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Arzneistoffe in der Umwelt, 7.-8. September 2011 Thomas Ternes, BfG
Neue wissenschaftliche Erkenntnissezum Vorkommen von Arzneistoffen in der Umwelt
Thomas A. Ternes, Arne Wick, Carsten Prasse
Arzneistoffe in der Umwelt, 7.-8. September 2011 Thomas Ternes, BfG
Bedeutung von Transformationsprodukten (TPs)
Identifizierung/Quantifizierung von TPs:Auswahlkriterien für relevante TPs: toxisch, persistent
a) Analytische Vorgehensweiseb) Modellierungenc) Ökotoxikologische Ansätze
Pharma-zeutika Metabolite
TP1TP2 TP3 TP4 TP5
UV-PhotolyseSonnenlicht
Ufer-filtration
Ozonung, Chlorung
Arzneistoffe in der Umwelt, 7.-8. September 2011 Thomas Ternes, BfG
Ansätze um die relevanten TPs zu identifizieren
TP Identifizierung: Aufklärung/Vorschlag chemischer Strukturen von TPs bekannterAusgangssubstanzen, die in biotischen oder abiotischen Prozessen gebildet werden.
Identifizierung/Bestimmung unbekannter Substanzen ohne authentische Standards
Verdacht- “Screening” EndgültigeIdentifizierung
Analytische Vorgehensweise
„Effect directed analysis“ (EDA): Identifizierung von unbekannten Substanzen (z.B. TPs) aufgrund positiver Effekte in biologischen Testsystemen.
Ökotoxikologischer Ansatz
Vorhersage von TPs: Modelle, welche die Bildung von TPs bekannter Ausgangsstoffe vorhersagen (z.B. UM-PPS/Catabol)
Modellierung
IsolierungSynthese
QuantifizierungMonitoring
Arzneistoffe in der Umwelt, 7.-8. September 2011 Thomas Ternes, BfG
Lernen aus der VergangenheitIdentifizierung unbekannter Substanzen
ohne verfügbare Referenzstandards
Arzneistoffe in der Umwelt, 7.-8. September 2011 Thomas Ternes, BfG
Vitamine B12Dorothy Mary Crowfoot HodgkinNobel Prize for Chemistry 1964
Sir Ernst Boris ChainNobel Prize for Medicine 1945
Röntgenstruktur-analyse
(Sources: Hodgkin., Adv. Sci.1949Hodgkin, Nature 1955)
Wer klärte die chemische Strukturvon Penizillin und Vitamin B12 auf?
Arzneistoffe in der Umwelt, 7.-8. September 2011 Thomas Ternes, BfG
Heutige Möglichkeiten zur Identifizierung von TPs
Bis 1990 war GC/MS dominierend
Heute: LC/Tandem MS ist die Methode der Wahl
Arzneistoffe in der Umwelt, 7.-8. September 2011 Thomas Ternes, BfG
Ion-Source
LC-LTQ-Orbitrap Velos
MSn (nmax = 10)
Orbitrap MassAnalyser
high lowpressure cell
Collision InducedDissociation (CID)
resonance excitation
Lineare Ionenfalle
Higher energy CollisionDissociation (HCD)
Genauigkeit in ppm:1 ppm: 700.0000 ± 0.0007 Da
=> Exakte molekulare Masse
Arzneistoffe in der Umwelt, 7.-8. September 2011 Thomas Ternes, BfG
Transformation von Opiumalkaloiden in der Nitrifikation
Arne Wick, Guido Fink, Adriano Joss, Hansruedi Siegrist, Thomas TernesWater Research 43, 1060-1074, 2009
Arne Wick, Manfred Wagner, Thomas Ternes ES&T 45, 3374–3385, 2011
Arzneistoffe in der Umwelt, 7.-8. September 2011 Thomas Ternes, BfG
Morphin Codein Dihydrocodein
Analgetika und Hustenmittel
Entfernung von Opiumalkaloiden in der Nitrifikation
> 80% 40-80% 20-50%
Konz. in deutschenKA-abläufen
~ 300 ng L-1 ~ 200 ng L-1 ~ 50 ng L-1
Entfernung
Quelle: Wick et al., Wat. Res., 2009
Arzneistoffe in der Umwelt, 7.-8. September 2011 Thomas Ternes, BfG
Codein
Codeinon
(I)(II)
Neopinon
(B)
Transformationswege in aeroben Batchversuchen
56
78
14
(C)TP 314: 14-Hydroxy-codeinon
TP 316: 14-Hydroxy-codein
(II)(I)
TP 302: 14-Hydroxy-N-desmethylcodein
(III)
(A) H2O Addition(B) Doppelbindung(C) Hydroxylierung
biotische Reaktionen(I) Oxidation(II) Reduction(III) N-Demethylierung
abiotische Reaktionen
TP 316(2): 8-Hydroxy-7,8-dihydrocodeinon
(A) H2O
ox
red
-CH3
TP 318: 8-Hydroxy-7,8-dihydrocodein
(II)
(I)?
