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POST ASCO 2013INMUNOTERAPIA EN MELANOMA

Iván Márquez RodasServicio de Oncología Médica

Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Marañón

Qué esperar de ASCO 2013

• ¿De dónde partimos?

DOS NUEVOS ESTÁNDAR

Hodi et al 2010 NEJM Chapman et al 2011 NEJM

Ipilimumab en segunda línea(primera en US)

Vemurafenib en BRAF mutados

“DIFERENCIAS” ENTRE TRATAMIENTOS

ASCO 2013

• Inhibidores de BRAF vs inmunoterapia

– Dra Grueso

• Nuevas aproximaciones no PD-1

• Inhibición de PD-1/PD-L1

NUEVAS APROXIMACIONES NO PD-1

ENSAYO E 1608

Hodi 2013 ASCO ab 9007

245 pacientes 1:1No más de un tto

previo

SUPERVIVENCIA GLOBAL: OBJETIVO 1º

IPI+DTIC 1ª línea: 11 meses

No dif en SLP

Y ADEMÁS…

• DISMINUYE SIGNIFICATIVAMENTE LA TOXICIDAD DE IPILIMUMAB

– Gastrointestinal y pulmonar

• No aprobado para su uso en España

– Fuente http://www.aemps.gob.es/cima/fichasTecnicas

VIRUS ONCOLÍTICOS

• Virus T-VEC (virus herpes modificado para expresar GM-CSF en su genoma)

• Resultados prometedores en fase I/II en melanoma avanzado

– Terapia local con efectos a distancia

Senzer et al J Clin Oncol 27:5763-5771

ENSAYO OPTIM

Andtbacka 2013 ASCO LBA 9008

¿ES EL VIRUS O EL GM-CSF?

• Objetivo principal: tasa de respuestas duraderas

– 16% T-VEC vs 2% GM-CSF (p<0.0001)

• Respuestas en zonas inyectadas, zonas no inyectadas y a distancia

– Tendencia a mayor SG…

• Pero…

– ¿Es GM-CSF un buen control?

– ¿Que pasaría si se inyectara GM-CSF en las lesiones en lugar de subcutáneo?

Andtbacka 2013 ASCO LBA 9008

Entonces…

• Asumiendo que IPI+GM-CSF es mejor que IPI

• Asumiendo que T-VEC es mejor que GM-CSF

• ¿Combinarlos es mejor?

• Ensayo fase IB/II

PD-1-PDL-1

BLOQUEO VÍA PD1

Sharpe ASCO 2013

BLOQUEO VÍA PD-1

Ribas 2012 NEJM

ANTI PD-1 (NIVOLUMAB)ANTI PD-L1

Topalian 2012 NEJM

Brahmer 2012 NEJM

¿QUÉ APORTA ASCO 2013 EN INHIBICIÓN DE PD-1 y PD-L1?

• 5 ensayos fase I

– 2 NEJM

• 4 anti PD-1 y 1 anti PD-L1

ACTUALIZACIÓN SUPERVIVENCIA NIVOLUMAB (ANTI PD-1)

Sznol ASCO 2013 ab 9006

SIN TRATAMIENTO CONTINÚAN LAS RESPUESTAS

Sznol ASCO 2013 ab 9006

Y DE NUEVO, LARGOS SUPERVIVIENTES

Sznol ASCO 2013 ab 9006

• Se une a PD-L1, eliminando la anergia por PD-1

– No es exactamente lo mismo que inhibir PD-1

Anti PD-L1

Deja libre a B7,Que es importante para activación

DISEÑO DEL ESTUDIO

Hamid ASCO 2013 ab 9010

44 ptes• BRAF mut y no mut

TOXICIDAD

Hamid ASCO 2013 ab 9010

No neumonitis¿Por dejar PD-1-PD-L2 libres?

