View
6
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
1
ÖNSÖZ
Ülkemizde çocukların en önemli sağlık sorunlarından birisi de beslenme
bozukluğu sonucu gelişen „nutrisyonel anemiler‟ dir. Türk Pediatrik Hematoloji
Derneği Nutrisyonel Anemiler Alt Çalışma Grubu olarak, nutrisyonel anemilerin
büyük çoğunluğunu oluşturan demir eksikliği anemisi ve vitamin B12 eksikliğinin
nedenleri, klinik bulguları ve tedavisini bir kitapçıkta topladık. Bu kitapçık
konularının uzmanı bir grup çocuk hematoloji uzmanı tarafından aile hekimleri,
prastisyen hekimler ve çocuk sağlığı ve hastalıkları uzmanlarının yararlanması
amacıyla hazırlanmıştır. Amacımızın yerini bulması dileği ile tüm meslektaşlarımıza
sevgi ve saygılarımızı sunarız.
Türk Pediatrik Hematoloji Derneği
Nutrisyonel Anemiler Alt Çalışma Grubu
Editörler: Dr. Erol Erduran,
Dr. Namık Yaşar Özbek
Yazarlar: Dr. Özcan Bör
Dr. Saadet Akarsu
Dr. Hüseyin Gülen
Dr. Meryem Albayrak
Dr. Ebru Yılmaz Keskin
2015
2
ĠÇĠNDEKĠLER
Demir eksikliği anemisi nedenleri
Dr. Özcan BÖR……………………………………… 3
Demir eksikliği anemisi tanı
Dr. Meryem ALBAYRAK……………………..…… 5
Demir eksikliği ve demir eksikliği anemisi tedavisi
Dr. Namık Yaşar ÖZBEK ……………..…………… 14
Demir eksikliği anemisinde koruyucu yaklaĢım
Dr. Saadet AKARSU .………………..…………..… 17
Vitamin B12 eksikliği nedenleri
Dr. Hüseyin Gülen ...………….……………………. 20
B12 Vitamini Eksikliğinin Tanısı
Dr. Ebru Yılmaz KESKİN ..………………………... 25
Nutrisyonel vitamin B12 eksikliği tedavisi
Dr. Erol Erduran …………………………………..... 30
3
DEMĠR EKSĠKLĠĞĠ ANEMĠSĠ NEDENLERĠ
Dr. Özcan BÖR
Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji ve Onkoloji Bilim
Dalı, EskiĢehir
Çocuklarda demir eksikliği anemisine yol açan başlıca nedenler; demir
ihtiyacının artması, demir alımında yetersizlik, yetersiz emilim ve demir kaybıdır.
Vücutta demir dengesi alınan demir ile kaybedilen demir arasındaki
dengeye bağlıdır. Doğumda bebekte mevcut olan demir miktarının az olması,
özellikle bebeklik ve ergenlik dönemindeki hızlı büyümeye bağlı demir ihtiyacındaki
artış, demir eksikliği için önemli nedenlerdir. Bebekler, annede bulunan demir
deposundan ağır demir eksikliği anemili anneler dışında etkilenmezler; miadında
doğan bebeklerde demir miktarı normal düzeydedir. Anneden bebeğe plasental yolla
demir aktarımı üçüncü trimestere kadar önemsiz düzeydedir. Ancak son trimesterde
bebeğe günde 4 mg‟a kadar demir aktarımı gerçekleşmektedir. Bu nedenle
prematüre doğan bebekler demir depoları eksik olarak doğmaktadırlar. Çoklu
gebeliklerde ise anne deposu normal bile olsa kardeşler arasında bölüneceği için
bebeklerin demir deposu eksik kalabilir. Ayrıca göbek kordonunun kapatılma
zamanı da bebeğin eritrosit kitlesi ve demir depoları açısından önemlidir. Doğumda
çocuğun kanının üçte ikisi fötal dolaşımda iken üçte biri plasenta ve kordondadır.
Göbek kordonunun erken kapatılması bebeğin demir deposunun % 15-30 oranında
azalmasına neden olabilir. Bu nedenle son zamanlarda; bebek doğduktan sonra anne
seviyesinde tutularak, göbek kordonunun belli bir süre (1 dk.) beklendikten sonra
klempe edilmesi önerilmektedir.
Çocuklarda demir ihtiyacı hızlı büyümenin olduğu bebeklik (0-2 yaş) ve
ergenlik dönemlerinde çok artmaktadır. Ayrıca ergenlik çağındaki kızlarda adet
kanamalarının başlaması ek demir kaybına neden olup demir eksikliği anemisinin
ortaya çıkışını kolaylaştırabilir. Zamanında doğmuş normal bebeklerde mevcut
demir depoları, doğum ağırlıklarının yaklaşık iki katına çıktıkları 5. aya kadar yeterli
olmaktadır. Oysa, erken doğanlar bebeklerde demir ihtiyacı zamanında doğanlara
göre 2-4 kat daha fazladır. Bebeğin aldığı her bir kilogram, kan hacmini yaklaşık 90
ml arttırmakta, bu da 35-45 mg ek demir ihtiyacına yol açmaktadır. Ergen kızlardaki
kadar olmasa da ergen erkeklerde kas kitlesinin artışı demir ihtiyacını artırmaktadır.
Demir alımında yetersizlik, besinlerdeki demir içeriğinin ve/veya
emiliminin yetersiz olması nedeniyle gelişebilir. Diyetteki demiri, kırmızı et ve
ürünlerinde çokça bulunan Hem demiri ve diğer besinlerde bulunan Hem-dışı demir
oluşturmaktadır. Hem demirin emilimi mide pH‟sından etkilenmeden ayrı bir
transport sistemi ile ve daha yüksek oranlarda olurken (yaklaşık %30), Hem-dışı
demirin emilimi daha az olmaktadır (yaklaşık % 5-10). İnek sütüne göre anne
sütündeki demir içeriği az olmasına karşın anne sütündeki demirin %50 kadarı
emilmekte, bu miktar zamanında doğmuş, normal bebeklerde ilk 5-6 ayda demir
4
gereksinimi karşılayabilmektedir. Altı ay sonrası demirden zengin ek gıdaların
başlanmaması demir eksikliği anemisinin önemli nedenlerinden biridir. Diyette
bulunan askorbat ve sitrat demir emilimini arttırırken çay ve kahvede bulunan
tannat, tahıllı gıdalarda bulunan fitat ve süt ve ürünlerinde ve kolalı içeceklerde
bulunan fosfatlar demir emilimini azaltmaktadır. Günlük inek sütü alımının çok
olması (>750 ml/gün) ufak miktarlarda gizli kanamalara bağlı olarak demir
dengesini kötü yönde etkilemektedir. Ülkemizde sık rastlanan H. pylori infeksiyonu
ise hem gastrik irritasona bağlı kanamaya yol açması, hem diyetle alınan demirin bir
kısmını kullanması, hem de emilimi kötü yönde etkilemesi nedeniyle demir
eksikliğine neden olabilmektedir. Son yıllarda demir ihtiyacını artırması nedeniyle
obezitenin demir eksikliği anemisi sıklığını artırıcı bir faktör olduğu bildirilmektedir.
Kronik bağırsak hastalıkları ve gluten sensitif enteropati başta olmak üzere
malabsorbsiyon sendromları da demir emilimini azaltmaktadır.
Normalde günlük demir kaybı en fazla gastrointestinal sistemden olmak
üzere ortalama 1 mg‟dır. Demir eksikliğine yol açan demir kaybı daha çok kan kaybı
nedeniyle görülmektedir. Perinatal dönemde; plasental umblikal kanamalar, ikizden
ikize kanama ve kan değişiminin neden olduğu kayıplar, postnatal dönemde;
barsaklardan kanamalar (inek sütü allerjisi, anatomik bağırsak lezyonları,
inflamatuvar barsak hastalıkları, helikobakter infeksiyonu, parazitler), sık burun
kanaması, akciğerden kanamalar, kanama diyatezi ve hematüri yapan hastalıklar kan
kaybı nedeniyle demir eksikliğine neden olmaktadırlar. Ergen kız çocuklarında
uzamış ve yoğun adet kanamaları da demir eksikliğine neden olabilmektedir.
KAYNAKLAR
1. Andrews NC, Ullrich CK, Fleming MD. Disorders of iron metabolism and
sideroblastic anemia, In: Orkin SH, Nathan DG, Ginsburg D, Look AT,
Fisher DE, Lux SE, editors. Nathan and Oski‟s Hematology of Infancy and
Childhood. 7th Edition. Saunders Elsevier. Philadelphia. 2009; 521-70.
2. Will AM, Disorders of iron metabolism: iron deficiency, iron overload and
the sideroblastic anemias, In: Arceci RJ, Hann IM, Smith OP, editors.
Pediatric Hematology. Blackwell Publishing. Massachusetts. 2006; 79-104.
3. Öner AF, Bay A. Demir eksikliği anemisi. Türkiye Klinikleri J Pediatr Sci
2005;1:7-15.
4. Sarper N. Demir eksikliği anemisi. Türkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2009;5
(1): 6-14.
5. Tunç B. Çocuklarda demir eksikliği anemisi. Türkiye Çocuk Hast Derg
2008; 2(1): 43-57.
6. Raju TN, Singhal N. Optimal timing for clamping the umbilical cord after
birth. Clin Perinatol. 2012;39(4):889-900.
5
DEMĠR EKSĠKLĠĞĠ ANEMĠSĠNDE TANI
Dr. Meryem ALBAYRAK
Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji ve Onkoloji Bilim Dalı,
Kırıkkale
Tüm dokularda gerekli bir eser element olması nedeniyle demir eksikliği ve
demir eksikliği anemisinin tanısının koyulması özellikle büyümekte olan çocuklarda
olmak üzere tüm yaş gruplarında önemlidir. Demir eksikliği en sık görülen eser
element noksanlığı, demir eksikliği anemisi de en sık görülen kansızlık türüdür.
Demir eksikliğinde, fizyolojik fonksiyonların devamı için yeterli demir yokken,
anemi eşlik etmez. Kemik iliği depo demirinde azalma veya yokluğun gösterilmesi
ve serum ferritininin düşük olması tanısaldır. Anemi eşlik etmeyen demir eksikliği
sosyoekonomik düzeyi iyi ülkelerde daha sık görülmekte, ancak uzun dönem
nörogelişimsel etkileri anemi eşlik eden hastalardaki kadar kalıcı olabilmektedir.
Demir eksikliği anemisinde ise demir eksikliğinden dolayı serum demiri, transferrin
saturasyonu ve ferritin ile birlikte hemoglobin değeri de azalmıştır. Kırmızı
kürelerde mikrositoz ve hipokromi görülmektedir.
Demir eksikliği anemisinde tanı koyulması üç aşamada gerçekleşir. Tanı
doktorun hastayla karşılaşması ile başlar, ayrıntılı öykü alınması, bulguların
irdelenmesi, fizik muayene ve laboratuvar incelemeleri ile devam eder. Bazen az
sayıda hastada olsa da, bunlar da yetmeyip tedaviden tanıya ulaşmak gerekebilir.
Öykü
Demirin, insan organizmasında yaygın olarak kullanılması nedeni ile
eksiklik durumlarında tüm sistemler etkilenir. Öyküde sistemik belirti ve bulgular
sorgulanmalıdır. Hastanın erken doğup doğmadığı, ne kadar süre anne sütü aldığı, ek
besinlere başlanma zamanı, ek besinlerin içeriği ve ailenin beslenme alışkanlıkları
ayrıntılı olarak sorgulanmalıdır. Hastaların bağırsak parazitleri yönünden
sorgulanması, kanama durumu (epistaksis, hematüri, hematemez, melena...) özellikle
adolesan kızlarda adet kanama öyküsünün alınması önemlidir.
Demir eksikliği anemisi hastalık değil, hastalığın bir bulgusudur.
