Normale emostasi limita la perdita di sangue regolando l’interazione tra le cellule della parete...

Normale emostasi limita la perdita di sangue regolando l’interazione tra le cellule della parete vascolare, le piastrine e le proteine plasmatiche

Ruolo di ciascun componente:

vasi: vasocostrizione dei vasi danneggiati

piastrine: formazione del tappo piastrinico coagulazione: formazione del tappo di fibrina fibrinolisi: risoluzione del coagulo

Contrazione vascolare indotta da:Riflesso neurovegetativoRisposta delle fibrocellule muscolariLiberazione locale di sostanze vasocostrittrici(endotelio endotelina; piastrine serotonina)

valori nel sangue: 150 - 450 x 10 /L.

circa 2/3 circolano, mentre 1/3 risiede nella milza o sedi extravascolari;

Alfa-granuli: PDGF, PF4, fattore V, fattore XIII, fibrinogeno

Dense bodies: serotonina, ADP, calcio

Le piastrine

• ciascun megacariocita durante la sua vita genera circa 4,000 piastrine • le piastrine vivono mediamente da 9-12 giorni

• ogni giorno sono prodotte 30.000-40.000 piastrine per mmc;

• in caso di necessita’, la produzine di piastrine puo’ aumentare 8 volte;

megacariocita

granuli piastrinici:

alfa granulivWFFibrinogenoPF4Beta tromboglobulinaPDGFVEGFfattore Vfattore XIII

delta granuli (granuli densi)ADPserotoninacalcio

Ruolo delle piastrine nell’emostasi

Step 1: Adesione

Step 2: Rilascio contenuto dei granuli (ADP, trombina, catecolamine)

Step 3: Aggregazione

Step 4: Formazione del coagulo (fibrina)

Step 5: Retrazione del coagulo

GPIa/GPIIa lega il collagenoGPIc/GPIIa lega la lamininaGPIc/GPIIa lega la fibronectina

GPIb lega il fattore di Von Willebrand

Cascata di reazioni enzimatiche collegate tra loro “a cascata”

che provoca la trasformazione di fibrinogeno in monomeri di fibrina

Interazione tra fattori della coagulazione, piastrine ed endotelio

Via Intrinseca

Quando il plasma viene a contatto con superfici negative avremo una sia pur bassa attivazione del fattore XIIa.

Questo è l’inizio, il fattore XIIa attiverà la precallicreina in

callicreina e subito la callicreina a sua volta attiverà il fattore XII.

La via intrinseca della coagulazione si attiverà nel momento in cui attiveremo il sistema plasmatico attivabile da contatto

Come si attiva questo sistema?

Via Estrinseca

Nel momento in cui c’è un tessuto danneggiato, es processo infiammatorio, vengono liberati gli enzimi che attivano il fattore VII presente sulla membrana cellulare e degli organuli dei tessuti danneggiatiMa il fattore VIIa non potrebbe funzionare se non ci fosse il fattore tissutale

Fattore tissutale e componenti membranacei

Presenza di ioni Ca indispensabile nel processo della coagulazione

Aggiunta in siringa di citrato od ossalato di sodio che fissano il Cao di un chelante, versene, rende il sangue incoagulabile

Proteina C, sintesi epatica , vit K dipendente

Proteina S, vit K dipendente, è sintetizzata dal fegato, endotelio e megacariociti

Degradano FV e FVIIIa

1.Disordini vascolari2.Disordini piastrinici

3.Disordini della coagulazione4.Difetti della fibrinolisi

Di questi ricordate almeno…………………………….

Le piastrinopenie: <100.000/microlitro

1. Da ridotta produzione: tumori, carenza di B122. Da aumentata distruzione: meccanismi immunitari

…e in particolare………………Le piastrinopenie da farmaci

Diminuita produzione nel midollo

AplasiaFibrosi

Infiltrato di cellule neoplastiche

Aumentato sequestro nella milza 1/3 delle piastrine è normalmente sequestrato nella milza

Splenomegalia indotta da:Ipertensione portaleDisordini mieloproliferativi

Accelerata distruzione

Anomalie dei vasi(vasculiti)Trombi

CIDDistruzione immuno-mediata

ChemioterapiciAlcoolDiuretici(diazite)

Deprimono la produzione dei megacariocitiPuò persistere anche alcuni mesi dopo l’interruzione del trattamento

HIT(heparin induced thrombococytopenia) tipo 1,l’eparina agglutina direttamente le piastrine.

La HIT di tipo 2 è caratterizzata da un’attivazione immunologica.

