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UUNNIIVVEERRSSIIDDAADD PPOOLLIITTEacuteEacuteCCNNIICCAA DDEE VVAALLEENNCCIIAA
Departamento de Ingenieriacutea Electroacutenica
Instituto Interuniversitario de Investigacioacuten en Bioingenieriacutea y
Tecnologiacutea Orientada al Ser Humano
Estudio de la vulnerabilidad a reentradas
a traveacutes de modelos matemaacuteticos y
simulacioacuten de la auriacutecula humana
TTEESSIISS DDOOCCTTOORRAALL
PRESENTADA POR
Dn Carlos Alberto Ruiz Villa
DIRIGIDA POR
Dr Francisco Javier Saiz Rodriacuteguez
Dr Jose Felix Rodriguez Matas
Valencia 2010
i
DDrr FFrraanncciissccoo JJaavviieerr SSaaiacuteiacutezz RRooddrriigguueezz PPrrooffeessoorr CCaatteeddrraacuteaacutettiiccoo ddee llaa UUnniivveerrssiiddaadd
PPoolliitteacuteeacuteccnniiccaa ddee VVaalleenncciiaa yy JJoosseacuteeacute FFeelliixx RRooddrriigguueezz MMaattaass PPrrooffeessoorr CCaatteeddrraacuteaacutettiiccoo ddee
llaa UUnniivveerrssiiddaadd ddee ZZaarraaggoozzaa
CCEERRTTIIFFIICCAANN
QQuuee llaa pprreesseennttee tteessiiss ddooccttoorraall ttiittuullaaddaa Estudio de la vulnerabilidad a
reentradas a traveacutes de modelos matemaacuteticos y simulacioacuten de la auriacutecula humana hhaa ssiiddoo rreeaalliizzaaddaa bbaajjoo ssuu ddiirreecccciioacuteoacutenn ppoorr eell IInnggeenniieerroo DDnn CCaarrllooss
AAllbbeerrttoo RRuuiizz VViillllaa
YY ppaarraa qquuee ccoonnssttee aa llooss eeffeeccttooss lleeggaalleess ssee eexxttiieennddee llaa pprreesseennttee cceerrttiiffiiccaacciioacuteoacutenn
eenn VVaalleenncciiaa aa 1100 ddee sseeppttiieemmbbrree ddee 22000099
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FFddoo DDrr JJoosseacuteeacute FFeelliixx RRooddrriigguueezz MMaattaass
iii
ldquoAll scientific truth is conditioned by the state of the knowledge
at the time of its announcementrdquo
William Osler MD FRCS Harvenian Oration Royal College of
Physicians 1906
A quienes las adversidades no les impide mantener viva la
esperanza de un mundo mejor
v
AAggrraaddeecciimmiieennttooss
El desarrollo de un trabajo de investigacioacuten es el resultado de muchos
esfuerzos colaboraciones y palabras de aliento Por ello quiero expresar mi
especial agradecimiento a mis directores Javier y Joseacute Felix quienes estuvieron
siempre pendientes de mis resultados y sin cuya gran orientacioacuten no se hubiera
podido realizar este trabajo A mi madre y a mi familia quienes alentaron mi
camino para seguir adelante Quiero dejar un mensaje especial de
agradecimiento a la memoria de mi profesor y amigo Joseacute Maria Ferrero Corral
cuyas lecciones de la bioingenieriacutea despertaron en mi el intereacutes de llegar a
desarrollar este trabajo Al Dr Fernando Hornero del Hospital General
Universitario de Valencia quien nos ayudoacute enormemente en la organizacioacuten y
entendimiento de la problemaacutetica desarrollada
A los amigos y compantildeeros del Laboratorio de Bioingenieriacutea A todos y cada
uno de los profesores Al Colegio mayor La Coma y a su director Alfonso
Garciacutea Ninet por su oportuno y grande apoyo A mi compantildeero y amigo
Abdelhedi Chaieb A cada uno de los compantildeeros y amigos del Colegio mayor
A mis amigos de Colombia que mantuvieron hasta el ultimo momento su
contacto conmigo y me alentaron a seguir el camino A todos quienes con su
amistad me aportaron motivos para seguir adelante a todos ellos mis
agradecimientos mas sinceros
Al Vicerrectorado de Cooperacioacuten Internacional de la Universidad
Politeacutecnica de Valencia al Dr Francisco Morant Anglada y su equipo de
colaboradores y a la Universidad de Caldas en Colombia que me facilitoacute la
estancia en Espantildea
vii
Dear Carlos
Thank you for demonstrating to me your project for exploring atrial activation and
how surgical interventions might interrupt wave propagation This is a very
interesting project which links a surgical group with your team As you know
surgeons create obstacles in atrial tissue in order to reduce the likelihood of
sustained atrial fibrillation or atrial tachycardia With the 3 dimensional model that
you work with I see that you are adding features that parallel the obstacles created
by surgeons With these modifications you can numerically explore wave propagation in abnormal conditions
This is quite an important project as it provides the possibility that one can explore
potential surgical interventions with your model - before the intervention is tried in
humans
In summary - I like this work very much
Sincerely
Frank
C Frank Starmer Is a Associate Dean for Learning Technologies
Professor of Biostatistics and Bioinformatics Duke University Duke - National University of Singapore Graduate Medical School
ix
RReessuummeenn
Los modelos de la actividad eleacutectrica cardiaca son esquemaacutes teoacutericos de los
fenoacutemenos electro fisioloacutegicos basados en formulaciones matemaacuteticas y forman
parte de los esfuerzos encaminados a facilitar su comprensioacuten y la prediccioacuten de
su comportamiento en distintas situaciones normales y patoloacutegicas La
modelizacioacuten matemaacutetica y de estructuras anatoacutemicas virtuales unida a la
simulacioacuten por ordenador contribuyen a analizar y comprender con mayor
detalle el origen de las reentradas que dan lugar a las arritmias auriculares de
origen eleacutectrico ya que la complejidad inherente a este fenoacutemeno hace muy
difiacutecil su estudio utilizando solamente la viacutea experimental
Este trabajo estaacute basado en el desarrollo de dos modelos tridimensionales de
auriacutecula humana un modelo de dimensiones fisioloacutegicas y otro con dilatacioacuten en
la auriacutecula izquierda (remodelado estructural) A ambos modelos se les
incorporoacute una orientacioacuten realista de las fibras y conduccioacuten anisotroacutepica El
remodelado eleacutectrico y el remodelado de gap junctions ocasionados por
episodios de fibrilacioacuten auricular croacutenica fueron simulados De esta forma el
estudio contempla cuatro diferentes modelos 1) un modelo en condiciones
fisioloacutegicas con caracteriacutesticas anatoacutemicas y eleacutectricas normales 2) un modelo
de caracteriacutesticas anatoacutemicas normales pero en condiciones de remodelado
eleacutectrico 3) un modelo con dilatacioacuten y en condiciones de remodelado eleacutectrico
y 4) un modelo con dilatacioacuten y en condiciones de remodelado eleacutectrico y de
gap-junctions
Los modelos reprodujeron la propagacioacuten del potencial de accioacuten en
situaciones fisioloacutegicas y patoloacutegicas Mediante simulacioacuten se estudioacute el efecto
del remodelado eleacutectrico del remodelado estructural (dilatacioacuten) y del
remodelado gap-junctions en la vulnerabilidad a reentradas En general los
resultados muestran como el remodelado eleacutectrico favorece la generacioacuten de
reentradas La vulnerabilidad a reentradas aumenta en auriacutecula dilatada y es auacuten
mayor en auriacutecula dilatada con remodelado de gap-junctions Se encontroacute asiacute
mismo que la localizacioacuten de los focos ectoacutepicos hace variar notablemente la
vulnerabilidad En los anaacutelisis de la actividad focal se encontroacute un fuerte
impacto de la anatomiacutea para el mantenimiento de reentradas permanentes La
aparicioacuten de reentradas en figura de ocho espirales y macro-reentradas se
observaron en los modelos patoloacutegicos
Palabras claves modelos matemaacuteticos simulacioacuten computacional arritmias
auriculares remodelado eleacutectrico remodelado estrutural remodelado de gap-junctions vulnerabilidad a reentradas
xi
AAbbssttrraacctt
The models of cardiac electrical activity are theoretical schemes of electro
physiological phenomena based on mathematical formulations and are part of
efforts to facilitate understanding and prediction of their behavior in normal and
pathological situations Mathematical modeling and virtual anatomical
structures coupled with computer simulation to help analyze and understand in
more detail the origin of reentry leading to atrial arrhythmias of electrical origin
because the inherent complexity of this phenomenon is very difficult study using
only experimentally
This work is based on the development of two tree-dimensional models of
human atria a model of physiological dimensions and one with left atrial
dilatation (structural remodeling) Both models were incorporated a realistic
fiber orientation and anisotropic conduction Electrical remodeling and the
remodeling of gap junctions occasioned by chronic atrial fibrillation episodes
were simulated Thus the study includes four different models 1) a model in
physiological conditions with anatomical and electric normal features 2) a
model of normal anatomical features but in terms of electrical remodeling 3) a
model with dilatation and electrical remodeling and 4) a model with dilation
and electrical remodeling and gap-junctions remodeling
The models reproduced the spread of action potential in physiological and
pathological situations By simulation we studied the effect of electrical
remodeling structural remodeling (dilatation) and gap-junctions remodeling on
vulnerability to reentry In general the results show as electrical remodeling
favors the generation of reentry The increased vulnerability for atrial reentry is
even higher in dilated atria with gap-junctions remodeled We found also that
the location of the ectopic foci does vary the vulnerability significantly The
focal activity analysis found a strong impact of the anatomy to maintain
permanent reentry The occurrence of figure-eight reentry spiral-and macro-
reentry were observed in pathological models
Keywords mathematical models computer simulation anatomical model
arrhythmia acute dilation electrical remodeling conduction velocity refractory
period vulnerability vulnerable window gap junctions
xiii
RReessuumm
Els models de lactivitat elegravectrica cardiacuteaca soacuten esquemes teograverics dels
fenogravemens electro fisiologravegics basats en formulacions matemagravetiques i formen part
dels esforccedilos encaminats a facilitar la seua comprensioacute i la prediccioacute del seu
comportament en diferents situacions normals i patologravegiques La modelitzacioacute
matemagravetica i destructures anatogravemiques virtuals juntament amb la simulacioacute per
ordinador contribueixen a analitzar i comprendre amb meacutes detall lorigen de les
reentrades que donen lloc a les arriacutetmies auriculars dorigen elegravectric ja que la
complexitat inherent a aquest fenomen fa molt difiacutecil el seu estudi utilitzant
unicament la via experimental
Aquest treball estagrave basat en el desenvolupament de dos models
tridimensionals dauriacutecula humana un model de dimensions fisiologravegiques i un
altre amb dilatacioacute a lauriacutecula esquerra (remodelat estructural) Als des models
sels va incorporar una orientacioacute realista de les fibres i conduccioacute anisotrogravepica
El remodelat elegravectric i el remodelat de gap junctions ocasionats per episodis de
fibril bull lacioacute auricular crogravenica van ser simulats Daquesta manera lestudi
contempla quatre models diferents 1) un model en condicions fisiologravegiques
amb caracteriacutestiques anatogravemiques i elegravectriques normals 2) un model de
caracteriacutestiques anatogravemiques normals perograve en condicions de remodelat elegravectric
3) un model amb dilatacioacute i en condicions de remodelat elegravectric i 4) un model
amb dilatacioacute i en condicions de remodelat elegravectric i de gap junctions
Els models van reproduir la propagacioacute del potencial daccioacute en situacions
fisiologravegiques i patologravegiques Mitjanccedilant simulacioacute es va estudiar lefecte del
remodelat elegravectric del remodelat estructural (dilatacioacute) i la vulnerabilitat a
reentrades del remodelat gap junctions En general els resultats mostren com el
remodelat elegravectric afavoreix la generacioacute de reentrades La vulnerabilitat a
reentrades creix a lauriacutecula dilatada i eacutes encara meacutes gran a lauriacutecula dilatada
amb remodelat de gap-junctions Aixiacute mateix es va trobar que la localitzacioacute
dels focus ectogravepics feia variar notablement la vulnerabilitat En els anagravelisis de
lactivitat focal es va trobar un fort impacte de lanatomia per al manteniment de
reentrades permanents Laparicioacute de reentrades en figura de vuit espirals i
macro-reentrades es van observar als models patologravegics
Paraules clau models matemagravetics simulacioacute computacional ariacutetmies
auriculars remodelat elegravectric remodelat Estrutural remodelat de
gap-junctions vulnerabilitat a reentrades
xv
Listado de abreviaturas y siacutembolos
Abreviaturas utilizadas en el texto
AF Atrial fibrillation - Fibrilacioacuten auricular
AP Action potential - Potencial de accioacuten
APD Action potencial duration - Duracioacuten del potencial de accioacuten
AV Auriculoventricular
BCL Basic cycle lengh ndash Ciclo baacutesico de estimulacioacuten
BDB Bidireccional block ndash Bloqueo bidireccional
Ca2+
Ioacuten calcio
CARTO Sistema de mapas electroanatoacutemicos
CHF Insuficiencia cardiaca croacutenica
CI Coupling Interval ndash Intervalo de acoplamiento
CT Cresta terminalis
CV Conduction velocity- Velocidad de conduccioacuten
DAD Delayed afterdepolarizations ndash Post-despolarizaciones tardiacuteas
DI Diastolic interval ndash Intervalo diastoacutelico
EAD Early afterdepolarizations ndash Post-despolarizaciones tempranas
ECG Electrocardiograma
ERC Electric restitution curve - Curva de restitucioacuten eleacutectrica
ERP Effective refractory period - Periacuteodo refractario efectivo
FEM Finite elements method- Meacutetodo de elementos finitos
FVM Finite volume method- Meacutetdo de voluacutemenes finitos
xvi
K+ Ioacuten potasio
ILPV Inferior left pulmonary vein - Vena pulmonar izquierda inferior
IRPV Inferior rigth pulmonary vein - Vena pulmonar derecha inferior
LA Left atrium - Auriacutecula izquierda
m Compuerta de activacioacuten del canal de sodio
MAZE Procedimiento de ablacioacuten del ldquolaberintordquo
MRI Magnetic resonance imaging- Imaacutegen de resonancia magneacutetica
MVF Mitral valve fibrosis- Fibrosis de vaacutelvula mitral
Na+ Ioacuten sodio
PRA Periacuteodo refractario absoluto
PRR Periacuteodo refractario relativo
RA Right atrium - Auriacutecula derecha
S1 Tren de estimulacioacuten baacutesica
S2 Estiacutemulo prematuro
SAN Sino atrial node - Nodo sino auricular
SCV Vena cava superior
SLPV Superior left pulmonary vein - Vena pulmonar izquierda superior
SRPV Superior rigth pulmonary vein - Vena pulmonar derecha superior
VV Ventana vulnerable
WL Longitud de onda
xvii
Lista de figuras
Figura 11 Representacioacuten esquemaacutetica del corazoacuten humano 5 Figura 12 Sistema de conduccioacuten en el corazoacuten 7 Figura 13 Potencial de accioacuten de la auriacutecula humana 9 Figura 14 Registro de ECG II en un paciente con fibrilacioacuten auricular
paroxiacutestica 13 Figura 15 Teoriacuteas claacutesicas de AF 14 Figura 16 La fibrilacioacuten auricular seguacuten (Allessie Ausma and Schotten) 16 Figura 17 La dilatacioacuten como uno de los principales mecanismos que
pueden producir AF 19 Figura 18 Mecanismo general de AF y el rol del remodelado 20 Figura 19 AP de una ceacutelula auricular 22 Figura 110 Estructura de gap junctions 23 Figura 111 Aspectos anatoacutemicos de la auriacutecula 30 Figura 112 Fotografiacutea de auriacutecula humana 31 Figura 113 Conexiones preferenciales para el paso del potencial de accioacuten
entre las auriacuteculas 32 Figura 114 Insercioacuten de la modelizacioacuten y de la simulacioacuten en el meacutetodo
experimental 33 Figura 115 Descomposicioacuten en tres dominios 39 Figura 31 Modelo eleacutectrico de la membrana celular 52 Figura 32 Modelo de flujo compartido en el modelo de Nygren 56 Figura 33 Modelo del sarcolema en el modelo de Nygren 57 Figura 34 Corriente en una seccioacuten de cable 58 Figura 35 Modelo base vrml de la auriacutecula 75 Figura 36 Superficie exterior de la auriacutecula despueacutes del refinado y
suavizado de la malla 77 Figura 37 Dos vistas del ensamble de los muacutesculos pectiacuteneos incluidos en
el modelo 78 Figura 38 Cambios en el haz de Bachmann 79 Figura 39 Ajuste de la regioacuten del seno coronario 79 Figura 310 Redisentildeo de las venas pulmonares 80 Figura 311 Teacutecnicas de direccioacuten de fibras 81 Figura 312 Trazado de la direccioacuten de la fibra en el tejido 83 Figura 313 Diagrama esquemaacutetico para medir la velocidad del frente de
onda 89 Figura 314 Pasos en el proceso 90 Figura 41 Modelo anatoacutemico de la auriacutecula humana y sus diferentes
regiones que la componen 98 Figura 42 Modelo anatoacutemico con el direccionamiento de la fibra del
tejido 115 Figura 43 Vistas de la direccioacuten de fibras del tejido 118
xviii
Figura 44 Secuencia de activacioacuten del ritmo sinusal en el modelo
fisioloacutegico 120 Figura 45 Corrientes ioacutenicas en el modelo de Nygren 125 Figura 47 AP en condiciones de control y de remodelado 126 Figura 48 AP obtenido en el modelo 126 Figura 49 Tiempos en la secuencia de activacioacuten hasta alcanzar la
auriacutecula izquierda en tejido remodelado eleacutectricamente 127 Figura 410 Secuencia de activacioacuten en tejido remodelado 128 Figura 411 Focos considerados en el estudio de la vulnerabilidad en ambas
auriacuteculas 131 Figura 412 Propagacioacuten del AP en el modelo de auriacutecula fisioloacutegica
ocasionado por un estiacutemulo focal en las venas pulmonares
derechas 133 Figura 413 Foco ectoacutepico en la base de las venas pulmonares derechas en
condiciones de remodelado eleacutectrico 135 Figura 414 Propagacioacuten del frente de onda del AP generado por una
actividad focal en la base de las venas pulmonares izquierdas 137 Figura 415 Propagacioacuten del AP en auriacutecula remodelada resultado de un
estiacutemulo focal en el centro de la pared libre de la auriacutecula
izquierda 139 Figura 416 Propagacioacuten de un foco en la Cresta terminalis de la auriacutecula
remodelada 141 Figura 417 Reentradas generadas por un foco disparado en cercaniacuteas del
seno coronario y el isthmus 143 Figura 418 Ejes auriculares 145 Figura 419 Auriacutecula sin remodelado estructural vs modelo de auriacutecula
dilatada 147 Figura 420 Regiones anatoacutemicas en la auriacutecula dilatada 147 Figura 421 Direccionamiento de fibra en la auriacutecula izquierda dilatada 148 Figura 422 Secuencia de activacioacuten en la auriacutecula dilatada 150 Figura 423 Foco en la base de las venas pulmonares derechas para la
auriacutecula dilatada 152 Figura 424 Foco en la base de las venas pulmonares izquierdas 155 Figura 425 Foco en el centro de la pared posterior de la auriacutecula izquierda
para la auriacutecula dilatada 157 Figura 426 Foco en cercaniacuteas del seno coronario y el isthmus en la auriacutecula
dilatada 160 Figura 427 Foco en la regioacuten de la cresta terminalis de la auriacutecula dilatada 163 Figura 428 Secuencia de activacioacuten de la auriacutecula dilatada con remodelado
de gap junctions 167 Figura 429 Foco ectoacutepico en las venas pulmonares derechas en el modelo
