View
2
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
O Papel da Suscetibilidade Genética na Etiologia das Leucemias Agudas Pediátricas e sua Relação com
Exposições Ambientais
GISELE DALLAPICOLA BRISSONPROGRAMA DE HEMATOLOGIA-ONCOLOGIA PEDIÁTRICO (PHOP), INCA
ORIENTADORAS: DRA. MARIA DO SOCORRO POMBO-DE-OLIVEIRA DRA. LILIANE ROSA ALVES MANAÇAS
RIO DE JANEIRO, 2016
As Leucemias Pediátricas
25-35% dos casos de câncer em crianças (INCA, 2011)
Transformação maligna e proliferação desregulada de células precursoras » blastos
75% 15-17%
WIEMELS, 2012
INTRODUÇÃO
A Biologia das Leucemias Pediátricas
INTRODUÇÃO
LLA LMA
CREUTZIG et al, 2012PUI, et al, 2012WIEMELS, 2012
A Etiologia das Leucemias Pediátricas:As Exposições Ambientais e a Suscetibilidade Genética
Etiologia multifatorial• 10% dos casos: radiação ionizante e síndromes
genéticas congênitas• Maioria dos casos: ??
GENETIC SUSCEPTIBILITY
INTRODUÇÃO
O que é o Polimorfismo Genético?
• É a existência de diferentes sequências de DNA (alelos) em um mesmo locus cromossômico.
• Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs)
• “Mutação comum”, ocorre em pelo menos 1% da população.
• Variabilidade entre indivíduos.
• Resposta a fármacos, suscetibilidade a fatores ambientais e risco de desenvolvimento de doenças.
https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/https://ghr.nlm.nih.gov/primer/genomicresearch/snp
INTRODUÇÃO
Polimorfismos Genéticos x Leucemia Pediátrica
Considerando que...• Epidemiologia molecular: considera diferenças genéticas e bioquímicas interindividuais que interferem no
processo saúde-doença (SHULTE, 1993);• Importância de que sejam esclarecidos possíveis fatores de suscetibilidade associados ao
desenvolvimento da leucemia pediátrica;• Melhor conhecimento da etiologia da leucemia, possibilitando a tomada de ações preventivas;• Síntese das informações: facilita a transmissão de informações e auxilia na elaboração de condutas e
práticas assistenciais (KHOURY et al, 2013).
INTRODUÇÃO
OBJETIVO DO ESTUDO:Realizar uma revisão sistemática dos dados publicados na literatura científica sobre
polimorfismos genéticos em leucemias agudas pediátricas para compreender o papel da suscetibilidade genética na etiologia da doença e a sua interação com
exposições ambientais.
Revisão Sistemática
Databases: PubMed, SciELO e LILACS*.Período: março a junho de 2013.Palavras-chave:
“acute lymphoblastic leukemia”“acute myeloid leukemia”“genetic polymorphism(s)”“genetic susceptibility”“xenobiotic(s)”“molecular epidemiology”“risk factor(s)”“child* or infant or pediatric”
Critérios de exclusãoCritérios de exclusão
• idioma diferente de inglês, português ou espanhol;
• leucemia relacionada à Síndrome de Down ou secundária a tratamento;
• inclusão de outras neoplasias além de leucemia na mesma coorte de casos;
• comentários e editoriais.
• idioma diferente de inglês, português ou espanhol;
• leucemia relacionada à Síndrome de Down ou secundária a tratamento;
• inclusão de outras neoplasias além de leucemia na mesma coorte de casos;
• comentários e editoriais.
Critérios de inclusãoCritérios de inclusão
• estudos que investigassem a influência de variações genéticas no risco para leucemia pediátrica (LLA/LMA <21 anos);
• estudos publicados entre 1995 e 2012;
• tipo caso-controle;• medidas de associação de risco
(OR/RR/IOR).
• estudos que investigassem a influência de variações genéticas no risco para leucemia pediátrica (LLA/LMA <21 anos);
• estudos publicados entre 1995 e 2012;
• tipo caso-controle;• medidas de associação de risco
(OR/RR/IOR).
Qual é o papel da suscetibilidade genética na etiologia das leucemias pediátricas?
MÉTODOS
*Referências bibliográficas dos estudos pré-selecionados também foram verificadas.
Fluxograma de coleta dos estudos.
RESULTADOS
RESULTADOS
Principais Genes Investigados
Figura 3. Metabolismo de xenobitóticos (Adaptado de Universidade do Porto.Disponível em: http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0708/g61_organofosforados/biotrn.htm).
CYPs GSTsNAT
ATIVIDADE ENZIMÁTICA
POLIMORFISMO
ATIVIDADE ENZIMÁTICA
METABÓLITO REATIVO
Metabolismo de Xenobióticos
RESULTADOS
FASE I
CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5, NQO1, EPHX1, MPO, PON1 e AKR1C3.
Gene PolimorfismosNº total de
estudos
Nº de estudos com resultados
significativosEvidências
Interações gene-gene/ambiente
NQO1 C609TC465T
18 10 Há controvérsias com relação ao alelo 609T; alelo 465T foi associado com aumento do risco.