Hemoglobin düzeyinin düşmesinden önce doku demir depolarının azalması demir
bağımlı sitokrom, enzim ve proteinlerin fonksiyonunu bozarak çarpıntı, yorgunluk,
egzersiz intoleransı, baş ağrısı, huzursuzluk, duyu bozuklukları gibi bulguların
ortaya çıkmasına neden olabilir. Süt çocuklarında huysuzluk, iştahsızlık ve gelişme
geriliği görülebilir. Fizik aktivite ve oyuna ve çevreye ilgi azalır. Demir, dopamin,
serotonin, katekolamin ve myelin oluşumundan sorumlu pek çok hücresel ve
metabolik fonksiyon için gerekli bir kofaktördür. Çocuklarda yapılan çalışmalarda
hem demir eksikliğinde, hem de demir eksikliği anemisinde dikkat eksikliği, Bayley
test skorlarında ve zeka katsayısında (IQ) düşüklük, kognitif bozukluklar, davranış
bozukluğu ve motor gelişmede gecikme olduğu gösterilmiştir. Kas fonksiyonlarında
6
bozukluk görülebilir. Katılma nöbetleri, huzursuz bacak sendromu, febril
konvülsiyonlara yatkınlık ta demir eksikliğinde bildirilmiştir.
Pika; toprak, kil, taş, buz gibi besin değeri olmayan maddelerin yenilmesi
ile karakterize, demir eksikliğinde görülen bir hastalıktır. Demir eksikliği
anemisinde infeksiyonlara eğilim de artar.
Helikobakter Pilori infeksiyonunun, oral demir tedavisine dirençli demir
eksikliği anemisine yol açtığı belirtilmekte, tedavisinde kullanılan antiasitler ve
motilite artırıcılar da demir eksikliğine neden olabilmektedir. Gastrointestinal
şikayetler ayrıntılı sorgulanmalıdır.
Fizik Ġnceleme
Anemide yorgunluk, halsizlik, solukluk, taşikardi, kulak çınlaması, kalpte
üfürüm, süt çocuklarında huysuzluk, iştahsızlık, iritabilite bulguları görülebilir.
Hastalarda efor kapasitesinde azalma, anoreksi ve derin anemilerde kalp yetmezliği
bulguları görülebilir. Demir eksikliği anemisinde deri, konjonktiva, tırnak yatakları,
dudak ve avuç içinde solukluk görülür. Avuç içindeki çizgilerdeki solukluk önemli
bir anemi belirteçidir. Hastalarda mavi sklera, bazı hastalarda trombositopeni ile
ilişkili olarak peteşi ve purpura görülebilir. Demir eksikliği anemisinde tırnaklar
kırılgandır, tırnakların düzleşmesi ve kaşık tırnak özellikle erişkin yaşta sık
görülmektedir. Dudak kenarlarında çatlama ve ülserasyon, dilde papiller atrofi,
filiform papilla kaybı, angular stomatit görülebilir. Solukluk, karaciğer ve dalak
büyüklüğü, kalpte üfürüm dikkatle değerlendirilmelidir. Beslenme bozukluğuna
bağlı büyüme geriliği ya da obezite görülebilir.
Laboratuvar Demir metabolizması dinamik bir süreçtir ve demir eksikliği anemisi
tanısında çoklu belirteçler kullanılmalıdır. Demir eksikliği anemisi tanısında
kullanılan bazı belirteçler aşağıda vurgulanmıştır.
Tablo 1:
YaĢa göre Hemoglobin ve MCV değerleri
Hemoglobin (gr/dl) MCV (fl)
Yaş Ortalama Anemi tanısı
için alt sınır
Ortalama Mikrositoz tanısı
için alt sınır
3-6 ay 11,5 9,5 91 74
6ay-2 yaş 12 10,5 78 70
2-6 yaş 12,5 11,5 81 75
6-12 yaş 13,5 11,5 86 77
12-18 yaş (kız) 14 12 90 78
7
Tam Kan Sayımı:
Dünya Sağlık Örgütü hemoglobin düzeyinin yaş ve cinsiyete göre 2 standart
deviasyon altında olmasını anemi olarak tanımlarken, çocukluk çağında kabaca
11gr/dl altındaki hemoglobin değerleri anemi olarak değerlendirilmektedir. Ancak,
bu değerlerin yaşa ve cinsiyete göre değişebileceği akılda tutulmalıdır (Tablo 1)
Demir eksikliği anemisi oluştuğunda eritrositler hemoglobin azalmasına bağlı olarak
hipokrom ve mikrositer yapıdadır. Ortalama eritrosit hacmi (MCV), ortalama
eritrosit hemoglobini (MCH) ve ortalama eritrosit hemoglobin konsantrasyonu
(MCHC); yaşa göre normal değerin altına düşer. Demir eksikliği anemisinde en son
MCHC etkilenerek %30‟un altına iner. MCV demir eksikliği anemisinde düşük
olup, mikrositozu gösterir. Tablo 1‟de yaşlara göre hemoglobin ortalama değeri ve
anemi sınırı, MCV ortalama değeri ve mikrositoz sınırı verilmiştir.
Eritrosit dağılım genişliği (RDW: red blood cell distribution width)
anizositozun göstergesidir ve normal değerleri 13.4±1.2 dir. Demir eksikliğinin en
erken bulgusu RDW artışı olsa da bu değer talasemi, infeksiyon ve inflamasyon
durumlarında normaldir. RDW otomatik kan sayımı cihazlarında ölçülebilir, demir
eksikliğinde duyarlılığı ve özgüllüğü yüksek bir parametredir. Nadir görülen
Hemoglobin H hastalığı ve S-Beta talasemide de yüksek değerler görülebilmektedir.
Tam kan sayımı sonuçları değerlendirilirken düşük MCV‟ye eşlik eden RDW
yüksekliği, demir eksikliğinin tanısı için erken bir işarettir.
Retikülosit sayısı genellikle normaldir; ancak kanamanın neden olduğu
ciddi demir eksikliği anemisinde % 3-4‟e kadar artabilir. Tam kan sayımında lökosit
sayısı normal olmakla birlikte, bazı hastalarda lökopeni görülebilir. Demir
eksikliğinde trombositoz görülürken, ağır demir eksikliğinde trombositopeni daha
sıktır.
Periferik Kan Yayması: Periferik kan yayması tanıda değerli veriler
sağlar. Eritrositlerde hipokromi (solukluk), mikrositoz (küçük eritrositler),
poikilositoz (farklı şekillerde eritrositler) ve anizositoz (farklı büyüklükte
eritrositler) görülür. Kalem hücreleri ve prekeratositler demir eksikliği anemisinde
daha sıklıkla izlenirken, hedef hücreleri, bazofilik noktalanma ve normoblastlar daha
nadir olsa da görülebilir. Şekil 1‟de demir eksikliği anemisinde periferik yayma
bulguları görülmektedir.
8
ġekil 1: Demir eksikliği anemisinde periferik yayma bulguları
Serum Ferritin Düzeyi:
Ferritin vücut demir depolarının en önemli göstergesidir. Serum ferritin
düzeyi, yaş gruplarına göre değişmesine rağmen serum düzeyinin 12 μg/ml nin
altında olması demir eksikliğinin erken bulgusudur. Düşük ferritin değerleri demir
depolarının azalmış olduğunu gösterir. İnfeksiyon, inflamasyon, kanser ve karaciğer
hastalığı gibi durumlarda ise ferritin değeri akut faz reaktanı olduğu için yükselir.
Akut faz reaksiyonuna bağlı ferritin artışını dışlamak için birlikte ayırıcı tanıda C
reaktif protein (CRP) bakılması önerilmektedir.
Serum Demir Düzeyi, Total Demir Bağlama Kapasitesi, Transferrin
Satürasyonu:
Serum demir düzeyinde azalma, total demir bağlama kapasitesinde artış ve
transferrin satürasyonunda (serum demiri/ total demir bağlama kapasitesix100)
azalma (< %15) demir eksikliğini gösteren bulgulardandır. Demir eksikliği
anemisinde TS % 10‟un altına düşer. Gün içinde değişkenlik göstermekte olup kan
örneklerinin öğleden önce alınması önerilmektedir.
Serum Transferrin Reseptörü (sTfR): Transferrin demiri dokulara hücre
membranındaki transferrin reseptörü (TfR) aracılığı ile verir. Hücre düzeyinde demir
9
eksikliğinin en iyi göstergelerinden birisi serum TfR artışıdır. Serumdaki TfR‟nün
ana kaynağı kemik iliği eritropoietik hücreleri ve retikülositlerden dökülen
reseptörlerdir. Serum TfR düzeyi eritropoietik aktiviteyi ve fonksiyonel demir
gereksinimini göstererek, organizmanın demir durumu hakkında objektif bir ölçüm
sağlamaktadır. Demir depolarının tükenmesiyle birlikte TfR düzeyi artış (5-9 µg/L
normal değeri) gösterir. Ferritinin aksine, serum TfR düzeyi infeksiyon, kronik
hastalıklar ve inflamatuvar olaylardan etkilenmez. İnflamatuar anemisi olan
hastalarda (kronik hastalık anemisi gibi); normal sTfR düzeyi saptanır. Bu veri
kemik iliğinde eritropoezin baskılandığını ve demir depolarının normal veya artmış
olduğunu gösterir. Serum TfR düzeyinin logaritmik ferritin seviyesine oranı da
(sTfR–F indeksi) demir eksikliği anemisi ayırıcı tanısında en iyi göstergelerden biri
sayılmaktadır. Kronik hastalık anemisinde sTfR–F indeksi 2.5 altında, demir
eksikliği anemisinde ise 2.5 üzerindedir. Serum TfR düzeyi ELİSA yöntemi ile
ölçülebilir. Rutin kullanıma girmeyen, pahalı bir tetkiktir.
Serbest Eritrosit Protoporfirini (FEP):
Eritrositte protoporfirin Hem sentezinde demirden bir önceki basamakta yer
alır. Demir eksikliğinde protoporfirin kullanılamaz, normoblastlar içinde birikir ve
serbest eritrosit protoporfirini artar. Normal FEP düzeyi 15.5+8.3 mg/dL olup 40
üzerindeki değerler yüksektir. Demir eksikliğinde henüz mikrositoz ve anemi
oluşmadan artacağından erken tanıda ve taramalarda değerlidir. Gün içinde
değerlerinde değişiklik olmaması, tedavi sırasında yüksek kalması, tedavi bitiminde
normale dönmesi ve talasemide normal değerlerde seyretmesi nedeniyle nitelikli bir
parametredir. Kurşun zehirlenmesi gibi hem sentezini bozan diğer durumlarda da
artacağı (>100) akılda tutulmalıdır. Demir eksikliği anemisi tanısında rutin
uygulamaya girmemiştir.
Retikülosit Hemoglobin Ġçeriği (CHr):
Retikülosit hemoglobin içeriğinin demir eksikliği anemisi tanısında
kullanılabilecek bir parametre olup ve 29 pg altındaki değerlerin demir eksikliği
anemisini öngördüğü belirtilmektedir. Erken dönemde hassas bir testtir. Retikülosit
hemoglobin içeriği demir eksikliği başlamasından sonra birkaç gün içerisinde düşer.
Yüksek MCV değerlerinde ve talasemide yalancı pozitiflik olabilir. Sadece bazı
analizörlerde çalışılabilmesi, tarama testlerinde özgüllüğünün düşük olması
kullanımını kısıtlamaktadır.
Kemik Ġliği Demir Boyaması:
Kemik iliği demir boyaması demir eksikliği anemisi tanısında en güvenilir
yöntem olmakla birlikte rutin olarak kullanılmaz. Ayırıcı tanı yapılması gerektiğinde
önerilir. Kemik iliği preparatları Prusya mavisi ile boyandığında demir,
makrofajların sitoplazmasında partiküller şeklinde ve çekirdekli eritrositlerin üçte
birinde mavi inklüzyon cisimcikleri olan sideroblastlar şeklinde izlenir. Depo
demirinin miktarı, 0-4+ arasında değişen değerlerin olduğu derecelendirme sistemi
10
retiküloendotelyal demir depolarını gösterir. Demir azaldığı zaman kemik iliğindeki
sideroblast sayısı hızla düşer, bu da demir eksikliğinin duyarlı ve yüksek derecede
güvenilir bir ölçüsüdür.
Hepsidin:
Hepsidin karaciğerden sentezlenen bir peptid hormon olup sistemik demir
dengesinin ana düzenleyicisidir. Hepsidin ince barsaktan demir emilimini azaltır,
makrofajlar tarafından yaşlı eritrositlerden çıkarılan demirin plazmaya verilmesini ve
hepatik depolardan mobilizasyonunu engeller. Hepsidin sentezi demir yüklenmesi ile
artarken, demir depolarının azalması durumlarında sentezi azalır. Ayrıca akut faz
reaktanı olması nedeniyle ferritin gibi inflamasyonda yükseklik gözlenebilir.