dilatado con remodelado de gap junctions 170 Figura 430 Foco en la base de las venas pulmonares izquierdas para la
auriacutecula dilatada con remodelado de gap junctions 173
xix
Figura 431 Foco en el centro de la pared posterior de la auriacutecula izquierda
en el modelo dilatado con remodelado con gap junctions 176 Figura 432 Potenciales en tres nodos en una actividad desatada por un foco
en el centro de la auriacutecula izquierda en el modelo dilatado con
remodelado de gap junctions 177 Figura 433 Foco en cercaniacuteas del seno coronario y el isthmus en el modelo
dilatado con remodelado por gap junctions 180 Figura 434 Foco en la regioacuten de la cresta terminalis en el modelo de gap
junctions 183 Figura 51 Ventanas vulnerables a reentradas en los diferentes modelos 210
xxi
Lista de tablas
Tabla 1 Modelos anatoacutemicos de auriacutecula humana 35 Tabla 2 Dimensiones anatoacutemicas en el modelo y su referencia
experimental para la auriacutecula derecha 99 Tabla 3 Dimensiones para la auriacutecula izquierda 100 Tabla 4 Dimensiones de las uniones interauriculares 101 Tabla 5 Regiones que conforman el modelo anatoacutemico de la auriacutecula 102 Tabla 6 Componentes del modelo anatoacutemico de la auriacutecula 103 Tabla 7 Velocidades de conduccioacuten en la auriacutecula fisioloacutegica 122 Tabla 8 Comparacioacuten de velocidades en el modelo normal y remodelado 129 Tabla 9 Vulnerabilidad a reentradas en la auriacutecula humana remodelada 144 Tabla 10 Variacioacuten de los ejes de la auriacutecula izquierda para lograr la
dilatacioacuten 146 Tabla 11 Ventanas vulnerables en la auriacutecula dilatada 164 Tabla 12 Ventanas vulnerables en la auriacutecula dilatada y remodelada por
gap junctions 184
xxiii
Tabla de contenido
Tabla de contenido xxiii
Introduccioacuten 1
1 Introduccioacuten 3 11 El corazoacuten 4 12 Electrofisiologiacutea celular 8 13 Anatomiacutea funcional de la propagacioacuten eleacutectrica cardiaca 10 14 Arritmias cardiacuteacas y fibrilacioacuten auricular 11
141 Antecedentes cliacutenicos 15 15 Dilatacioacuten auricular y fibrilacioacuten auricular 17 16 Remodelado 20
161 Remodelado eleacutectrico 20 162 Cambios en las corrientes y canales ioacutenicos 21 163 Gap junctions 23 164 Remodelado de gap junctions 24 165 Remodelado estructural o dilatacioacuten auricular 25
17 Anatomiacutea auricular 26 171 Morfologiacutea de la auriacutecula derecha 27 172 Morfologiacutea de la auriacutecula izquierda 27 173 Paredes auriculares y fibras del tejido auricular 28
18 Caminos de conduccioacuten en la auriacutecula 32 19 Modelizacioacuten y simulacioacuten en el meacutetodo experimental 33 110 Modelos anatoacutemicos de auriacutecula humana 34 111 Modelo celular 36 112 Modelo del tejido 38 113 Modelado computacional 39
Justificacioacuten y objetivos 45
2 Justificacioacuten y objetivos 47
Meacutetodos 49
3 Meacutetodos 51 31 Modelos ioacutenicos de membrana celular 52 32 El modelo celular de Nygren 56 31 Modelo de acoplamiento celular 57
311 Teoriacutea del cable 58 312 Modelo bidominio 61 313 Modelo monodominio 63
33 Particioacuten del operador 65 32 Meacutetodo de los elementos finitos (MEF) 66
321 Discretizacioacuten temporal 68
xxiv
33 Pasos para resolver un problema por el meacutetodo del elemento finito
69 331 Discretizacioacuten espacial del dominio 69 332 Funciones de interpolacioacuten o de aproximacioacuten 69 333 Determinacioacuten de la ecuacioacuten elemental 70 334 Ensamble del sistema de ecuaciones algebraicas 71
34 Modelo geomeacutetrico realista de la auriacutecula 72 341 Obtencioacuten del dominio del tejido 73 342 Mallado auricular 74 343 Direccionamiento de las fibras del tejido 80
35 Modelando la dilatacioacuten auricular 84 351 Modelando el remodelado eleacutectrico 85 352 Meacutetodo simplificado de remodelado de gap junctions 86
36 Protocolo de estimulacioacuten para la simulacioacuten 87 37 Velocidades de conduccioacuten 88 38 Implementacioacuten computacional del modelo matemaacutetico 89
381 El pre-proceso 89 382 El proceso 90 383 Paralelizacioacuten del proceso 91 384 Pos proceso 92
4 Capiacutetulo IV Resultados 97 41 Modelo de auriacutecula normal 97
411 Orientacioacuten de las fibras 114 412 Propiedades de conduccioacuten 119 413 Secuencia de activacioacuten propagacioacuten y conduccioacuten del ritmo
sinusal en la auriacutecula fisioloacutegica normal 119 414 Velocidades de conduccioacuten 121
42 Modelo de auriacutecula remodelada eleacutectricamente 123 421 Secuencia de activacioacuten en tejido con remodelado eleacutectrico 126
43 Velocidades de conduccioacuten en tejido fisioloacutegico vs remodelado 129 44 Vulnerabilidad a reentradas 130 45 Actividad focal en el modelo fisioloacutegico 132 46 Actividad focal en el modelo remodelado eleacutectricamente 134
461 Focos en la base de las venas pulmonares derechas en el
modelo remodelado eleacutectricamente 134 462 Foco en la base de las venas pulmonares izquierdas en el
modelo remodelado eleacutectricamente 136 463 Foco en la pared libre de la auriacutecula izquierda en el modelo
remodelado eleacutectricamente 138 464 Foco en la regioacuten de la cresta terminalis en el modelo
remodelado eleacutectricamente 140 465 Foco en la regioacuten del seno coronario y el isthmus en el modelo
remodelado eleacutectricamente 142 466 Ventanas vulnerables en la auriacutecula remodelada eleacutectricamente
144
xxv
47 Modelo de auriacutecula dilatada 145 471 Obtencioacuten del modelo anatoacutemico de auriacutecula dilatada y
orientacioacuten de fibras 146 472 Secuencia de activacioacuten en la auriacutecula dilatada 149
48 Efecto de la dilatacioacuten en la vulnerabilidad a reentradas 151 481 Focos ectoacutepicos en la base de las venas pulmonares derechas en
la auriacutecula dilatada 151 482 Focos ectoacutepicos en la base de las venas pulmonares izquierdas
en la auriacutecula dilatada 153 483 Actividad ectoacutepica en el centro de la pared posterior de la
auriacutecula izquierda en el modelo dilatado 155 484 Focos ectoacutepicos en la regioacuten del seno coronario y el isthmus en
la auriacutecula dilatada 158 485 Focos ectoacutepicos en la regioacuten de la cresta terminalis en la
auriacutecula dilatada 161 486 Ventanas vulnerables en la auriacutecula dilatada 164
49 Modelo de auriacutecula dilatada con remodelado de gap junctions 165 491 Simulacioacuten de la secuencia de activacioacuten en la auriacutecula dilatada
con remodelado de gap junctions 165 410 Vulnerabilidad a reentradas en la auriacutecula dilatada con remodelado
por gap junctions 168 4101 Focos ectoacutepicos en la base de las venas pulmonares derechas en
la auriacutecula dilatada y remodelada por gap junctions 168 4102 Focos ectoacutepicos en la base de las venas pulmonares izquierdas
en auriacutecula remodelada por gap junctions 171 4103 Focos ectoacutepicos en el centro de la pared libre de la auriacutecula
dilatada y remodelada por gap junctions 173 4104 Focos en cercaniacuteas del seno coronario y el isthmus en auriacutecula
dilatada remodelada por gap junctions 177 4105 Foco en la regioacuten de la cresta terminalis en auriacutecula dilatada
con remodelado por gap junctions 181 4106 Ventanas vulnerables en el remodelado de gap junctions 184
5 Capiacutetulo V discusioacuten 187 51 El modelo anatoacutemico de auriacutecula normal 187 52 La anisotropiacutea 192 53 Modelo anatoacutemico de auriacutecula dilatada 194 54 Secuencia de activacioacuten en el modelo fisioloacutegico 197 55 Velocidades de conduccioacuten 199 56 Aplicacioacuten del remodelado eleacutectrico 202 57 Consecuencias del remodelado eleacutectrico en la velocidad de
conduccioacuten 202 58 Vulnerabilidad a eventos reentrantes 204 59 Efecto de la localizacioacuten de los focos en la generacioacuten de
reentradas 205 510 Efectos de la dilatacioacuten 205
xxvi
511 Efecto del remodelado de gap junctions 206 512 Focos en la base de las venas pulmonares derechas 207 513 Focos en la base de las venas pulmonares izquierdas 207 514 Focos en la pared libre de la auriacutecula izquierda 208 515 Focos en la regioacuten del isthmus y el seno coronario 208 516 Focos en la parte inferior de la cresta terminalis 209 517 Comparacioacuten de la vulnerabilidad a reentradas en los diferentes
modelos 209 518 Limitaciones del modelo y el estudio 210
6 Capiacutetulo VI Conclusiones 209
7 Liacuteneas futuras 213
Anexo I Modelo modificado de Nygren para el potencial de
accioacuten auricular en humanos 217
8 Bibliografiacutea 233
9 Publicaciones 265
Introduccioacuten
CAPIacuteTULO
I
Capiacutetulo I Introduccioacuten
3
1 Introduccioacuten
El corazoacuten humano tiene la funcioacuten de contraerse aproximadamente una vez
por segundo por lo que en sesenta antildeos realiza maacutes de 22 billones de
contracciones Estas contracciones son necesarias para bombear la sangre por
todo el cuerpo Los fallos en esta funcioacuten causaron 175 millones de muertes
estimadas en el antildeo 2005 el 30 de las muertes en todo el mundo seguacuten el
informe 317 de febrero de 2007 de la Organizacioacuten Mundial de la Salud la cual
ha predicho que para el antildeo 2015 la enfermedad cardiovascular causaraacute 20
millones de muertes
Con una mejor comprensioacuten de la funcioacuten cardiacuteaca es posible mejorar la
deteccioacuten y el tratamiento de estas enfermedades esperando asiacute una reduccioacuten
del ritmo de mortalidad
Los modelos matemaacuteticos y las teacutecnicas de simulacioacuten que se desarrollan en
esta tesis se extienden a los modelos cardiacos actuales de la auriacutecula humana
abarcando los aspectos electro anatoacutemicos desde la funcioacuten cardiaca a escala
celular hasta el oacutergano que comprende ambas auriacuteculas Con los ajustes de los
modelos de corrientes y con las herramientas actuales de simulacioacuten podemos
investigar mejor los fenoacutemenos en los cuales registrar la interaccioacuten de la
electrofisiologiacutea con la complejidad anatoacutemica del oacutergano auricular lo que es
crucial para probar la capacidad de los modelos de predecir la funcioacuten
fisioloacutegica Algunos de los ejemplos donde la inclusioacuten de esta interaccioacuten
ofrece una mayor penetracioacuten son los modelos de arritmias cardiacas en donde
cambios en la estructura de las corrientes ioacutenicas y en la estructura del tejido
debido a la dilatacioacuten muestran un comportamiento diferente a nivel celular del
tejido y del oacutergano
La cantidad de detalle a nivel molecular y celular requerido en un modelo de
tejido o de oacutergano depende mucho de lo que estemos intentando modelizar Estaacute
demostrado que consiguiendo modelos suficientemente perfeccionados capaces
de simular con precisioacuten los estados fisioloacutegicos normales pueden crearse
virtualmente condiciones no viables en la experimentacioacuten usual pero que sin
embargo arrojan resultados coherentes con observaciones y medidas tomadas en
casos reales extremos (Ferrero Corral et al 2005) Por lo tanto hemos
desarrollado e implementado un marco de trabajo que nos permite modificar
faacutecilmente el modelo celular y las caracteriacutesticas del tejido y del oacutergano Esta
tesis presenta el desarrollo de este marco de trabajo basado en el uso de los
modelos electro anatoacutemicos tridimensionales cardiacuteacos de la auriacutecula humana
Capiacutetulo I Introduccioacuten
4
El modelado de tejido bioloacutegico requiere el uso de aproximaciones
simplificadas las cuales mantienen un equilibrio entre la computacioacuten y la
exactitud fisioloacutegica Las aproximaciones ocurren tanto a niveles celulares como
del tejido A nivel celular es actualmente inconcebible intentar seguir los
movimientos reales de un ion individual a traveacutes de la membrana celular y
dentro de los compartimientos intracelulares o sus interacciones con varias
proteiacutenas mientras se intenta modelizar los billones de ceacutelulas que interactuacutean
reciacuteprocamente en un pedazo de tejido Por lo tanto a nivel de tejido es
actualmente computacionalmente imposible manejar con exactitud el modelo
completo la deformacioacuten la geometriacutea tridimensional de todas las ceacutelulas y el
tejido conectivo que se combinan para formar un trozo de tejido cardiacuteaco En
ambos casos se hacen aproximaciones que simplifican la fisiologiacutea en un
sistema que sea computacionalmente factible y capaz de representar los aspectos
fundamentales de la fisiologiacutea del sistema con suficiente detalle como para
simular la funcioacuten cardiacuteaca en situaciones fisioloacutegicas y patoloacutegicas
Para proporcionar una descripcioacuten de la modelizacioacuten y de la simulacioacuten de
los efectos de la dilatacioacuten en la generacioacuten de reentradas en esta tesis se
describen las aproximaciones hechas en el desarrollo de esos modelos y muestra
que los modelos son computacionalmente viables y capaces de reproducir las
reacciones electro fisioloacutegicas observadas de la auriacutecula humana sometida a
muacuteltiples y variados estiacutemulos experimentales
Ahora presentamos una breve visioacuten general de la fisiologiacutea y la anatomiacutea
del corazoacuten y enfatizaremos en particular sobre la anatomiacutea auricular despueacutes
daremos una visioacuten general de los principales meacutetodos en los que se basan las
teacutecnicas desarrolladas el meacutetodo de los elementos finitos
11 El corazoacuten
El corazoacuten humano puede dividirse en dos mitades1 la izquierda y la
derecha cada una de las cuales consta de dos caacutemaras una auriacutecula y un
ventriacuteculo como se ilustra en la Figura 11 El corazoacuten estaacute compuesto
esencialmente por tejido muscular (miocardio) y en menor proporcioacuten por
tejido conectivo y fibroso (tejido de sosteacuten y vaacutelvulas)
Cada auriacutecula comunica con el ventriacuteculo que se encuentra por debajo
mediante el orificio auriacuteculo-ventricular a traveacutes de una vaacutelvula las cavidades
izquierdas no comunican con las derechas en el corazoacuten El corazoacuten estaacute situado
1 Para mayores detalles y comprensioacuten de la fisiologiacutea del corazoacuten se remite al
lector a los libros claacutesicos como (Schmidt et al 1989)
Capiacutetulo I Introduccioacuten
5
en la parte central del toacuterax (mediastino) entre los dos pulmones apoyaacutendose
sobre el muacutesculo diafragma Estaacute en una situacioacuten no totalmente medial (cerca
de un cuarto a la derecha y tres cuartos a la izquierda de la liacutenea medial) ya que
en su parte inferior estaacute ligeramente inclinado hacia el lado izquierdo
El tejido muscular del miocardio estaacute compuesto por ceacutelulas fibrosas
estriadas las cuales a diferencia de las fibras musculares de los muacutesculos
esqueleacuteticos se unen unas a las otras por sus extremos de manera que forman un
todo uacutenico (sincitio) para poder tener una accioacuten contraacutectil simultaacutenea Cada
fibra contraacutectil estaacute formada por fibrillas elementales dispuestas
longitudinalmente que tienen la propiedad de acortarse y alargarse en su eje
longitudinal Estas fibras se unen para formar haces musculares dispuestos en
diversas capas bien en sentido circular bien en sentido longitudinal y oblicuo
(respecto a la base del corazoacuten) de manera que puedan ejercer de forma oacuteptima
la funcioacuten para la cual estaacute destinado el miocardio es decir la expulsioacuten de la
sangre hacia los vasos arteriales
Figura 11 Representacioacuten esquemaacutetica del corazoacuten humano Las flechas indican la
direccioacuten de circulacioacuten de la sangre
Las paredes de las auriacuteculas tienen un espesor muy inferior al de las paredes
de los ventriacuteculos En el interior la pared de la cavidad cardiacuteaca estaacute recubierta
por una membrana epitelial (endocardio) que reviste todas las sinuosidades y los
salientes y se continuacutea con las arterias y las venas Este revestimiento interno de
las cavidades que contienen sangre es necesario para evitar que eacutesta se coagule
El tabique que divide las auriacuteculas y los ventriacuteculos (respectivamente inter-
auricular e inter-ventricular) tiene en su parte auricular y en la porcioacuten supero-
Capiacutetulo I Introduccioacuten
6
anterior de la ventricular una constitucioacuten fibrosa Otro tejido fibroso forma el
periacutemetro de los orificios auriacuteculo-ventriculares aoacutertico y pulmonar con fuertes
anillos que sirven de sosteacuten a las vaacutelvulas y de implantacioacuten a los haces
musculares Las auriacuteculas tienen una cavidad de forma irregularmente
redondeada maacutes globosa la de la auriacutecula derecha maacutes ovoide la de la auriacutecula
izquierda Las cavidades ventriculares son maacutes anchas hacia la base del corazoacuten-
(es decir hacia arriba) mientras que se estrechan hacia la punta la cavidad
ventricular derecha tiene la forma de una piraacutemide irregular triangular con el
lado medial (hacia el tabique) coacutencavo la del ventriacuteculo izquierdo tiene la forma
de un cono aplanado en sentido latero-medial
Las auriacuteculas presentan entre ambas una prolongacioacuten anterior (orejuela o
apeacutendice) de fondo ciego que se prolonga sobre la cara anterior del corazoacuten
rodeando lateralmente a la derecha el origen de la aorta y a la izquierda el de la
arteria pulmonar Las paredes internas de las cavidades muestran el relieve de
los haces musculares especialmente en las partes maacutes lejanas del tabique En la
auriacutecula derecha estos haces musculares se disponen maacutes irregularmente
paralelos entre siacute cerca de la direccioacuten longitudinal del corazoacuten recordando la
disposicioacuten de los dientes de un peine (llamados por ello muacutesculos pectiacuteneos)
La auriacutecula izquierda tiene paredes generalmente lisas los muacutesculos pectiacuteneos
se encuentran exclusivamente en la orejuela En los ventriacuteculos existen unos
haces musculares fuertes que sostienen las paredes excrecencias musculares en
forma de piraacutemides (muacutesculos papilares) que parten de la pared del ventriacuteculo y
terminan con prolongaciones fibrosas (cuerdas tendinosas) las cuales se insertan
en los maacutergenes libres y sobre la cara inferior de las vaacutelvulas auriacuteculo-
ventriculares Durante la contraccioacuten cardiacuteaca cuando existe un fuerte aumento
de la presioacuten intraventricular la contraccioacuten de los muacutesculos papilares pone en
tensioacuten las cuerdas tendinosas y contribuye a mantener el cierre de las vaacutelvulas
evitando el reflujo hacia las auriacuteculas
Las pulsaciones cardiacuteacas se inician mucho antes del nacimiento en el
embrioacuten de pocas semanas y duran ininterrumpidamente durante toda la vida
Esto es posible por el metabolismo especial de la fibra muscular cardiacuteaca
regulado por mecanismos quiacutemicos y humorales muy complejos y todaviacutea no
bien aclarados Sobre ellos influyen seguramente iones activos (especialmente
potasio calcio y magnesio) que regulan la accioacuten de las enzimas las cuales
rompen el ATP (aacutecido adenosiacuten-trifoacutesfato) en ADP (aacutecido adenosiacuten-difosfato) y
aacutecido fosfoacuterico que modifica la estructura espacial de las moleacuteculas de miosina
