUFSC
UFPE
UFG
UEPG
REDE DE PESQUISA EM NANOBIOTECNOLOGIA
PUCUEM
REDE DE NANOBIOTECNOLOGIACoordenador: Prof. Nelson Durán (UNICAMP/UMC)
OBJETIVOS GERAIS:
A) DESENVOLVIMENTO DE NOVOS METODOS DE PREPARAÇÃO DE FARMACOS ENCAPSULADOS EM NANOPARTICULAS: TRATAMENTO DE CÂNCER, TUBERCULOSE, LEISHMANIOSE E ESQUISTOSOMOSE.
B) SINTESE E CARACTERIZACAO DE FLUIDOS MAGNETICOS COM APLICAÇÃO EM DIAGNOSTICO E TERAPIAS EM CÂNCER
C) METODOS INSTRUMENTAIS EM MATERIAIS NANOESTRUTURADOS COM FINALIDADE DE CARACTERIZAÇÃO DE NANOESTRUTURAS E APLIÇÃO EM DIAGNOSTICOS
REDE DE PESQUISA EM NANOBIOTECNOLOGIASUB-NETWORK: CONTROLLED RELEASE OF DRUGS AND VACCINESSub-coordinators: Profa. Dra. Silvia Guterres
Diclofenac-loaded nanoparticle coated microparticles: preparation, characterization and gastrointestinal toleranceUFRGS
Prof. Sílvia S. Guterres, Prof. Adriana R. Pohlmann, MSC. Ruy C. R. Beck
Nanocapsules or nanospheres
Spray-drying
Aerosil 200®
Diclofenac
NC or NS
MP-NS
or
MP-NC
Formulation Yield(%)
Encapsulation Efficiency(%)
Particle size (µm)
Moisture (%)
Superficial area (m2.g-1)
Pore volume (cm3.g-1)
Uncoated core 100 97.00 ± 1.76 7.27
14.73
1.85 ± 0.13 163
12.89
MP-NS 60 ± 2 98.64 ± 2.31 1.85 ± 0.13 125
0.25
0.14
MP-NC 63 ± 7 105.15 ± 3.44 1.11 ± 0.03 61 0.04
0
20
40
60
80
100
0 60 120 180 240 300 360Time (min)
MP-NS-DicOHUncoated coreMP-DispMP-NC-DicOHPhysical mixture
0
50
100
150
200
250
stomach duodenum jejunum ileum total
Organ
Lesi
onal
inde
xes
DicONa solution
Uncoated core-DicOH
MP-NS-DicOH
MP-NC-DicOH
Physical mixture
MP-PD
In Vitro drugrelease (pH 5.0)
Gastrointestinaltolerance
lipossomas
FÁRMACOS
LEISHMANIOSEnanoesferasde PLGA
VACINAS microesferasde PLGA
UFRJUSP-FCM-RPUFSCLABORATÓRIO BIOSINTÉTICA-SP
LaAg + microesferas PLGA
sem vacina
LaAg
Dias após a infecção
Lesã
o (m
m)
Melhoria parcial da vacina oral (proteica) após seu encapsulamento em microesferas de PLGA
UFRJ + FMRP-USP
(camundongos infectados com Leishmania amazonensis)
VACINAS
Aumento da imunogenicidade da vacina após seuencapsulamento em microesferas de PLGA
(ng
/ m
l)
LaAg
LaAg - PLGA
sem va
cina
IFN-γ
(produção de IFN-γ por camundongos vacinados)
UFRJ + FMRP-USP
REDE DE PESQUISA EM NANOBIOTECNOLOGIA
SUB-NETWORK: NANOBIOMAGNETISMSSub-coordinator: Prof. Dr. Paulo Cesar de Morais
Universidade de BrasiliaInstitute of Biological
Sciences
Prof. Dr. Zulmira G.M. Lacava
MAGNETOHYPERTHERMIA
Magnetic resonance
MNP
Tumor cellassociation
PrecociousDiagnosis
Tumor cellDeath
Magnetic field
Magnetic nanoparticles (MNPs)internalized in cells to be lysedby the magnetic field action
Patent PI0204433-1Genotixicity, J.Mag.Mag.Mater. 289, 466 (2005)Retention, J.Mag.Mag.Mater. 272, 2434 (2004)Magnetohyperthermia, J.Mag.Mag.Mater. 272-276, 2406 (2004)
Doxorubicin follows the Langmuir theory formilling, particles are resuspended and dispersed, adsorption to MTCs. The Langmuir theoryholds that the solute adsorbs to sites on the carbonsurface in a discrete one to one correspondence.
