View
260
Download
1
Category
Preview:
Citation preview
i
PENGARUH TEOFILIN DOSIS RENDAH TERHADAP KADAR
HISTON DEASETILASE, INTERLEUKIN-5, DAN SKOR
ASTHMA CONTROL TEST PENDERITA ASMA
TESIS
Disusun untuk memenuhi sebagian persyaratan mencapai derajat Magister
Program Studi Magister Kedokteran Keluarga
Minat Utama Biomedik
Oleh
Jeannette siagian
S601102003
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS SEBELAS MARET
SURAKARTA
2016
v
KATA PENGANTAR
Puji syukur penulis kepada Tuhan Yang Maha Esa atas segala kasih dan karuniaNya
yang senantiasa tercurah, khususnya saat ini penulis dapat menyelesaikan tugas
penulisan tesis yang berjudul PENGARUH TEOFILIN DOSIS RENDAH
TERHADAP KADAR HISTON DEASETILASE, INTERLEUKIN-5, DAN SKOR
ASTHMA CONTROL TEST PENDERITA ASMA. Pujian, hormat dan puji syukur
kepada Allah Bapa, Yesus Kristus, dan Roh Kudus beserta keluarga, sahabat, dan
pengikutNya yang setia hingga akhir masa. Amin.
Tesis ini penulis susun untuk memenuhi salah satu persyaratan akhir menempuh
pendidikan dokter spesialis Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi di Fakultas
Kedokteran Universitas Sebelas Maret (UNS) dan Pascasarjana Magister Kedokteran
Keluarga minat Biomedik. Terselesaikannya penulisan tesis ini tidak lepas dari
bimbingan, arahan, petunjuk, kerjasama, dan doa dari berbagai pihak. Ucapan
terimakasih dan penghargaan yang setinggi- tingginya penulis haturkan kepada yang
terhormat:
1. Prof. Dr. Ravik Karsidi, Drs. MS, selaku rektor Universitas Sebelas Maret
Surakarta.
2. Prof. Dr.M. Furqon Hidayatullah, M.Pd, selaku Direktur Pascasarjana
Universitas Sebelas Maret Surakarta.
3. Prof. Dr. AA. Subiyanto, dr., MS, selaku Kepala Program Studi Magister
Kedokteran Keluarga Universitas Sebelas Maret Surakarta.
4. Prof. Dr. Suradi, dr., Sp.P(K), MARS, selaku Kepala Program Studi S3 Fakultas
Kedokteran Universitas Sebelas Maret, Guru besar program studi PPDS
Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas
Maret Surakarta dan pembimbing I penelitian ini. Penulis haturkan terimakasih dan
rasa hormat yang setinggi-tingginya kepada beliau atas waktu yang diluangkan
untuk memberikan bimbingan selama ini, juga atas ilmu dan pengetahuan yang
telah beliau berikan kepada penulis dalam menjalani pendidikan dan menyelesaikan
penelitian ini.
5. Ana Rima Setijadi, dr., Sp.P(K), selaku Ketua Program Studi, pembimbing II
penelitian ini, dan staf pengajar di bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran
vi
Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta. Terimakasih
atas segala keramahan dan kesabarannya dalam membimbing dan memotivasi
penulis menyelesaikan tesis ini, dan atas segala ilmu yang diberikan selama
menjalani pendidikan di bagian Pulmonologi.
6. Dr. Harsini, dr., Sp.P(K), selaku penguji II dan staf pengajar di bagian
Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas
Sebelas Maret Surakarta, penulis haturkan terima kasih dan rasa hormat kepada
beliau atas bimbingan, dorongan, dan saran selama menjalani pendidikan, serta atas
segala masukan dan koreksinya untuk perbaikan tesis ini.
7. Dr. Ida Nurwati, dr., MKes, selaku penguji I tesis atas segala masukan dan
koreksinya untuk perbaikan tesis ini.