Laboratuvarlar arası farklılıklar ve yeterli standartların olmaması, inflamasyonda
artış göstermesi hepsidinin demir eksikliği tanısında rutin kullanımını
engellemektedir.
Demir tedavisine cevap alınması, demir kullanımından sonra aneminin düzelmesi
en önemli tanı yöntemidir. Tedaviye başlandıktan 5-7 gün sonra retikülosit artışı, 2-
4 hafta sonra 1-2 g/dl hemoglobin artışı, 4-6 hafta sonra RDW‟nin normale dönmesi
ve 3 ay sonra MCV‟nin normal değerlere dönmesi demir tedavisine yanıt alındığını
gösteren belirteçlerdir.
Laboratuvar değerlendirmeleri; demirin düzenleme, taşıma, kullanımı ve
depolamadaki değişiklikleri yansıtır. Laboratuvar değerleri demir eksikliğinin
dönemlerine göre değişkenlik gösterir:
Prelatent dönem (Demir eksikliği):
Doku demir depoları azalır. Kemik iliğinde hemosiderin kaybolur,
sideroblast sayısı azalır.
Latent dönem (Demir eksikliği):
Demir depoları tükenmiştir. Eritropoezde demir eksikliği meydana gelir ve
retikülosit hemoglobin içeriği azalırken, hipokromik eritrosit oranı artar. Serum
demiri düşer, total demir bağlama kapasitesi artar, transferrin saturasyonu azalır.
Serbest eritrosit protoporfirini artar ve RDW artar. Ancak hemoglobin, MCV, MCH
ve MCHC değerleri normaldir.
11
Demir eksikliği anemisi:
Hipokrom mikrositer anemi bulguları ortaya çıkar. Hemoglobin, MCV,
MCH, MCHC değerleri düşer. Periferik yaymada hipokromi, mikrositoz, anizositoz
görülür. Tablo 2‟de demir eksikliği anemisinde laboratuvar bulguları verilmiştir.
Tablo 2:
Demir eksikliği anemisinde Laboratuvar Bulguları
1. Yaş gruplarına göre hemoglobin değerinin düşük olması
2. Hipokromi ve mikrositozun eritrosit indeksleri ile desteklenmesi
a) MCV de azalma (12-24 ay < 70fl, 24-48 ay < 73 fl, 2-12 yaş <76fl)
b) MCH‟nin 27 pg‟nin altında olması
c) MCHC‟nin 30g/dl nin altına düşmesi
d) RDW‟nin artmış olması
3. Periferik yayma: Eritrosit morfolojisi (hipokromi, anizositoz, poikilositoz,
kalem hücresi)
4. Serum ferritininde azalma < 12 ng/ml (İnfeksiyon ve inflamasyon
durumlarında güvenilir değildir, beraberinde CRP/eritrosit sedimantasyon
hızı bakılmalıdır.)
5. Serum demirinde azalma (Sabah aç karnına bakılması önerilir)
a) Total demir bağlama kapasitesinde artma (Sabah aç karnına bakılması
önerilir)
b) Transferrin saturasyonunda azalma (%15‟in altında)
6. Demir tedavisine cevap
a) Tedaviyi takiben 5-7 günde retikülosit artışı
b) Tedaviyi takiben 2-4 hafta sonra 1-2 g/dl hemoglobin artışı,
c) Tedaviyi takiben 4-6 hafta sonra RDW‟nin normale dönmesi
d) Tedaviyi takiben 3 ay sonra MCV‟nin normal değerlere dönmesi
7. Serum transferrin reseptör düzeyinde artış
8. Serbest eritrosit protoporfirininde artma
9. Retikülosit hemoglobin içeriğinde azalma
10. Kemik iliği incelemesi
a) Eritroblastlarda sitoplazmik maturasyonda gecikme
b) Demir içeren eritroblast sayısının azalması
12
AYIRICI TANI
Hipokrom mikrositer anemi nedenleri ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Alfa ve
beta talasemi (taşıyıcı, major, intermedia), kronik hastalık anemisi, sideroblastik
anemi, kurşun zehirlenmesi, bakır eksikliği, atransferrinemi gibi durumlarda
mikrositer anemi izlenmektedir.
Beta talasemi taşıyıcılığında RDW normaldir. Hemoglobin elektroforezinde
hemoglobin A2 değeri %3.5‟un üzerindedir. β talasemi taşıyıcılığına eşlik eden
demir eksikliği varsa, HbA2 yanlış normal olabilir. Demir tedavisi sonrası
hemoglobin elektroforezi tetkiki yapılması önerilir. Kırmızı küre sayısı anemiye
rağmen yüksektir. Bu nedenle Mentzer indeksi (Kırmızı küre sayısı/MCV) demir
eksikliği anemisinde 13‟ün üzerindeyken talasemi taşıyıcılığında 13‟ün altındadır.
Alfa talasemi taşıyıcılığı nadir görülür, hemoglobin elektrorezinde hemoglobin A2
değerinin düşük oluşu ile tanı konabilir. Kesin tanısı DNA defektinin direkt
gösterilmesi ile konulur. Kurşun zehirlenmesinde, periferik yaymada iri bazofilik
noktalanma görülür. Serum kurşun düzeyi, FEP, idrar kaptoporfirin düzeyi artmıştır.
Kronik inflamasyon anemilerinin 1/3‟ünde hipokrom mikrositer anemi
görülür. Serum demiri düşükken, demir bağlama kapasitesi azalmıştır. Serum
ferritini normal veya yükselmiştir. Ayırıcı tanıda en yararlı test, demir eksikliğinde
yüksek olan serum TfR‟nin kronik inflamasyon anemisinde normal düzeyde
olmasıdır. Serum TfR/log ferritin değerinde yükselme ise kronik inflamasyon
varlığında demir eksikliğinin birlikteliğini gösterme açısından oldukça duyarlıdır.
Otitis media, üst solunum yolu infeksiyonları ve gastroenteritler gibi akut
infeksiyonlarda da anemi sıklığı 2-3 katına çıkmaktadır. Ateş ve infeksiyon demir
emilimini azaltmakta, tümor nekrozis faktör ve gama interferon eritropoiezi
baskılamaktadır. Akut infeksiyonda serum demiri depolara kaymakta ve serum
demir düzeyinde hızlı azalma, ferritinde artma görülmektedir. İnfeksiyonlara eşlik
eden anemide inflamatuar yanıtın, demir metabolizmasında oluşturduğu değişikliğin
yaklaşık bir ay sürebileceği belirtilmektedir. Tablo 3‟de demir eksikliği anemisi,
beta talasemi minör ve kronik hastalık anemisi ayırıcı tanısı verilmiştir.
13
Tablo 3:
Demir eksikliği anemisi, beta talasemi minör ve kronik hastalık anemisi ayırıcı tanısı
Demir eksikliği
anemisi
BetaTalasemi
minör
KronikHastalık
Anemisi
Serum Demiri Düşük Normal Düşük
Total Demir Bağlama
Kapasitesi
Yüksek Normal Düşük
Transferin Saturasyonu (%) < 10 > 20 10 - 20
Ferritin Düşük < 12 (30) Normal/Yüksek Yüksek > 30
RDW Yüksek Normal Normal
Kırmızı küre sayısı Düşük Yüksek Normal
sTfR Yüksek Normal / Yüksek Normal
sTfR/ferritin oranı >2.5 >2.5 < 2.5
Kemik iliği demir durumu 0 3-4+ 2-4+
Hemoglobin elektroforezi Normal HbA2 artmış > 3.4 Normal
KAYNAKLAR
1- Wilson DB. Disorders of iron metabolism and sideroblastic anemia. In: Orkin S, Nathan DG, Ginsburg D, Look AT, Fisher
DE, Lux SE. Hematology of Infancy and Childhood. 7th Edition. Saunders Elsevier. Philadelphia. 2009; 522-42.
2- World Health Organization /UNICEF/UNU. Iron deficiency anemia: assessment, prevention, and control. A guide for
programme managers. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2001.
3- Chan LN, Mike LA. The science and practice of micronutrient supplementations in nutritional anemia: an evidence-based
review. J Parenter Enteral Nutr 38:656-672; 2014.
4- Lanzkowsky P. Iron deficiency anemia. Lanzkowsky Manuel of Pediatric Hematology and Oncology. 4th Edition. Churchill
Livingstone. New York. 2005; 31-46.
5- Lozoff B, Jimenez E, Hagen J, Mollen E, Wolf AW. Poorer behavioral and developmental outcome more than 10 years
after treatment for iron deficiency in infancy. Pediatrics 105:51; 2000.
6- Algarin C, Nelson CA, Peirano P, Westerlund A, Reyes S, Lozoff B. Iron-deficiency anemia in infancy and poorer
cognitive inhibitory control at age 10 years. Dev Med Child Neurol 55:453-458; 2013.
7- Zehetner A. Iron supplementation reduces the frequency and severity of breath-holding attacks in non-anaemic children.
Clin Pract 1:213-214; 2011.
8- Dosman C, Witmans M, Zwaigenbaum L. Iron's role in paediatric restless legs syndrome-a review. Pediatr Child
Health 17:193-197; 2012.
9- Fallah R, Tirandazi B, Akhavan Karbasi S, Golestan M. Iron deficiency and iron deficiency anemia in children with febrile
seizure. Iran J Ped Hematol Oncol 3:200-203; 2013.
10- Thomas H, Hinchliffe RF, Briggs C, Macdougall IC, Littlewood T, Cavill I; British Committee for Standards in
Haematology. Guideline for the laboratory diagnosis of functional iron deficiency. Br J Haematol 161:639-648; 2013.
11- Harrington AM, Ward PC, Kroft SH. Iron deficiency anemia, beta-thalassemia minor, and anemia of chronic disease: a
morphologic reappraisal. Am J Clin Pathol 129:466-471; 2008.
12- Infusino I, Braga F, Dolci A, Panteghini M. Soluble transferrin receptor (sTfR) and sTfR/log ferritin index for the
diagnosis of iron-deficiency anemia. A meta-analysis. Am J Clin Pathol 138:642-649; 2012.
13- Karagülle M, Gündüz E, Şahin Mutlu F, Olga Akay M. Clinical significance of reticulocyte hemoglobin content in the
diagnosis of iron deficiency anemia. Turk J Haematol 30:153-156; 2013.
14- Baker RD, Greer FR; Committee on Nutrition American of Pediatrics. Diagnosis and prevention of iron deficiency and
iron-deficiency anemia in bebeks and young children (0 –3 years of age). Pediatrics 126: 1040-1050; 2010.
15-Kaya Z, Yıldız E, Gürsel T, Albayrak M, Kocak U, Karadeniz C, Dalgıç B. Serum prohepcidin levels in children with solid
tumors, inflammatory bowel disease and iron deficiency anemia. J Trop Pediatr 57(2):120-125; 2011.
16-Subramaniam G, Girish M. Iron deficiency anemia in children. Indian J Pediatr 82: 558-64; 2015.
17- Vehapoğlu A, Özgürhan G, Demir AD, Uzuner S, Nursoy MA, Türkmen S, Kaçan A. Hematological indices for
differential diagnosis of beta thalassemia trait and iron deficiency anemia. Anemia 2014: 1-7; 2014.