GSTM1, CYP1A1.
CYP1A1 alelo *2A (T6235C)alelo *2B (T6235C e A4889G)alelo *2C (A4889G)alelo *4 (C4887A)
14 6 Alelos variantes *2A/*2B/*2C foram associados com aumento do risco para LLA.
NQO1, GSTM1, GSTP1, CYP2E1.Fumo e pesticidas.
CYP2E1 alelo *5B (G-1293C e C-1053T)alelo *6 (T7632A)alelo *7B (G-71T)
6 4 Alelos variantes (principalmente *5B) foram associados com aumento do risco para LLA.
GSTM1, GSTP1, CYP1A1.Trialometanos e bebidas alcoólicas.
Metabolismo de Xenobióticos
RESULTADOS
FASE II
GSTM1, GSTM3, GSTO1, GSTO2, GSTP1, GSTT1, NAT1 e NAT2.
Gene PolimorfismosNº total de
estudos
Nº de estudos com resultados
significativosEvidências
Interações gene-gene/ambiente
GSTM1/T1 deleção 17 12 GSTM1-nulo e combinação GSTM1/T1-nulo foram associados com aumento do risco para LLA.
NQO1, GSTP1, CYP1A1, CYP2E1.Trialometanos e bebidas alcoólicas.
NAT2 alelos rápidos (*4)alelos lentos (*5, *6, *7, *14)
7 5 Alelos lentos foram associados com aumento do risco, enquanto alelos rápidos foram associados com proteção (LLA e LMA).
Fenótipo lento na mãe e na criança.
Metabolismo de Xenobióticos
RESULTADOS
TRANSPORTADORES
MDR1 e BCRP.
Fonte: http://oregonstate.edu/instruct/bb451/spring13/lectures/membtransportoutline.html
Gene PolimorfismosNº total de
estudos
Nº de estudos com resultados
significativosEvidências
Interação gene-ambiente
MDR1 (ABCB1)
C1236TG2677T/AC3435TT-129C
6 5 Alelo 3435T foi associado com aumento do risco para LLA.
Inseticidas.
Metabolismo de Xenobióticos
RESULTADOS
Figura 4. Via metabólica do folato. (Adaptado de Petra et al, 2007).
MTHFR, MTR (MS), MTRR, TYMS (TS), MTHFD1, SHMT1, DHFR, FOLH1, NNMT, CBS e SLC19A1.
Via do Folato
RESULTADOS
Gene PolimorfismosNº total de
estudosNº de estudos com
resultados significativosEvidências
Interações gene-gene/ambiente
MTHFR C677TA1298C
33 20 Alelo 677T foi associado com proteção para LLA.
MTR, MTRR.Suplementação de folato.
TYMS 2R ou 3R (repetição 28bp)1494del6
10 4 Variantes 2R/3R foram associadas com proteção (LLA), enquanto del-6bp foi associada com aumento do risco (LLA-B e LMA).
Suplementação de folato.
MTRR A66GC524TA1049GC1783T
7 3 Alelo 66G foi associado com proteção.
MTHFR, MTR.Suplementação de folato.
Via do Folato
RESULTADOS
Demais Genes
RESULTADOS
SubtemasGenes cujas variantes foram associadas com aumento do risco
Genes cujas variantes foram associadas com proteção
Interações gene-ambiente
Sistema imune HLA-DPB1, HLA-DRB1, HLA-DRB4 HLA-DPB1, HLA-DRB3 HLA-DPB1 - Crianças sem irmãos mais velhos e não amamentadas.
Reparo do DNA XRCC1 - APEX1, MLH1 - raios-X (pós-natal).
Regulação celular ARID5B, IKZF1 - -
• Esta revisão: número expressivo de dados considerados bastante representativos da produção científica internacional acerca do tema.– número relativamente pequeno de casos;– diferenças étnicas e raciais, nas frequências alélicas polimórficas e nos padrões de exposição a agentes ambientais
entre as populações estudadas;– pouca consideração a respeito das interações gene-ambiente.
• A grande maioria dos estudos se concentrou em avaliar o efeito de polimorfismos genéticos no risco para LLA. (LMA?)
Considerações Finais
A suscetibilidade genética contribui para o risco de desenvolvimento da leucemia na criança, principalmente através da interação gene-ambiente.
Projeto de Mestrado:Suscetibilidade Genética na LMA Pediátrica
Desenho do Estudo
Principais Resultados
EPHX1 rs1051740 foi associado com um risco aumentado de 1,5 vezes para LMA em geral (P=0,049) e de 6,5 vezes
para LMA com CBFβ/MYH11 (P=0,004)
EPHX1 rs1051740 e GSTM1-nulo foram associados com risco aumentado de 1,6 e 2,4 vezes para LMA com
mutação em FLT3 (P=0,029, P=0,018)
NQO1 rs1800566 e GSTT1-nulo foram associados com risco aumentado de 2,7 e 2,3 vezes, respectivamente,
para LPA (P=0,028, P=0,019)
OBRIGADA!
Gisele D. Brissongbrisson@inca.gov.br
Recommended