8. Dr. Reviono, dr., Sp.P(K), selaku Pembantu Dekan II Fakultas Kedokteran
Universitas Sebelas Maret Surakarta, dan selaku staf pengajar bagian Pulmonologi
dan Ilmu Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret
Surakarta. Terima kasih penulis ucapkan atas segala bimbingan, ilmu selama
menjalani pendidikan.
9. Yusup Subagio Sutanto, dr., Sp.P(K), selaku Kepala Bagian Pulmonologi RSUD
Dr. Moewardi Surakarta dan selaku staf pengajar bagian Pulmonologi dan Ilmu
Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.
Penulis mengucapkan terima kasih kepada beliau atas bimbingan, dorongan, dan
sarannya selama menjalani pendidikan. Nasihat dan kritik yang membangun
memberikan kesan tersendiri bagi penulis.
10. Dr. Eddy Surjanto, dr., Sp.P(K), selaku staf pengajar di bagian Pulmonologi dan
Kedokteran Respirasiyang telah memberikan petunjuk, bimbingan, saran, dan kritik
yang membangun. Kesabaran dan perhatian beliau dalam mendidik memberikan
kesan yang dalam buat penulis.
11. Dr. Hadi Subroto, Sp.P(K), MARS, selaku sesepuh bagian Pulmonologi dan
Kedokteran Respirasi. Penulis mengucapkan terima kasih atas pesan, nasehat, dan
saran yang selalu beliau sampaikan demi kemajuan dan perkembangan ilmu
Pulmonologi. Nilai moral pendidikan kedokteran khususnya di bidang Pulmonologi
yang beliau selalu tanamkan memberikan makna yang dalam buat penulis.
vii
12. Jatu Aphridasari, dr., Sp.P(K), selaku staf pengajar di bagian Pulmonologi dan
Ilmu Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret
Surakarta, penulis ucapkan terima kasih atas bimbingan, dorongan, dan sarannya
selama menjalani pendidikan.
13. Ahmad Farih Raharjo, dr., Sp.P, M. Kes, selaku pengajar di bagian Pulmonologi
dan Ilmu Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret
Surakarta. Penulis mengucapkan terima kasih atas bimbingannya selama menjalani
pendidikan.Terima kasih penulis ucapkan atas kritik membangun yang telah
disampaikan kepada penulis selama menjalani pendidikan.
14. Dewi N. Makhabah, dr., SpP, M. Kes, selaku pengajar di bagian Pulmonologi dan
Ilmu Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret
Surakarta, penulis haturkan terimakasih atas bimbingan dan sarannya selama
menjalani pendidikan.
15. Juli Purnomo, dr., SpP, Hasto Nugroho, dr., SpP, dan IGN. Widyawati, dr.,
SpP, Windu Prasetya, dr., SpP, selaku staf pengajar dan sekaligus dokter
spesialis paru yang berdinas di RS Paru Ario Wirawan Salatiga. Terimakasih atas
semua bantuan dan ijinnya sehingga penulis dapat menyelesaikan penelitian ini.
Ucapan terimakasih juga penulis sampaikan kepada staf pengajar lainnya, yaitu
kepada Windu Prasetya, dr., SpP atas bimbingan dan arahannya yang sangat berguna
selama penulis mengikuti pendidikan. Penulis juga sampaikan ucapan terimakasih
kepada:
1. Direktur RSUD Dr. Moewardi Surakarta
2. Direktur Pasca Sarjana UNS Surakarta
3. DekanFakultasKedokteran UNS Surakarta
4. Kepala Bagian IlmuBedah RSUD Dr. Moewardi/FK UNS
5. Kepala Bagian Ilmu Penyakit Dalam RSUD Dr. Moewardi/FK UNS
6. Kepala Bagian Radiologi RSUD Dr. Moewardi/FK UNS Surakarta
7. Kepala Bagian Kardiologi RSUD Dr. Moewardi/FK UNS Surakarta
8. Kepala Bagian Kesehatan Anak RSUD Dr. Moewardi/FK UNSSurakarta
9. Kepala Bagian Anestesi RSUD Dr. Moewardi/FK UNS Surakarta
10. Kepala Instalasi Gawat Darurat RSUD Dr. MoewardiSurakarta
11. Direktur Rumah Sakit Paru Dr. Ario Wirawan Ngawen Salatiga
viii
12. Direktur RSUDSragen
13. Kepala BKPM Semarang
14. Kepala BKPM Klaten
15. Kepala BKPM Pati
16. Kepala BKPM Magelang
beserta seluruh staf atas bimbingan dan ilmu pengetahuan yang diberikan selama
penulis menjalani pendidikan.