RESPUESTAS: 29% GLOBAL, DURADERAS

Hamid ASCO 2013 ab 9010

Y DE NUEVO, RESPUESTAS PARADÓJICAS…

Hamid ASCO 2013 ab 9010

FASE I/II NIVOLUMAB +/- VACUNA PETÍDICA (NY-ESO, MART, gp100)

• Pacientes con MM

– 6 cohortes, 80 PACIENTESDOSIS NIVOLUMAB

VACUNA (HLA A 201 pos)

IPILIMUMAB PREVIO

1 mg/Kg SI NO

3 mg/Kg SI NO

10 mg/Kg SI NO

3 mg/Kg SI SI (toxicidad leve previa)

3 mg/Kg SI SI (toxicidad grave previa)

3 mg/Kg NO (HLA no necesario)

SI (toxicidad leve previa) Weber 2013 ASCO ab 9011

PD-L1 COMO MARCADOR ¿PREDICTIVO?

Weber 2013 ASCO ab 9011

EFICACIA

• 25% respuestas, 46% EE+RC+RP

– Ipilimumab previo o no ipilimumab previo

• Los pacientes que no recibieron ipilimumab pueden responder a la progresión tras nivolumab

– Dato muy preliminar

• Duración de respuestas de hasta 2 años

• Tomar datos con cautela…

BIOMARCADORES

Weber 2013 ASCO ab 9011

Lógico para CTLA-4Sorprendente para los antígenos

FASE I ANTI PD1: lambrolizumab

Hamid et al 2013

DISEÑO Y POBLACIÓN

• Fase I escalada de dosis hasta 10mg/Kg

• Fase de expansión

– 135 Pacientes pretratados, con o sin ipilimumab

Hamid et al NEJM2013Ribas ASCO 2013 ab

Hamid et al NEJM2013Ribas ASCO 2013 ab

TOXICIDAD

Hamid et al NEJM2013Ribas ASCO 2013 ab

EFICACIA“ESTO YA LO HEMOS VISTO ANTES…”

Flaherty et al 2010 NEJM

• 44% RESPUESTAS CONFIRMADAS• 10mg/Kg MEJOR DOSIS (>50% RR)• PACIENTES CON IPI PREVIO IGUAL

Hamid et al 2013 NEJM

“PERO ESTO NO…”

• 80% DE PACIENTES SIGUEN CON TRATAMIENTO• MEDIANA NO ALCANZADA• SEGUIMIENTO CORTO

FASE I COMBINACIÓN IPILIMUMAB-NIVOLUMAB

DISEÑO Y POBLACIÓN

• 86 pacientes

– 53 tto concurrente

– 33 tto secuencial

– Tras fin de ipilimumab

Woolchock 2013 ASCOWoolchock 2013 NEJM

Woolchock 2013 ASCOWoolchock 2013 NEJM

• 98% EA• 50% 3-4 relacionados• 38% requirieron esteroides• Mayoría reversible• Nivo 1mg/Kg + ipi 3mG/Kg dosis aceptada para fase III

EFICACIA

• 40% PACIENTES TUVIERON RESPUESTAS

– 16 (31%) RESPUESTA EN RAMA DE COMBINACIÓN CON REDUCCIÓNES DE MÁS DE 80%

Woolchock 2013 ASCOWoolchock 2013 NEJM

RESPUESTAS SEGÚN ESQUEMA

BONUS TRACK: INDEPENDIENTE DE EXPRESIÓN DE PD-L1 (< VS> 5%)

ALGUNAS REFLEXIONES

• “¿Es necesario un fase III?”

• FASE I

• POBLACIÓN PEQUEÑA

• POBLACIÓN SELECCIONADA

• TOXICIDAD ELEVADA

• NECESIDAD DE REGISTRO

SI

CONCLUSIONESINMUNOTERAPIA

• NUEVAS APROXIMACIONES: virus oncolóticos, citokinas

• Inhibir el checkpoint PD-1-PD-L1, especialmente la combinación con ipilimumab, ofrece resultados extraordinarios

• Pero aún exploratorios• Necesidad de fase III

RESEARCHMELANOMA