ACTIVATED CARBON
MAGNETICALLY TARGETED CARRIER (MTC)
ALVOS NAO ESPECIFICOS------------------------------------------------------------------------------------------------------
Rudger et al. J. Control. Releae 74, 335-340 (2001)
Treatment of a hepatocellular carcinoma byMTCs in clinical human trials
As shown in the left panel following the treatment of a HCC tumor with MCT-DOX the hepatic arteriesRemain patent, demonstrating particles toletaribility as evidenced by the lack of trombosis and/orembolization of the arteries. Localization and retention of the particles in the target tumor are showed in the the righ papel by magnetic resonant imagins (MIR) (the particles were in the local after 28 days)
REDE DE PESQUISA EM NANOBIOTECNOLOGIASUB-NETWORK: NANOSENSORSSub-Coordinators: Prof. Dr. Luiz C. Mattoso
ELECTRONIC TANGUE
Vinhos Vinícola A(safra 2000)
ASPECTOS IMPORTANTES NODESENVOLVIMENTO DE NOVOS
FARMACOS NA INDUSTRIAFARMACEUTICA
TABELA 2. PROPRIEDADES NÃO IDEAIS DE FÁRMACOS E DE SUAS IMPLICAÇÕES TERAPÊUTICASa
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------PROBLEMAS IMPLICAÇÃO EFEITOS DOS SLC---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Solubilidade baixa Uma formulação adequada é difícil SLC permite ambos
de atingir com moléculas hidrofóbicas hidrofóbico como já que precipitam em água hidrofílico melhorando
. a solubilidadeDanos nos tecidos Derramamento inadvertido de fármacos Liberação regulada por
citotóxicos (p.ex. doxorubicina) SLC não permite esseproblema.
Rápida quebra de Perda da atividade (p.ex. captotecinas SLC protege a fármacofármaco in vivo em pH fisiológico) de degradaçãoprematura e
baixas concentrações do fármaco podem ser usadas.
Farmacocinética Fármaco eliminado rapidamente pelos SLD pode modificardesfavorável rins e deve ser adicionado altas substancialmente a
concentrações. farmacocinéticaBiodistribuição Distribuição sistêmica e podem afetar SLC abaixa os vol. de
tecidos normais (p.ex. toxicidade distribuiçãocardíaca de doxorubicina) diminuindo efeitos
secundários.Falta de seletividade Distribuição de fármacos em tecidos SLC podem aumentar por tecidos alvos leva efeitos secundários a concentração do fármaco em normais restringindo a dosagem alta tecidos tumorais pelo efeito
permeabilidade aumentada e retenção (EPR effect).
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Liberação temporal
Efeitos adversos
Níveis tóxicos
Faixa terapéuticConcentraçãoMin. efetivaSem efeito
ConvencionalLiberação ordem
zero
PLsma
level
Tempo/dosagem administrada
Micro/nanoesferas e capsulas
NANOCAPSULAS
NANOPARTICULAS
NANOESFERASMonoliticas
Reservatorio
Adapted of Lambert,G. Oligonucleotide and Nanoparticles Page,<http://perso.clubinternet.fr/ajetudes/nano/index. html> dez/ 2003.
Método – Encapsulamento de fármacos
Método de evaporação de solvente
630 rpm
Fase orgânica (acetona/etanol) + polimero + fármaco
24 h SuspensãomicroesferasFase aquosa
+surfactante
(Tween + PVA) Centrifugação (10.000 rpm )
Secagem a frio e SEM (20KV)
É CIENCIA OU FICÇÃO?
Necessidade de medicinas inovadoras
Uma pessoa morre cada......