Kepada suamiku tercinta dr Tagor Sibarani terimakasih atas cinta, pengertian,
doa dan segalanya yang membuat penulis menjadi pribadi yang utuh dalam menjalani
kehidupan. Terimakasih atas segala dukungannya sehingga penulis bisa menyelesaikan
pendidikan ini. Kepada anakku, M.Jasmine Sibarani, Joshua Sibarani, dan Tulus
Sibarani terimakasih atas doa dan pengertiannya selama ini. Kalian selalu menjadi
motivasi untuk bisa menyelesaikan semua tugas dengan baik.
Penghormatan, penghargaan dan rasa terimakasih yang setinggi-tingginya
penulis sampaikan kepada Ibuku dra.Pionta Sianturi juga kepada Bapak Ibu M.Sibarani
dan Doria Siagian, terimakasih atas segala cinta kasih, bimbingan, pendidikan, doa,
pengorbanan dan nasehatnya selama ini . Jasamu tidak akan dapat penulis lupakan
sampai akhir hidup. Kepada kakak-kakak dan adik- adikku, terimakasih atas segala doa,
dukungan dan pengertiannya selama ini.
Kepada rekan-rekan residen Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi FK UNS
angkatan Januari 2011 Khilyatul Baroroh, dr, Fadlia Yulistiana,dr., SpP, dan Lusiana
Susilo Utami, dr., kalian adalah tempat mencurahkan isi hati dan berbagi tatkala sedih
dan gembira. Wahyu Mustadi, dr., SpP, Bobby Singh, dr., SpP, Mujang Giri Rahadar,
dr., SpP terimakasih atas bantuan dan kerjasamanya selama ini. Kalian semua adalah
teman terbaik selama ini yang telah memberikan cerita hidup tersendiri. Terimakasih
kepada Ari Kuncoro, dr., Diana, dr, Astuti, dr, Risky Irawan, dr., Juli, dr., Nita, dr,
Wahyuningtyas, dr, Cahya, dr, dan Bu Krisni, terimakasih atas bantuannya selama
menjalani penelitian, dan kepada semua teman-teman residen yang tidak bisa penulis
sebutkan satu persatu, terimakasih atas semua bantuan, doa, dan kerjasamanya selama
ini.
Kepada karyawan SMF paru (mas Waluyo, mbak Yamti, mbak Anita, mas Arif,
dan mbak nanda), karyawan pascasarjana prodi magister kedokteran keluarga (Mas
ix
Henri) serta kepada mas Harnoko terimakasih atas bantuan dan kerjasamanya selama
ini. Kepada semua rekan perawat poliklinik paru (bu Krisni, bu Umi, pak Ranto, mas
Sigit) dan bangsal rawat paru di RSUD Dr. Moewardi, RSP Dr. ArioWirawan Salatiga,
BKPM Klaten, BKPM Pati, BKPM Magelang,dan BKPM Semarang, serta kepada
semua pihak yang tidak bisa kami sebutkan satu persatu yang telah banyak membantu
dalam proses belajar penulis selama ini.
Penulis menyadari masih banyak kekurangan dalam penyusunan tesis ini.
Penulis mengharapkan kritik dan saran demi kesempurnaan dan pengembangan lebih
lanjut agar bermanfaat serta sebagai masukan bagi penulis untuk penelitian dan
penulisan karya ilmiah di masa mendatang. Akhir kata, penulis berharap tesis ini
memberikan manfaat bagi kita semua, terutama untuk pengembangan ilmu pengetahuan
di bidang kedokteran dan khususnya bidang kedokteran pulmonologi dan kedokteran
respirasi. Amin.
