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Physiopathologie des
glomérulonéphrites extracapillaires
Eric Rondeau
Urgences néphrologiques
et Transplantation rénale
UMRS 1155
Glomérulonéphrite extracapillairePrincipales caractéristiques
• proliferation extracapillaire et dépôts de fibrine
• insuffisance rénale rapidement progressive: GNRP
• mauvais pronostic en l’absence de traitement
• urgence thérapeutique+++: immunosuppression
aggressive
• récupération possible de l’insuffisance rénale
• risque de complications léthales
Syndrome de Goodpasture
Physiopathologie des croissants
Glomérule normal
Lésion du capillaireglomérulaire
Extravasationsanguine
Dépôts de fibrine
Accumulation de cellules+ Croissant cellulaire
+/- rupture de la capsulede BOWMAN
Croissant fibrocellulaire
Croissant fibreux
Sclérose
Mécanismes d’agression de la paroi
capillaire glomérulaire• dépôts d’anticorps anti-MBG
– épitopes= domaines α3(IV) NC1
– rôle du fond génétique et des cellules T
– modèle expérimental: immunisation active ou passive
• Dépôts de complexes immuns:– circulants
– formés in situ
• Autres mécanismes: vascularite à ANCA, médiation cellulaire T isolée
GN expérimentale auto-immuneRat WKY immunisé contre MBG bovine ou peptide α3 (IV) NC1
Igsouris
Afflux de polynucléairesneutrophiles
PHASE
HETEROLOGUE
PHASE
AUTOLOGUE
Membrane basale glomérulaire(1)
Activation du complément
IgG mouton
Glomérulonéphrite expérimentale par Ac anti-MBG
IFAnti-IgG mouton
IFAnti-Fibrine
Membrane basale glomérulaire
Lymphocyte B
Lymphocyte TCD4+
(2)
IgG mouton
macrophage
Th1?
Modèles animaux de vascularite à ANCA
• immunisation de souris MPO-/- avec MPO:– transfert adoptif des splénocytes chez souris Rag2-/- qui développent ANCA, vasculite et
GNRP pauci-immune (Xiao, JCI, 2002)
– Transfert passif des ANCA chez souris normales ou Rag2-/-: GNRP
– irradiation et greffe de moelle de souris normale: GNRP pauci-immune (Schreiber, JASN, 2006)
• Immunisation anti-MPO et faibles doses de sérum néphrotoxique (Ruth, JASN, 2006)
• Immunisation de rats WKY avec MPO humaine: 61% de GNRP pauci-immune (Little, Blood, 2005)
• Immunisation anti-PR3 souris NOD et transfert adoptif de splénocytes chez souris NOD-SCID: GNRP paucimmune (Primo, Clin Exp Immunol, 2010)
• Transfert passif de PR3-ANCA chez souris NOD-SCID IL2Rγ-/- humanisée: GNRP peu sévère (Little, PlosOne, 2012)
Progression de la formation du
croissant extracapillaire
Composition cellulaire du croissant
extracapillaire
Vimentine Cytokeratine
CD68 Cytokeratine
Physiopathologie des croissants (1)
• Composants cellulaires
– Cellules épithéliales glomérulaires
• pariétales
• viscérales
– monocytes-macrophages
– lymphocytes T
– fibroblastes
Physiopathologie des croissants (2)
• Composition de la matrice
extracellulaire
– fibrine
– fibronectine, laminine, VITRONECTINE
– thrombospondine
– ostéopontine
– collagènes interstitiels ( I, III )
T cells in crescents: a delayed-typehypersensitivity mechanism
Th1 response Th2 response
IL2, INFγγγγ IL4, IL10
cutaneous DTH reaction
crescent formation
+ -
Ag stimulation
Physiopathologie des croissants (3)
• Médiateurs impliqués:– complément, dérivés réactifs de O2, proteinases
– facteurs de la coagulation / fibrinolyse
– cytokines
• IL1α, IL1ß, TNFα• balance INF γ - IL2 versus IL4 - IL10
• chémokines: MCP1, MIF, MIP1α, MIP1ß
– facteurs de croissance: FGFb, PDGF, TGFß, HB-EGF ++++
– métalloproteinases et inhibiteurs
Susceptibilité genétique dans le modèle de
GNEAI chez le rat
Reynolds, J, Int. J. Exp. Path. (2011), 92, 211–217
Fond génétique et voie du VEGF/VEGF-R2
Rôle du fond génétique dans la glomérulonéphrite expérimentale par
anticorps anti-MBG: 129Sv vs B6J
Cathelin et al, Am J Pathol, in press
Dépôts de fibrine et MAT dans la glomérulonéphrite expérimentale par
anticorps anti-MBG
129Sv B6J
Cathelin et al, Am J Pathol, in press
Expression du VEGF-R1 et VEGF-R2 dans la glomérulonéphrite
expérimentale par anticorps anti-MBG
Cathelin et al, Am J Pathol, in press
Rôle des cellules intrinsèques rénales et
de la chaine γ commune des récepteurs
des interleukines
Glomérulonéphrite expérimentale par anticorps anti-MBG: rôle de la
chaine γC indépendante des cellules T et des cellules B
Glomérulonéphrite expérimentale par anticorps anti-
MBG: rôle de la chaine γC rénale
Coagulation et croissants: TF
Crescent Formation in PAR1-/- Mice
0
5
10
15
20
25
30
Per
cent
age
of c
resc
ents
****
**
*
* p<0.05 and** p< 0.01 compared to WT
WT WT+hir.
PAR1-/- WT+TRAP
PAR1-/-+ TRAP
Fibrinolyse et croissants
PAI-1 deficiency decreases the severity of
glomerular injury and fibrin deposition
PAI-1+/+ PAI-1-/-Control GN GN
Kitching, JASN, 2003
Fibrin
Crescents
Effect of vitronectin in the anti-
GBM nephrotoxic nephritis
Mesnard, et al, FASEB J, 2011
Rôles des leucocytes et des cellules rénales dans la
pathogénie des GNRP
• Leukocytes
– IL-1β– IFN-γ
• Intrinsic renal
cells
– IL-1R I
– TNF-α– TNF-αR
– IL-12
– IFN-γ– MHC II
– CD40
– p27kip1
souris WT + moelle KO ou Souris KO + moelle W T
Deletion of Hbegf gene prevents
fatal renal destruction
Bollé, GNature Med, 2011
Selective deletion of Egfr from
podocytes protects from RPGN
Bollé, GNature Med, 2011
HB-EGF expression is induced in human
crescentic glomerulonephritis
Bollé, GNature Med, 2011
Physiopathologie des croissants
Conclusions
• Rôle de l'immunité cellulaire >> humorale:
– balance Th1, Th17 versus Th2
– réaction de type hypersensibilité retardée
• Rôle du fond génétique
• Importance de l'effecteur
coagulation/fibrinolyse
• Rôle des cellules intrinsèques rénales vs les
cellules circulantes
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