red
red(II)
TP 300(1): NeopinTP 300(2): Isoneopin
(II)redOH
Arzneistoffe in der Umwelt, 7.-8. September 2011 Thomas Ternes, BfG
TPs von Codein in KA-Abläufen
0
20
40
60
80
100
KA I KA II KA III KA IV
∑ TPsCodeinonNeopin + Isoneopin14-OH-Codeinon14-OH-Codein
Konzentration [ng L-1]
Arzneistoffe in der Umwelt, 7.-8. September 2011 Thomas Ternes, BfG
Morphinon
entstehen durch vergleichbare Transformationswege,biotische und abiotic Reaktionen
9 TP
biol. Oxidation
Morphin 2-Nitromorphin
Abiot.?
Dihydrocodein
2-Nitromorphinonbiol. Oxidation
6 TP keine weitere Reaktionen
Hydrocodon
Transformation von Opiumalkaloiden
Codein
Codeinonbiol. Oxidation
17 TP
Arzneistoffe in der Umwelt, 7.-8. September 2011 Thomas Ternes, BfG
Auftreten von Antivirenmitteln und deren TPsvom Abwasser bis zum Trinkwasser
Carsten Prasse, Michael Schlüsener, Ralf Schulz, Thomas Ternes ES&T 44(5), 2010
Carsten Prasse, Manfred Wagner, Ralf Schulz, Thomas Ternes ES&T 45, 2761–2769
Arzneistoffe in der Umwelt, 7.-8. September 2011 Thomas Ternes, BfG
Herpes Virus
Acyclovir
N
NH
N
N
O
NH2
OOH
Antivirenmittel - für Herpes und Schweinegrippe
Influenza Virus
Oseltamivir
O
O
H2N
HN
O
O
Arzneistoffe in der Umwelt, 7.-8. September 2011 Thomas Ternes, BfG
O
O
H2N
HN
O
O
Oseltamivir (OP)(pro-drug)
O
OH
H2N
HN
O
OHepatische Esterase
Oseltamivircarboxylat (OC)
Aktiver Metabolit!