contenidas en la fibra muscular causando la contraccioacuten el ATP posteriormente
se reconstituye con el aacutecido fosfoacuterico que estaacute contenido en la fosfocreatina (que
se regenera a expensas del aacutecido fosfopiruacutevico y del glucoacutegeno) todas estas
reacciones suceden soacutelo en presencia de oxiacutegeno y proveen la energiacutea necesaria
para la contraccioacuten muscular
Capiacutetulo I Introduccioacuten
7
El complejo de los movimientos del corazoacuten se denomina ciclo cardiacuteaco
Consiste de distintas fases la diastoacutelica o de llenado la sistoacutelica o de expulsioacuten
La fase diastoacutelica comprende la de dilatacioacuten de los ventriacuteculos y el ingreso de
la sangre en sus cavidades desde las auriacuteculas hasta el llenado completo que
llega al maacuteximo con la siacutestole auricular la fase sistoacutelica va desde el cierre de las
vaacutelvulas auriacuteculo-ventriculares hasta la completa expulsioacuten de la cantidad de
sangre que forma el lanzamiento sistoacutelico a traveacutes de los orificios arteriales
La auriacutecula izquierda recibe la sangre oxigenada de los pulmones a traveacutes de
las venas pulmonares y la bombea al ventriacuteculo izquierdo a traveacutes de la vaacutelvula
mitral A partir de ahiacute es expulsada a traveacutes de la aorta al resto del cuerpo y a los
vasos sanguiacuteneos por una raacutepida contraccioacuten La sangre oxigenada regresa de
todas las regiones del cuerpo al corazoacuten a traveacutes de las dos venas cavas y se
recoge en la auriacutecula derecha A continuacioacuten pasa a la vaacutelvula tricuacutespide y
desemboca en el ventriacuteculo derecho desde donde se bombea a los pulmones de
nuevo Este circuito de la sangre se repite continuamente para asegurar una
continua circulacioacuten de la sangre como se indica en la Figura 11
Figura 12 Sistema de conduccioacuten en el corazoacuten
La contraccioacuten sincronizada y riacutetmica del corazoacuten es fundamental para
sustentar la vida Un tiacutepico latido del corazoacuten se ve impulsado por una onda de
excitacioacuten que se inicia en el nodo sinusal y se propaga a traveacutes de las auriacuteculas
al nodo atrio-ventricular el sistema de Purkinje y por uacuteltimo a traveacutes de la
mayor parte de los ventriacuteculos como se indica en la Figura 12 La contraccioacuten
Capiacutetulo I Introduccioacuten
8
mecaacutenica estaacute precedida por un proceso iniciado de activacioacuten eleacutectrica de las
ceacutelulas del miocardio En el corazoacuten sano un impulso eleacutectrico se propaga
perioacutedicamente (normal 60-80 latidos por minuto (bpm)) desde el marcapasos
natural (noacutedulo sinusal ubicado cerca de la vena cava superior en la auriacutecula
derecha) a traveacutes de las auriacuteculas al nodo atrio-ventricular (AV) (conexioacuten
entre auriacuteculas y ventriacuteculos) a los ventriacuteculos (Figura 12) El orden de la
excitacioacuten eleacutectrica y por ende la contraccioacuten mecaacutenica es de fundamental
importancia ya que permite un oportuno y eficaz proceso de la bomba cardiaca
La mayoriacutea de las arritmias cardiaacutecas estaacuten caracterizadas por la falta de
coherencia espacial en la propagacioacuten de la onda de excitacioacuten eleacutectrica El
estudio de propagacioacuten eleacutectrica en el corazoacuten estaacute motivado por tres
preocupaciones principales En primer lugar tratar de entender coacutemo organizar
la propagacioacuten eleacutectrica de manera que se mantenga el corazoacuten sano En
segundo lugar se busca estudiar la forma de acabar con el mayor nuacutemero de
propagaciones desorganizadas posibles Por uacuteltimo deducir los meacutetodos de
restauracioacuten de la propagacioacuten desordenada a su forma organizada
En este contexto dos enfoques se han utilizado para estudiar la propagacioacuten
eleacutectrica cardiaca por una parte los modelos experimentales y cardiacuteacos y por
otra parte la cartografiacutea electro-anatoacutemica ambos se utilizan para reconstruccioacuten
tridimensional de la propagacioacuten de la activacioacuten eleacutectrica en el corazoacuten Los
modelos computacionales se basan la mecaacutenica de medios continuos y la
geometriacutea del corazoacuten Por otro lado se basan tambieacuten en los registros del
potencial cardiacuteaco en tiempo variable de manera simultaacutenea en diferentes
lugares del corazoacuten Ambos enfoques son necesariamente a priori obtenidos
por el conocimiento de la electrofisiologiacutea cardiaca y de factores anatoacutemicos
celulares que afectan a la propagacioacuten eleacutectrica a un nivel maacutes macroscoacutepico
12 Electrofisiologiacutea celular
La actividad eleacutectrica celular (potencial de accioacuten) estaacute provocada por el
movimiento de iones a traveacutes de la membrana celular Los iones principalmente
Na+ K
+ y Ca
2+ se mueven a traveacutes de la membrana celular impulsados por
gradientes de concentracioacuten y potencial Los iones tambieacuten se mueven desde una
ceacutelula a sus vecinas facilitando la propagacioacuten del potencial de accioacuten a traveacutes
del corazoacuten completo
La base del potencial de accioacuten cardiaco se expone en una serie de
monografiacuteas y artiacuteculos de revistas cientiacuteficas Para maacutes detalles se remite al
lector a (Zipes et al 2000)
Capiacutetulo I Introduccioacuten
9
Potencial de accioacuten auricular
Corrientes de despolarizacioacuten Corrientes de repolarizacioacuten
Figura 13 Potencial de accioacuten de la auriacutecula humana Arriba el potencial de accioacuten
con las cuatro fases Hacia arriba es la fase 0 la punta es la fase 1 la meseta es la fase 2
la etapa 3 es la repolarizacioacuten y el potencial de reposo es la fase 4 Abajo el curso de las
principales corrientes ioacutenicas que participan en el desarrollo del potencial de accioacuten Las
corrientes de despolarizacioacuten y las corrientes de repolarizacioacuten
En cualquier instante en el tiempo la diferencia de potencial a traveacutes de la
membrana de la ceacutelula cardiacuteaca estaacute determinada por concentraciones intra y
extracelular de estos iones y sobre la situacioacuten de los canales especializados que
transportan estos iones a traveacutes de la membrana celular
Para la gran mayoriacutea de las ceacutelulas musculares del corazoacuten que no se activan
espontaacuteneamente el canal de iones de potasio IK1 aporta la mayor parte de la
permeabilidad transmembrana en reposo El Potencial de membrana en reposo
es aproximadamente -90mV que estaacute cerca del potencial de equilibrio del
potasio EK En el equilibrio del potencial de potasio el flujo de iones de potasio
saliente debido al gradiente de potencial quiacutemico coincide exactamente con el
flujo de potasio entrante debido al gradiente de potencial eleacutectrico
Capiacutetulo I Introduccioacuten
10
La activacioacuten celular se inicia cuando el potencial de membrana alcanza un
valor cercano a -50mV El voltaje depende de la activacioacuten raacutepida de
compuertas de canales de sodio que se abren permitiendo a los iones de sodio
entrar en la ceacutelula y despolarizar la membrana celular (Figura 13) Este proceso
concluye en un plazo de unos pocos milisegundos con la desactivacioacuten de los
canales de sodio La despolarizacioacuten se mantiene en toda la fase prolongada de
meseta del potencial de accioacuten porque el flujo de salida de iones de potasio se
reduce (la permeabilidad de IK1 disminuye con la despolarizacioacuten) y se
compensa con el flujo de corriente entrante debido a la apertura lenta de los
canales de calcio tipo L La activacioacuten e inactivacioacuten de las compuertas de los
canales de sodio no se puede restablecer hasta que el potencial de membrana cae
por debajo de -50mV Durante este periacuteodo las ceacutelulas cardiacuteacas son
absolutamente refractarias (no se puede reactivar durante la fase de meseta del
potencial de accioacuten) La repolarizacioacuten es iniciada con la apertura tardiacutea de un
nuevo canal de iones potasio IK el retraso en el rectificador (Figura 13) Con el
reajuste progresivo de los canales de sodio en la repolarizacioacuten hace posible la
activacioacuten de la ceacutelula y se dice que es relativamente refractaria
13 Anatomiacutea funcional de la propagacioacuten eleacutectrica cardiaca
Revisando de nuevo una fuente como Zipes y Jalife (2000) para una
descripcioacuten maacutes detallada sobre la propagacioacuten de la actividad eleacutectrica en el
corazoacuten encontramos que en circunstancias normales la activacioacuten cardiacuteaca es
impulsada por la actividad de un grupo de ceacutelulas automaacuteticas especializadas en
el nodo sinoauricular (SAN) que se encuentran en la superficie superior de la
auriacutecula derecha cerca de su cruce con la vena cava superior Este marcapasos
tiene una baja densidad de canales IK1 y exhiben un inestable potencial de
membrana durante la diaacutestole se cree que es debido a la interaccioacuten de la
corriente rectificadora lenta IK Las ceacutelulas nodales se activan cuando se alcanza
un valor de umbral y los canales de calcio tipo L se abren La activacioacuten se
propaga a traveacutes de las caacutemaras auriculares a una velocidad de entre 1-2 ms El
anillo fibroso de la vaacutelvula auriacuteculo-ventricular (AV) impide el acoplamiento
eleacutectrico directo entre las auriacuteculas y el miocardio ventricular la uacutenica viacutea para
la activacioacuten ventricular se realiza por medio del nodo AV La activacioacuten
eleacutectrica se extiende raacutepidamente por el septum interventricular hacia los
ventriacuteculos derecho e izquierdo a traveacutes del haz de His mientras que la
superficie endocaacuterdica de los ventriacuteculos derecho e izquierdo se estimula
raacutepidamente y de modo coordinado a traveacutes de la red de fibras de Purkinje Este
sistema especializado de conduccioacuten se caracteriza por una relativamente raacutepida
propagacioacuten (5-10 ms) mientras que en el resto del muacutesculo ventricular se
propaga a una velocidad de 1-2 m s
Capiacutetulo I Introduccioacuten
11
14 Arritmias cardiacuteacas y fibrilacioacuten auricular
Se considera como arritmia cualquier alteracioacuten en la formacioacuten o la
transmisioacuten del impulso cardiacuteaco El teacutermino se utiliza para distinguir aquellas
modificaciones fisioloacutegicas del ritmo cardiacuteaco que aparecen en personas sanas
bajo condiciones normales (pe la taquicardia tras el esfuerzo o situaciones de
stress)
La fibrilacioacuten auricular (AF) es una arritmia en la que se pierde la secuencia
normal de activacioacuten auricular quedando las auriacuteculas des de un punto de vista
electrofisioloacutegico fragmentadas en muacuteltiples parcelas que actuacutean de forma
independiente Como consecuencia de ello el corazoacuten deja de ser uacutetil para llevar
a cabo su labor mecaacutenica reducieacutendose el gasto cardiacuteaco y por tanto el riego
sanguiacuteneo
La AF es uno de los trastornos maacutes comunes del ritmo cardiacuteaco y la maacutes
comuacuten de las arritmias supra ventriculares con un aumento de prevalencia del
05 en las personas mayores de 50 antildeos y casi del 10 en personas mayores
de 80 antildeos (Nattel 2002 Schilling 2002) La fibrilacioacuten auricular puede aparecer
como episodios paroxiacutesticos (duracioacuten de varios minutos a horas o diacuteas) y puede
incluso convertirse en una enfermedad croacutenica es decir en un estado
permanente o persistente Actualmente los mecanismos subyacentes a la
iniciacioacuten y el mantenimiento de la AF no se conocen por completo Durante
mucho tiempo se ha reconocido que el caos se origina a partir de la activacioacuten
reentrante (Mines 1913) con ondas eleacutectricas que funcionan a traveacutes de los haces
y circulan continuamente excitando el tejido auricular
Durante mucho tiempo se ha especulado con respecto a la comprensioacuten de
los mecanismos de la fibrilacioacuten auricular (FA) Con las mejoras en la
tecnologiacutea en particular en las uacuteltimas 2 deacutecadas el desarrollo de varios
modelos animales de AF y los nuevos estudios con datos de pacientes con AF
se ha llegado a apreciar que probablemente la AF tiene varios mecanismos de
iniciacioacuten Esta discusioacuten de los mecanismos de AF se ha dado en gran medida
de manera cronoloacutegica Es previsible que con el tiempo se llegue a una mejor
comprensioacuten del problema
El registro electrocartograacutefico
Un reto importante en el estudio de la AF ha sido y sigue siendo el problema
de la creacioacuten de modelos Como lo reconocioacute Lewis (Lewis et al 1920) Existe
una gran dificultad en la produccioacuten sostenida de AF en auriacuteculas caninas
normales y una incapacidad teacutecnica para registrarlas electroanatoacutemicamente
durante alguacuten periacuteodo de tiempo Como ahora sabemos para sostener AF en el
Capiacutetulo I Introduccioacuten
12
corazoacuten de perros y en corazones de otros mamiacuteferos de tamantildeo moderado las
condiciones anormales (patoloacutegicas) resultan generalmente de la imposicioacuten
inicial de intervenciones tales como la aplicacioacuten de sustancias la estimulacioacuten
vagal estimulacioacuten prolongada raacutepida insuficiencia cardiacuteaca o inflamacioacuten
Sin embargo sobre la base de observaciones en corazones muertos sin
ninguacuten registro electrofisioloacutegico o mecaacutenico previo Garrey en un artiacuteculo
seminal publicado en 1914 (Garrey 1914) establecioacute el concepto fundamental
de que una masa criacutetica de tejido es necesaria para mantener la fibrilacioacuten de
cualquier tipo (auricular o ventricular) El provocoacute una AF inducida por la
introduccioacuten de una estimulacioacuten eleacutectrica en la punta de uno de los apeacutendices
auriculares Cuando se separoacute la punta del apeacutendice de la auriacutecula en fibrilacioacuten
encontroacute que como resultado de este procedimiento la actividad en el apeacutendice
llegoacute a estabilizarse Pero las auriacuteculas se mantuvieron inalteradas y continuaron
su excitacioacuten incontrolada A partir de esas observaciones Garrey llegoacute a la
conclusioacuten de que cualquier pequentildea parte de la auriacutecula dejaraacute de fibrilar a
pesar de que las partes de la ablacioacuten conservan sus propiedades normales
Asimismo sobre la base de sus estudios e influenciado por la labor de Mayer
(Mayer 1906 Mayer 1908) y Mines (Mines 1913) Garrey maacutes tarde propuso
que la AF se debioacute a una serie de circuitos de desplazamiento en forma de
anillos en muacuteltiples ubicaciones y complejidad (Garrey 1924) Curiosamente
este es ahora uno de los mecanismos de manifestacioacuten de AF (Kumagai et al 1997) Posteriormente Lewis (Lewis et al 1920 Lewis 1925) tambieacuten
influenciado por Mayer (Mayer 1906 Mayer 1908) y Mines (Mines 1913)
propuso un mecanismo similar a saber En la fibrilacioacuten existen
movimientos uacutenicos desordenados pero su camino cambia gravemente pero
en general el mismo camino se utiliza ampliamente una y otra vez A priori es
posible concebir el movimiento desordenado de muchos tipos Podriacuteamos
suponer incluso varios circuitos transitorios o completamente independientes
unos de otros y cada uno controlado durante un tiempo material en las secciones
del muacutesculo Sin embargo Lewis creyoacute que en AF la mayoriacutea de la masa
muscular estaacute animada por un movimiento uacutenico desordenado que variacutea en los
limites Una vez maacutes esos mecanismos de AF ahora se han demostrado
(Kumagai et al 1997 Mandapati et al 2000 Skanes et al 1998)
A mediados del decenio de 1940 sobre la base de las estimaciones de la
velocidad de un frente de onda de potencial de excitacioacuten con ondas reentrantes
circulares (Rosenblueth et al 1946) calcularon que algunos orificios
anatoacutemicos (puntos de entrada y salida de los grandes vasos y venas
pulmonares) eran demasiado pequentildeos para permitir una excitacioacuten reentrante
sostenida Sin embargo sugirioacute que el orificio de la vena cava inferior podriacutea ser
lo suficientemente grande como para mantener un flutter auricular reentrante
(AFL) y se infiere que el menor orificio de la vena cava superior podriacutea servir
para AF Tambieacuten mencionoacute la posibilidad de que las venas pulmonares por
separado o conjuntamente podraacuten establecer obstaacuteculos para un efectivo flutter
Capiacutetulo I Introduccioacuten
13
o fibrilacioacuten Una importante premisa impliacutecita en este trabajo y similar a la
hipoacutetesis de Garrey y Lewis (Garrey 1924 Lewis et al 1920) es que la AF
podriacutea deberse a un uacutenico circuito reentrante generando un ritmo de tan breve
duracioacuten de ciclo que el resto de las auriacuteculas no puede seguir Esto uacuteltimo es lo
que ahora llamamos conduccioacuten fibrilatoria (Waldo 2003)
Reentradas
La primera demostracioacuten clara de reentrada funcional viene de Allessie
(Allessie et al 1977) que utilizoacute electrodos de superficie densa un arreglo de electrodos para mapear la propagacioacuten de la activacioacuten de la superficie
auricular Se introdujo el concepto de ciacuterculo funcional de reentrada en el que
existe un nuevo circuito de recirculacioacuten el cual opera en la misma viacutea de
conduccioacuten de tal forma que el frente de onda soacutelo es capaz de excitar el tejido
refractario relativo hacia adelante
En los pacientes que sufren de fibrilacioacuten auricular (FA) la propagacioacuten
eleacutectrica no se ajusta a las viacuteas fisioloacutegicas descritas anteriormente pero se
caracteriza por una caoacutetica propagacioacuten en el interior de las auriacuteculas Esto
inhibe una contraccioacuten de las auriacuteculas y maacutes bien provoca un ritmo raacutepido (tasa
de 400 - 600 bpm) del movimiento del muacutesculo auricular
Esta raacutepida activacioacuten se filtra por los uacutenicos conductores eleacutectricos de
conexioacuten entre auriacuteculas y ventriacuteculos a traveacutes del nodo AV a una menor tasa
en los ventriacuteculos (Nattel 2002) Por lo tanto la activacioacuten de los ventriacuteculos es
maacutes lenta pero esencialmente suficiente para mantener la funcioacuten de bomba del
corazoacuten El trastorno eleacutectrico en las auriacuteculas se manifiesta en el
electrocardiograma (ECG) como una sentildeal irregular de baja amplitud que estaacute
superpuesta por las fuertes sentildeales procedentes de los ventriacuteculos (Figura 14)
Figura 14 Registro de ECG II en un paciente con fibrilacioacuten auricular paroxiacutestica
Noacutetese los cortos e irregulares-intervalos RR En lugar de las ondas P- actividad
auricular irregular de baja amplitud se ve superpuesta sobre el complejo QRST (datos
registrados del Departamento de Cardiologiacutea Hospital Universitario de Innsbruck)
Capiacutetulo I Introduccioacuten
14
Debido a la funcioacuten normal de los ventriacuteculos el mantenimiento de la AF no
conlleva a un peligro inminente de la vida de los pacientes (en contraste con la
ventricular pero puede causar graves molestias (Prystowsky et al 1996) y
aumenta el riesgo de accidente cerebro vascular (Wolf et al 1978)