CANCER 4 SEGUNDOS
ATAQUE DO CORACAO 6 SEGUNDOS
AIDS 11 SEGUNDOS
DIABETES 36 SEGUNDOS
ALZHEIMER 86 SEGUNDOS
Na Inglaterra cada farmácia tem 4 pacientes com esclerose múltipla
1 DE CADA TRES PESSOAS SOFREM DE CANCER
Fonte: WHO
Que é a Nanomedicina?
Nanofarmaceuticos podem ser desenvolvidos tanto como sistemas de liberação de fármacos ou produtos farmacêuticos ativos biologicamente.
Esta sub-disciplina foi definido como a ciência e tecnologia de sistemas complexos na escala nanometrica, que consiste ao menos de dois componentes, uno dos quais e o ingrediente ativo. Neste campo o conceito de nanoescalafoi considerados na faixa de 1 a 1000 nm.
R. Duncan, ESF Forward Look on Nanomedicine 2005
Alguma das tecnologias nano na Pesquisa e Desenvolvimento como terapêuticas e sistemas de
liberação de fármacosQuímica supramolecular-Auto organização de carregadores de fármacos e sistemas de liberação de genes--------------------------------------------Nanoparticulas e nanocapsulas--------------------------------------------Tecnologias de anticorpos -------------------------------------------Polímeros- fármacos conjugados--------------------------------------------Polímero- proteína e anticorpos conjugados--------------------------------------------Nano- precipitação, nanocristais--------------------------------------------Tecnologias de emulsificação--------------------------------------------Polimerização in situ--------------------------------------------Engenharia de tecidos e reparo--------------------------------------------Tecnologias de dendrimeros---------------------------------------Impressão molecular
NANOPARTICULAS
nanoparticulas I. Brigger, C. Dubernet, P. Couvreur. Nanoparticlesin cancer therapy and diagnosisAdv. Drug Del. Rev. 54, 631 (2002).
P.D. Marcato, N. Durán, 2006)
NanocapsulasNanoesferas
PRODUTOS
-ENDOREM ® -Agente para imagem baseado em oxido de ferro
-ABRAXAME ® -Agente anticancer alvo dirigido--paclitaxel em nanoparticulas de albumina.
MUITAS NANOMEDICINAS ESTÃO AGORA EM USO COMUM EM CLINICA OU EM DESENVOLVIMENTO CLINICO
R. Duncan. Nanotechnology- Impact on Healthcare and Regulations, 2006.
FORMULACOES LIPOSSOMAIS EM USO CLINICO E DESENVOVIMENTO
V.P. Torchilin, Recent advances with liposomes as pharmaceutical carriers. Nature Rev, Drug Discov. 4, 145 (2005).
Produtos baseados em anticorpos monoclonais
T.M. Allen, Ligand-targeted therapeutics in anticancer therapy, Nature Rev. Drug Discov. 2, 750 (2002)
NANOPARTICULAS EM FASE I E FASE II APROVADA PELA FDA
N. Durán and P.D.Marcato, “Nanobiotechnology: New aspects of pharmaceutical delivery systems. Crit. Rev. Therapeuctic Drug Care Systems, submitted (2007).
POLIMEROS TERAPEUTICOS
R. Duncan, The Dawning era of polymer therapeutics. Nature Rev. Drug Discov. 2, 347 (2003).
POLÍMEROS TERAPÊUTICOS COMO FÁRMACOS MACROMOLECULARES DE TAMANHO NANO
N. Durán and P.D.Marcato, “Nanobiotechnology: New aspects of pharmaceutical delivery systems. Crit. Rev. Therapeuctic Drug Care Systems, submitted (2007).R. Duncan. Nanotechnology- Impact on Healthcare and Regulations, 2006.