> 75 %
Urin: Verhältnis OP/OC = 0.2-0.3
Metabolismus von Oseltamivir beim Patienten
Arzneistoffe in der Umwelt, 7.-8. September 2011 Thomas Ternes, BfG
Fracht Oseltamivircarboxylat im Rhein in kg d-1
Gemeldete Schweinegrippefälle
Schweinegrippe-Epidemie: November/Dezember 2009
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
01.11
.2009
03.11
.2009
05.11
.2009
07.11
.2009
09.11
.2009
11.11
.2009
13.11
.2009
15.11
.2009
17.11
.2009
19.11
.2009
21.11
.2009
23.11
.2009
25.11
.2009
27.11
.2009
29.11
.2009
01.12
.2009
03.12
.2009
05.12
.2009
07.12
.2009
09.12
.2009
11.12
.2009
13.12
.2009
0
10000
20000
30000
40000
50000
Schweinegrippefälle
Arzneistoffe in der Umwelt, 7.-8. September 2011 Thomas Ternes, BfG
Urin
Rohabwasser
KA-Ablauf
Ruhr
Emscher
Hessisches Ried
0.2 - 0.3
0.3
0.7
0.3 - 1.8
1.2
0.6 - 3.1
Verhältnis von Oseltamivir (OP)/Oseltamivircarboxylat (OC)
Rhein 12.4-13.8
OP/OC
Arzneistoffe in der Umwelt, 7.-8. September 2011 Thomas Ternes, BfG
Nord-see
FRANCE
BELGIUM
GERMANY
Quelle von Oseltamivir im Rhein
Deutschland
Frankreich
Schweiz
Arzneistoffe in der Umwelt, 7.-8. September 2011 Thomas Ternes, BfG
Messstation bei Weil (Deutschland)
Arzneistoffe in der Umwelt, 7.-8. September 2011 Thomas Ternes, BfG
Konzentration [ng L-1]
020406080
100120140160180200
S5 S4 S3 S2 S1Sample location
OseltamivirOseltamivir carboxylate
Verhältnis OP/OC: 13.1
Arzneistoffe in der Umwelt, 7.-8. September 2011 Thomas Ternes, BfG
Internationale Überwachungsstation
Oseltamivir/ Oseltamivircarboxylatnicht nachweisbar vor Basel!
Quelle von Oseltamivir im Rhein
Arzneistoffe in der Umwelt, 7.-8. September 2011 Thomas Ternes, BfG
Internationale Überwachungsstation
Oseltamivir/ Oseltamivircarboxylatnicht nachweisbar vor Basel
Einleitung durch Kläranlage Basel
Industrieller Einleiter von Oseltamivir in Basel
Quelle von Oseltamivir im Rhein
Arzneistoffe in der Umwelt, 7.-8. September 2011 Thomas Ternes, BfG
Berechnete Fracht: 1.8 kg d-1 Oseltamivir in den Rhein!
entspricht 12,000 behandelten Patienten!!
(Probenahmetag: 07.10.2009)
Quelle von Oseltamivir im Rhein
Arzneistoffe in der Umwelt, 7.-8. September 2011 Thomas Ternes, BfG
N
NH
N
N
O
OOH
NH2
Acyclovir (ACV)
N
NH
N
N
O
OOH
NH2
Carboxy-Acyclovir(Carboxy-ACV)
O
Oxidation
ACV Carboxy-ACV SummeKA-Zulauf 1990 430 2420Ablauf 140 2380 2520
Eliminierung 93 % - 453% keine
ng/L
Transformation von Acyclovir in der Kläranlage
Arzneistoffe in der Umwelt, 7.-8. September 2011 Thomas Ternes, BfG
KA-Ablauf Oberflächen-wasser
Grundwasser(aerob)
Grundwasser(anaerob)
Trink-wasser
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
ACV
Carboxy-ACV
Acesulfam (x 20)
Konzentration[ng/L]
Nachweis von Carboxy-Acyclovir vom KA-Ablauf zum Trinkwasser
Verdünnung
Transformation
Acesulfam
Arzneistoffe in der Umwelt, 7.-8. September 2011 Thomas Ternes, BfG
Auftreten von iodierten Röntgenkontrastmittel (RKM)und deren TPs
vom Abwasser bis zum Trinkwasser
Manoj Schulz, Dirk Löffler, Manfred Wagner, Thomas Ternes ES&T 42(19), 2008
Jennifer Kormos, Manoj Schulz, Manfred Wagner, Thomas Ternes Analytical Chemistry 81, 2009
Jennifer Kormos, Manoj Schulz, Hans-Peter Kohler, Thomas Ternes ES&T 44(13), 2010