Durante mucho tiempo se ha creiacutedo que estas ondas reentrantes emergen y se
propagan en una forma completamente estocaacutestica causando sentildeales muy
irregulares que son observadas en el ECG de superficie Uno de los primeros
modelos computacionales de AF apoyoacute esta idea (Moe et al 1964) y ha
contribuido a la aceptacioacuten generalizada de la hipoacutetesis denominada de muacuteltiples
wavelets Sin embargo el panorama cambioacute completamente en los uacuteltimos antildeos
La nueva visioacuten fue proporcionada por teacutecnicas experimentales modernas
como por ejemplo el mapeo oacuteptico en corazones perfundidos de Langendorff
(Gray et al 1998b Mandapati et al 2000 Nattel 2002) o sentildeales intra-
cardiales de cateacuteteres en los seres humanos (Haissaguerre et al 1998 Lin et al
2006) Estos hallazgos sugieren el concepto de una o varias fuentes perioacutedicas
de alta frecuencia que mantienen la arritmia ya sea en forma de un foco de
disparo raacutepido (hipoacutetesis del foco ectoacutepico) o pequentildeas y regulares ondas
reentrantes (hipoacutetesis de wavelet madre) Estos conceptos han ganado en
aceptacioacuten durante los uacuteltimos antildeos
Recientemente la existencia de conduccioacuten en wavelets madre se ha
confirmado en seres humanos por medio de cateterismo basado en cartografiacutea
electro-anatoacutemica (Samie et al 2001)
Figura 15 Teoriacuteas claacutesicas de AF A) teoriacutea Hyperectopia seguacuten la cual uno o
muacuteltiples disparos raacutepidos en la auriacutecula genera focos ectoacutepicos B) Un rotor uacutenico
(wavelet madre) con conduccioacuten fibrilatoria C) Muacuteltiples circuitos reentrantes
En su estado del arte- el artiacuteculo de J Jalife y O Berenfeld (Jalife et al
2008) sugieren que posiblemente los mecanismos de foco ectoacutepico circuito
reentrante uacutenico y muacuteltiples focos reentrantes estaacuten involucrados en AF
dependiendo del tipo (paroxiacutestica persistente o permanente) de arritmia
Tambieacuten afirman que en la mayoriacutea de los casos la actividad focal o reentrante
es responsable de la iniciacioacuten mientras que un rotor o un pequentildeo nuacutemero de
Capiacutetulo I Introduccioacuten
15
rotores mantienen la AF Un modelo conceptual general de los mecanismos de
AF se presenta en la Figura 15 La reentrada que mantiene la AF requiere un
sustrato adecuado y un factor inicial desencadenante o en general en la forma
de un ritmo prematuro
La actividad ectoacutepica puede constituirse en el desencadenante de las
reentradas o si estas son raacutepidas y sostenidas pueden mantener la AF por siacute
misma Con el fin de explicar la actividad irregular auricular inherentes a la
activacioacuten de la AF sobre la base de descargas de fuentes regulares raacutepidas
como un foco ectoacutepico o un solo circuito de reentrada debe presentarse un
rompimiento o separacioacuten del frente de onda a traveacutes de una variacioacuten espacial
del tejido refractario o a traveacutes de las propiedades de conduccioacuten
Se cree que en condiciones normales en las auriacuteculas humanas la longitud de
onda es de tal manera que algunos circuitos de reentrada pueden alojarse y la
AF una vez iniciada tiende a terminar espontaacuteneamente cuando los circuitos
funcionales terminen o mueran Un decremento en la longitud de onda permite
un mayor nuacutemero de circuitos de reentrada funcional que se ajustan a una
determinada masa de los tejidos y por tanto promueven muacuteltiples circuito
reentrantes (Shiroshita-Takeshita et al 2005)
De los estudios experimentales como los de Haissaguerre et al (1998) y
(Hoffmann et al 2002) se da cuenta de actividad ectoacutepica en diferentes regiones
de la auriacutecula siendo destacables las venas pulmonares la pared posterior de la
auriacutecula izquierda (Lin et al 2003) y la regioacuten inferior de la auriacutecula derecha es
decir el isthmus En los estudios de las teacutecnicas quiruacutergicas MAZE2 propuestas
por Cox se sentildealan regiones similares en las que se presenta mayor numero de
focos de activacioacuten y se definen teacutecnicas quiruacutergicas para resolverlas (Cox et al
2000 Cox et al 1993) Otros trabajos confirman estos hallazgos (Arora et al 2003 Belhassen et al 2004 Jais et al 2002 Takahashi et al 2003) En la
actualidad no estaacute totalmente claro cuaacuteles son los mecanismos que generan y
mantienen las arritmias
141 Antecedentes cliacutenicos
El manejo terapeacuteutico actual de la AF sigue siendo insatisfactorio El
tratamiento farmacoloacutegico es el tratamiento de primera eleccioacuten Sin embargo
ademaacutes de altos costos y a menudo graves efectos secundarios a largo plazo la
tasa de eacutexito en la actualidad maacutes eficaz de drogas como la amiodarona es
2 Procedimiento del laberinto disentildeado por Cox et al en 1991 para impedir el desarrollo de
macro-reentradas en cualquier lugar y en toda la auriacutecula especialmente la auriacutecula izquierda
Capiacutetulo I Introduccioacuten
16
decepcionante (40 despueacutes de 3 antildeos de seguimiento (Singh et al 2005) La
forma maacutes eficaz de tratamiento curativo (casi el 90) sigue siendo la
intervencioacuten quiruacutergica mediante el procedimiento MAZE o de laberinto (Cox
et al 1993)
Figura 16 La fibrilacioacuten auricular seguacuten (Allessie et al 2002)
Sin embargo su aceptacioacuten es limitada debido a los costos y riesgos
asociados con una intervencioacuten quiruacutergica cardiacuteaca El tratamiento de ablacioacuten
por cateacuteter miacutenimamente invasiva ha adquirido cada vez mayor importancia
cliacutenica (Haissaguerre et al 1998 Pappone et al 2000) Especialmente con la
identificacioacuten de disparadores de focos que inducen a la aparicioacuten de la AF y
que se encuentran en las proximidades de los agujeros de las venas pulmonares
en la gran mayoriacutea de los pacientes (Haissaguerre et al 1998) una nueva
precisioacuten se ha encontrado para el tratamiento con cateacuteter de ablacioacuten (Pappone
et al 2000) Sin embargo tambieacuten otras estructuras anatoacutemicas (vena cava
superior (Tsai et al 2000) ligamento de Marsall (Polymeropoulos et al 2002)
son sospechosas de ser posibles factores que albergan focos desencadenantes de
AF La tasa de eacutexito obtenida a largo plazo es auacuten insatisfactoria (aprox 65)
de riesgo elevado y complicaciones severas (7) (Cappato et al 2005) Por lo
tanto la gestioacuten cliacutenica de la fibrilacioacuten auricular auacuten requiere mejoras Esa
mejora soacutelo puede obtenerse mediante una mejor comprensioacuten de la
enfermedad
En la Figura 16 se muestra de acuerdo al trabajo de Allessie et al (2002)
tres lazos que definen el remodelado auricular en situaciones de AF La baja
regulacioacuten de los canales Ca2+
tipo L se consideran ser la causa primaria para el
remodelado eleacutectrico y contraacutectil La peacuterdida de contractilidad auricular lleva a
un aumento en la conformacioacuten de la fibrilacioacuten auricular la que a su vez facilita
la dilatacioacuten auricular producieacutendose un remodelado estructural El estiramiento
resultante actuacutea como estiacutemulo para el remodelado estructural de las auriacuteculas
dilatadas La combinacioacuten del remodelado eleacutectrico y estructural permite los
Capiacutetulo I Introduccioacuten
17
circuitos reentrantes intra-auriculares de un tamantildeo maacutes pequentildeo debido a una
reduccioacuten en la longitud de onda (acortamiento de la refractariedad y
conduccioacuten lenta) y el incremento no uniforme de la anisotropiacutea del tejido
(conduccioacuten en zigzag)
15 Dilatacioacuten auricular y fibrilacioacuten auricular
La dilatacioacuten auricular constituye una de las principales formas de respuesta
del cardiomiocito a estiacutemulos mecaacutenicos y neurohormonales y permite al
miocito generar mayor trabajo con aumento de la funcioacuten de la bomba cardiaca
Esta accioacuten compensadora sin embargo se ve en alguacuten momento sobrepasada
por el estreacutes biomecaacutenico lo que da lugar al cuadro de insuficiencia cardiaca
que causa una gran morbilidad y mortalidad
La asociacioacuten cliacutenica de la fibrilacioacuten auricular (AF) con la dilatacioacuten
auricular ha llevado a hipotetizar que el estiramiento y alargamiento juegan un
papel importante en la ocurrencia de AF (Cristal et al 1976 Henry et al
1976) La importancia de la regeneracioacuten mecano eleacutectrica en arritmogeacutenesis se
ha estudiado extensamente a nivel ventricular El estiramiento ventricular lleva a
un acortamiento de la duracioacuten del potencial de accioacuten (APD) y del periacuteodo
refractario efectivo (ERP) (Huang et al 2003) Otros estudios han demostrado
que la dilatacioacuten auricular aguda facilita la induccioacuten y el mantenimiento de la
AF (Allessie et al 2002 Neuberger et al 2006) Esta vulnerabilidad se
atribuye a las reducciones concurrentes en APD y el ERP dando por resultado
una disminucioacuten en la longitud de onda de la excitacioacuten auricular Sin embargo
la dispersioacuten espacial del ERP auricular y las caracteriacutesticas de la conduccioacuten
durante la dilatacioacuten son todaviacutea confusas La relacioacuten entre la dilatacioacuten
auricular y la AF ha sido establecida desde hace maacutes de 50 antildeos (Schotten et al 2003) Pero los mecanismos potenciales de este ciacuterculo vicioso no se han
entendido completamente (Liu et al 2006)
El estiramiento auricular croacutenico induce la activacioacuten de numerosos caminos
de sentildealizacioacuten que llevan a la hipertrofia celular a la proliferacioacuten del
fibroblasto y a la fibrosis del tejido El substrato electro anatoacutemico resultante en
auriacuteculas dilatadas es caracterizado por una anisotropiacutea no uniforme y una
conduccioacuten macroscoacutepica lenta promoviendo los circuitos reentrantes en las
auriacuteculas La prevencioacuten del remodelado electro anatoacutemico por el bloqueo de
caminos de conduccioacuten activado por el estiramiento auricular croacutenico parece ser
una estrategia prometedora para el tratamiento futuro de la AF (Schotten et al 2003)
Capiacutetulo I Introduccioacuten
18
El efecto del alargamiento auricular sobre la electrofisiologiacutea auricular se ha
estudiado en repetidas ocasiones durante las dos uacuteltimas deacutecadas
Principalmente se ha investigado el efecto de la dilatacioacuten auricular aguda en la
refractariedad auricular y en la conduccioacuten Estos estudios sin embargo
arrojaron resultados contradictorios La dilatacioacuten auricular aguda en corazoacuten
aislado de conejo o a pecho abierto de perros resultoacute en acortamiento del
periodo refractario auricular (Ravelli et al 1997 Solti et al 1989) pero para
(Wijffels et al 1997) no se describe ninguacuten cambio En otro estudio se informa
de una prolongacioacuten del periacuteodo refractario durante el estiramiento agudo (Satoh
et al 1996 Sideris et al 1994) El uacutenico punto en comuacuten encontrado fue un
aumento en la inducibilidad y persistencia de la AF
Los primeros experimentos sobre la dilatacioacuten croacutenica de las auriacuteculas se
realizaron en la deacutecada de 1980 por Boyden et al (1981) En 8 perros con
regurgitacioacuten tricuacutespide y estenosis de la arteria pulmonar el volumen de la
auriacutecula derecha aumentoacute en un 40 durante unos 100 diacuteas de seguimiento En
estos estudios se encontroacute que las arritmias auriculares no se producen
espontaacuteneamente sin embargo la inducibilidad y la duracioacuten de las
taquiarritmias auriculares inducidas artificialmente se incrementaron
significativamente La duracioacuten del periodo refractario no se midioacute pero la
duracioacuten de los potenciales de accioacuten registrados en vitro no fue diferente en
comparacioacuten con los de control
Anaacutelisis histoloacutegico y ultra estructurales revelaron hipertrofia cardiaca y un
aumento en el contenido de tejido conjuntivo (Boyden et al 1981) En otro
estudio en perros con una fibrosis espontaacutenea de vaacutelvula mitral (MVF) y
dilatacioacuten en la auriacutecula izquierda no se encontroacute ninguacuten cambio en los
potenciales de transmembrana (Boyden et al 1982) En MVF de perros el
volumen auricular izquierdo fue de seis a ocho veces el volumen auricular
izquierdo de control Boyden encontroacute ademaacutes que en gran medida entre los
miocitos hipertrofiados auriculares (17 vs 10 microm de diaacutemetro) una gran cantidad
de tejido conectivo estaba presente La mayoriacutea de los animales con MVF teniacutean
arritmias auriculares espontaacuteneas pero el mecanismo subyacente no pudo ser
definido Los autores especularon respecto a que la conduccioacuten auricular podriacutea
haberse deteriorado Una explicacioacuten alternativa para la estabilidad creciente de
la AF en auriacuteculas croacutenicamente dilatadas fue proporcionada por el grupo de Le
Grand Ellos demostraron que en las trabeacuteculas3 de auriacuteculas humanas dilatadas
el potencial de accioacuten se acortoacute y la meseta era marcadamente deprimida En
ceacutelulas aisladas la corriente de entrada de Ca2+ fue maacutes reducida que la
corriente exterior total (Le Grand et al 1994) Una descripcioacuten de la secuencia
cronoloacutegica de la dilatacioacuten progresiva auricular y su correlacioacuten con
3 Se refiere a las partes terminales de los muacutesculos pectiacuteneos
Capiacutetulo I Introduccioacuten
19
alteraciones en la electrofisiologiacutea auricular se detalla en el trabajo de Neuberger
et al (2006)
Figura 17 La dilatacioacuten como uno de los principales mecanismos que pueden
producir AF
En la Figura 17 se muestran los principales mecanismos que pueden
producir AF incluyendo la dilatacioacuten auricular La reentrada implica un sustrato
vulnerable el cual requiere un disparador para iniciar la reentrada La Isquemia
la inflamacioacuten y la dilatacioacuten auricular hacen maacutes vulnerables a la AF La AF
que se deriva de cualquier mecanismo de la taquicardia inducida por causas de
remodelado Incluso si AF es inicialmente mantenida por la actividad ectoacutepica o
de un solo circuito de reentrada en un determinado paciente induce ATR (Atrial Tachicardia Remodeling) es decir un remodelado auricular por taquicardia
(Nattel et al 2008) el cual es espacialmente heterogeacuteneo y disminuye el
periodo refractario creando condiciones favorables para los circuitos de
reentrada muacuteltiple que puede convertirse en el mecanismo de mantenimiento de
AF Por lo tanto los circuitos de reentrada muacuteltiple puede ser finalmente una viacutea
comuacuten del mecanismo de AF en muchos pacientes En la figura RA indica
auriacutecula derecha PV venas pulmonares LA auriacutecula izquierda RP periacuteodo
refractario y WL longitud de onda
Capiacutetulo I Introduccioacuten
20
16 Remodelado
El remodelado auricular comprende una serie de cambios en la estructura y
funcioacuten auricular que puede ocurrir debido a diferentes condiciones de AF y
CHF (Insuficiencia cardiacuteaca croacutenica) Entre estos cambios estaacuten las alteraciones
en la electrofisiologiacutea auricular dimensiones auriculares la contraccioacuten
auricular ultra estructura auricular y la secrecioacuten de peacuteptidos natriureacuteticos
auriculares (Schoonderwoerd et al 2005)
En general el remodelado auricular se refiere a cualquier cambio o funcioacuten
en la estructura auricular que promueve la arritmogeacutenesis auricular Como se
mencionoacute en los apartes anteriores la dilatacioacuten auricular genera un remodelado
estructural anatoacutemico el cual suele ser acompantildeado de cambios
electrofisioloacutegicos
Figura 18 Mecanismo general de AF y el rol del remodelado
El remodelado se presenta de diversas maneras en este estudio se han
considerado tres casos El remodelado estructural como consecuencia de la
dilatacioacuten auricular el remodelado eleacutectrico que suele acompantildear las situaciones
patoloacutegicas y el remodelado de gap junctions Que alteran la conductividad y la
propagacioacuten del AP
161 Remodelado eleacutectrico
El remodelado eleacutectrico ha sido observado a traveacutes de datos experimentales y
cliacutenicos En 1971 Olsson et al encontraron un acortamiento de los potenciales
Capiacutetulo I Introduccioacuten
21
de accioacuten auricular en pacientes inmediatamente despueacutes de la conversioacuten de
AF al ritmo sinusal (Olsson et al 1971) Maacutes tarde se describioacute la peacuterdida de
adaptacioacuten de la tasa fisioloacutegica del periacuteodo refractario auricular en pacientes
susceptibles a arritmia auricular (Attuel et al 1982) En otras investigaciones se
encontroacute un acortamiento del periodo refractario auricular con peacuterdida de
adaptacioacuten fisioloacutegica en los apeacutendices de la auriacutecula en pacientes con AF
croacutenica sometidos a cirugiacutea (Boutjdir et al 1986 Le Heuzey et al 1989) En
ese momento estos resultados se interpretaron como una importante causa de la
AF en estos pacientes Sin embargo en 1995 dos estudios experimentales
independientes fueron los primeros en determinar que los cambios en la
electrofisiologiacutea auricular son consecuencia de la AF El grupo de Wijffels
demostroacute que una raacutepida induccioacuten de AF en cabras resultoacute en una progresiva
duracioacuten de paroxismos inducidos junto con la reduccioacuten del periacuteodo refractario
auricular y la peacuterdida o incluso inversioacuten de su tasa de adaptacioacuten fisioloacutegica
(Wijffels et al 1995) Del mismo modo se ha demostrado que un raacutepido ritmo
auricular durante semanas en perros reduce los periacuteodos refractarios
auriculares produce mayor inducibilidad y estabilidad de la AF junto con un
aumento de la duracioacuten de la onda P y una disminucioacuten en la velocidad de
conduccioacuten auricular (Morillo et al 1995) Ademaacutes otros investigadores
tambieacuten encontraron una disminucioacuten en la velocidad de conduccioacuten auricular
en periodos maacutes largos despueacutes de un ritmo auricular raacutepido (Elvan et al 1996
Gaspo et al 1997)
El acortamiento de la refractariedad y la disminucioacuten en la velocidad de
conduccioacuten resulta en una longitud de onda auricular maacutes corta Esto podriacutea ser
una explicacioacuten del aumento de la duracioacuten de la AF ya que de acuerdo a la
teoriacutea de las muacuteltiples wavelet un acortamiento en la longitud de onda se
traduciraacute en pequentildeas wavelets lo que aumentariacutea el nuacutemero maacuteximo de
wavelets en la superficie auricular Ademaacutes se ha demostrado que la
taquicardia auricular croacutenica deprime la funcioacuten de nodo sinusal que puede
reducir la estabilidad del ritmo sinusal y aumentar la estabilidad de AF (Elvan et
al 1996)
Una mayor heterogeneidad de la conduccioacuten auricular y la refractariedad
auricular proporciona un sustrato para la generacioacuten de reentradas 24 horas
despueacutes de un raacutepido ritmo auricular como se ha descrito antes
(Schoonderwoerd et al 2005)
162 Cambios en las corrientes y canales ioacutenicos
La reduccioacuten de la duracioacuten del periacuteodo refractario auricular y el potencial de