Il farmaco lega antigeni piastrinicied induce la sintesi di autoanticorpi

YY Y

Petecchie: tipiche di disordini piastrinici

Alcune malattie emorragiche dipendono da anomalie del sistema coagulativoPossono essere ereditari o acquisiti

Ecchimosi: stravasi ematici tipici dianomalie della coagulazione

Emarti Ematomi tessuti molli

EmaturiaSanguinamento prolungato dopo estrazioni

dentarie

afibrinogenemia

Emofilia A

Emofilia B

Emofilia C

L’emofilia è una malattia autosomica recessiva legata al

cromosoma X

Vit KCarenza alimentare o a deficiente produzione della flora batterica

Malattie epatiche: carenze dei fattori della coagulazione

Terapie anticoagulanticomposti cumarinici: antagonizzano la vit K

Eparina: attiva ATIII e quindi la trombina più piastrinopenia

Antiproteasi che regolano negativamente questo sistema

Inattivazione e demolizione proteoliticadelle diverse attività enzimatiche

e della fibrina

Deficienze

TROMBOSI

DeficienzeManifestazioni

emorragiche

Fuoriuscita di sangue dal cuore e dai vasi

Ferite, traumi,Fenomeni che ledono la parete vasale:infiammazione, processi degenerativi,

metastasi, aneurismi, varici

Emorragie esterneLe emorragie esterne si hannoquando il sangue scorredirettamente fuori dal corpoattraverso una lesione visibile

Emorragie esteriorizzate

- epistassi o rinorragia (naso)- otorragia (orecchie)- emottisi (bocca) l'escreato è per la maggior parte o completamente composto da

sangue - emoftoe (bocca) quando l'escreato è screziato di sangue - ematemesi (bocca) proviene dallo stomaco- ematuria (vescica)- metrorragia perdita di sangue in periodo intermestruale- menorragia abbondante perdita di sangue durante il ciclo mestruale- melena (ano) emissione di sangue digerito con le feci - rettorragia (ano)

Emorragie esterneLe emorragie esterne si hanno quando il sangue scorredirettamente fuori dal corpo attraverso una lesion visibile

Se il sangue non viene versato all’esterno, Infiltra i tessuti e coagula: ematoma

Si può raccogliere in alcune cavità:EMARTO (articolazione)

OIn una cavità celomatica:

EMOPERITONEOEMOTORACE

EMOPERICARDIO

ovvero

Nel processo della coagulazione solo una piccola quantità di ogni enzima è convertito nella sua forma attiva

E’ necessaria una regolazione molto efficiente: 1ml di sangue contiene sufficiente materiale per coagulare tutto il sangue in 10-15 sec

La fluidità del sangue è mantenuta: dal flusso, dall’assorbimento dei fattori della coagulazione alla superficie del tappo emostatico e

dai numerosi inibitori presenti nel plasma

malattie emorragiche dovute ad alterazioni ereditarie o acquisite della coagulazione

sono relativamente rare

Trombosi venosa e arteriosa ed embolismo sono alterazioni frequenti

aterosclerosi, scompenso, immobilità, neoplasiespecifici difetti della coagulazione

Formazione di un trombo

Occlusione completa o parziale di un vaso

Stasi ematica e conseguente anossia ischemica

Inopportuna attivazione intravasale dell’emostasi

SI DEFINISCE TROMBOSI UN PROCESSO CHE DA’ LUOGO ALLAFORMAZIONE DI UNA MASSA SEMISOLIDA, CHIAMATA TROMBO,

FORMATA DA COSTITUENTI DEL SANGUE, ALL’INTERNO DEL SISTEMAVASCOLARE.

TALE MASSA ADERISCE ALLA PARETE DEL VASO E SI FORMA QUANDOL’INDIVIDUO E’ IN VITA

RAPPRESENTA L’ESTENSIONE PATOLOGICA DEL NORMALE PROCESSOEMOSTATICO

Inattivazione e demolizione proteoliticadelle diverse attività enzimatiche

e della fibrina

Antiproteasi che regolano negativamente questo sistema

Il flusso ideale tende a distribuirsi in strati cilindrici concentrici quelli più interni sono più veloci

Le piastrine non raggiungono la parete endoteliale per repulsione elettrostatica

Il flusso laminare viene alterato in condizioni di ridotta velocità e regolarità:stasi ematica, irregolarità della parete vasale, bruschi cambiamenti di direzione

-

TROMBO BIANCO

Condizioni nelle quali sono ridotte velocità e regolarità del flusso

Facilitano l’aggregazione delle piastrine

Anossia e infezioni sono fattori di aggravamento

Endotelio : tessuto strutturalmente semplice, funzionalmente complessoOrgano sparso:100gr, qualche migliaio di mq