ALGUNS NANOPRODUTOS EM DESENVOLVIMENTO
Chemical Engineering Progress; Feb 2006; 102, 2; ABI/INFORM Trade & Industrypg. 35
POLIMERO-PROTEINA CONJUGADAS
J.M. Harris, R.B. Chess, Effect of pegylation on pharmaceuticals. Nature Rev. Drug Discov. 2, 214 (2003)
POLIMERO-FARMACO CONJUGADOS
R. Duncan, Polymer-drug conjugates. In Handbook of Anticancer Drug Development (D.BudmanH. Calvert and E. Rowinsky (Eds.), pp. 239-260 (2003)
ITENS ESPECÍFICOS QUE GOVERNAM O ÍNDICE TERAPÊUTICO DE FÁRMACOS DE TAMANHO NANO E SISTEMAS DE
LIBERAÇÃO DE FÁRMACOS
Lipossomas, imunoconjugados, polímeros terapêuticos e nanopartículas
Biodistrubuição• - todo o organismo, nível celular
Imunogenecidade• - produção de IgG/IgM; indução de citoquinas
Destinos metabólicos
Persistência de sistemas não biodegradaveis• - possibilidade de doença por estocagem no lisosoma
Toxicidade de Nano-Fármacos
FABRICAÇÃO -limites de exposição dos funcionários
IMPACTO AMBIENTAL -geral-após administração do paciente
SEGURANÇA PARA O USO HUMANO -depende da rota de administração- dose- freqüência- na liberação de fármacos relacionado
a toxicidade da carga total do fármaco
Preocupação das vias metabólicas
Carregador polimérico
Fármaco
Metabólitosprimários
Biocompatibilidade
Toxicologia
Efeitoadverso
Efeito adverso oubenéfico da performance do material
Efeitoadverso
Ambientebiológico
Material oudispositivo
Ambientebiológico
Material oufármaco
Ambientebiológico
Dispositivos Biomateriais Agentes farmacêuticose de imagens
RISCOS PARA A SAUDE
RISCOS DA LIBERACAO DOS FARMACOS
Alteração de genes em células hepáticasDestruição de células lipidicasLiberação gradual do fármacoPreocupação com translocação
PREOCUPACAO GERAL
Como o corpo efetivamente lida com estesnanomateriais?
MTD:clinically used dose and schedule; *DLT: dose limiting toxicity; Doxorubicin: dox. NSCLC: Non-small cell lung cancer.
Lewin et al. Nat Biotechnol. 18, 410 (2000)
The folate receptor (FR), which is amplified in a wide variety of human tumors, could be targeted byincorporating 0.1 mol% folate-polyethyleneglycol-phosphatidylethanolamine (f-PEG-PE) intoliposomes. f-PEG-PE has been shown to facilitate FR-mediated endocytosis of liposomes into KB humanoral cancer cells, which express amplified FR. (araC), Cytosine-b-D-arabinofuranoside.
P. Li, J. Li, C. Wu, Q. Wu,J. Li. Synergistic antibacterial effects of β-lactam antibiotic combined with silver nanoparticles. Nanotechnology 16, 1912–1917 (2005)
Without any antibiotics5 ug/mL of silver nanoparticles
150 ug/mL of amoxicillin
150 ug/mL of amoxicillin + 5 ug/mL of silvernanoparticles
E. coli 5 x 10(6) colônias de bac., a) 5 ug mL(-1) de nanoparticulas de prata, b) 0.150 mg mL (-1) deantibiotico) , c) 0.150 ug mL(-1) de antibiotico + a), d) b0 + 10 ug mL (-1) nanoparticulas de prata.
MECANISMO DA AMOXICILINA
Li et al., Nanotechnology 16, 1912 (2005).
CLINDAMICINA
NANOPARTICULAS DE PRATA COMO CARREGADORESDE FARMACOS
CLIN
CLIN
CLIN
CLINCLIN
CLIN
CLIN
CLIN Sintese quimica e fungica
Brocchi et al. J. Nanosci. Nanotechnol., submitted (2007)
MINIMUM INHIBITION CONCENTRATION (MIC)
Durán et al., Crit. Rev. Microbiol. Submitted (2007).
SINTESE DE NANOPARTICULAS DE OURO COMVANCOMICINA
AGRADECIMENTOS
REDE NANOTUB0SDE CARBONOCNPq/MCT
CNPq/MCT REDE COOPERATIVA PHBV/IPT
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