Surakarta, November 2016
Jeannette Siagian
x
DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL ........................................................................................................ i
HALAMAN PENGESAHAN ........................................................................................ ii
PERNYATAAN ORISINALITAS ................................................................................iv
KATA PENGANTAR ..................................................................................................... v
RINGKASAN ................................................................................................................... x
ABSTRACT ....................................................................................................................xi
DAFTAR ISI ................................................................................................................. xii
DAFTAR TABEL .........................................................................................................xvi
DAFTAR GAMBAR .................................................................................................. xvii
DAFTAR LAMPIRAN ............................................................................................. xviii
DAFTAR SINGKATAN ..............................................................................................xix
BAB I. PENDAHULUAN ............................................................................................... 1
A. Latar belakang masalah ......................................................................................... 1
B. Rumusan masalah .................................................................................................. 2
C. Tujuan Penelitian ................................................................................................... 2
1. Tujuan umum ................................................................................................... 2
2. Tujuan khusus .................................................................................................. 3
D. Manfaat penelitian ................................................................................................. 3
1. Manfaat keilmuan ............................................................................................ 3
2. Manfaat praktis ................................................................................................ 3
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA
A. Pendahuluan .......................................................................................................... 4
B. Definisi .................................................................................................................. 5
C. Faktor risiko pencetus asma .................................................................................. 5
D. Imunopatogenesis asma ......................................................................................... 5
E. Patologi asma ....................................................................................................... 15
F. Mekanisme kerja kortikosteroid pada asma ........................................................ 16
xi
G. Diagnosis asma .................................................................................................... 18
H. Derajat kontrol asma ............................................................................................ 19
I. Tatalaksana asma ................................................................................................. 21
J. Teofilin ................................................................................................................ 24
1. Struktur kimia teofilin ................................................................................ 25
2. Mekanisme kerja teofilin ............................................................................ 25
3. Inhibisi phosphodiesterase (non selektif) .................................................. 26
4. Antagonisme adenosin reseptor ................................................................. 27
5. Inhibisi faktor transkripsi NF-κB ............................................................... 27
6. Aktifitas deasetilase histon ......................................................................... 27
7. Farmakodinamik teofilin ............................................................................ 29
8. Farmakokinetik teofilin .............................................................................. 29
9. Teofilin dosis rendah sebagai antiinflamasi pada tatalaksana asma .......... 30
10. Teofilin sebagai dosis bronkodilator pada tatalaksana asma ..................... 31
11. Efek samping teofilin ................................................................................. 31
K. Kerangka teori penelitian..................................................................................... 32
L. Kerangka konsep penelitian................................................................................. 35
M. Hipotesis .............................................................................................................. 37
BAB III. METODOLOGI PENELITIAN ................................................................... 38
A. Rancangan penelitian ........................................................................................... 38