•Produzione di NO•Produzione di endotelina

Regolazione tono vascolare

Sono amplificate nell’endotelio disfunzionale

Nell’endotelio danneggiato si ha liberazione di ADPdetriti membranacei con fosfolipidi e fattore tissutale

Viene inibita la sintesi di prostaclicina

Favorisce l’aggregazione delle piastrine ela cascata della coagulazione

Citochine infiammatorieEndotossine

Immunocomplessi

Ipossia

Rigonfiamento torbido

NECROSI

LPS interagisce con leucociti e piastrine

Immunocomplessi

oppure

LPS attiva la via alternativa del complemento

oppure

LPS attiva macrofagi ed endoteliociti con produzione di citochine:

IL-, IL-6 TNF e INF

Danno endoteliale: protrombogeno

INFIAMMAZIONE

virusparassiti

Possono danneggiare direttamente l’endotelio vasale fino ad indurre la necrosi

Stato di ipercoagulabilità dovuto a:

a. Ridotto controllo dell’attivazione dell’emostasi per diminuzione degli inibitori della coagulazione

(antitrombina III, proteina C, proteina S, trombomodulina)

b. Varianti molecolari dei fattori della coagulazione Fattore V di leiden, fattore II

c. Ridotta attività del sistema fibrinolitico(deficit del plasminogeno e attivatori del plasminogenoeccesso degli inibitori degli attivatori del plasminogeno)

d. Piastrinosi

Stati di trombofilia secondaria:Sindrome da anticorpi antifosfolipidi

Tumori maligniPillola a base di estrogeni

Proteina C, sintesi epatica , vit K dipendente

Proteina S, vit K dipendente, è sintetizzata dal fegato, endotelio e megacariociti

Degradano FV e FVIIIa

•TROMBI BIANCHI: friabili, giallo-biancastro, costituiti prevalentemente di piastrine e di fibrina

•TROMBI MISTI: si aggiungono porzioni ricche di eritrociti

•TROMBO ROSSO: tenaci, elastici prevalentemente non aderenti alla parete del vaso, si formano nel distretto venoso quando l’accrescimento del trombo rallenta notevolmente il flusso

•Trombi parietali e trombi ostruenti

I trombi arteriosi sono ricchi di piastrine ( trombo bianco)I trombi venosi contengono un numero più piccolo di piastrine e sono composti

prevalentemente di fibrina e globuli rossi ( trombo rosso)

Il trombo può dissolversi in poche ore

-enzimi leucocitari

-fibrinolisi operata dalla plasmina adsorbita ai filamenti di fibrina

Il trombo può staccarsi e diventare un embolo

Il trombo può venire rivestito da cellule ed essere organizzato

-Monociti e cellule endoteliali arrestano la crescita del trombo

-Dall’avventizia arrivano cellule e vasi che lo penetrano e lo riassorbono

-Ricanalizzazione (più facile nei trombi venosi che arteriosi)

Un trombo può parzialmente calcificare

Trombosi arteriosa:Aterosclerosi e rischi associati:

Geni coinvolti(rec LDL)Abitudini di vita

Fumo di sigarettaIpertensione

Altre malattie vascolari:Infezioni

ImmunocomplessiAutoimmunità

Trombosi venosa:Stasi ematica (anossia)

Infiammazioni e infezioni (flebiti)Malformazioni (varici)

Fattori genetici:a) deficienza di attivatori del plasminogeno

b) deficienza di ATIIIc) deficienza di proteina Cd) deficienza di proteina S

Trombosi arteriosa: l’intervento delle piastrine è moltorilevante; può essere innescato dall’interazione tra piastrine o, più frequentemente, dall’adesione delle piastrine alla parete vascolare, favorita dalla trombina

Trombosi venosa: richiede la presenza di uno stato di ipercoagulabilità, di un danno vascolare o di una stasi ematica nella venaRidotta mobilizzazione

A: la causa principale di trombi arteriosi è la rottura della placca ateromasica

B: Nei trombi venosi l’endotelio rimane integro ma un flusso alterato può convertire le proprietà anti-coagulanti in pro-coagulanti

Ipercolesterolemia

Età

Sesso

Simili ai fattori rischio per aterosclerosi

• Interventi chirurgici (soprattutto ortopedici)• Età avanzata• Neoplasie maligne• Pillola anticonazionale• Gravidanza• Traumi• Situazioni che determinano prolungata immobilità• Infarto miocardico e scompenso cardiaco• Alterazioni ematologiche• Alterazioni immunologiche• Sindrome nefrosica

Deficienza di AT IIIDeficienza di proteina CDeficienza di proteina SMutazioni del fattore V

(la mutazione rende il fattore insensibile all’attacco della pr C)Mutazioni del fattore II