accioacuten auricular puede ser causada por una disminucioacuten neta de las corrientes
Capiacutetulo I Introduccioacuten
22
ioacutenicas hacia el interior celular (Na+
o Ca2+
) un aumento neto de las corrientes
hacia el exterior celular (K+) o una combinacioacuten de ambos Los cambios de estas
corrientes y la expresioacuten de los canales responsables del remodelado eleacutectrico
auricular han sido investigados tanto en estudios experimentales como cliacutenicos
En sus trabajos experimentales Workman et al demostraron una reduccioacuten
en la corriente de calcio tipo L (ICaL) y la corriente de transicioacuten hacia el exterior
de potasio (Ito) en humanos (Workman et al 2001) La corriente rectificadora
de K+(de entrada) (IK1) y las componentes de la corriente rectificadora lenta de
potasio (IKur IKr IKs) en experimentos similares efectuados con perros no se
modificaron (Yue et al 1999) La disminucioacuten de IcaL es la responsable del
acortamiento del potencial de accioacuten auricular mientras que la disminucioacuten de Ito
se considera causante de la peacuterdida de la tasa de adaptacioacuten fisioloacutegica del
potencial de accioacuten En humanos estos resultados se han confirmado en gran
medida Varios estudios demostraron una disminucioacuten de IcaL e Ito en pacientes
con AF que han pasado por la cirugiacutea cardiaca Los cambios en la velocidad de
conduccioacuten puede ser explicado en parte por los cambios de densidad en la
corriente de sodio INa (Van Wagoner 2003)
Figura 19 AP de una ceacutelula auricular registrado a 36oC en humanos a diferentes
frecuencias de estimulacioacuten A) Registro en auriacutecula fisioloacutegica B) Registro en AF
(Bosch Ralph F et al 1999)
En el trabajo de Bosch et al (1999) la presencia de AF se asocioacute con una
marcada reduccioacuten de la duracioacuten del AP y una disminucioacuten en la tasa de
respuesta de repolarizacioacuten auricular En sus resultados se obtuvo que la
corriente de calcio tipo L (IcaL) y la corriente transitoria de salida (Ito) fueron
reducidas un 70 en AF La corriente (entrada) rectificadora de potasio (IK1) y
la corriente de acetilcolina-activada de potasio (IKACh) se incrementaron en AF
en potenciales hiperpolarizados El voltaje de inactivacioacuten de la corriente raacutepida
de sodio (INa) se desplazoacute a voltajes maacutes positivos en AF Estos cambios
Capiacutetulo I Introduccioacuten
23
contribuyeron al remodelado eleacutectrico En la Figura 19 se muestra la
morfologiacutea del AP a diferentes frecuencias en la experimentacioacuten de Bosch et al para un paciente con ritmo sinusal normal y otro con fibrilacioacuten auricular
163 Gap junctions
Los gap junctions fueron definidos morfoloacutegicamente como los contactos
especializados entre las ceacutelulas que median el intercambio directo de pequentildeas
moleacuteculas necesarias para coordinar el comportamiento de los sistemas
multicelulares (Nicholson 2003) Los gap junctions son canales intercelulares
que permiten el flujo bidireccional de iones entre ambas ceacutelulas proporcionando
una viacutea de baja resistencia al paso de la corriente eleacutectrica entre las dos ceacutelulas
Figura 110 Estructura de gap junctions
Los gap junctions en los mamiacuteferos estaacuten construidos de conexinas
codificadas por familia de genes estrechamente relacionados Todas los
conexinas constan de 4 segmentos helicoidales separados por 2 bucles
extracelulares y un bucle intracelular Los terminales amino y carboxilo se
encuentran intracelularmente Quince miembros de la familia de conexinas de
mamiacuteferos han sido identificados Se diferencian principalmente en la secuencia
de sus bucles intracelulares y carboxi terminales Un gap junction estaacute formado
cabeza a cabeza por 2 hemicanales o conexones cada uno de los cuales se
compone de 6 moleacuteculas conexin hexagonales ordenadas alrededor de un poro
acuoso
En la Figura 110 se muestra la estructura de los gap junctions como se
indicoacute anteriormente en (A) se indica que un gap junction es un cluster de
Capiacutetulo I Introduccioacuten
24
canales entre dos membranas plasmaacuteticas que estaacuten separadas por una hendidura
o brecha de entre 2 y 3 nm En (B) Ambas membranas contienen conexinas
cilindros de seis subunidades en forma de pesas (C) Cada subunidad tiene 4
heacutelices tipo alfa Dos conexones se ensamblan en la hendidura para formar un
canal gap-junction de entre 15-20 nm de diaacutemetro que conecta el citoplasma
de las dos ceacutelulas
Dado que el acoplamiento estaacute mediado por un relativamente conservado
bucle extracelular algunos conexones compuestos de una clase de conexin
pueden combinar con otros conexones hechos de otros conexines para formar un
canal de gap junctions hetero-tiacutepico Un conexoacuten puede ademaacutes estar compuesto
de diferentes conexines (Jongsma et al 2000) (conexoacuten heteromeacuterico) En el
corazoacuten diferentes conexines se localizan en las placas de gap junctions pero se
desconoce su tipo Los canales de gap junctions son permeables a sustancias de
peso molecular por debajo de 1 kDa (Kilodaltons) En los cardiomiocitos se han
identificado tres conexinas en el nivel de proteiacutenas connexin40 (Cx40)
connexin43 (Cx43) y connexin45 (Cx45) (nombrado por su masa molecular en
Kilodaltons) La permeabilidad depende del tipo de conexin y de la carga de la
moleacutecula que se permea Los canales de gap junctions se comportan como
canales ioacutenicos bloqueados En los cardiomiocitos la conductancia de un simple
canal estaacute entre aprox 20 pS para los canales homotiacutepicos Cx45 a 75 pS para
Cx43 y aprox 200 pS para los canales Cx40 La conductancia es regulada por el
voltaje transfuncional
La distribucioacuten de los tipos de conexin en un miocardio normal nos muestran
que Cx43 se encuentra en todo el corazoacuten a excepcioacuten de las regiones nodales y
parte del sistema de conduccioacuten (Gros et al 1996)Cx40 se encuentra en el
tejido auricular y en el sistema de conduccioacuten proximal (van Kempen et al
1995) Cx45 se ha observado en el tejido nodal y el sistema de conduccioacuten
(Jongsma et al 2000 ten I et al 1995)
164 Remodelado de gap junctions
El miocardio puede ser considerado como una red tridimensional de
elementos excitables acoplados En esta red la velocidad y la seguridad de la
propagacioacuten de la excitacioacuten dependen de las propiedades activas y pasivas de
los distintos elementos y de la conectividad de la red Entre las propiedades
pasivas los gap junctions desempentildean un papel fundamental porque son ellos
los que finalmente determinan cuanta corriente de despolarizacioacuten pasa de
regiones excitadas a las regiones no excitadas de la red Por lo tanto actuacutean
como importantes factores determinantes de la velocidad y la seguridad de este
proceso Un segundo factor importante que define las propiedades pasivas de la
Capiacutetulo I Introduccioacuten
25
red consiste en la arquitectura especiacutefica celular del tejido cardiacuteaco en la
medida en que se presente un desacoplamiento progresivo en la red uniforme se
va presentando una disminucioacuten de la velocidad de conduccioacuten siguiendo una
relacioacuten de la raiacutez cuadrada Esto no necesariamente es el caso cuando la red no
es uniforme por ejemplo para estructuras del tejido donde el tamantildeo de una
determinada regioacuten excitada suministrando corriente de despolarizacioacuten (fuente
de corriente) estaacute mal adaptada a la cantidad de corriente necesaria para excitar
las regiones del frente de propagacioacuten (corriente de sumidero)
En contraste a los efectos del acoplamiento de los gap junctions sobre la
propagacioacuten en un tejido uniforme un desacoplamiento parcial en las
estructuras de un tejido no uniforme puede ir acompantildeado paradoacutejicamente con
un aumento de la seguridad y la velocidad de conduccioacuten (Rohr 2004) En el
corazoacuten adulto las anomaliacuteas de la expresioacuten de connexin43 se han descrito en
un variedad de enfermedades cardiacuteacas (Gutstein et al 2001 Kaprielian et al
1998 Peters et al 1993) Una expresioacuten anormal de connexin43 en el corazoacuten
enfermo se conoce como remodelado de gap junctions y consiste en una
peacuterdida de expresioacuten de connexin43 de su ubicacioacuten habitual en los discos
intercalados y por la caiacuteda de la regulacioacuten en los cardiomiocitos (Jongsma et al 2000) El remodelado de gap junctions se ha descrito en condiciones como
el infarto de miocardio hipertrofia e isquemia del miocardio que se asocian
con arritmias y disfuncioacuten ventricular (Gutstein et al 2001 Kaprielian et al 1998 Peters et al 1993) y en a arritmias auriculares fibrilacioacuten auricular y
dilatacioacuten auricular (Polontchouk et al 2001 Takeuchi et al 2006) En el
estudio de Duffy et al se sentildeala que durante la fibrilacioacuten auricular el
remodelado de las conexiones intercelulares pueden teoacutericamente adoptar la
forma de cambios cuantitativos en las conexiones (disminucioacuten o aumento) y o
cambios en la ubicacioacuten de las conexiones Las propiedades anisotroacutepicas no
uniformes puede causar diferencias en el periodo refractario efectivo dando
lugar a un bloqueo en la conduccioacuten y a la generacioacuten de reentradas (Duffy et al 2008)
165 Remodelado estructural o dilatacioacuten auricular
La dilatacioacuten auricular especialmente de la auriacutecula izquierda siempre ha
sido identificado como un predictor de mayor riesgo de fibrilacioacuten auricular
accidente cerebro vascular y de mortalidad (Bangalore et al 2007 Benjamin et
al 1995 Van Wagoner 2008) Aunque la dilatacioacuten auricular se presenta en
ambas auriacuteculas hay pruebas soacutelidas de que en la auriacutecula izquierda el
alargamiento determinado por la ecocardiografiacutea es un predictor robusto de
resultados cardiovasculares (Abhayaratna et al 2006) En este trabajo hemos
hecho el estudio de la dilatacioacuten de la auriacutecula izquierda partiendo de las
Capiacutetulo I Introduccioacuten
26
relaciones establecidas por Sanfilippo y de resultados experimentales de zonas
especiacuteficas de la auriacutecula (Sanfilippo et al 1990) El estiramiento de las fibras
miocaacuterdicas estaacuten presentes en la dilatacioacuten y puede ser producido por una
sobrecarga de presioacuten y de volumen y en alteraciones regionales de la
contractilidad (Chorro et al 2002) Muchos factores pueden afectar el adecuado
funcionamiento de la auriacutecula En pacientes con enfermedad congeacutenita o
valvulopatiacutea del corazoacuten el aumento de la tensioacuten de la pared auricular lleva al
estiramiento y la dilatacioacuten de miocardio auricular Por lo tanto el volumen
auricular aumenta produciendo una disfuncioacuten diastoacutelica severa (Mulder et al
2008)
17 Anatomiacutea auricular
La caracterizacioacuten anatoacutemica de la auriacutecula de corazoacuten tiene un hito en los
estudios de Artur Keith y Martin Flack en 1907 (Keith et al 1907) en donde se
enfatizoacute la importancia de ciertos detalles anatoacutemicos como los muacutesculos
pectiacuteneos y la localizacioacuten del nodo sinoauricular En 1920 Papez describioacute y
establecioacute maacutes cuidadosamente la organizacioacuten de los muacutesculos de auriacutecula en
corazones de mamiacuteferos (Papez 1920) confirmando la importancia del rol de los
muacutesculos pectiacuteneos En 1966 destaca el trabajo de Nathan y Eliakim en donde
se describe el direccionamiento de las fibras musculares auriculares en la
auriacutecula izquierda y se definen dimensiones de referencia para una auriacutecula sana
Se sentildeala que removiendo el epicardio y el endocardio se observa una banda o
haz musculoso La relacioacuten entre la orientacioacuten de las fibras musculares y la
contraccioacuten auricular se utiliza para desarrollar el concepto de haz
circunferencial y longitudinal en la pared de la auriacutecula
Una descripcioacuten de la estructura anatoacutemica de la auriacutecula y el detalle de sus
componentes principales como los grandes haces la cresta terminalis y otros se
describen en el trabajo de Wang et al (1995) ellos tambieacuten destacan el grueso
de la pared auricular y describen y zonifican aacutereas muy especiacuteficas existentes en
una auriacutecula sana La orientacioacuten de las fibras circunferenciales son paralelas al
anillo atrio ventricular mientras las fibras longitudinales corren paralelamente a
la ranura inter-auricular y en aacutengulo recto a las uniones atrio ventriculares(Wang
et al 1995) Detalles dimensionales maacutes generales en auriacuteculas de adultos se
describen en (Cohen et al 1995 Kitzman et al 1988 Lemery et al 2003
Sunderman et al 1949) estos trabajos han sido la base referencial de las
dimensiones para el desarrollo de modelos auriculares
Cada auriacutecula tiene un componente venoso un apeacutendice y el vestiacutebulo de la
vaacutelvula atrio ventricular junto con el septum que separa ambas auriacuteculas y las
paredes adyacentes entre las caacutemaras
Capiacutetulo I Introduccioacuten
27
171 Morfologiacutea de la auriacutecula derecha
En la auriacutecula derecha el sinus venoso es la pared suave posterior la cual
recibe la vena cava superior e inferior y el orificio del seno coronario Este es
relativamente pequentildeo visto externamente extendiendo entre la ranura Terminal
y la ranura interauricular (ranura de Waterston)
El apeacutendice derecho tiene una forma triangular caracteriacutestica mientras que
internamente estaacute alineado por los muacutesculos pectiacuteneos los cuales se originan
desde la cresta Terminal
La cresta terminal (cresta terminalis) es una trabeacutecula muscular endocaacuterdica que nace en la parte superior y media de la auriacutecula derecha a
nivel del surco interauricular anterior se arquea en forma de C sobre la parte
anterior del orificio de la vena cava superior y desciende a lo largo de la pared lateral y posterior de la auriacutecula derecha delimitando lo que es porcioacuten
trabeculada y lisa de la auriacutecula La cresta terminal va separando la serie de
muacutesculos pectiacuteneos desde el apeacutendice hasta las paredes suaves de la pared
venosa extendieacutendose a la base izquierda de la vena cava inferior (Sanchez-
Quintana et al 2002) Externamente la cresta corresponde al lugar de la ranura
Terminal en realidad es una liacutenea formando un hito o referencia superficial
antes que una verdadera ranura (Anderson et al 2004)
En la auriacutecula derecha los muacutesculos pectiacuteneos son una complicada red de
trabeacuteculas que se confinan en el apeacutendice derecho y se extienden hacia el
vestiacutebulo de la vaacutelvula tricuacutespide sin un patroacuten uniforme de distribucioacuten entre ellos se distingue el maacutes prominente la taenia sagittalis (Loukas et al
2008) Los muacutesculos rodean todo el vestiacutebulo alcanzando el sinus Post-
Eustaquio
En la auriacutecula derecha se encuentra el vestiacutebulo de la vaacutelvula tricuacutespide es
una estructura muscular suave arriba del anillo tricuacutespide Morfologiacutea de la
auriacutecula izquierda
172 Morfologiacutea de la auriacutecula izquierda
En la auriacutecula izquierda los componentes venosos que reciben las partes
proacuteximas de las venas pulmonares son considerablemente maacutes largos que el
apeacutendice La cresta Terminal es escasa El apeacutendice en siacute mismo es tubular
estrecho y en forma de pico de aacuteguila Los muacutesculos pectiacuteneos son menos
Capiacutetulo I Introduccioacuten
28
pronunciados estaacuten reducidos maacutes o menos dentro del apeacutendice (Ho et al
2002a) La pared lisa del vestiacutebulo de la auriacutecula izquierda no se relaciona con
los muacutesculos pectiacuteneos que escasamente se destacan en esta zona La pared
sostiene las hojas de la vaacutelvula mitral y alliacute se une el seno coronario formando
lo que se conoce como unioacuten atrio ventricular posterior El verdadero septum
auricular consiste principalmente de la solapa de la fosa oval Es solamente la
circunferencia inmediata de la fosa y su piso el cual es una estructura muscular
interauricular La fosa tiene una bien marcada corona de muacutesculo no obstante
esto constituye un importante componente muscular auricular La parte inferior
de la corona se conoce como el sinus septum el cual separa el orificio del seno
coronario de la vena cava inferior El tendoacuten de Todaro una importante
estructura fibrosa marca la trayectoria de esta aacuterea desde la zona de fusioacuten
entre la vaacutelvula fibromuscular guardando el orificio de la vena cava inferior
(Vaacutelvula de Eustaquio) y el orificio del seno coronario (Vaacutelvula Thebesian)
(Sanchez-Quintana et al 2003) El sinus septum es continuo situado antes del
septum muscular atrio ventricular el componente auricular del cual se forma la
superficie del triaacutengulo de Koch (Sanchez-Quintana et al 1997)
173 Paredes auriculares y fibras del tejido auricular
Las paredes auriculares consisten de intrincados y entremezclados haces
musculares orientados circunferencialmente y longitudinalmente (Ho et al 2002a) Los haces circunferenciales son muy marcados en la base de la auriacutecula
mientras los haces longitudinales en su mayoriacutea se encuentran en las paredes
internas
Las musculaturas auriculares en las uniones atrio ventriculares son
separadas completamente de la masa del ventriacuteculo por los planos de fibras que
conectan los tejidos y grasas (fibrofatty) del aislamiento atrio ventricular
El maacutes largo y maacutes fuerte haz muscular en la auriacutecula derecha es el caballete
longitudinal conocido como cresta terminal (crista terminalis) Se origina desde
la parte anterior del septum inclinaacutendose en frente del orificio de la vena cava
superior y continua bajando por la derecha de los orificios de ambas venas
cavas disminuyendo en tamantildeo y mezclaacutendose inferiormente con el sinus Sub-
Eustaquio cerca al orificio del seno coronario A lo largo de su trayectoria de
salida hay entre 15 y 20 muacutesculos pectiacuteneos cercanos y paralelos los cuales se
extienden antero lateralmente y posteriormente en la pared de la auriacutecula
derecha Uno o dos de los muacutesculos pectiacuteneos superiores son muy largos con
diaacutemetros de entre 1 y 3 mm y se extienden en aacutengulos rectos en el apeacutendice
El maacutes prominente de los muacutesculos pectiacuteneos es con frecuencia el septum spurium El resto de los muacutesculos pectiacuteneos se dividen en numerosos brazos en
Capiacutetulo I Introduccioacuten
29
la pared lateral y posterior de la auriacutecula derecha inclinaacutendose hacia el vestiacutebulo
de la vaacutelvula tricuacutespide y conectaacutendose directamente al anillo tricuacutespide en
aacutengulos rectos El maacutes bajo de los muacutesculos pectiacuteneos rodea el orificio del seno
coronario y une el sinus septum
Se destacan dos haces circunferenciales sobre la superficie interna y externa
de la auriacutecula derecha los cuales rodean toda la base interna que viene desde la
parte anterior del septum rodea el vestiacutebulo y se extiende a la parte posterior
La auriacutecula derecha no tiene un espesor uniforme porque la cresta terminalis