14
DEMĠR EKSĠKLĠĞĠ VE DEMĠR EKSĠKLĠĞĠ ANEMĠSĠ TEDAVĠSĠ
Dr. Namık YaĢar ÖZBEK
Ankara Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Hematoloji Onkoloji Eğitim AraĢtırma
Hastanesi, Hematoloji Birimi, Ankara
Demir eksikliği ve demir eksikliği anemisinin tedavisi, bilgi ve sabır
gerektiren bir süreçtir. Hem DE, hem de demir eksikliği anemisi hastalarda aynı
bilişsel bozukluğa yol açtığından, ikisinin de tedavisi hem hızlı, hem de doğru bir
şekilde yöneltilmelidir. Tedavi süresinin 2-3 ay olması, kullanılan ilaçların yan
etkileri ve ilacın günde 3 defa verilmesi tedaviye uyumda sorunlara yol
açabilmektedir. Hastalığın bilişsel fonksiyonları etkiliyor olması nedeniyle, özellikle
2 yaşın altında olmak üzere tüm çocuklarda tedavinin en uygun şekilde ve hızla
yapılması büyük önem taşımaktadır. Tedavinin en önemli basamağı hastanın
beslenmesini düzenlemek ve demirden zengin gıdalar almasını sağlamaktır. Bu
amaçla çocuklara kırmızı et ve et ürünleri başta olmak üzere yeşil sebzeler,
baklagiller, demir içeriği yüksek çekirdekli üzüm, kayısı, şeftali gibi meyveler gibi
gıdalarla beslenme düzenlenmelidir. Üzümün demir içeren kısmı çekirdeği olduğu
için çekirdekli üzümden yapılmış, pekmez yapımı sırasında kil katılması demir
miktarını azalttığından kil katılmadan yapılmış pekmez tercih edilmelidir. Anne sütü
ve mamalar bebeğin ilk 6 aydaki demir ihtiyacını tek başına karşılasa da, 6 aydan
sonra bebeklerin yaşına uygun ve demirden zengin gıdalarla desteklenmesi
gerekmektedir. Asidik içecekler, örneğin limonata ve meyve suları emilimi
artırdığından öğünle birlikte verilebilir. Ancak emilimi kötü yönde etkilediği için
çay, kahve, süt ve yoğurt gibi besinlerin öğünlerle beraber alınmaması önerilmelidir.
Bu arada, çocuk gelişimi açısından vazgeçilmez olan süt ve ürünlerinin öğün dışı
zamanlarda mutlaka tüketilmesi vurgulanmalıdır. Ancak fazla süt alınması da demir
eksikliği anemisine yol açabildiğinden alınan süt miktarı günde 500-750 ml ile
sınırlandırılmalıdır.
Demir eksikliği anemisinde tedavinin ikinci basamağında demir içeren
ilaçlar kullanılır. Demir içeren ilaçlar seçilirken +2 değerlikli demir içeriği
olanların (ferröz sulfat, ferröz fumarat vb) seçilmesi gerekmektedir. Her ne kadar
hastalar +3 değerli demir preparatlarıyla da tedavi olabilse de, Türkiye ve
Dünya‟dan yapılan birçok çalışma +3 değerli demirle tedavinin oldukça uzun
sürdüğünü, hatta başarısızlıkla sonuçlanabildiğini göstermektedir. Bunun yanı sıra,
+2 değerli demir preparatlarıyla yan etki daha sık izlenmekte, tadı kötü olduğu için
hastalar bu ilaçları reddedebilmektedir. Demir eksikliğinin anemi olmadan bile
hastalarda kalıcı bilişsel bozukluğa yol açabilmesi, çocuklarda aneminin en sık
görüldüğü dönemin beyin gelişiminin de en hızlı olduğu ilk 2 yaş olması nedeniyle
tedavinin en kısa zamanda yapılması gerekmektedir. Bu nedenle çocuk yaş grubunda
demir eksikliği anemisi tedavisinin +2 değerli demirle yapılması daha doğrudur.
Türkiye‟den yapılan bir başka çalışmada, +2 ve +3 değerli demirle tedavi edilen
15
hastalarda yan etkiler ve antioksidanlar açısından belirgin fark bulunamamıştır. Bu
nedenle +2 değerli demir preparatlarının kullanımı konusunda fikir birliği oluşmaya
başlamıştır.
Tedavide kullanacağımız ilacı seçtikten sonra, demir eksikliği anemisi olan
hastalarda hemoglobin düzeyi gözetilerek 3-6 mg/kg/gün dozunda, DE olan
hastalarda ise 2-3 mg/kg/gün dozunda ilaç başlanabilir. Burada dikkat edilmesi
gereken nokta bahsedilen dozun “elementer demir” dozu olmasıdır. İlacın
emiliminin yiyeceklerden etkilenmemesi için aç karnına, yemekten ½ saat önce veya
2 saat sonra verilmesi gerekir. İlaç duruma göre 1-3 dozda verilebilir. Klinik pratikte
günde 3 doz vermek oldukça zor olduğundan, kullanılacak dozun hacmi çok değilse,
günlük dozun tek seferde verilmesi herhangi bir soruna yol açmaz. Aşırı derecede
mide iritasyonu ve kusması olan hastalarda hesaplanan ilaç dozu bir miktar
artırılarak yemekten sonra verilebilir. Hastanın ilacın tadından şikayeti çoksa, tadı
daha iyi olan, demir ve çinkoyu birlikte içeren ilaçlar kullanılabilir. Bu ilaçlarla
tedavinin de sadece demir içeren ilaçlar kadar başarılı olduğu bir çalışmamızda
gösterilmiştir.
Tedaviye başladıktan sonraki ilk hafta cevabın en yüksek olduğu zamandır;
tedavinin 5-7. günlerindeki retikülosit krizi bu hızlı artışın göstergesidir. İlk haftadan
sonraki hemoglobin artışı genellikle daha yavaş olur. Hastaların tedavi sonraki ilk
hemoglobin kontrolü genelde 1. ayda yapılır ve hemoglobin değerinin yaşa ve cinse
göre normal sınırlara gelip gelmediği kontrol edilir. Eğer normal hemoglobin değeri
sağlanamadıysa 7-15 günde bir kontroller yapılır. Hastaların hemoglobin değerinin
normal oluşu demir depolarının da dolduğunu göstermez. Bu nedenle genel klinik
uygulamada bir kez normal hemoglobin değeri sağlandıktan sonra hastanın almakta
olduğu ilaç miktarı yarıya indirilerek 1 ay daha tedaviye devam edilir. Böylece
demir depolarının da dolması sağlanarak hastalığın tekrarının önlenmesi
amaçlanmaktadır. Tedavinin sonuna gelindiğinde ferritin düzeylerinin normal
düzeye gelip gelmediği kontrol edilebilir.
Çocuklarda nadir durumlarda parenteral demir kullanımına gereksinim
duyulur. Bunların başında inflamatuvar barsak hastalıkları, gluten sensitif enteropati
gibi emilim bozukluğu ile giden hastalıklar gelir. Herediter hemorajik telenjektazi,
prostetik kalp kapağına bağlı hemoliz, ağır menoraji gibi kanamayla giden
hastalıklar, sosyal, biyolojik ya da emosyonel nedenlerle ilaç alımına şiddetli
uyumsuzluk durumlarında da parenteral demir kullanılabilir. Parenteral demir
kullanılmasına karar verildiyse, ikinci aşamada hangi formun (intravenöz?
İntramuskuler?) kullanılacağına karar verilmelidir. İntravenöz yol çok pahalı
olduğundan, daha çok intramuskuler yol tercih edilmektedir. İntravenöz kullanım
kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda ve intramuskuler kullanımda ağır alerji
gelişenlerde kullanılabilir. İntramuskuler kullanımda ciltte lekelenme, lokal
inflamasyon izlenebilirse de bunlar nadirdir. En korkulan reaksiyon alerjik reaksiyon
olup, yine nadir izlenen bir durumdur. İntramuskuler kullanım için aşağıdaki formül
kullanılabilir:
16
Verilecek demir miktarı=(normal hemoglobin-hasta hemoglobini/100)xkan
hacmi (mL)x3.4x1.5
Kan hacmi 80 mL/kg olarak hesaplanabilir. Formüldeki 3.4 sabiti 1 gr hemoglobin
artışı için gerekli miktarı temsil eder. Diğer sabit olan 1.5 ise depoları doldurmak
için gerekli demir miktarını belirler. Sonuçta bulunan miktar 3-4 güne bölünerek,
gün aşırı verilir. Örneğin toplam doz 400 mg bulunduysa 4 gün 100‟er mg halinde
verilebilir.
Kısacası; demir tedavisi gelecek nesillerin akıl sağlığı için çok önemli olup ciddi ve
bilinçli ve yeterli bir şekilde yapılmalıdır. Oral form olarak +2 değerli demir
preparatları kullanılmalı, parenteral yol olarak ise intramuskuler yol tercih
edilmelidir.
KAYNAKLAR:
1. Özsoylu Ş, Özbek N. Bioavailability of iron. Exp Hematol 19:1065;1991.
2. Arabacı Fİ, Kaya A, Gültekin A, İçağasıoğlu FD, Mutlu EC. Çocuklarda
Demir Eksikliği Anemisinin Tedavisinde +2 ve +3 Değerlikli Demir İçeren
ve +2 Değerlikli Demirle Birlikte Çinko İçeren Preperatların Etkinliklerinin
Karşılaştırılması. Turkiye Klinikleri J Pediatr 19:210;2010.
3. Arvas A, Gür E . Are ferric compounds useful in treatment of iron
deficiency anemia? Turk J Ped 2000;42:352.
4. Gürel D, Karatekin G, Nuhoğlu A. Demir eksikliği anemisinde Fe++ ile
Fe+++ preperatlarının etkinliklerinin değerlendirilmesi. Turkiye Klinikleri J
Pediatr 9:88;2000.
5. Liu TC, Lin SF, Chang CS, Yang WC, Chen TP. Comparison of a
combination ferrous fumarate product and a polysaccharide iron complex as
oral treatments of iron deficiency anemia: a Taiwanese study. Int J Hematol
2004;80:416.
6. Sözmen EY, Kavakli K, Cetinkaya B, Akçay YD, Yilmaz D, Aydinok Y.
Effects of iron(II) salts and iron(III) complexes on trace element status in
children with iron-deficiency anemia. Biol Trace Elem Res. 2003
Jul;94(1):79-86.
7. Gülşan M, Malbora B, Avcı Z, Bayraktar N, Bozkaya I, Özbek N. Effects
of zinc sulfate supplementation in treatment of iron deficiency anemia.
Turkish Journal of Hematology 30:144;2013.
17
DEMĠR EKSĠKLĠĞĠ ANEMĠSĠNDE KORUYUCU YAKLAġIM
Dr. Saadet AKARSU
Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji Bilim Dalı, Elazığ
Demir eksikliği anemisi esasen yoksulluk sonucu meydana gelen
nutrisyonel bir eksikliktir. Gelişmekte olan ülkelerdeki insanların önemli bir kısmını
etkiler. Demir eksikliği ve demir eksikliği anemisinin önlenmesinde primer ve
sekonder koruyucu yaklaşımlarda bulunulabilir. Primer önleme genel kabul gören
yaklaşım şeklidir. İlk 4 ay sadece anne sütü en iyi beslenme şeklidir. Anne sütüyle
beslenemeyen süt çocukları, ilk 6 ay demir katkılı mamalar ile beslenmeli ve inek
sütü 12 aydan önce başlanmamalıdır. Bununla beraber, sosyoekonomik olarak inek
sütünün elde edilebilir önemli bir besin öğesi olduğu bölgelerde; 9 aydan önce inek
sütü başlanırsa demir desteği mutlaka sağlanmalıdır. Anne sütü ve/veya ek gıda ile
beslenen term bebeklerde 1 mg/kg/gün, tek dozda demir desteği; 4. aydan itibaren
başlanmalı ve 1 yaşa kadar sürdürülmelidir.
Demir desteği gelişen ülkelerde demir eksikliğini kontrol etmek için en
fazla kullanılan yöntemdir. Destek programlarında hedef gruplar hamile kadınlar ve
bebeklerdir. Altı aydan büyük bebekler, okul öncesi çocuklar ve adolesan kızlar bu
hedefte yer alırlar. Demir desteği ile demir eksikliği anemisi belirtileri gelişmeden
önce demir eksikliğini düzelterek anemi önlenir. Tedavi desteğinde ise gelişen demir
eksikliği anemisini düzeltmek sağlanır.