Iperomocistenemia

Sostituzione arginina in 506 con glutammina non permette

Il legame con PC

Maggiore consumo di piastrineFibrinogeno normale

TROMBO BIANCO

Maggiore consumo di piastrineMaggiore consumo di fibrinogeno

TROMBO ROSSO

Antiaggregante piastrinico (dipiridamolo)

Inibitore della trombina (eparina)

Farmaci antiaggreganti sono usati sia per prevenire

che per il trattamento acuto della TA

Inibitori della COX

Antagonisti del recettore ADP(Clopidogrel)

Antagonisti di PAR1(Recettore delle proteasi attivate)

Inibitori delle integrine

Anticoagulanti che riducono l’attività dei vari fattori della coagulazione

Antagonisti della vit K

EPARINA

Vantaggio di una terapia antitrombotica

a fronte del rischio di un’emorragia

è molto importante per il monitoraggio dei pazienti in terapia con anticoagulanti orali. In condizioni normali, il valore ottimale di INR è compreso tra 0,9 ed 1,3.

In base alle caratteristiche del paziente e alle necessità terapeutiche, il medico può stabilire valori ottimali di INR superiori;

per esempio, in caso di fibrillazione atriale o nella prevenzione della trombosi venosa l'INR ideale è compreso tra 2 e 3

mentre nei pazienti portatori di protesi valvolare meccanica l'INR adeguato è un po' più alto, tra 2,5 e 3,5

tempo di protrombina INR

Dosaggio fibrinogeno:200-400mg/100ml

Dosaggio dell’ATIII: 20-40 mg/dl

Prodotti della degradazione della fibrina D-dimeri250-500ng/ml

MIGRAZIONE DI UNA MASSA SOLIDA, LIQUIDA O GASSOSA NON MISCIBILECON IL SANGUE (EMBOLO) DA UNA SEDE PERIFERICA, ATTRAVERSO UNA

VENA SISTEMICA O DAL CUORE DESTRO, IN UN VASO ARTERIOSO

Embolia adiposa (incidenti stradali)Embolia tumorale

Embolia post-tromboticaEmbolia gassosa

Embolia da liquido amniotico

Embolia adiposa. E' la forma più frequente tra le embolie polmonari non trombotiche. Si verifica

a seguito di una frattura delle ossa lunghe (femore, tibia), ma talvolta anche dopo un trauma

del tessuto adiposo o del fegato infiltrato di grasso. E' caratteristico un intervallo libero di 24-72 ore dal trauma, improvvisamente compaiono:

irritabilità, confusione mentale, delirio fino al coma.

La mortalità è del 10%.

Embolia da liquido amniotico. E' possibile alla fine del primo stadio del parto.

Si presenta improvvisamente con grave dispnea, cianosi, ipotensione arteriosa, shock circolatorio,

convulsioni tonico-cloniche, coma. La mortalità è dell' 86%.

Embolia gassosa. Cause: complicanze neurochirurgiche, taglio cesareo, cateterismo

cardiaco, rapida risalita dopo immersioni subacquee (malattia dei cassoni). Sono

necessarie grandi quantità di aria per avere effetti letali (5-15 ml/Kg). Sospettare la diagnosi

nei pazienti con dispnea, cianosi, shock circolatorio, convulsioni, paresi, coma.

La mortalità è elevata

LA MALATTIA DEI SUB

Legge di henry: la % di gas disciolti è direttamente proporzionalealla pressione

A livello del mare, la saturazione di azoto è completa

Il sub scende, aumenta la pressione, aumenta la q. di azoto sciolto

Il sub risale, scende la pressione, deve scendere la q. di azoto sciolto

Se il sub risale troppo velocemente, la brusca riduzione di pressione fa si cheL’azoto ritorni in forma gassosa sotto forma di bolle

(l’azoto non fa in tempo ad essere eliminato dai polmoni)

MIGRAZIONE DI UNA MASSA SOLIDA, LIQUIDA O GASSOSA NON MISCIBILECON IL SANGUE (EMBOLO) DA UNA SEDE PERIFERICA, ATTRAVERSO UNA

VENA SISTEMICA O DAL CUORE DESTRO, IN UN VASO ARTERIOSO POLMONARECON INTERRUZIONE TOTALE O PARZIALE DEL FLUSSO EMATICO

Dolore toracicoEmottisiDispnea

IpossiemiaAlterato rapporto

ventilazione/perfusione

Sindrome caratterizzata da un quadro clinico polimorfocon sintomi emorragici o trombotici

Caratterizzata da un quadro clinico polimorfo con sintomi emorragici e trombotici

Produzione di trombina e sistema fibrinolitico