y sus muacutesculos pectiacuteneos constituyen una considerable proporcioacuten de la pared
(Sanchez-Quintana et al 1997) El espesor en el punto maacutes elevado de la
ranura variacutea entre 5 y 8 mm El espesor disminuye en la medida que se acerca al
vestiacutebulo La parte maacutes delgada es de 2 mm
La auriacutecula izquierda es mucho maacutes uniforme el mayor espesor estaacute en la
pared anterior y es de entre 4 y 5 mm mientras la menor estaacute en la parte
posterior y es de cerca de 3 mm en promedio no obstante la auriacutecula izquierda
es maacutes gruesa que la derecha (Ho et al 2002b)El interior de las auriacuteculas se
ven como caacutemaras musculosas Una especie de contenedor perforado por las
grandes venas dentro del componente venoso los orificios de las vaacutelvulas
tricuacutespide y mitral rodeadas de sus vestiacutebulos y de la unioacuten atrio ventricular y en
el fetus la fosa oval y el septum
La cresta terminalis hace un barrido en forma de C originado desde el muro
septal pasando a la zona anterior del orificio de la vena cava superior
descendiendo posteriormente y de forma lateral y girando hacia la parte anterior
para bordear el lado derecho de la vena cava inferior Cerca de su origen la CT
se une por un prominente haz el haz sagital o ldquoseptum spuriumrdquo que se extiende
antero lateralmente hacia la punta del apeacutendice
Capiacutetulo I Introduccioacuten
30
Figura 111 Aspectos anatoacutemicos de la auriacutecula (Ho et al 2002a)
En la Figura 111 se muestran corazones humanos normales con sus
correspondientes diagramas En (A) y (B) se muestran las relaciones espaciales
de las auriacuteculas El seno pericaacuterdico transversal (liacutenea punteada) discurre entre la
aorta y la pared anterior de la auriacutecula izquierda La vena pulmonar superior
derecha (RU) pasa detraacutes de la vena cava superior (SCV) En (C) se ve el
apeacutendice izquierdo ICV vena cava inferior venas pulmonares izquierdas
Inferior LL y superior LU derechas inferior RLy superior RU
En la Figura 112 se muestran dos fotografiacuteas de la auriacutecula humana en la
que se observa el direccionamiento de las fibras del tejido En la parte inferior se
detalla la auriacutecula izquierda
Capiacutetulo I Introduccioacuten
31
Figura 112 Fotografiacutea de auriacutecula humana con detalle de las fibras en el tejido
Arriba la vista de ambas auriacuteculas destaca el agujero de la vena cava superior En la
parte inferior la auriacutecula izquierda y las venas pulmonares (Cortesiacutea del Hospital
General de Valencia)
Capiacutetulo I Introduccioacuten
32
18 Caminos de conduccioacuten en la auriacutecula
Los caminos de conduccioacuten del potencial de accioacuten estaacuten definidos por las
direcciones de las fibras y las comunicaciones interauriculares (Harrild et al 2000 Ho et al 1998) como se indican en la Figura 113 Entre dichos caminos
se encuentran
El haz de Bachmann (Ho et al 1999 Lemery et al 2003) el anillo de la
fosa oval o anterior septum (Roithinger et al 1999) la unioacuten entre el seno
coronario y el isthmus de la auriacutecula izquierda (Antz et al 1998 Chauvin et al 2000) la conexioacuten septal postero-inferior la comunicacioacuten a traveacutes de la regioacuten
intercaval inferior entre la auriacutecula derecha y la izquierda Keith (Sakamoto et al 2005)
Figura 113 Conexiones preferenciales para el paso del potencial de accioacuten entre las
auriacuteculas (Sakamoto S et al 2005) BB=Haz de Bachmann AS=Septum Anterior o
anillo de la FO PS=Septum posterior CSM=Musculatura del seno coronario
LPVs=Venas Pulmonares izquierda SVC=Vena cava superior IVC=Vena cava inferior
FO=Fosa oval
En el caso del haz de Bachmann este sigue una trayectoria muscular
transversal (Lemery et al 2003) Este haz tiene forma trapezoidal la parte
superior es maacutes larga que la inferior Tiene 4 mm de grosor 9mm de altura y 3
y 10 mm en las longitudes del trapecio
Aunque no es el uacutenico es el principal camino de conduccioacuten entre las
auriacuteculas Su morfologiacutea y relaciones anatoacutemicas en corazones humanos juegan
un rol sustancial en la fibrilacioacuten auricular (Lemery et al 2003)
En cuanto al seno coronario estaacute situado entre 05-13 cm de la vaacutelvula mitral
(auriacutecula izquierda) El orificio del seno coronario es mayor en pacientes con
taquicardia en donde toma la forma de cono a diferencia del normal que es
Capiacutetulo I Introduccioacuten
33
tubular Esta unioacuten se ha sido considerada de impacto en los estudios de
arritmias auriculares (Ott et al 2007)
19 Modelizacioacuten y simulacioacuten en el meacutetodo experimental
La modelizacioacuten y simulacioacuten por computador tiene una larga tradicioacuten en el
modelado cardiacuteaco y su utilizacioacuten ha contribuido a obtener resultados
importantes en electrofisiologiacutea cardiacuteaca Por ejemplo un modelo detallado
basado en las ceacutelulas ventriculares podriacutea establecer un viacutenculo entre los
cambios geneacuteticos y los patrones tiacutepicos en el ECG explicando la formacioacuten de
arritmias malignas (ej Siacutendrome de Long QT ) (Marban 2002) Sin embargo
cada modelo es por definicioacuten un cuadro simplificado de la realidad
Especialmente al modelar sistemaacutes bioloacutegicos una simplificacioacuten es
imprescindible pues los procesos biofiacutesicos verdaderos entran a nivel sub-
celular y una incorporacioacuten de todos estos detalles seriacutea necesaria Asiacute un
tratamiento computacional completo sigue estando fuera del alcance debido a la
enorme carga de coacutemputo y tambieacuten debido al hecho de que una descripcioacuten
exacta de todos los procesos biofiacutesicos no estaacute tan simplemente disponible
Figura 114 Insercioacuten de la modelizacioacuten y de la simulacioacuten en el meacutetodo
experimental
Entre los diferentes tipos de modelos se encuentran en un extremo los
modelos fiacutesicos en el otro los modelos matemaacuteticos y en una posicioacuten
intermedia los analoacutegicos Las estructuras que componen los modelos fiacutesicos se
asemejan en diferentes escalas a la realidad que se quiere imitar En los
modelos analoacutegicos una o varias propiedades del sistema real se representan
Capiacutetulo I Introduccioacuten
34
mediante propiedades de objetos con comportamiento similar al real como
diagramaacutes de flujo graacuteficas etc
En los modelos matemaacuteticos se realiza un maacuteximo de abstraccioacuten y se
utilizan siacutembolos que representan las entidades En la praacutectica es frecuente
combinar los diferentes tipos de modelos especialmente en la simulacioacuten de
sistemaacutes complejos En la Figura 114 se muestra el rol de la modelizacioacuten y la
simulacioacuten dentro del meacutetodo experimental El anaacutelisis conceptual y los
meacutetodos y resultados del disentildeo de la experimentacioacuten permiten establecer
modelos matemaacuteticos complejos cuyos resultados se desvelan en la simulacioacuten
La validacioacuten de los resultados de la simulacioacuten siempre se contrastan con los
resultados experimentales para verificar la calidad del modelo obtenido
110 Modelos anatoacutemicos de auriacutecula humana
La elaboracioacuten de modelos de tejido cardiaco requiere el uso de la
simplificacioacuten con aproximaciones que mantengan un equilibrio entre
computacioacuten fisioloacutegica y precisioacuten
En el nivel celular es actualmente inconcebible intentar realizar el
seguimiento individual del movimiento de iones reales a traveacutes de la membrana
celular y sub-celular en sus compartimentos y las interacciones con diversas
proteiacutenas procurando al mismo tiempo modelar los miles de millones de ceacutelulas
que interactuacutean en un pedazo de tejido Luego a nivel de tejido es actualmente
computacionalmente imposible precisar un modelo completo deformando la
geometriacutea tridimensional de todas las ceacutelulas y tejido conectivo que se combinan
para formar un pedazo de tejido cardiacuteaco En ambos casos deben hacerse
aproximaciones que simplifiquen la fisiologiacutea en un sistema que es
computacionalmente factible y sin embargo capaz de representar los
fundamentos de la fisiologiacutea del sistema con suficiente detalle como para
simular la funcioacuten cardiacuteaca en condiciones fisioloacutegicas normales o sanas y en
enfermedades o patologiacuteas
En esta tesis ademaacutes de proporcionar una descripcioacuten de la modelizacioacuten y
simulacioacuten se ha desarrollado un marco para simulacioacuten electrofisioloacutegica de la
auriacutecula humana Se describen las aproximaciones realizadas en el desarrollo de
este tipo de modelos y se pone de manifiesto que los modelos informaacuteticos son a
la vez viables y capaces de reproducir las observaciones a las reacciones
fisioloacutegicas del muacutesculo cardiacuteaco frente a los muacuteltiples y variados estiacutemulos
experimentales
Capiacutetulo I Introduccioacuten
35
Tabla 1 Modelos anatoacutemicos de auriacutecula humana
Modelo anatoacutemico de auriacutecula
Autor Antildeo Origen Tipo de Modelo
HUMANOS
Seemann Gunnar et al
Inst de Ing Biomeacutedica U
Karlsruhe Alemania
2006 Modelo extraiacutedo
del trabajo de
Sachse
Modelo 3D de mallas
deformables
(Jacquemet et al 2003) 2003 Simplificado
derivado de MRI
Modelo 3D monocapa
(van Dam et al 2003) 2003 Modelo
simplificado tipo
membrana
3D realista resuelto por el
algoritmo de camino maacutes corto
entre los nodos
(Sachse et al 2000) 2000 Modelo base
proyecto mujer
visible
Modelo por cryosection
(Harrild et al 2000) 2000
Modelo base
comprado y
refinado
Modelo 3D FVM (Voluacutemenes
finitos)
(Zemlin et al 2001) 2001 Modelo base
proyecto mujer
visible
Modelo 3D membrana
CONEJO (Nodo Sinoauricular)
U de Leeds Reino
Unido -Grupo de Boyett
2005 Cortes de un
SAN de conejo
de 200
microacutemetros
Modelo 3D de 78 nodos y 16
elementos de 9 nodos cu
(Garny et al 2005)
(Oxford)
2005 Basado en los
estudios del
grupo de Boyett
2d y 3D (por extrapolacioacuten)
PERRO (Auriacutecula)
(Ridler et al 2006) 2006 Datos de
auriacutecula canina
tomado por
Modelo 3D membrana
Capiacutetulo I Introduccioacuten
36
Modelo anatoacutemico de auriacutecula
Autor Antildeo Origen Tipo de Modelo
tomografiacutea
En la Tabla 1 se muestra un resumen de diferentes modelos anatoacutemicos
desarrollados Los modelos realizados hasta ahora se han utilizado para obtener
las velocidades de propagacioacuten de potencial de accioacuten en la auriacutecula y utilizar
anisotropiacutea en algunos tejidos Los modelos anatoacutemicos se han obtenido
utilizando diversas teacutecnicas desde cortes simples de tejido aproximaciones
dimensionales imaacutegenes de resonancia magneacutetica e imaacutegenes criogeacutenicas El
modelo maacutes reciente el de Seemann (Seemann et al 2006) consideroacute un
modelo 3D que aunque consideroacute voacutexeles cuacutebicos se resolvioacute como un modelo
de membrana En cuanto al modelo de Jacquemet (Jacquemet et al 2003) fue
simplificado y tipo membrana En el modelo de Harrild y Henriquez (Harrild et al 2000) se trabajoacute un modelo 3D volumeacutetrico que no consideroacute todas las
uniones interauriculares
Otros modelos son maacutes simplificados como el de Hoper y Van Dam que no
ofrecieron novedades relevantes Modelos especiacuteficos como el del SAN de
conejo presentado por Boyett (2005) se han tenido en cuenta para ser
integrados en los modelos maacutes recientes sin embargo falta por validar la
informacioacuten asiacute obtenida La distribucioacuten y direccionamiento de las fibras del
tejido se han simplificado en casi todos los casos reducieacutendose uacutenicamente a
sentildealar los haces principales y en algunos casos a considerar solo una direccioacuten
111 Modelo celular
En los uacuteltimos siete antildeos se ha mantenido un desarrollo evolutivo en la
utilizacioacuten de modelos geomeacutetricos de la auriacutecula y se ha probado la
propagacioacuten de potencial de accioacuten estimulando ciertas regiones La mayoriacutea de
los modelos utilizados se basan en estudios previos de propagacioacuten sobre
geometriacuteas simplificadas en dos dimensiones
La modelizacioacuten del potencial de accioacuten se realiza mediante sistemas de
ecuaciones diferenciales que describen las corrientes ioacutenicas y los fenoacutemenos
electrofisioloacutegicos asociados Para que estos modelos reflejen la realidad se han
usado herramientas experimentales como el voltage clamp (Cole et al 1991) y
el patch clamp (Hamill et al 1981) recientemente las teacutecnicas basadas en el
sistema de la cartografiacutea electro anatoacutemica no fluoroscoacutepica o sistema
Capiacutetulo I Introduccioacuten
37
CARTO4 que combina informacioacuten electrofisioloacutegica y espacial ha permitido la
visualizacioacuten de la activacioacuten auricular en una reconstruccioacuten anatoacutemica
tridimensional (Gonzalez-Torrecilla et al 2004)
El modelado electrofisioloacutegico es realizado generalmente partiendo de un
acercamiento desde las bases maacutes profundas Asiacute el procedimiento inicia con un
modelo a nivel molecular donde se modela la cineacutetica de bloqueo de canales
corrientes ioacutenicas bombas e intercambiadores ioacutenicos se integran en un modelo
de membrana (nivel de membrana) La contribucioacuten de cada corriente ioacutenica se
resume y este efecto sobre la concentracioacuten ioacutenica se toma en cuenta (nivel celular) Luego las ceacutelulas se acoplan formando una simple fibra (nivel de tejido) La estructura del tejido se construye para reproducir la anatomiacutea
cardiaca (nivel de oacutergano) Finalmente se realizan experimentos de simulacioacuten
en el modelo como la propagacioacuten eleacutectrica (Nivel experimental)
El primer modelo matemaacutetico para describir el potencial de accioacuten fue
desarrollado por Hodgkin Huxley (Hodgkin et al 1952b) aplicable a fibras
nerviosas En sus estudios posteriores demostraron la generacioacuten y propagacioacuten
del potencial de accioacuten por un axoacuten al que se le reemplazoacute el axoplasma por una
solucioacuten salina con sodio y potasio en ausencia de ATP En esas condiciones un
milloacuten de potenciales de accioacuten pueden generarse la sentildeal eleacutectrica soacutelo
requiere de la integridad de la membrana y de la presencia de estos iones (Baker
et al 1961) Como resultado de este trabajo Alan Lloyd Hodgkin y Andrew
Fielding Huxley recibieron el premio nobel de 1963 en fisiologiacutea El modelo
consta de tres ecuaciones diferenciales lineales de primer orden que modelizan
el comportamiento de los canales ioacutenicos de sodio y potasio cuyos coeficientes
son funcioacuten del potencial de accioacuten de membrana ademaacutes de una cuarta
ecuacioacuten diferencial que modeliza el comportamiento eleacutectrico de la membrana
Con su modelo Hodgkin y Huxley allanaron el camino hacia modelos
realiacutesticos de membrana celular La reformulacioacuten de sus resultados analiacuteticos
por FitzHugh (Fitzhugh 1961) llevoacute a simplificar el modelo reducieacutendolo a dos
variables modelo de Fitzhugh-Nagumo ampliamente usado en modelizacioacuten
cardiaca (Fenton et al 1998 Winfree 1991) El desarrollo de los modelos de
membrana siguieron la experimentacioacuten posterior con voltage clamp 5 en ceacutelulas
4 La cartografiacutea electroanatoacutemica con el sistema CARTO permite la adquisicioacuten simultaacutenea punto a
punto de mapas de activacioacuten de propagacioacuten y de voltaje endocaacuterdicos en los distintos sustratos
arriacutetmicos con una construccioacuten cavitaria tridimensional completa La informacioacuten electrofisioloacutegica
relevante que identifica aacutereas de precocidad (mediante mapas de activacioacuten) curso de circuitos
reentrantes (mapas de propagacioacuten) o aacutereas de cicatriz endocaacuterdica que delimitan istmos tisulares (mapas
de voltaje) se nos presenta en un soporte de imagen que facilita la integracioacuten anatoacutemica y funcional
sobre todo en cartografiacuteas complejas Su uso se hace praacutecticamente imprescindible en teacutecnicas como la
ablacioacuten circunferencial de venas pulmonares que de hecho se define con el sistema CARTO 5 El concepto de Voltage-clamp se debe a Kenneth Cole en la deacutecada de 1940 Cole descubrioacute que era
posible el uso de dos electrodos y un circuito para mantener el potencial de membrana de la ceacutelula a un
nivel fijado por el experimentador
Capiacutetulo I Introduccioacuten
38
miocaacuterdicas y fibras de purkinje se demostroacute que los mecanismos ioacutenicos
asociados a este tipo de ceacutelulas eran maacutes complejos que los de las neuronas
interviniendo corrientes adicionales (McAllister et al 1975) seguido del
modelo de ceacutelulas miocaacuterdicas de mamiacuteferos y su reformulacioacuten por Luo y
Rudy (Luo et al 1991) otros modelos ioacutenicos fueron desarrollados por
DiFrancesco (Difrancesco et al 1985) quienes tomaron en cuenta bombas
ioacutenicas flujo ioacutenico y cambios de concentracioacuten caracteriacutesticas que fueron
luego tenidas en cuenta por Luo y Rudy en una versioacuten revisada de su modelo
(Luo et al 1994a Luo et al 1994b) Mientras la mayoriacutea de los esfuerzos se
dedicaron a ceacutelulas ventriculares solo algunos modelos se han desarrollado para
ceacutelulas auriculares Las primeras ceacutelulas modeladas corresponden a las que
definen la actividad del marcapasos natural del corazoacuten (Demir et al 1994) El
modelo para miocitos auriculares publicado (Nygren et al 1998) y reformulado
por Courtemanche et al (1999) Estos dos modelos son considerablemente
complejos incorporan bombas ioacutenicas flujos ioacutenicos y cambios de
concentraciones El formalismo matemaacutetico estaacute inspirado en los trabajos de
Henriquez et al (1996) y Virag et al (1998)
112 Modelo del tejido
El primer paso del modelo celular hacia el modelo electrofisioloacutegico del
tejido es la derivacioacuten de las ecuaciones que describen la propagacioacuten del
impulso eleacutectrico sobre una fibra del muacutesculo cardiaco Asiacute es necesario llegar a
un proceso de homogenizacioacuten espacial de difusioacuten a traveacutes de los gap
junctions que lleva a los modelos de propagacioacuten continua bidominio y
monodominio
Como se dijo anteriormente un gap junction es un canal que provee un
acoplamiento ceacutelula a ceacutelula a traveacutes de caminos directos intercelulares
Estudios experimentales (Kwak et al 1995 Veenstra et al 1986) y modelos
teoacutericos (Baigent et al 1997) han demostrado que las relaciones corriente-
voltaje instantaacuteneo y en estado estacionario del gap junction coinciden y son
lineales y proporciona la diferencia de voltaje entre las ceacutelulas vecinas de no
maacutes de 10-20 mV Por lo anterior un canal de gap junction es razonablemente
modelado a traveacutes de una resistencia
Desde el punto de vista eleacutectrico un tejido cardiaco es un conjunto de ceacutelulas
interconectadas con las vecinas a traveacutes de gap junctions Las corrientes ioacutenicas
fluyen por ese camino de ceacutelula a ceacutelula o a traveacutes de los canales de membrana
entre el espacio intracelular y el espacio extracelular o intersticial Los modelos