Demir desteği okul ve iş performansını, akıl sağlığı ve kişisel ilişkileri
olumlu etkiler. Demir desteği hemoglobin konsantrasyonunu artırmak ve anemiyi
azaltmak için en uygun yöntemdir. Anne sütü ve/veya ek gıda ile beslenen preterm
ve düşük doğum ağırlıklı bebeklerde ise 2 mg/kg/gün demir desteği 1. aydan itibaren
başlatılmalı ve 1 yıl boyunca sürdürülmelidir. Hemoglobin değeri 10mg/dl'nin altına
düştüğü zaman ferröz demir tedavisi doğum ağırlığı 1.000-1.500 g arası doğanlarda
demir desteği 3 mg/kg/gün ve <1.000 g doğanlarda 4 mg/kg/gün olarak başlatılmalı
ve devam edilmelidir. 1-3 yaş arası çocuklarda, demir eksikliğini önlemek için,
demirden zengin diyet önerilerinde bulunulmalı, Hem demiri taşıyan, kırmızı et,
hayvansal ürünler (süt, yumurta), balık tüketimi desteklenmelidir. Non-hem demir
kaynakları olarak yeşil yapraklı sebzeler, kuru meyve ve taneli gıdalar önerilmeli,
demir emilimini artırmak üzere öğünlerle beraber taze meyve suları verilmelidir. Süt
tüketimini 500-750 ml/gün ile sınırlandırmak, demirden zengin gıdalara karşı iştahı
korumak açısından önemlidir. Bu yaş grubunun demir eksikliği geliştirme riski
dikkate alınarak, demir desteğinin (demir damla, demir destekli vitamin preperatları)
ile yaşamın 2. yılında da sürdürülmesi önerilmektedir.
Önleme çabaları içinde yiyeceklerin üretim, işlenme, korunma ve
hazırlanma aşamaları önemlidir. Önlemede yoksulluğu azaltmak, farklı türlerde
besinleri içeren beslenmenin sağlanması, daha iyi bakım ve beslenme çabaları
gereklidir. Mikronutrientlerin diyet yoluyla alımını artırmak önemlidir. Aile içi
yiyecek dağılımı ve hassas gruplarda bakım önemli bir diğer konudur. Demir
bağlayan polifenolleri içeren yiyeceklerin öğünlerde alınması kısıtlanmalıdır.
Yemeklerdeki demirin emilimini artıran besinler (hem demiri içeren [et, kümes
18
hayvanları, balık, deniz ürünleri], vitamin C içeren [meyve, patates, köklü bitkiler],
yeşil yapraklı sebzeler [karnıbahar, lahana], fitat miktarını azaltan yiyecekler [soya
sosu]) bulunur. Yemeklerdeki demirin emilimini azaltan besinlerin (tahıllar, un,
bakliyat, fındık ve tohumlarda bulunan fitatlar; yüksek inositol içeren yiyecekler;
demir bağlayan fenolik bileşen [tanenler] içeren çay, kahve, baharatlar, bazı
sebzeler; süt ve süt ürünlerindeki kalsiyum) öğünlerle birlikte alınmaması
önerilebilir. Demir emilimi bu iki besin türünün karışımının oranına bağlı
olarak %1-40 arasında değişir. Yemek tarzını değiştirmek (yemek zamanları çay
içmemek-yemekten 1 ya da 2 saat sonra çay içilmeli; yemek meyve suları içermeli-
köklü bitkiler, lahana, havuç ya da karnıbahar gibi vitamin C kaynakları içermeli;
yemek zamanlarından ziyade yemek zamanlarının aralarında süt, peynir tüketimi)
faydalı olur. Pekmez çoğunlukla üzüm suyunun kaynatılarak yoğunlaştırılmasıyla
elde edilir. Asitliğini azaltmak için pekmez toprağı denilen çoğunluğu kalsiyum
karbonattan oluşmuş özel bir toprak kullanılır. 100 gram pekmezde 10 mg civarında
demir bulunur. Pekmez günlük demir gereksiniminin 1/3'ünü karşılayabilir. Pekmez
zengin bir demir kaynağı olması yanısıra kalsiyum ve potasyumdan da zengindir.
Demir içeriği zengin olsa da kalsiyumla birlikte emilimi azalır. İki tatlı kaşığı
pekmez içinde günlük manganez, bakır, demir, kalsiyum ve potasyum ihtiyacının
yüzde 10'u bulunur.
Dünya Sağlık Örgütü (WHO) Demir Desteği Önerileri
Düşük doğum ağırlıklı doğan çocuklarda 2 mg/kg/gün sıvı formülasyon demir,
2. ayda başlanır, 12 ay süreyle, tercihen 24. aya kadar devam edilir.
Anemi prevalansının %40‟ın üzerinde olduğu ülkelerde 6-24 ay arası çocuklara
günde toplam 12.5 mg demir+50 mikrogram folik asit desteği tercihen 24. Aya
kadar verilir.
Aneminin %40 üzeri olduğu yerlerde 24 aydan 59 aya kadar olan çocuklar, 2
mg/kg/gün veya 20-30 mg/gün demir desteği almalıdır.
Aneminin %40 üzeri olduğu yerlerde okul çağı çocukları (6-11 yaş) 30-60
mg/gün demir, 250 g/gün folik asit almalıdır.
Adolesan dönemde (14-18 yaş), demir gereksinimi artmakta, özellikle kızlarda
menstrüasyon ile kayıp günlük gereksinimin daha yüksek olmasına neden
olmaktadır. Bu dönemde diyette demir kaynaklarına yer verilmesi özel önem
kazanmaktadır. Aneminin %40 üzeri olduğu yerlerde adolesanlar 60 mg/gün
demir, 400 g/gün folik asit almalıdırlar.
Demir desteğine uyum önemlidir. 60 mg ya da daha fazla demir desteğinin
günlük dozunda epigastrik ağrı, bulantı, ishal ya da kabızlık varsa destek öğünlerle
alınmalıdır. Bu durumda emilim yakalaşık %40 azalır. Tek doz alınıyorsa gece
yatarken alınması daha iyidir. Dışkı zararsız olarak siyaha dönebilir. Tedavi
kesilmemelidir. Demir tetrasiklin, sülfonamid ve trimetoprim emilimini inhibe eder.
Demir ile beraber yüksek miktarda vitamin C desteği epigastrik ağrıya sebep
olabilir. Demir damlaları fazla alınması halinde ölümcül olabilecek demir
zehirlenmesi riski nedeniyle, çocukların ulaşamayacağı yerlerde saklanmalıdır.
Demir desteği gereken gruplara verilen demirle yüklenme meydana gelmez.
Destek programları dikkatli değerlendirilip kontrol edilmelidir.
19
KAYNAKLAR:
1. Gauer RL, Burket J, Horowitz E. Common questions about outpatient care
of premature bebeks. Am Fam Physician 90:244-51; 2014.
2. Jaber L. Preventive intervention for iron deficiency anaemia in a high risk
population. Int J Risk Saf Med 26:155-62; 2014.
3. Iron Deficiency Anemia: Recommended Guidelines for the Prevention,
Detection, and Management Among U.S. Children and Women of
Childbearing Age. E Earl R, Woteki CE (Eds). Woteki. Washington (DC):
National Academies Press (US); 1993. ISBN-10: 0-309-04987-3 Copyright
1993 by the National Academy of Sciences.
4. Lozoff B, Castillo M, Clark KM, et al. Iron supplementation in infancy
contributes to more adaptive behavior at 10 years of age. J Nutr 144:838-
45; 2014.
5. WHO Guidelines for the Use of Iron Supplements to Prevent and Treat Iron
Deficiency Anemia. Available online:
http://www.who.int/nutrition/publications/micronutrients/guidelines_for_Ir
on_supplementation.pdf (accessed on 16 January 2015).
6. Viteri F. Iron deficiency in children: new possibilities for its control.
International Child Health 1995; 6:49-62.
7. Schultink W, Gross R, Gliwitzki M, et al. Effect of daily vs twice weekly
iron supplementation in Indonesian preschool children with low iron status.
Am J Clin Nutr 61:111-5; 1995.
8. Aslan Y, Erduran E, Mocan H, et al. Absorption of iron from grape-
molasses and ferrous sulfate: a comparative study in normal subjects and
subjects with iron deficiency anemia. Turk J Pediatr 39:465-71; 1997.
9. Tee ES. A study of the effectiveness of weekly iron supplementation in
adolescent secondary school girls in Malaysia preliminary findings
(abstract). 7th Asian Congress of Nutrition 127; 1995.
20
VĠTAMĠN B12 EKSĠKLĠĞĠ NEDENLERĠ
Dr. Hüseyin GÜLEN
Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji ve Onkoloji Bilim
Dalı, Manisa
Vitamin B12 (vit-B12) eksikliğinin nedenlerini anlamadan önce hangi
gıdaların vit-B12 içerdiğini hatırlamak ve vit-B12‟nin gıdalarla alındıktan sonra
hücre içine geçene kadar ki izlediği yolu bilmek gereklidir. Genel olarak vit-B12
içeren gıdalar hayvansal kökenlidir. Ancak çok sayıda bitkisel kaynakta da örneğin
soya ve spirulina (mavi-yeşil alg)‟da az miktar vit-B12 bulunduğu saptanmıştır.
Gıdalarla alınan vit-B12, büyük oranda mideden salınan İntrensek Faktör (IF)
aracılığı ile terminal ileumdan emilmektedir. Serbest halde ise dil altından da
absorbe edilmektedir. Proteinlere bağlı vit-B12 tükrükteki haptokorrinlere bağlı
halde mideye ulaştıktan sonra enzimler ve mide asidi ile proteinden ayrıştırılarak
önce R-proteini‟ne bağlanır daha sonra ince barsağın üst kısımlarında pankreatik
enzimler yardımıyla R-proteininden ayrılarak mide pariyetal hücrelerinden salınan
IF‟e bağlanmaktadır. Bu kompleks daha sonra ince barsağın alt kısımlarında IF-B12
reseptörüne bağlanır, bir miktar serbest vit-B12‟de pasif difüzyonla barsak hücresine
geçebilmektedir. Daha sonra barsak hücresinden kan dolaşımına aktarılan vit-B12,
Transkobalamin II (TC-II)‟ ye bağlanıp, taşınarak kullanılacağı hücrelere endositoz
ile girmekte ve fazlası da karaciğerde TC-III‟e bağlanarak depolanmaktadır.
Karaciğerde depolanan vit-B12‟nin bir kısmı daha sonra safra ile ince barsağa
salınmakta ve enterohepatik dolaşıma girmektedir. Plazmada vit-B12 düzeyi
bakılması aslında depo vit-B12 düzeyini yansıtmaktadır. Vitamin B12 eksikliği
genellikle alım eksikliği (vit-B12 içeren gıdaların yeterli alınamaması), emilimin
bozulması ve kullanımın bozulması sonucu oluşmaktadır.
B12 eksikliği nedenleri
1. Alım eksikliği (diyette vit-B12 içeriğinin eksik olması)
2. Emilimin bozulması
- Proteinden, vit-B12 ayrılmasında bozukluk
- IF eksikliği
- İmerslund-Grasbeck sendromu
- Kronik pankreatik hastalık
- İntestinal hastalıklar ve malabsorbsiyonlar
- Parazit (Diphyllobothrium latum)
3. Kullanımın bozulması
- TC II eksikliği
- Konjenital vit-B12 metabolizması enzim eksiklikleri
- Nitrik oksid uygulaması
21
Erişkinlerde vit-B12 eksikliğinin yaygın bir nedeni olan Pernisiyöz anemi
çocuklarda nadirdir. Çocuklarda vit-B12 eksikliği sıklıkla alım eksikliği,
malabsorbsiyon veya vit-B12 taşıyıcı proteinlerden birinin konjenital eksikliğine
bağlı olmaktadır. Son yıllarda AIDS gelişmiş olsun veya olmasın HIV infeksiyonu
olanlarda da vit-B12 eksikliği geliştiği bildirilmektedir.
Besinlerle yetersiz vit-B12 alımı:
Birçok gıda vit-B12 içerdiğinden diyet ile eksik alım nispeten nadir
görülmektedir. Ancak katı diyet uygulayan, hayvansal gıda tüketmeyen vejeteryan
veya veganlarda sık görülmektedir. Bununla birlikte Kwashiorkor veya
marasmuslarda ise vit-B12 eksikliği sık değildir. Çocuklardaki tablo daha çok
anneleri vegan olan veya pernisiyöz anemili olan bebeklerdir. Maternal pernisiyöz
anemi, makrositik anemi olsun ya da olmasın annede serum vit-B12 düşüklüğü
olması ile tanınır. Bu şekilde olan çocukluk çağı megaloblastik anemisi yaşamın ilk
yılı içinde ortaya çıkmaktadır.