Jennifer Kormos, Manoj Schulz, Thomas Ternes ES&T in press, 2011
Arzneistoffe in der Umwelt, 7.-8. September 2011 Thomas Ternes, BfG
46 TPs wurden von 4 iodierten RKM identifiziert
Beobachtete biochemische ReaktionenOxidation von primären Hydroxygruppen
Deacetylierung
Spaltung von Amidbindungen
Source: Kormos et al., Anal. Chem., 2009
O NH
NH
I
II
O
NHOH
OH
O
CH3
OH
OH
OH
Iopamidollog KOW: -2.42
O NH
NH
I
II
O
NH2
O
CH3
OH
OH
O
TP687Iopromid: 12 TPs
Iomeprol: 14 TPs
Iohexol: 11 TPsIopamidol: 9 TPs
Diatrizoat: 0 TPs
Anzahl der identifizierten TPs
Wasser/Sediment-Batchsysteme
Arzneistoffe in der Umwelt, 7.-8. September 2011 Thomas Ternes, BfG
Konzentration von iodierten RKM und deren TPs
Konz. in µg/L
KA-Ablauf Oberflächenwasser Grundwasser (aerob)0
2
4
6
8
Summe TPsIomeprol
Summe TPsIopromid
Summe TPsIopamidol
(0.8)
(1.7) (1.1)
(1.2)
(1.4) (128)
(0.5)
(0.7)(261)
( ):Konz. Σ TP Konz. ICM
Verdünnung
Transformation
KA Ablauf => Oberflächenwasser => Grundwasser nach Uferfiltration
Arzneistoffe in der Umwelt, 7.-8. September 2011 Thomas Ternes, BfG
0
50
100
150
350
400
450
500Konz. [ng/L]
WW: WasserwerkWW1: Flusswasser, Flockung, Ozonung, Aktivkohle (GAC) WW2: Uferfiltration, Biol. Behandlung, SandfiltrationWW3: Grundwasser/Uferfiltart, GAC
200
250
300
IomeprolTP 745TP 701TP 687TP 643TP 629
WW 1 WW 2 WW 3
Summe 493 ng/L
Summe1660 ng/L
Sum me 121 ng/L
Auftreten von Iomeprol TPs im Trinkwasser
N
O NH
O
NH
CH3
OH
O
I
IIOH
OH
OH
OH
Quelle: Kormos et al., ES&T, 2011
Iomeprol
Arzneistoffe in der Umwelt, 7.-8. September 2011 Thomas Ternes, BfGOrganic Extracts from Water Samples (Concentration Fold)
0 200 400 600
CH
O C
ells
Gen
omic
DN
A D
amag
e as
the
Aver
age
Mea
n S
CG
E %
Tail
DN
A V
alue
0
20
40
60
ACC + Iopamidol
ACC +HOCl
ACC + Iopamidol +HOCl
Iopamidol erhöht die DNA-Schäden von Chinesischen Hamsterovarien (CHO) Zellen in “gechlortem” Wasser (single cell gel electrophoresis (SCGE))
Athens-Clarke County (ACC) Wasser plus 10 µM Iopamidol
Quelle: Duirk et al., ES&T, 2011
ACC water + Iopamidol
ACC water + HOCl
ACC water + Iopamidol + HOCl
Arzneistoffe in der Umwelt, 7.-8. September 2011 Thomas Ternes, BfG
Iodo-THM Bildung nach Chlorung und Monochloraminierung[HOCl] = 100 μM, [NH2Cl] = 100 μM, [Iopamidol] = 5 μM
pH
0
20
40
60
80
100Cl2ICHClI2CH
6.5 7.5 8.5
Konz. [nmol]
pH
0
10
20
30
40
50
60
70Cl2ICH ClI2 CH I3CH
6.5 7.5 8.5
Konz. [nmol]Chlorung Monochloraminierung
Quelle: Susan Richardson, US-EPA, Athens in Duirk et al., ES&T, 2011
Arzneistoffe in der Umwelt, 7.-8. September 2011 Thomas Ternes, BfG
Schlussfolgerungen
Der „Nicht-Nachweis“ einer Substanz reicht nicht für eine Entwarnung. Die persistenten und/oder toxischen TPs sind zur Bewertung zu berücksichtigen.
Die aktuellen Monitoringprogramme sollten um diese TPs ergänzt werden!
Starke Oxidationsmittel können dazu führen, dass „untoxische“ Verbindungen in „toxische“ Oxidationsprodukte überführt werden. Was tun?
Vorschlag: Einführung einer Abwasserabgabe für Arzneistoffe, um die um TPserweiterten Monitoringprogramme zu finanzieren.
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