toman en cuenta la naturaleza de la propagacioacuten eleacutectrica y requieren
Capiacutetulo I Introduccioacuten
39
informacioacuten sobre la micro estructura del tejido (geometriacutea celular estructura de
la fibra distribucioacuten de gap junctions) Ella estaacute restringida a filamentos
lineales de ceacutelulas (Henriquez et al 2001 Wagner et al 1999) Los medios
excitables son generalmente modelados por modelos continuos resultado de una
homogenizacioacuten espacial (Holden et al 1997)
Figura 115 Descomposicioacuten en tres dominios subrayando la homogenizacioacuten
espacial
El medio intracelular la membrana celular y el medio extracelular son
extraiacutedos virtualmente del tejido cardiaco excitable y se homogenizan por un
promedio mesoscoacutepico de modo que los tres dominios (membrana celular
medio intracelular y medio extracelular) ocupan el mismo espacio fiacutesico
continuo denominado El potencial intracelular el estado s y el
potencial extracelular de las ceacutelulas vienen a ser ahora los campos
( )s x y definidos sobre La carga de difusioacuten en el medio intra y
extracelular se describe en el medio continuo a traveacutes de unos tensores de
conductividad de campos y los cuales resumen toda la informacioacuten
sobre la micro estructura y distribucioacuten de los gap junctions sobre la membrana
celular incluyendo las propiedades anisotroacutepicas del tejido
113 Modelado computacional
El desarrollo de representacioacuten de oacuterganos anatoacutemicamente realista implica
la inclusioacuten de la geometriacutea y propiedades del tejido como primer paso esencial
en la construccioacuten de un modelo integrado de toda la funcioacuten del oacutergano Para
lograr la simulacioacuten de las arritmias auriculares es necesario resolver el sistema
de ecuaciones de reaccioacuten-difusioacuten que corresponden a la electrofisiologiacutea
Durante la uacuteltima deacutecada ha habido un cambio de paradigma pasando del
simple modelo experimental al modelado computacional basado en el anaacutelisis de
la propagacioacuten en el corazoacuten El gran esfuerzo necesario para llevar a cabo
experimentos en condiciones controladas los liacutemites de los dispositivos de
Capiacutetulo I Introduccioacuten
40
registro tales como el tamantildeo densidad impedancia de los electrodos las
dificultades de hacer registros experimentales sin alterar los procesos
fisioloacutegicos que se estaacuten examinando y la imposibilidad de modificar
experimentalmente soacutelo uno de los componentes de la enorme gama de variables
presentes en un trozo de tejido han contribuido a este cambio
Como los ordenadores han crecido en capacidad y velocidad es ahora
posible obtener soluciones tridimensionales a las ecuaciones que rigen la
propagacioacuten eleacutectrica en toda la geometriacutea del corazoacuten Los resultados que se
logran con estos modelos son el suentildeo de un experimentador Cualquier variable
en el modelo puede ser obtenida en cualquier punto de la solucioacuten del dominio
en cualquier momento Ademaacutes cualquier paraacutemetro de entrada al modelo
puede ser ajustado y el efecto sobre la solucioacuten puede ser analizado Sin
embargo la interpretacioacuten de los resultados del modelo siempre debe siempre
hacerse con cautela ya que los modelos son inevitablemente una burda
simplificacioacuten de la enorme complejidad de los sistemas bioloacutegicos
Actualmente los investigadores consideran que los resultados experimentales se
utilizan para sugerir marcos de trabajo adecuados para los modelos matemaacuteticos
asiacute como los valores de los paraacutemetros adecuados de entrada a estos modelos A
su vez los modelos proporcionan informacioacuten a los trabajos experimentales que
permiten a los experimentadores dirigir sus investigaciones hacia aspectos de
importancia criacutetica y llevar a cabo la verificacioacuten de modelo de trabajo basado
en las predicciones
La base teoacuterica para la interpretacioacuten de experimentos de la cartografiacutea
cardiacuteaca descansa actualmente sobre el modelo bidominio Durante fines del
decenio de 1970 y principios del decenio de 1980 Spach et al sentaron las bases
para el modelo bidominio de propagacioacuten eleacutectrica mediante la investigacioacuten de
las relaciones entre potenciales transmembrana y extracelulares (Spach et al
1979)
El modelo de propagacioacuten bidominio aproxima la interrelacioacuten del tejido
cardiacuteaco como dos espacios el espacio intra y extra celular El concepto fue
propuesto por primera vez por Schmitt (Schmitt 1969) y la formulacioacuten
matemaacutetica del modelo bidominio comenzoacute a finales de los antildeos 1970s y
principios de los 80 (Geselowitz et al 1983 Plonsey et al 1987 Plonsey et al
2000 Spach et al 1979 Tung 1978) Mucho trabajo inicial se centroacute en
soluciones matemaacuteticas exactas a las ecuaciones de manera simplificada en el
dominio (a menudo ciliacutendrico) El modelo bidominio ha sido bien validado en
una serie de estudios experimentales (Henriquez 1993) El estado del arte actual
nos muestra soluciones de gran escala de las ecuaciones bidominio en
geometriacuteas anatoacutemicamente realistas utilizando teacutecnicas numeacutericas tales como
elementos finitos y diferencias finitas (Sands 1996) En esta tesis hemos
utilizado el meacutetodo de los elementos finitos uno de los maacutes comuacutenmente
utilizados para representar numeacutericamente campos espacialmente distribuidos
Capiacutetulo I Introduccioacuten
41
Tradicionalmente los modelos de elementos finitos utiliza interpolacioacuten de bajo
orden de Lagrange y con muy pocas excepciones soacutelo un tipo de sistema de
interpolacioacuten en la solucioacuten de dominio Es una formulacioacuten integral del
problema donde se aproxima la solucioacuten usando una combinacioacuten lineal de
funciones de prueba que son generalmente polinomios y la aproximacioacuten
temporal es hecha por diferencias finitas (Colli et al 2004 Colli et al 2005)
Este meacutetodo se destaca por su robustez y por poder tratar cualquier tipo de
geometriacutea Para una detallada introduccioacuten al meacutetodo de elementos finitos los
lectores se pueden referir a (Zienkiewicz et al 2002)
La resolucioacuten numeacuterica de las ecuaciones bidominio no es una tarea sencilla
en el caso general ya que requiere el caacutelculo simultaacuteneo de dos posibles campos
el extracelular y el potencial de membrana Es posible afortunadamente de
manera eficiente simplificar el formalismo y limitar el caacutelculo bidominio al dominio intracelular solamente (Henriquez et al 1996) En esta
aproximacioacuten monodominio la conductividad extracelular se considera
mucho mayor que la intracelular de tal manera que el dominio extracelular
puede ser asumido como isopotencial o en otras palabras en todas
partes
Los modelos bidominio y monodominio describen la difusioacuten de iones en los
espacios extracelular e intracelular y deja un acceso en el nivel celular del
modelo para describir el flujo de iones a traveacutes de la membrana celular Se trata
entonces de insertar los modelos que describen la cineacutetica de la membrana de
los cardiomiocitos Tales modelos de corriente ioacutenica se dividen en dos
grandes categoriacuteas modelos biofiacutesicos y modelos simplificados Los modelos
biofiacutesicos intentan describir todos los comportamientos de un miocito Tienden a
ser grandes y complejos y requieren muchos recursos computacionales en su
solucioacuten Los modelos simplificados buscan reproducir las caracteriacutesticas
principales de los modelos maacutes complejos como la activacioacuten o la recuperacioacuten
con un miacutenimo de paraacutemetros Estos modelos son pequentildeos y raacutepidos de
resolver pero no se derivan directamente de la observacioacuten fisioloacutegica
Capiacutetulo I Introduccioacuten
42
Capiacutetulo I Introduccioacuten
43
Resumen
La importancia de los modelos para profundizar en el conocimiento de las
arritmias auriculares nos permite acercarnos al comportamiento maacutes realista de
la fenomenologiacutea que gobierna el tejido auricular en particular el
comportamiento eleacutectrico de la propagacioacuten del potencial de accioacuten Las
estructuras anatoacutemicas complejas que conforman el tejido auricular constituyen
un factor muy importante para determinan ese comportamiento Con la
incorporacioacuten de estos detalles anatoacutemicos es posible considerar y caracterizar
regiones muy especiacuteficas combinar las variables que alteran o modifican los
resultados Buscar predecir los comportamientos en diferentes situaciones de
espacio y tiempo y combinar posibles soluciones que cada vez nos lleve a
desarrollar modelos maacutes perfectos en la buacutesqueda de comprender la realidad y
el camino del conocimiento
La auriacutecula humana encierra una buena cantidad de incoacutegnitas por resolver
La naturaleza ha dotado a este oacutergano de funciones extraordinarias que marcan
la esperanza y la calidad de vida de las personas El alto grado de complejidad
de su anatomiacutea abre un amplio panorama a la investigacioacuten de su
comportamiento y crea la curiosidad de comprender los detalles de las
implicaciones que puede tener estos aspectos frente a su mal funcionamiento
Los modelos hasta ahora desarrollados se han basado en simplificaciones y
apenas se asiste a modelizaciones realistas Recientemente se ha involucrado la
heterogeneidad en la propagacioacuten y se han encontrado nuevas opciones de
propagacioacuten de potencial interauricular Dado que las arritmias cardiacuteacas maacutes
peligrosas son las debidas a ondas reentrantes (ondas espirales) de actividad
eleacutectrica El modelado matemaacutetico de la actividad eleacutectrica del corazoacuten es una
herramienta uacutetil para explicar y dilucidar mecanismos de la dinaacutemica del
corazoacuten siendo capaz de reproducir tanto condiciones sanas como patoloacutegicas
del mismo
El estudio de arritmias cardiacuteacas es una disciplina complicada que involucra
- Fisiologiacutea y Anatomiacutea aspectos cliacutenicos y experimentales
- Biologiacutea dinaacutemica celular y funciones del tejido
- Fiacutesica actividad eleacutectrica y mecaacutenica caos sistemas complejos
- Matemaacuteticas meacutetodos para la resolucioacuten de EDPs en geometriacuteas irregulares
- Computacioacuten implementacioacuten meacutetodos usando ordenadores normales y
supercomputadores
En busca de disminuir el coste computacional los modelos monodominio
garantizan una aproximacioacuten muy razonable en el caacutelculo de la propagacioacuten del
potencial de accioacuten auricular y es el meacutetodo utilizado en todo este trabajo
Justificacioacuten y objetivos
CAPIacuteTULO
II
Capiacutetulo II Justificacioacuten y Objetivos
47
2 Justificacioacuten y objetivos
En el capiacutetulo 1 se han expuesto los fundamentos cientiacuteficos que se han
planteados en los uacuteltimos antildeos sobre los modelos anatoacutemicos auriculares y su
utilizacioacuten en el estudio de la geacutenesis de las arritmias auriculares que han
motivado abordar este estudio y desarrollar esta tesis doctoral
Con la combinacioacuten de la modelizacioacuten matemaacutetica y anatoacutemica virtual
unida a la simulacioacuten por ordenador es posible analizar y comprender con mayor
detalle el origen de las reentradas que dan lugar a las arritmias de origen
eleacutectrico ya que la complejidad inherente a este fenoacutemeno hace muy difiacutecil su
estudio utilizando solamente la viacutea experimental El modelado computacional
del corazoacuten ha demostrado ser una potente herramienta para dilucidar explicar y
predecir mecanismos de generacioacuten de arritmias en tejido cardiaco
Siendo la fibrilacioacuten auricular la maacutes comuacuten de las arritmias cardiacuteacas
sostenidas y la que contribuye en gran medida a la morbilidad y la mortalidad
cardiovascular muchos aspectos del comportamiento y desarrollo de la
fibrilacioacuten auricular sigue siendo controvertido
Diversos mecanismos incluida una raacutepida actividad focal ectoacutepica un solo
circuito de reentrada o circuitos de muacuteltiples reentradas pueden causar
fibrilacioacuten auricular Los mecanismos de reentrada necesitan un sustrato
adecuado en el que el disparo de un foco ectoacutepico sea suficiente para iniciar la
reentrada Por lo anterior se hace necesario determinar las regiones anatoacutemicas
en las cuales estos focos se muestran maacutes vulnerables a las reentradas y de esa
manera identificar tanto las regiones anatoacutemicas maacutes criacuteticas que bajo
condiciones patoloacutegicas facilitan la fibrilacioacuten auricular como la morfologiacutea de
las reentradas encontradas
Por otra parte el remodelado estructural entendido aquiacute como una dilatacioacuten
aguda de la auriacutecula izquierda puede ser causa o consecuencia de la fibrilacioacuten
auricular La informacioacuten experimental sobre el efecto de la dilatacioacuten en la
electrofisiologiacutea auricular es divergente Se ha demostrado que los efectos
electrofisioloacutegicos de la propagacioacuten del frente de activacioacuten del tejido en
situaciones de dilatacioacuten difieren en las diferentes regiones auriculares
En la auriacutecula dilatada el sustrato de la fibrilacioacuten auricular se caracteriza por
desoacuterdenes en la conduccioacuten local debido a la disociacioacuten eleacutectrica de los haces
musculares tal disociacioacuten puede ocurrir dentro de la red de fibras del sub-
epicardio y el endocardio pero ademaacutes entre las diferentes capas de la pared
auricular Los estudios hasta ahora desarrollados han planteado anaacutelisis de
Capiacutetulo II Justificacioacuten y Objetivos
48
fibrilacioacuten auricular a traveacutes de mapas bidimensionales que aun no se
corresponde con la realidad tridimensional
La relacioacuten entre la dilatacioacuten auricular y el remodelado de gap junctions se
ha estado estudiando recientemente a nivel experimental y apunta a que se
presenta una reduccioacuten de conectividad de los gap junctions y la velocidad de
conduccioacuten en la auriacutecula con dilatacioacuten aguda y por tanto podriacutea favorecer la
presencia de arritmias auriculares
Por lo antes expuesto en esta tesis se plantea como objetivo general
Determinar el efecto de la dilatacioacuten auricular en la vulnerabilidad a
reentradas a traveacutes de la simulacioacuten en modelos 3D de auriacutecula
humana
Los objetivos especiacuteficos son los siguientes
Desarrollar un modelo 3D anatoacutemicamente realista de auriacutecula
humana que incorpore todos los componentes anatoacutemicos y que
reproduzca adecuadamente la electrofisiologiacutea auricular
Desarrollar un modelo 3D anatoacutemicamente realista de auriacutecula
humana dilatada dentro de los paraacutemetros dimensionales aceptados
en la cliacutenica meacutedica
Incorporar la anisotropiacutea del tejido definiendo el direccionamiento
de fibras del tejido en cada regioacuten componente de los modelos
anatoacutemicos
Incorporar al modelo dilatado un remodelado de gap junctions
Determinar la vulnerabilidad a reentradas a traveacutes de anaacutelisis de
actividad focal en cada uno de los modelos
CAPIacuteTULO
III
Meacutetodos
Capiacutetulo III Meacutetodos
51
3 Meacutetodos
Todo proceso bioloacutegico puede en principio ser descrito en teacuterminos
matemaacuteticos La actividad eleacutectrica cardiacuteaca ya sea en el nivel celular o
multicelular no es una excepcioacuten El primer modelo de corazoacuten de este tipo se
publicoacute en 1928 (Van der Pol et al 1928) Sin embargo el primer modelo
mecaacutenico aparecioacute 34 antildeos despueacutes (Noble 1962) El modelo de Noble fue el
primero en describir matemaacuteticamente el potencial de accioacuten celular cardiacuteaco y
los potenciales del marcapasos Se basoacute en las foacutermulas Hodgkin-Huxley (HH)
(Hodgkin et al 1952a) que todaviacutea estaacuten en uso en la modelizacioacuten cardiacuteaca
hoy en diacutea Sin embargo ha crecido en complejidad como lo demuestran los
recientes modelos de ceacutelulas de Lovell et al (2004) o (ten Tusscher et al 2004)
Los modelos multicelulares tienen una historia mucho maacutes reciente debido
principalmente a su importante requerimiento computacional6 No fue hasta
principios del decenio de 1990 que esos modelos pudieron ser realizados como
por ejemplo el de Winslow (Winslow et al 1993) En teacuterminos matemaacuteticos se
basa en la teoriacutea de cable que estaacute en el origen de las ecuaciones bidominio
(Tung 1978) Esas ecuaciones pueden simplificarse a una ecuacioacuten conocida
como la ecuacioacuten monodominio en el que el caacutelculo computacional es mucho
menos intenso pero no siempre adecuado Existen diversas teacutecnicas numeacutericas
para ambos modelos de multicelulares y celulares Las consideraciones para la
eleccioacuten de una teacutecnica sobre otra incluyen la facilidad de implementar la
aplicacioacuten velocidad de caacutelculo y disponibilidad de memoria computacional y
espacio de almacenamiento de resultados
6 La primera supercomputadora fue el CDC 6600 en 1965 pero puede soacutelo realizar alrededor de 10
millones de operaciones de punto flotante por segundo En comparacioacuten la supercomputadora maacutes raacutepida
de principios del decenio de 1990 era aproximadamente 23 mil veces maacutes raacutepida y hoy la
supercomputadora maacutes raacutepida un procesador NEC 5120 supercomputadora en el Centro Simulador de
la Tierra en el Japoacuten es 35 millones de veces maacutes raacutepido actualmente se desarrolla la IBM-Blue Gene L
con 130000 microprocesadores capaz de superar en diez veces el computador japoneacutes
Capiacutetulo III Meacutetodos
52
31 Modelos ioacutenicos de membrana celular
Los modelos ioacutenicos de membrana celular describen el principal
comportamiento de los canales ioacutenicos y permiten observar su evolucioacuten
estadiacutestica a traveacutes del tiempo Como se ha explicado anteriormente el potencial
de membrana y en uacuteltima instancia los potenciales de accioacuten son generados por
el movimiento de iones a traveacutes de la membrana celular El movimiento de
partiacuteculas cargadas desde el medio extracelular al intracelular (o viceversa) tiene
lugar a traveacutes de canales ioacutenicos o a traveacutes de mecanismos especiales de
transporte ioacutenico denominados bombas e intercambiadores Un canal ioacutenico es
baacutesicamente una proteiacutena incrustada en la membrana celular que tiene un
pequentildeo ldquoagujerordquo en el centro La abertura y el cierre del canal estaacuten
controlados por las llamadas ldquocompuertasrdquo las cuales a su vez dependen de
diferentes factores como el potencial de membrana el tiempo pH
concentraciones de ciertos iones o la presencia de moleacuteculas de faacutermacos
Cuando el canal estaacute abierto iones como Na+ K
+ o Ca
2+ pueden atravesar la
membrana movidos por dos fuerzas difusioacuten (debida a que eacutestos iones
presentan diferentes concentraciones en ambas caras de la membrana) y campo
eleacutectrico (ya que son partiacuteculas cargadas) El resto de mecanismos de transporte