Gıdaların aşırı ısıya maruz kalması, kaynatılması ve mikrodalgaya tutulması
vit- B12‟nin %30-50 kaybına yol açmaktadır.
Ġntrensek Faktör eksikliği:
Konjenital pernisiyöz anemi gastrik IF salınımının olmaması veya
fonksiyonel olarak anormal IF salınımına bağlı nadir otozomal resesif bir hastalıktır.
Bu tablo erişkin formundan mide asid sekresyonunun ve histolojik dokunun normal
olması ile farklılık göstermektedir. Paryetal hücrelere karşı antikor bulunmamakta ve
ilişkili endokrin hastalık tablosu da bulunmamaktadır. Bir yaş civarında bulgu veren
hastalıkta yorgunluk, irritabilite, iştahsızlık ve çevreye ilgisizlik gelişmektedir. Dil
düz, kırmızı ve ağrılıdır (atrofik glossit). Nörolojik muayenede ataksi, parestezi,
hiporefleksi, Babinski pozitifliği ve klonus bulunabilir. Jüvenil formu daha büyük
çocuklarda görülmekte ve immünolojik bir bozukluk olarak erişkin tipe benzerlik
göstermektedir. Gastrik mukozada atrofi, aklorhidri, ve serumda anti-IF ve anti-
parietal hücre antikorları saptanabilir. Bu çocuklarda ilave immünolojik
anormallikler, kutanöz kandidiyazis, hipoparatiroidizm ve diğer endokrin
bozukluklar olabilmektedir. Bu hastalara düzenli olarak parenteral vit-B12
uygulanmalıdır.
Gastrik cerrahi IF eksikliğine yol açabilir ve ömür boyu parenteral vit-B12
uygulamasını gerektirebilir.
Vit-B12 absorbsiyonunun bozulması:
Crohn hastalığı veya neonatal nekrotizan enterokolit gibi inflamatuar barsak
hastalıkları vit-B12 emilimini bozabilir. Terminal ileumun cerrahi olarak alınması ve
vit-B12 emiliminin olmadığının da gösterilmesi ile ömür boyu parenteral vit-B12
uygulanması gereklidir.
22
İnce barsak içinde bir duplikasyon veya divertikül içinde aşırı bakteri
çoğalması vit-B12 „nin aşırı tüketimine, yarışmaya veya IF kompleksinden
ayrılmasına yol açarak eksiklik belirtilerine sebep olabilir. Bu vakalarda hematolojik
yanıt antibiyotik tedavisini takip edebilir. Benzer mekanizmalar üst ince barsağın bir
balık paraziti olan Diphyllobothrium latum infestasyonunda da görülebilir.
Nadir bir emilim bozukluğu nedeni de terminal ileumda IF-B12
reseptörünün defektidir. Bazen proteinüri de eşlik edebilir (Imerslund-Grasbeck
Sendromu). Bu otozomal resesif hastalık kromozom 10p12.1 de bulunan CUBN
geninde bir defekt sonucu ortaya çıkmakta ve IF-B12 reseptörü olan kubulin‟in
sentezinin azalmasına neden olmaktadır. Son yıllarda bu hastalarda yapılan
çalışmalarda Kubulin‟in anormal bir fonksiyonu olduğu ve bunun Amnionless
(AMN) mutasyonuna bağlı olarak gelişen Kubulin/AMN kompleksi defektine
sekonder geliştiği ileri sürülmektedir. Aylık parenteral vit-B12 tedavisi eksikliği
düzeltmektedir.
Vit-B12 taĢıyıcı protein (TC-II) eksikliği:
TC II eksikliği megaloblastik aneminin nadir bir nedenidir. TC II vitamin
B12‟yi taşıyan temel molekülüdür. Konjenital eksikliği otozomal resesif bir tablodur
ve vit-B12 absorbsiyonu ve taşınmasında bozuklukla karakterizedir. Depo
kobalamin formları olan TC-I ve TC-III etkilenmediğinden dolayı serum vit-B12
düzeyleri normal bulunmaktadır. Bu hastalık genellikle yaşamın ilk haftasında bulgu
vermektedir. Tipik olarak gelişme geriliği, ishal, kusma, glossit, nörolojik
anormallikler, proteinüri ve megaloblastik anemi görülmektedir. Bu hastalığın tanısı
ağır megaloblastik anemi varlığında vit-B12 serum düzeylerinin normal olması,
diğer doğumsal metabolizma bozukluklarının dışlanması ve serum holo-TC-II (TC-
II ve vit-B12 kompleksi)‟nin düşük olması ile koyulur. Ömür boyu en az haftada iki
kez yüksek doz vit-B12 uygulamasını gerektirir. Bu yüksek ve sık dozların transport
defektini geçebildiği düşünülmektedir. İnfantil dönemde tanı alıp tedavi
başlanmayan çocukların çoğu kaybedilmektedir.
Haptokorin (TC-0, TC-I, ve R-Binder) eksiklikleri:
Haptokorinler plazma, safra, tükrük, gözyaşı, anne sütü, amnion sıvısı ve
seminal sıvıda bulunur. Plazmadaki kobalaminin %70-90‟ı haptokorine %30‟u ise
TC-II‟ye bağlanmaktadır. Kobalaminin çoğunu bağlamalarına rağmen hücre içine
geçişinde rolleri yoktur. Eksiklikleri çok az erişkin hastada rapor edilmiş bir
kısmında klinik bulgu saptanmazken, bir hastada optik atrofi, ataksi ve demans
bulguları saptanmıştır.
23
Konjenital vit-B12 metabolizma bozuklukları (enzim eksiklikleri):
Vit-B12 hücre içine alındığı zaman aktif koenzim formuna dönüştürülmesi
ve bu aktif formun da çeşitli biyokimyasal reaksiyonlarda rol alan bazı apoenzimlere
bağlanarak katalizör olması gereklidir. Vit-B12 „ye ihtiyaç duyan iki önemli enzim
Metilmalonil CoA mutaz ve N5-Metiltetrahidrofolat homosistein metiltransferazdır.
Bu enzim eksikliği/defekti olan hastalarda ortak bulgu metilmalonik asidemi ve/veya
homosistinüridir.
Metilmalonil CoA Mutaz eksikliği:
Enzim geni 6. kromozom kısa kolundadır ve otozomal resesif geçiş
göstermektedir. Enzim eksikliği sonucu vücutta metilmalonik asid birikimi olmakta
ve vit-B12 tedavisine yanıt vermemektedir. Proteinli gıda alımları sonrası hastalarda
leterji, büyüme geriliği, hipotoni, solunum sıkıntısı ve dehidratasyona yol açan
şiddetli kusmalar başlar. İdrarda yüksek miktarda metilmalonik asidüri görülür.
Birçok hastada hipoglisemi, lökopeni ve trombositopeni görülmektedir.
Adenozil kobalamin eksikliği:
Bu hastalarda kobalamin adenozil kobalamine dönüştürüleme. İki tipi
vardır; Kobalamin A hastalığı NADPH ilişkili akuakobalamin redüktaz eksikliği ile
ilişkili olabilir. Kobalamin B hastalığı ise adenozil transferaz eksikliğine bağlıdır.
Her ikisi de otozomal resesif geçişlidir. Hastaların çoğu metilmalonil CoA mutaz
eksikiğine benzer bulgu gösterirler. Kobalamin A tipi olanlar vit -B12 tedavisine çok
iyi yanıt verebilirken, Kobalamin B tipi olanların 1/3‟ü tedaviye yanıt vermektedir.
Metil Kobalamin eksikliği:
Homosisteinden metionin‟e dönüşüm aşamasında eksiklik olduğunda
metilmalonik asidüri olmaksızın homosistinüri ve beraberinde hipometioninemi
ortaya çımaktadır. Bu hastalıklar da Kobalamin E ve G hastalıkları olarak
tanımlanmıştır. Erken bulgu veren bu hastalıklarda da megaloblastik anemi yanısıra
gelişme geriliği, serebral atrofi, hipo ve hipertoniler, konvülsiyon, ataksi, nistagmus
ve körlük gibi bulgular olmaktadır. Haftada bir veya 2 defa vit-B12 tedavisinden
fayda görürler.
Adenozil kobalamin ve Metil kobalamin birlikte eksiklikleri:
Bu grupta Kobalamin C, D ve F hastalıkları yer almaktadır. Hastalarda
metilmalonik asidüri, homosistinüri ve yanında hipometioninemi bulunmaktadır.
Kobalamin C ve D hastalıklarında kobalamin redüktaz enziminde defekt
vardır.Kobalamin F hastalığında ise lizozomlardan kobalamin salınımında defekt
vardır. Kobalamin C hastalarında ilk yılda beslenme bozukluğu, büyüme geriliği ve
24
letarji bulguları olmaktadır. Hastalarda megaloblastik anemi ve trombositopeni tespit
edilir. Bazen adölesan dönemde hastalar spastisite, deliryum, psikoz bulgularıyla da
gelebilmektedir. Bu geç yaşlarda bulgu verenlerde tedaviye yanıt daha iyidir. Oral
günlük betain ve haftada iki defa hidroksi kobalamin injeksiyonu en etkili
yöntemdir. Kobalamin D ve F hastalıkları çok nadirdir, kobalamin D saptanan iki
kardeşte hafif mental retardasyon ve davranış değişiklikleri bildirilmiş, kobalamin F
hastalığında ise düşük doğum ağırlığı, beslenme bozukluğu, dirençli deri
döküntüleri, stomatit, atipik yüz görünümü, dekstrokardi tariflenmiştir.
Nitrik oksid uygulaması:
Anestezik olan nitröz oksid, vit-B12‟yi inaktive eder. Ayrıca metionin
sentazın aktivitesini de inhibe eder ve akut vit-B12 eksikliği klinik belirtilerini
yansıtabilir, megaloblastik anemi ve sinir sistemi hasarı ile sonuçlanabilir. Bir
hastada postoperatif nöropati geliştiği takdirde nitröz oksidin indüklediği vitamin
B12 eksikliğinden şüphelenilmelidir.
KAYNAKLAR:
1- Lanzkowsky P. Manuel of Pediatric Hematology and Oncology, Elsevier
Academic Press,4th ed, USA, 2005;47-70.
2- Megaloblastic Anemias. Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB, Stanton BF,
eds.: Nelson Textbook of Pediatrics, 18th ed. Chapter 454 2007 Saunders.
3- Erduran E, Özbek N. Megaloblastik Anemiler: Anak S, Aydoğan G, Çetin M,
İrken G, Kemahlı S, Öztürk G, Yeişlipek MA, Pediatrik Hematoloji, İstanbul
Medikal Yayıncılık 1. Baskı 2011;187-201.
4- Özbek N. Vitamin B12 Yetersizliğine Bağlı Megaloblastik Anemiler: Anak S,
Aydoğan G, Çetin M, İrken G, Kemahlı S, Öztürk G, Yeişlipek MA, Pediatrik
Hematoloji, İstanbul Medikal Yayıncılık 1. Baskı 2011;203-209.
5- Fyfe JC, Madsen M, Hoyrup P et al. The functional cobalamin-intrinsic factor
receptor is a novel complex of cubulin and amnionless. Blood 2004;103:1573-9.
25
B12 VĠTAMĠNĠ EKSĠKLĠĞĠ TANISI
Dr. Ebru Yılmaz KESKĠN
Samsun Eğitim ve AraĢtırma Hastanesi Çocuk Hematoloji ve Onkolojisi Birimi,
Samsun
Vitamin B12 eksikliğinin hem klinik olarak tanınması hem de laboratuvar
tetkiklerle tanı alması kolay olmayabilir. Eksiklik olan bireylerde klinik spektrum
oldukça geniştir; olgular asemptomatik olabileceği gibi, yaşamı tehdit eden
miyelopati ya da pansitopeni nedeni ile de tanı alabilirler. Hastaların hikayesinde,
anemi, malabsorbsiyona yol açan altta yatan hastalığın semptomları ve nörolojik
belirtiler bulunabilir. En sık olarak görülen nörolojik semptomlar, simetrik parestezi,
uyuşmalar ve yürüme bozukluklarıdır. Fizik muayenede, solukluk, ödem, ciltte
pigmentasyon değişiklikleri, sarılık, nörolojik bozukluk düşündüren bazı bulgular
(vibrasyon, pozisyon ve kutanöz hislerde bozulma, ataksi ve güçsüzlük gibi)
bulunabilir. Süt çocukluğu döneminde vit-B12 eksikliği en sık olarak annedeki
eksikliğe ikincil gelişir. Bu durum, vit-B12 depoları düşük olan annenin bebeğinin
sadece ya da ağırlıklı olarak anne sütü ile beslenmesiyle ilişkilidir. B12 vitamini
eksikliği olan süt çocuklarında, hipotoni, beslenme güçlüğü, glosit, letarji, tremor,
irritabilite ve koma gibi beyin gelişiminde ve genel olarak büyüme-gelişmede
gerilikle ilişkili bulgular izlenebilir. Anemi eşlik edebilir.