B. Tempat dan waktu penelitian ............................................................................... 38
C. Populasi penelitian ............................................................................................... 38
D. Pengambilan sampel ............................................................................................ 38
E. Besar sampel ........................................................................................................ 38
F. Kriteria inklusi dan eksklusi ................................................................................ 39
1. Kriteria inklusi ............................................................................................... 39
2. Kriteria eksklusi ............................................................................................. 39
3. Kriteria diskontinyu ....................................................................................... 39
G. Variable penelitian ............................................................................................... 40
1. Variable tergantung ....................................................................................... 40
2. Variabel bebas ............................................................................................... 40
H. Definisi operasional ............................................................................................. 40
xii
1. Teofilin dosis rendah sebagai antiinflamasi .................................................. 41
2. Histon deasetilase .......................................................................................... 41
3. Interleukin-5 .................................................................................................. 41
4. Skor ACT ....................................................................................................... 41
I. Instrumen penelitian ............................................................................................ 42
J. Prosedur pengumpulan data ................................................................................ 42
K. Teknik pemeriksaan ............................................................................................. 43
L. Etika penelitian .................................................................................................... 45
M. Analisis data ........................................................................................................ 45
N. Alur penelitian ..................................................................................................... 47
BAB IV. HASIL PENELITIAN ................................................................................... 48
A. HASIL ............................................................................................................. 48
1. Karakteristik subjek penelitian ................................................................... 49
a. Karakteristik subjek penelitian berdasarkan jenis kelamin ............... 49
b. Karakteristik subjek penelitian berdasarkan umur ............................ 50
c. Karakteristik subjek penelitian berdasarkan pendidikan .................. 50
d. Karakteristik subjek penelitian berdasarkan pengobatan .................. 50
e. Karakteristik subjek penelitian berdasarkan spirometri pre dan post
bronkodilator ..................................................................................... 51
f. Karakteristik subjek penelitian berdasarkan derajat obstruksi .............. 51
2. Interleukin-5 (IL-5) dan Perbedaan pada Kelompok Perlakuan dan
Kontrol ....................................................................................................... 51
3. Kadar HDAC dan Perbedaan pada Kelompok Perlakuan dan Kontrol ...... 54
4. Skor ACT dan Perbedaan pada Kelompok Perlakuan dan Kontrol ........... 56
B. Pembahasan
1. Karakteristik Subjek Penelitian .................................................................. 59
2. Analsis pengaruh Pemberian Teofilin Dosis Rendah terhadap
Interleukin-5 ............................................................................................... 60
3. Analisis pengaruh Pemberian Teofilin Dosis Rendah terhadap Kadar
HDAC Plasma ............................................................................................ 61
4. Pengaruh Pemberian Teofilin Dosis Rendah terhadap Skor ACT ............. 62
C. Analisis komperhensif .................................................................................... 63
D. Keterbatasan penelitian ................................................................................... 63
xiii
BAB V. SIMPULAN, IMPLIKASI, DAN SARAN
A. Simpulan ................................................................................................ 64
B. Implikasi ................................................................................................ 64
C. Saran ...................................................................................................... 64
DAFTAR PUSTAKA .................................................................................................... 66
LAMPIRAN ................................................................................................................... 70
xiv
DAFTAR TABEL HALAMAN
Tabel 1 : Faktor risiko dan pencetus terjadinya asma.……….....…………..…….9
Tabel 2 : Aktivitas kortikosteroid terhadap transkripsi gen................................17