B12 vitamini eksikliğinde, ortalama eritrosit hacminde (MCV) veya
eritrosit dağılım genişliğinde (RDW) artış olabilir. MCV için verilen referans
aralığın üzerindeki mutlak bir değerden ziyade, hastanın yaşı, demir parametrelerinin
durumu (yüksek ya da düşük serum demir değerleri) ve olası bir talasemi birlikteliği
durumu için beklenenden daha yüksek bir MCV bulgusu, makrositozun varlığına
karar vermede önem taşır. Periferik kan yaymasında, makrositer eritrositler,
makroovalositler, immatür, megaloblastik, çekirdekli eritrositler, anizositoz,
hipersegmente nötrofiller (nötrofillerin en az %1‟inin 6 loblu veya en az %5‟inin 5
loblu olması) ve immatür lökositler görülebilir. İnefektif eritropoez (intramedüller
hemoliz) bulgusu olarak, laktat dehidrogenaz (LDH), indirekt bilirubin, aspartat
aminotransferaz (AST) yüksek, haptoglobin ise düşük bulunabilir. Lökopeni,
trombositopeni ya da pansitopeni eşlik edebilir. Serum metilmalonik asit (MMA) ve
serum (ya da plazma) homosistein (HCY) değerleri yüksek ölçülebilir.
Kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi, megaloblastik anemi tanısı için
gerekli değildir; hatta bu tetkikler, ağır pansitopeni durumlarında, hiperselülarite,
eritroblast artışı ve olası akım sitometri/sitogenetik anormallikler gibi bulgular
nedeniyle yanıltıcı olabilir; akut lösemiler ile tanısal karışıklığa yol açabilir.
Vitamin B12 eksikliği tanısı almış olgularda spinal kordun görüntülenmesi
gerekli değildir; ancak, ağır miyelopatisi olan ve başlangıçta bu durumun nedeninin
vit-B12 eksikliği olduğu bilinmeyen olgularda, T2 ağırlıklı kesitlerde karakteristik
26
olarak hiperintensite izlenebilir. Servikal ve torasik spinal kordda izlenen bu durum,
ters V görüntüsü olarak adlandırılır.
Serum Vitamin B12 Ölçümü
B12 vitamini eksikliğinin tanısı için ilk olarak istenilen tetkik genellikle
serum vit-B12 düzeyinin ölçümüdür. Aşırı düşük bir düzeyde (<100 pg/ml [<73,8
pmol/L]), eksikliğe ait klinik bulgular genellikle eşlik etse de, bu kadar düşük
düzeylere nadir olarak rastlanır. Laboratuvarların verdiği referans aralık esas
alındığında, hem yanlış negatif hem de yanlış pozitif değerlerin oranı oldukça
yüksektir (ölçümlerin %50‟ye kadar yüksek kısmında) (Tablo I ). Bu durumun
nedeni, ölçülen B12 vitamininin sadece %20‟lik kısmının taşıyıcı protein olan
transkobalamin-II (TC-II)‟ye bağlı olması ve kalan kısmın, işlevi bilinmeyen bir
protein olan haptokorrin (TC-I) üzerinde yer almasıdır. Ayrıca, intrensek faktör (IF),
ölçümlerde bağlayıcı protein olarak kullanıldığı için, anti-IF antikorlarının,
örneklerden kimyasal olarak uzaklaştırılması gerekir. Bilindiği gibi, anti-IF
antikorları, pernisiyöz anemide sıktır ve pernisiyöz anemili birçok hastada, serum
vit-B12 değerleri normal ya da yanlış olarak yüksek bulunur.
Holotranskobalamin ölçüm tekniği, transkobalaminin B12 vitamini ile
doygunluğunu ölçer ve total serum vit-B12 ölçümüne göre özgüllükte orta dereceli
bir üstünlüğe sahiptir; ancak, bu teknik de birçok merkezde henüz klinik
uygulamaya girmemiştir.
Vitamin B12 ölçüm tekniklerinin taşıdıkları kısıtlılıklardan dolayı, eksiklik
ile uyumlu klinik bulguları olan hastalarda, laboratuvarların verdiği referans aralığın
alt sınırını esas alarak B12 vitamini eksikliği tanısını dışlamak doğru değildir.
Akılda tutulması gereken bir diğer nokta da, birçok bireyde, B12 vitamini eksikliği
ile ilişkili başka metabolik ya da klinik bulgu (megaloblastik anemi, miyelopati gibi)
olmadan da, B12 vitamini değerlerinin düşük olabileceğidir.
Serum Metilmalonik Asit (MMA) ve Homosistein (HCY) Düzeylerinin Ölçümü
Henüz tedavi almamış hastalarda, MMA, HCY ya da her ikisinin ölçümü,
B12 vitamini eksikliğinin tanınmasında yararlıdır (Tablo I ) Klinik olarak vit-B12
eksikliği olan hastaların büyük kısmında (>%98), hem MMA hem de HCY belirgin
şekilde yüksek bulunur. Bu orana, sadece nörolojik etkilenmesi olan (örnek olarak,
anemisi olmayan) hastalar da dahildir.
Yüksek MMA ve HCY düzeyleri, tedaviden hemen sonra düşer; vit-B12
yerine koyma tedavisinin yeterliliğini göstermek için bu iki metabolite yeniden
bakılabilir. MMA ve HCY, serum vit-B12 düzeyleri düşük olan ve yerine koyma
tedavisi sonrasında hematolojik ya da nörolojik yanıt alınmayan hastaların %50‟ye
ulaşan bir oranında normal aralıkta bulunur; bu durum, düşük vit-B12 düzeylerinin
aslında yanlış pozitif sonuçlar olduğunu düşündürmektedir .
27
Serum vit-B12 ölçümünün, B12 vitamini eksikliği tanısı koymadaki
kısıtlılıklarından dolayı, eksiklikle uyumlu klinik bulguları olan hastalarda, MMA,
HCY ya da her ikisinin ölçülmesi uygun olacaktır. Alternatif bir yaklaşım ise,
ampirik tedavi başlamak ve klinik yanıtı izlemektir. MMA yüksekliği, vit-B12
eksikliği için oldukça özgüldür ve düzeyler, B12 vitamini tedavisi sonrasında daima
düşer. Orta derecede yükseklikler (300-700 nmol/L), böbrek yetmezliğinde de
görülebilir. Ancak, megaloblastik anemisi ya da miyelopatisi olan hastaların
neredeyse tamamında, MMA düzeyleri 500 nmol/L‟nin üzerinde; hastaların
%86‟sında ise 1000 nmol/L‟nin üzerinde bulunur. Folik asit eksikliği, klasik
homosistinüri ve böbrek yetmezliğinde de düzeyleri yükselen total HCY ölçümü ise,
özgüllüğü daha düşük olan bir tetkiktir.
Tablo I .
B12 Vitamini Eksikliği Tanısında Kullanılan Laboratuvar Tetkikler
Duyarlılık
Özgüllük
Açıklama
Serum B12 <200
pg/ml
Doğrulanmış klinik
eksiklik için %65-95;
artmış MMA
düzeylerini
saptamada %50
Klinik yanıt için
%50-60; artmış
MMA düzeylerini
saptamada %80
Güncel vit-B12
testleri, özellikle anti-
IF antikorlu
hastalarda yanlış
sonuçlar vermektedir
Serum B12 <350
pg/ml
%90 Artmış MMA
düzeylerini
saptamada %25
Serum MMA
>400 nmol/L
Klinik eksiklik için
%98
Orta dereceli
artışlarda (300-1000
nmol/L), klinik yanıt
için düşük özgüllük
Böbrek yetmezliği ve
hacim kaybı
durumlarında MMA
artabilir; ancak
düzeyler nadiren
1000 nmol/L‟yi geçer
Serum ya da
plazma HCY >21
µmol/L*
Klinik eksiklik için
%96
HCY düzeyi, klinik
folat eksikliği ve
böbrek yetmezliğinde
de artabilir
MMA, metilmalonik asit; HCY, homosistein.
*İdrarda MMA >2,5 µmol/mmol kreatinin, B12 vitamini eksikliğini düşündürmelidir.
28
Vitamin B12 Eksikliğinin Nedenine Yönelik Tetkikler
Diyetle yeterli miktarda B12 vitamini aldığı halde, klinik olarak
doğrulanmış B12 vitamini eksikliği tanılı bir hastada malabsorbsiyondan
şüphelenilmelidir. Anti-IF antikor ya da anti-parietal hücre antikor pozitifliği,
pernisiyöz aneminin göstergesidir; antikor testi pozitif olan hastaların otoimmün
tiroid hastalıkları yönünden araştırılması uygundur. Kronik atrofik gastrit, açlık
serum gastrin düzeylerinde artış ve serum pepsinojen I düzeylerinde düşüklük
varlığında tanı alabilir. Bazı uzmanlar, gastrit tanısının doğrulanması ve gastrik
karsinoid ya da diğer gastrik kanserlerin dışlanması için endoskopi yapılmasını
önermektedir (pernisiyöz anemili hastalar, bu kanserler yönünden artmış riske
sahiptir). Radyoaktif vitamin B12 absorbsiyonunun değerlendirildiği Schilling testi
günümüzde kullanılmamaktadır.
KAYNAKLAR
1. Stabler SP. Clinical practice. Vitamin B12 deficiency. The New England
Journal of Medicine 368:149-60; 2013.
2. Lindenbaum J, Healton EB, Savage DG, et al. Neuropsychiatric disorders
caused by cobalamin deficiency in the absence of anemia or macrocytosis.
The New England Journal of Medicine 318:1720-28; 1988.
3. Healton EB, Savage DG, Brust JC, et al. Neurologic aspects of cobalamin
deficiency. Medicine 70:229-45; 1991.
4. Dror DK, Allen LH. Effect of vitamin B12 deficiency on neurodevelopment
in bebeks: current knowledge and possible mechanisms. Nutrition Reviews
66:250-55; 2008.
5. Honzik T, Adamovicova M, Smolka V, et al. Clinical presentation and
metabolic consequences in 40 breastfed bebeks with nutritional vitamin
B12 deficiency--what have we learned? European Journal of Paediatric
Neurology 14:488-95; 2010.
6. Dalsania CJ, Khemka V, Shum M, et al. A sheep in wolf's clothing. The
American Journal of Medicine 121:107-09; 2008.
7. Andres E, Affenberger S, Zimmer J, et al. Current hematological findings
in cobalamin deficiency. A study of 201 consecutive patients with
documented cobalamin deficiency. Clinical and Laboratory Haematology
28:50-56; 2006.
8. Parmentier S, Meinel J, Oelschlaegel U, et al. Severe pernicious anemia
with distinct cytogenetic and flow cytometric aberrations mimicking
myelodysplastic syndrome. Annals of Hematology 91:1979-81; 2012.
9. Pittock SJ, Payne TA, Harper CM. Reversible myelopathy in a 34-year-old
man with vitamin B12 deficiency. Mayo Clinic Proceedings 77:291-94;
2002.
10. Pennypacker LC, Allen RH, Kelly JP, et al. High prevalence of cobalamin
deficiency in elderly outpatients. Journal of the American Geriatrics Society
40:1197-1204; 1992.
29
11. Stabler SP, Allen RH, Savage DG, et al. Clinical spectrum and diagnosis of
cobalamin deficiency. Blood 76:871-81; 1990.
12. Nexo E, Hoffmann-Lucke E: Holotranscobalamin, a marker of vitamin B-
12 status: analytical aspects and clinical utility. The American Journal of
Clinical Nutrition 94:359S-365S; 2011.
13. Yang DT, Cook RJ: Spurious elevations of vitamin B12 with pernicious
anemia. The New England Journal of Medicine 366:1742-43, 2012.