Tabel 3A : Tingkat kontrol asma menurut GINA 2016...........................……....…20
Tabel 3B : Faktor risiko terjadinya perburukan gejala asma……………………...20
Tabel 4 : Mekanisme molekular teofilin..............................................................26
Tabel 5 : Faktor yang mempengaruhi bersihan teofilin........................................30
Tabel 6 : Efek antiinflamasi teofilin dosis rendah................................................31
Tabel 7 : Jadwal rencana proposal thesis..............................................................47
Tabel 8 : Karakteristik dasar subjek Penelitian…………………...…...………..49
Tabel 9 : Interleukin-5 (IL-5) Pre, Post dan Perubahan pada Kelompok Kontrol
dan
Kelompok Perlakuan…………………………...…..……………...….51
Tabel 10 : Kadar HDAC Plasma Pre, Post dan Perubahan pada Kelompok Kontrol
dan
Kelompok Perlakuan………………..….…………………….………52
Tabel 11 : SkorACT Pre, Post dan Perubahan pada Kelompok Kontrol dan
Kelompok
Perlakuan…………………………………………………………………55
xv
DAFTAR GAMBAR HALAMAN
Gambar 1. Sensitisasi primer oleh alergen pada saluran napas penderita asma..........7
Gambar 2. Diferensiasi limfosit T helper....................................................................8
Gambar 3. Mediator inflamasi sel mast, basofil, dan histamin.................................12
Gambar 4. Proses molekul adhesi pada sel endotel, counter-ligand pada eosinofil
dan berjalannya eosinofil diantara sel endotel........................................13
Gambar 5. Mekanisme patologi saluran napas pada asma........................................16
Gambar 6. Proses supresi sel inflamasi oleh kortikosteroid.....................................18
Gambar 7. Asma control test (ACT).........................................................................21
Gambar 8. Siklus tatalaksana kontrol berbasis Asma...............................................22
Gambar 9. Tatalaksana farmakologis pada asma menurut GINA 2016...................23
Gambar 10. Struktur kimia teofilin.............................................................................25
Gambar 11. Mekanisme teofilin sebagai bronkodilator dan antiinflamasi.................26
Gambar 12. Mekanisme kerja teofilin dan kortikosteroid sebagai antiinflamasi.......28
Gambar 13. Mekanisme kerja teofilin sebagai antiinflamasi terhadap IL-5 plasma
dan eosinofil darah..................................................................................33
Gambar 14. Kerangka konseptual penelitian..............................................................35
Gambar 15. Alur penelitian pengaruh pemberian teofilin dosis rendah sebagai
antiinflamasi terhadap kadar HDAC, IL-5, dan skor ACT pada penderita
asma persisten..........................................................................................46
xvi
DAFTAR LAMPIRAN Halaman
Lampiran 1 : Lembar penjelasan kepada penderita................................................... 68
Lampiran 2 : Lembar persetujuan mengikuti penelitian ........................................... 71
Lampiran 3 : Lembar data penderita ......................................................................... 72
Lampiran 4 : Teknik pemeriksaan ……………………………………… ………… 74
Lampiran 5 : Kelaikan etik ………………………………………………………… 75
Lampiran 6 : Jadwal penelitian………………………………………………...........78
xvii
DAFTAR SINGKATAN
A : adenosin
ACT : Kuesioner asma control test
ADAM-3 : adisintegrin and metaloproteinase-33
ADRB2 : adrenergic receptor beta-2
APC : Antigen presenting cells
APE : Arus puncak ekspirasi
BAL : bronchoalveolar lavage
CCR : reseptor kemokin
CD-14 :Cluster of differentiation-14
CD4+ : T Cluster of differentiation-4+
cDC : conventional dendritic cell
CTLA-4 : cytolytic T lymphocyte-associated antigen-4
ECP : Eosinophyl cationik protein
EDN : Eosinophyl derived neurotoxin
ENA-78 : epithel cell-derived neutrophil-activating protein 78
EPO : Eosinophyl peroksidase
FOXp3 : forkhead winged-helix transcriptional factor box p3
GATA : globin antigen transcription factor
GINA : Global Initiative for asthma
GM-CSF : granulocyte monocyte colony stimulating factor
GR : reseptor glukokortikoid
GRE : glucocorticoid response elements
GROα : growth-related antigen α
HAT : Histone asetyltransferase
HDAC : histone deacetylase
HLA : human leukocyte antigen-DRB1
HNE : human netrophil elastase
ICAM1 : intercellular adhesion molecule-1
ICS : inhalasi kortikosteroid
IFN-γ : interferon-γ
IL : Interleukin
MBP : Major basic protein
MHC-II : major histocompatibility complex class II
MMP3 : zinc dependent matrix metalloproteinase 3
PAMP : pathogen associated molecular pattern
PAR : platelet activating factors
PAR : protease activated receptor
pDC : plasmacytoid dendritic cell ()
PDE : phosphodiesterase
PEF meter : peak expiratory flow meter
PG2 : prostaglandin 2
PRR : pattern recognition receptor
RANTES : regulated on activation normal T expressed and secreted
RORγt : retinoic acid receptor-related orphan receptor gamma-t
Runx1 : run-related transcripsion factor 1
STAT : Signal transducer and activator of transcription,
xviii
T-bet : T box transcription factor
TCR : T cell receptor
TGF-β : transforming growth factor-β
TGF-β : transforming growth factor-β
Th : T helper
TLR : toll like receptor
TNF-α : tumor necrosis factors-α
TNF-γ : tumor necrosis factors-γ
Treg : T regulator
TSLP : thymic stromal lymphopoetin
TXA : tromboxan
TXA : tromboxan
VCAM1 : vascular cell adhesion protein 1
VEP1 : Volume ekspirasi paksa dalam 1 detik
VLA4 : very late antigen-4
Recommended