14. Carmel R, Agrawal YP: Failures of cobalamin assays in pernicious anemia.
The New England Journal of Medicine 367:385-86; 2012.
15. Schrempf W, Eulitz M, Neumeister V, et al. Utility of measuring vitamin
B12 and its active fraction, holotranscobalamin, in neurological vitamin
B12 deficiency syndromes. Journal of Neurology 258:393-401; 2011.
16. Heil SG, de Jonge R, de Rotte MC, et al: Screening for metabolic vitamin
B12 deficiency by holotranscobalamin in patients suspected of vitamin B12
deficiency: a multicentre study. Annals of Clinical Biochemistry 49:184-
89; 2012.
17. Savage DG, Lindenbaum J, Stabler SP, et al. Sensitivity of serum
methylmalonic acid and total homocysteine determinations for diagnosing
cobalamin and folate deficiencies. The American Journal of Medicine
96:239-46; 1994.
18. Stabler SP, Marcell PD, Podell ER, et al. Elevation of total homocysteine in
the serum of patients with cobalamin or folate deficiency detected by
capillary gas chromatography-mass spectrometry. The Journal of Clinical
Investigation 81:466-74; 1988.
19. Stabler SP, Marcell PD, Podell ER, et al. Assay of methylmalonic acid in
the serum of patients with cobalamin deficiency using capillary gas
chromatography-mass spectrometry. The Journal of Clinical Investigation
77:1606-12; 1986.
20. Carmel R, Brar S, Agrawal A, et al. Failure of assay to identify low
cobalamin concentrations. Clinical chemistry 46:2017-18; 2000.
21. Rasmussen K, Vyberg B, Pedersen KO, et al. Methylmalonic acid in renal
insufficiency: evidence of accumulation and implications for diagnosis of
cobalamin deficiency. Clinical Chemistry 36:1523-24; 1990.
22. Toh BH, Chan J, Kyaw T, Alderuccio F. Cutting edge issues in
autoimmune gastritis. Clinical Reviews in Allergy and Immunology
42:269-78; 2012.
23. Lewerin C, Jacobsson S, Lindstedt G, et al. Serum biomarkers for atrophic
gastritis and antibodies against Helicobacter pylori in the elderly:
Implications for vitamin B12, folic acid and iron status and response to oral
vitamin therapy. Scandinavian Journal of Gastroenterology 43:1050-56;
2008.
30
NUTRĠSYONEL VĠTAMĠN B12 EKSĠKLĠĞĠ TEDAVĠSĠ
Dr. Erol ERDURAN
Karadeniz Teknik Üniversitesi, Tıp fakültesi, Çocuk Hematoloji-Onkoloji Bilim
Dalı, Trabzon
Vitamin-B12 (vit-B12) eksikliğinde tedavi oldukça kolay ve yüz güldürücü
olmakla birlikte hastalarda vit-B12‟nin uygulama şekli, dozu ve hangi formun
uygulanacağı hala standartize edilmemiştir. Bilindiği üzere vit-B12‟nin 4 formu
mevcuttur. Bunlar hidroksikobalamin, siyankobalamin ve biyokimyasal olarak aktif
olan 2 koenzim formu metil kobalamin ve adenozil kobalamin‟dir. Hidroksi
kobalamin‟in ticari olarak oral preparatı bulunmadığı için sadece parenteral olarak
kullanılmaktadır.
Vitamin B12, intrensek faktöre (IF) bağlı aktif olarak emildiği gibi, IF‟e
bağlanmaksızın %1-2‟si pasif olarak terminal ileumdan emilmektedir. Vitamin
B12‟nin günlük ihtiyacı 1-3 ug/gün‟dür. WHO‟nun önerdiği günlük ihtiyaç, süt
çocukları için 0,4 ug/gün, daha büyük çocuklar için 0,9-2,4 ug/gün‟dür. Özellikle aç
karnına alınan Vit-B12‟nin %60‟ı gastrointestinal sistemden absorbe edilmektedir.
300-10.000 ug gibi çok yüksek oral dozlardaki vit-B12‟nin %1‟i terminal ileumdan
emilmektedir. Hatta 300-2000ug/gün gibi daha düşük dozlardaki vit-B12, pernisiöz
anemili yaşlı hastalarda mükemmel hematolojik cevap oluşturmuş ve hastalardaki
ciddi nörolojik bulguları düzeltmiştir.
Son yapılan çalışmalarda özellikle yaşlı hastalarda pernisiöz anemi
tedavisinde oral vit-B12 tedavisinin parenteral tedaviye üstünlüğü ortaya
koyulmuştur. Oral tedavi uygulamasında en büyük tereddüt absorbe edilen vit-B12
miktarının bilinmemesinde, hastanın uyumunda ve ilacın parenteral tedaviye oranla
daha yüksek dozda kullanılmasına bağlı fiyatında yaşanmıştır. Oral uygulanan
Vitamin B12;
* 5-20 ug/gün dozunun etkili olmadığı,
* 80-150 ug/gün uygulamasının sirkülasyondaki kobalamin seviyesini ve
hemoglobin konsantrasyonunu düzeltmediği,
* 100-200 ug/gün dozun bir çok hasta için uygun olduğu,
* 500 ug/gün yeterli cevap oluşturduğu ancak absorpsiyonda bireysel değişikliklerin
olması ve bazı hastalarda serum vit-B12 seviyelerinin sınırda olduğu,
* 1000 ug/gün doz uzun süreli yeterli serum vit-B12 seviyesi sağlamada başarılı
olduğu bulunmuştur.
Vitamin B12‟nin tedavide oral kullanılması ile literatürde bir çok araştırma
bulunmasına rağmen çocuk ve adoselanlarda nutrisyonel Vitamin B12 eksikliğinde
31
oral tedavi ile ilgili çok sınırlı sayıda çalışma vardır. Nutrisyonel Vit-B12 eksikliği
olan çocuklarda oral Vit- B12 (siyankobalamin) tedavisinin etkinliği ile yaptığımız
çalışmada; 2 yaşın altındaki çocuklarda oral olarak aç karnına 1 hafta 1000 ug/gün, 1
hafta gün aşırı 1000 ug/gün, 2 hafta haftada 2 gün 1000 ug/gün, idame olarak 4 ay
haftada bir 1000ug/gün dozlarda vit-B12‟nin 8 ay idame tedavi verilen vakalar kadar
etkili olduğu tespit edilmiş ve 4 aylık idame tedavinin yeterli olacağı saptanmıştır. 2
yaşın üzerinde (vakalarımız 6-17 yaş arasındaydı) nutrisyonel vit-B12 eksikliği olan
vakalarda ise 2 yaşın altında olan vakalarda verilen dozun ve sürenin yetersiz
olduğu, 8 aylık idame tedaviden sonra tedavinin kesilmesini takiben hastalarda vit-
B12 eksikliğinin tekrarladığı görülmüş ve erişkin çocuklarda oral vit-B12 tedavisinin
etkili dozu ve süresi ile ilgili çalışmamız devam etmektedir.
Parenteral vit-B12 değişik doz ve sürede kullanılmaktadır. Bu çalışmaların
birinde siyankobalamin 1000 ug/gün 1 hafta, daha sonra 100 ug/gün haftada bir 1 ay
verilmesi önerilmektedir. Diğer bir çalışmada ise; siyankobalamin 100 ug/gün 1
hafta, 100 ug/gün gün aşırı 1 hafta, daha sonra 15 gün haftada 2 gün, sonra ayda 1
defa 100 ug/gün kan tablosu düzelinceye kadar önerilmektedir. Hatta 10 ug/gün gibi
çok dozlarda i.m. kobalamin verildiğinde klinik ve laboratuvar bulguların düzeldiği
gözlenmiştir.
Yukarıda da ifade edildiği gibi çocuklarda nutrisyonel vit-B12 eksikliğinde
vit-B12‟nin veriliş yolu (i.m. veya oral), veriliş dozu ve süresi, verilecek preparatı
(hidroksikobalamin veya siyankobalamin) hala standartize edilmemiştir. Yaşlılarda
siyankobalamin, aç karnına oral olarak sıklıkla kullanılmasına rağmen literatürde
bizim yaptığımız çalışma dışında çocuklarda nutrisyonel vit-B12 eksikliğinde vit-
B12‟nin (siyankobalamin) oral olarak ne kadar süre ile, hangi dozda kullanılacağını
ortaya koyan bir çalışma yoktur. Ancak çocuklarda kobalaminin oral olarak
kullanılmasının daha uygun olacağı ve 2 yaşın altındaki çocuklarda
siyankobalaminin oral olarak yukarıda belirtilen şekilde kullanılmasının uygun
olacağı kanaatindeyim. Ancak 6 yaşın üzerindeki çocuklarda oral siyankobalaminin
ne kadar dozda ne kadar süre ile kullanılması için geniş kapsamlı çalışmalara gerek
vardır.
Kobalamin tedavisine ilk yanıt kemik iliğindeki megaloblastik
değişikliklerin 48 saat içinde kaybolmasıdır. Daha sonra serum demiri ve LDH
seviyesi düşmeye başlar. Retikülosit krizi 1. haftada, trombositopeni ve nötropenide
düzelme 2. haftada, plazma metilmalonik asit ve serum homosistein seviyesinde
düzelme 2. haftada, anemi 3. haftada, nötrofil lob sayısında düzelme 4. haftada
görülmektedir. Anemiye bağlı kalp yetmezliği nadiren görülmektedir. Bu durumda
hastalara eritrosit süspansiyonu verilmelidir. Vitamin –B12 tedavisi başlandıktan
sonra hastalarda eritropoez artacağı için demir ihtiyacında artma olur ve demir
takviyesi yapılmaz ise hastalarda demir eksikliği anemisi gelişir. Bu nedenle
retikülosit krizinin görüldüğü tedavinin 1. haftasından itibaren hastaların demir
eksikliği veya demir eksikliği anemisi gelişmesi açısından yakından takip
edilmelidir. Eritropoezin hızlanması ile birlikte hastalarda hipopotasemi gelişebilir.
32
Ayrıca vit-B12 tedavisini takiben hastalarda tromboz ve istemsiz baş ve göz
hareketleri, bebekil tremor görülebilir.
Vitamin-B12 eksikliği görülme riski son yıllarda giderek artmaktadır.
Hayvani gıdaların tüketiminin az olması bunun en önemli nedenlerindendir.
Karaciğer, kırmızı et, böbrek, balık, süt, peynir, yumurta, midye vit-B12 den zengin
gıdalardır. Nutrisyonel vit-B12 eksikliğini önlemek için haftada en az 3 gün kırmızı
et yenmesi, hayvani gıdaların tüketiminin artırılması için gerekli tedbirlerin alınması
gerekir.
KAYNAKLAR:
1. Freeman AG. Sublingual cobalamin for pernicious anemia. Lancet 354:
2080; 1999.
2. Bahadir A, Reis PG, Erduran E. Oral vitamin B12 treatment is effective for
children with nutritional vitamin B12 deficiency. J Pediatr and Child Health.
50:721-24;2014
3. Kuzminski AM, Del Giacco EJ, Allen RH, et al. Effective treatment of
cobalamin deficiency with oral cobalamin. Blood 92:191-98;1998.
4. Elia M. Oral or parenteral therapy for B12 deficiency. Lancet 28:1721-22;
1998.
5. Bodamer OA, Scaglia F. Sublingual therapy for cobalamin deficiency.
354:1562;1999.
6. Chalmers RA, Bain MD, Castello I.Oral cobalamin therapy. Lancet
355:148; 2000.
7. Watkins D, Whitehead M, Rosenblatt DS, et al. Megaloblastic anemia. In:
Orkin S, Nathan DG, Ginsburg D, Look AT, Fisher DE, Lux SE.
Hematology of Infancy and Childhood. 7th Edition. Saunders Elsevier.
Philadelphia. 2009; 467-520.
8. Erduran E, Özbek N. Megaloblastik anemi. In. Pediatrik Hematoloji. Anak
S, et al. İstanbul Medikal yayıncılık Ltd. Şti. 2011; 185-209.
9. Erduran E, Aynaci FM. Involuntary movements in infantile cobalamine
deficiency appearing after treatment. Pediatr Neurol 26:411; 2002.
Recommended