son proteiacutenas tambieacuten incrustadas en la membrana con sitios de unioacuten en
ambas caras de la misma Por ejemplo la bomba Na+-K
+ presente en todas las
ceacutelulas excitables tiene tres sitios de unioacuten para el ioacuten Na+ en parte intracelular
de la proteiacutena y dos sitios de unioacuten para el ioacuten K+ en la parte extracelular
Cuando todos los iones se han unido a sus respectivos sitios la proteiacutena cambia
de configuracioacuten y transporta los iones a traveacutes de la membrana celular
Figura 31 Modelo eleacutectrico de la membrana celular
El medio extracelular y el medio intracelular que constituye el citoplasma
son conductores eleacutectricos ya que ellos son baacutesicamente iones disueltos en
agua La membrana celular que separa ambos medios es una bicapa lipiacutedica y un
Capiacutetulo III Meacutetodos
53
buen aislante eleacutectrico Asiacute el sistema formado por la membrana y los dos
medios que separa puede ser eleacutectricamente equivalente a un condensador con
una capacidad aproximada Cm=1μFcm2
Los canales ioacutenicos y los mecanismos de transporte descritos anteriormente
actuacutean como caminos de fugas de este condensador Por lo tanto un modelo
eleacutectrico de la membrana deberiacutea incluir liacuteneas de circuito que representen
canales bombas e intercambiadores en paralelo con la capacidad de membrana
Los canales ioacutenicos pueden ser representados como un potencial constante ES en
serie con una conductancia del canal gS De acuerdo con la teoriacutea de Nernst el
potencial constante ES representa el potencial de inversioacuten del canal (potencial
que deberiacuteamos aplicar al circuito para obtener una corriente neta cero a traveacutes
del mismo) Las bombas y los intercambiadores son representados como fuentes
de corriente (Ip)
El modelo eleacutectrico de membrana celular incluye tres componentes
conectados en paralelo como se muestra en la Figura 31
De acuerdo con el formalismo HH el canal ioacutenico puede estar en dos estados
diferentes abierto o cerrado Asiacute la corriente total IS a traveacutes de un tipo de canal
especiacutefico (S) puede ser descrita como
(1)
En la ecuacioacuten (1) fS es la fraccioacuten de canales S en estado abierto y ISmax es
la corriente que existiriacutea si todos los canales tipo S estuvieran abiertos
De acuerdo con el formalismo HH el estado de un canal ioacutenico es controlado
por cierto nuacutemero (N) de sub-unidades que se comportan como ldquocompuertasrdquo
Un canal estaraacute en estado abierto si todas las compuertas del canal estaacuten
abiertas Se supone que el comportamiento de las compuertas es independiente
Asiacute la probabilidad de que un canal tipo S esteacute abierto (igual a la fraccioacuten de
canales S abiertos en la membrana celular si el nuacutemero de canales es grande)
responderaacute a
(2)
siendo xk la probabilidad de que la compuerta k esteacute abierta
La transicioacuten de la variable de bloqueo y entre el estado cerrado (y= 0) y
abierto (y=1) puede ser escrita7
7 El comportamiento de un canal ioacutenico puede ser modelado con funciones que describen la
transicioacuten entre sus estados En el caso maacutes simple existen dos estados abierto y cerrado Asignado a estos estados hay una probabilidad de apertura O y una probabilidad de cierre C siendo la transicioacuten entre estados estocaacutestica
Capiacutetulo III Meacutetodos
54
(3)
En donde y en ms-1
corresponde respectivamente a las probabilidades
de apertura y cierre del canal ioacutenico Por la ley de accioacuten de masas la velocidad
de cambio del estado abierto al cerrado es proporcional a la concentracioacuten de
canales en estado abierto similarmente la tasa de cambio de canales cerrado a
abierto es proporcional a la concentracioacuten de canales cerrados Hodgkin y
Huxley supusieron que la transicioacuten entre el estado abierto y cerrado de una
compuerta responde a una cineacutetica de primer orden
(4)
Dividiendo la ecuacioacuten (4) por la densidad total se obtiene
(5)
donde La ecuacioacuten (5) corresponde a una ecuacioacuten
diferencial de primer orden la cual define la evolucioacuten temporal de la
compuerta y
Dado que dependen de no es posible usar una solucioacuten general
de la ecuacioacuten (5) La ecuacioacuten (5) puede ser escrita como
(6)
en donde y
Bajo condiciones de estado constantes ( constante) la solucioacuten de (5) es
(7)
en donde es el valor inicial de y e es el estado estable
Estas funciones son estimadas ajustando los datos experimentales obtenidos
con teacutecnicas de voltage-clamp a ecuaciones de Boltzmann
En algunos casos la fraccioacuten de canales abiertos estaacute tambieacuten controlada por
mecanismos no lineales dependientes del potencial de membrana e
independientes del tiempo Asiacute la ecuacioacuten (2) podriacutea generalizarse de la
siguiente forma
(8)
En esta ecuacioacuten X(Vm) representa estos mecanismos no lineales
La maacutexima corriente que puede pasar a traveacutes de un canal S se calcula
generalmente siguiendo la ley de Ohm
Capiacutetulo III Meacutetodos
55
(9)
donde es la maacutexima conductancia especiacutefica y ES el potencial de
inversioacuten del canal
Para un canal especiacutefico de un ioacuten S el potencial de Nernst de dicho ioacuten ES
responde a
(10)
En la ecuacioacuten (10) R es la constante universal de gases T la temperatura
absoluta zion la valencia del ioacuten S F la constante de Faraday y [ion]e [ion]i las
concentraciones ioacutenicas en el medio extracelular e intracelular respectivamente
Ciertos iones responden mejor a una ecuacioacuten tipo Goldmann-Hodgkin-Katz
(GHK)
(11)
donde PS es la permeabilidad del canal
La permeabilidad de la membrana al ion S se puede expresar como
(12)
donde h es el espesor de la membrana DS es el coeficiente de difusioacuten y es el
coeficiente de particioacuten de agua de la membrana Tanto DS como son
dependientes del tipo de ioacuten y del tipo de membrana
La corriente total a traveacutes de la membrana celular (Im) puede expresarse
como la suma de todas las corrientes ioacutenicas maacutes la corriente que pasa a traveacutes
de la capacidad de membrana menos una corriente de estiacutemulo (ver la
figura 31 )
(13)
En (13) Im seriacutea cero en una ceacutelula eleacutectricamente aislada igual a la
corriente de estimulacioacuten si la ceacutelula es estimulada eleacutectricamente o igual a la
corriente neta que recibiriacutea una ceacutelula desde las ceacutelulas vecinas en un tejido
Estas ecuaciones constituyen un sistema no lineal de ecuaciones diferenciales
que son utilizadas para simular el potencial de accioacuten y las corrientes ioacutenicas de
la membrana celular Al acoplar las ecuaciones utilizando una descripcioacuten
matemaacutetica de las caracteriacutesticas eleacutectricas del un tejido auricular propuestas por
Nygren (Nygren et al 1998) el sistema resultante se utiliza para simular la
propagacioacuten del potencial de accioacuten en todo el dominio de la auriacutecula
Capiacutetulo III Meacutetodos
56
32 El modelo celular de Nygren
El modelo celular de Nygren (Nygren et al 1998) estaacute basado en el registro
de potenciales promedios de voltage-clamp tomados en miocitos aislados Se
basoacute en un circuito equivalente al de Hodgkin-Huxley para el sarcolema
acoplado a un modelo de compartimiento fluiacutedico llamado Cleft Space el cual
corresponde a una clara y fina capa que rodea la ceacutelula en la cual la acumulacioacuten
o agotamiento de iones puede ocurrir representando los cambios tanto en las
concentraciones ioacutenicas en el citoplasma como en el retiacuteculo sarcoplaacutesmico
Figura 32 Modelo de flujo compartido en el modelo de Nygren Incluyendo el
espacio intracelular Cleft y el espacio extracelular
Como puede observarse en la Figura 32 los iones pueden ser
intercambiados entre el Cleft Space y el espacio extracelular (en el cual todas las
concentraciones se suponen constantes) solamente a traveacutes de la difusioacuten como
resultado de un gradiente de concentracioacuten Con la formulacioacuten se puede
reconstruir los datos del potencial de accioacuten que son representativos en la
mayoriacutea de las ceacutelulas de auriacutecula humana dando la base biofiacutesica de las
corrientes ioacutenicas
En la fFigura 33 se muestra la representacioacuten esquemaacutetica del modelo
matemaacutetico de auriacutecula humana propuesto por Nygren
Capiacutetulo III Meacutetodos
57
Figura 33 Modelo del sarcolema (membrana citoplasmaacutetica) en el modelo de
Nygren
El modelo incluye cada una de las corrientes INa ICaL It Isus IKr IKs y IK
las bombas Ca2+
and Na+-K
+ y el intercambiador
Na
+-Ca
+ que se saben
contribuyen al potencial de accioacuten en miocitos de la auriacutecula humana Las
expresiones matemaacuteticas fueron obtenidas sobre la base de registros de voltage-clamp En la Figura 11 se muestra la forma del potencial de accioacuten auricular y
las corrientes de polarizacioacuten y despolarizacioacuten auricular El modelo completo
de Nygren (Nygren et al 1998) puede consultarse en el apeacutendice de esta tesis
31 Modelo de acoplamiento celular
La excitacioacuten de la membrana celular como se explico previamente puede
ser transmitida de una ceacutelula a otra Para efectos del modelado el miocardio se
considera como un medio continuo (Henriquez et al 1996) Aunque esto no
corresponde claramente a la naturaleza discreta de las ceacutelulas y a su estructura
fibrosa estas simplificaciones son necesarias para minimizar el coste
computacional de los modelos de acoplamiento celular El flujo de corrientes
intracelular y extracelular puede escribirse usando las leyes de conservacioacuten de
la carga dada su naturaleza pasiva y no selectiva pueden modelarse como un
flujo continuo puramente resistivo (Henriquez et al 1996 Holden et al 1997)
Capiacutetulo III Meacutetodos
58
311 Teoriacutea del cable
Puesto que un miocito puede conducir interiormente a traveacutes del mioplasma
y dado que la membrana celular que lo rodea es un aislante puede utilizarse la
teoriacutea del cable para modelar su comportamiento eleacutectrico (Weidmann 1970)
Una fibra muscular tiene un conductor interior que consiste en el mioplasma y
estaacute rodeado por un aislamiento de la membrana celular El mioplasma tiene una
propiedad de material D que describe su conductividad en el espacio
tridimensional en mScm En la Figura 34 muestra un segmento de cable y los
flujos de corrientes
Figura 34 Corriente en una seccioacuten de cable Las corrientes entrantes son positivas
y las salientes negativas
El vector de campo eleacutectrico (mVcm) E se define como la caiacuteda de
potencial mantenida espacialmente en un material
(14)
en donde
(15)
y es una funcioacuten escalar para el potencial dentro del cable (o el potencial
intracelular de ahiacute el subiacutendice i) Por la ley de Ohm el vector de flujo J
(microAcmsup2) el cual representa la densidad de corriente dentro del cable es
proporcional al vector del campo eleacutectrico (ver la Figura 34)
(16)
Capiacutetulo III Meacutetodos
59
Fiacutesicamente la ecuacioacuten (16) establece que el flujo de corriente en un cable
ocurre en la direccioacuten de la mayor caiacuteda de potencial
Considerando una pequentildea seccioacuten diferencial de cable con volumen dΩ y
superficie la corriente total que entra en la direccioacuten del
cable debe ser igual a la corriente que sale como lo establece la ley de
conservacioacuten de la carga Como la carga no es acumulativa dentro del cable el
flujo entrante a traveacutes del aacuterea menos el flujo saliente a traves de (los
flujos a traveacutes de los extremos del cable a los voluacutemenes conductores vecinos) y
la suma de las corrientes de membrana (por unidad de aacuterea) que la atraviesan a
traveacutes de (corrientes de membrana positiva fluyendo de dentro hacia
fuera) son iguales a cero asi que
(17)
donde la diferencial total de flujo sobre la longitud del cable dJ en tres
dimensiones es
(18)
e
(19)
donde Ic es la corriente de membrana capacitiva Iion es la suma de las corrientes
que cruzan la membrana a traveacutes de los canales ioacutenicos en unidades de
(μAcmsup2) Entonces las unidades del lado derecho de la ecuacioacuten son (μAcmsup2)
(cmsup2)= μA
Reordenando la ecuacioacuten (17) en la cual las unidades son (μAcmsup2) (cmsup2)=
μA
(20)
Examinando los teacuterminos del lado derecho el cambio de flujo en la direccioacuten
x1 por ejemplo es
(21)
donde y En el caso general 3D el cambio
total en el flujo es
(22)
Sustituyendo (22) en (20) y ordenando teacuterminos se obtiene la siguiente
ecuacioacuten de conservacioacuten de la carga
(23)
Capiacutetulo III Meacutetodos
60
Estableciendo d md =Sv como la relacioacuten superficie del aacuterea de la
membrana al volumen y expresando el flujo en teacuterminos de potencial resulta la
ecuacioacuten tridimensional del cable
(24)
El tensor de conductividad se denota por D a menudo escrito en unidades de
cmsup2msec combinando D con Sv y Cm La ecuacioacuten del cable puede ser escrita
como
(25)
La ecuacioacuten del cable puede derivarse considerando la forma integral de las
formulacioacuten de la conservacioacuten de la carga a cambio de la ecuacioacuten diferencial
presentada anteriormente Asiacute que considerando un volumen arbitrario de cable
con superficie y un vector de salida normal n la forma
equivalente a la ecuacioacuten (17) es
(26)
Donde el flujo saliente las corrientes son positivas Aplicando el teorema de
Gauss directamente resulta
(27)
Y la ecuacioacuten (26) se convierte
(28)
Ya que el cable debe tener alguacuten volumen arbitrario y un aacuterea de superficie
asociada
(29)
Donde Sv cuenta por el hecho de que la corriente fluye solamente a traveacutes
de una porcioacuten de tamantildeo proporcional de aacuterea de superficie de un volumen
arbitrario Aplicando los resultados de la ley de Ohm en la ecuacioacuten (16) la
ecuacioacuten (29) conduce a la ecuacioacuten del cable (ecuacioacuten 24)
Capiacutetulo III Meacutetodos
61
312 Modelo bidominio
El modelo bidominio es la aproximacioacuten maacutes ampliamente utilizada en la
investigacioacuten teoacuterica y numeacuterica de los fenoacutemenos macroscoacutepicos de la
actividad eleacutectrica en el tejido cardiacuteaco (Henriquez et al 1996 Holden et al 1997) Una descripcioacuten del modelo se encuentra en Tung (Tung 1978) Estaacute
basado en la representacioacuten del tejido como dos dominios compenetrados el
intracelular y el extracelular Las corrientes ioacutenicas fluyen de un dominio a otro
a traveacutes de la membrana celular que actuacutea como capacitor En el espacio
extracelular las corrientes pueden fluir continuamente entre las ceacutelulas y en el
espacio intracelular la corriente puede fluir continuamente a traveacutes de las ceacutelulas
ya que su mioplasma se conecta a traveacutes de los gap junctions La resistencia
tridimensional al flujo de la corriente en cada dominio se representa por un
tensor de paraacutemetros de conductividad
Aplicando la ley de Ohm a la ecuacioacuten (16) a estos dos dominios resulta
(30)
(31)
donde y son las densidades de corriente intra y extracelular y y son
tensores de conductiovidad anisotroacutepica Si definimos un dominio arbitrario de
volumen de tejido con una superficie la conservacioacuten de la carga requiere
que el flujo de salida de un dominio debe ser igual al flujo en el otro
(32)
donde n representa un vector normal unitario de salida al volumen arbitrario
aproximando el comportamiento del dominio intracelular como si fuera un
cable tal como en la derivacioacuten indicada anteriormente en (30) y (40) la
aplicacioacuten del teorema de Gauss conduce a
(33)
(34)
donde los signos opuestos indican que la misma corriente de membrana fluye
hacia fuera del dominio intracelular y hacia dentro del dominio extracelular El
potencial de membrana se define como la diferencia entre los potenciales intra y
extracelular
(35)
Sustituyendo las ecuaciones (30) y (31) en las ecuaciones (33) y (34) se
tiene
Capiacutetulo III Meacutetodos
62
(36)
(37)
Escribiendo en teacuterminos de Vm y
(38)
(39)
De las ecuaciones (38) y (39) se tiene entonces
(40)
Reordenando ambas ecuaciones tenemos
(41)
(42)
Las ecuaciones (41) y (42) son las ecuaciones para el tratamiento bidominio del
tejido auricular Las variables desconocidas Vm y e variacutean espacialmente dentro
del dominio del problema es decir toda la auriacutecula humana y son por lo tanto
ecuaciones diferenciales La corriente es una funcioacuten de Vm y es una
coleccioacuten de corrientes detalladas de membrana que describe localmente el
estado ioacutenico de las ceacutelulas en el tejido como una funcioacuten del tiempo a traveacutes de
un conjunto de ecuaciones diferenciales ordinarias que para este estudio se
corresponde a las del modelo de Nygren
Condiciones de frontera
Estas ecuaciones son resueltas simultaacuteneamente en el dominio representando
el tejido activo Ninguna corriente puede fluir por fuera del medio intracelular a
traveacutes de los gap junctions es decir se utiliza una condicioacuten de frontera de von
Neumann
sobre (43)
O tambieacuten
sobre (44)
Donde n es un vector unitario normal a la frontera del d En el medio
extracelular sin embargo la corriente puede fluir fuera del tejido cardiaco
activo provisto de un medio o bantildeo conductivo (llamado aquiacute bc) En este
dominio bc caracterizado por un campo de tensor de conductividad Dbc y por
Capiacutetulo III Meacutetodos
63
la ausencia de alguna fuente de corriente el potencial eleacutectrico Vbc satisface la
ecuacioacuten eliacuteptica
en bc (45)
Sobre la frontera exterior
del dominio del bantildeo conductor bc se
supone una condicioacuten de frontera de no flujo este es el caso por ejemplo
cuando
corresponde a la superficie del cuerpo
sobre
(46)
Cuando se modela fibrilacioacuten es posible considerar otras condiciones de
frontera (Henriquez et al 1996 Holden et al 1997) El enlace entre el tejido
activo y el bantildeo de tejido activo se establece a traveacutes de una condicioacuten de
continuidad para potenciales y corrientes
y en (47)
De esta manera se establece el conjunto de ecuaciones que describen el
modelo bidominio con un bantildeo conductor compuesto de ecuaciones
diferenciales parciales y unas condiciones de frontera y una condicioacuten de
continuidad Sin embargo la corriente ioacutenica Iion depende del estado de la
membrana f(xt) la cual ademaacutes debe satisfacer un conjunto de ecuaciones
diferenciales ordinarias
Estas ecuaciones con sus condiciones de frontera asociadas pueden
resolverse utilizando el meacutetodo de los elementos finitos sin embargo haremos
algunas simplificaciones considerando un modelo monodominio
313 Modelo monodominio
La resolucioacuten numeacuterica de las ecuaciones bidominio en el caso general no es
tarea faacutecil ya que exige la computacioacuten simultaacutenea de los potenciales de los
campos e y Vm (Keener et al 1998 Saleheen et al 1998) Es posible
afortunadamente y de manera eficiente simplificar la formulacioacuten bidominio y
limitar el caacutelculo solamente al dominio intracelular (Henriquez et al 1996)
Una simplificacioacuten comuacutenmente utilizada de las ecuaciones bidominio para
reducir los costes computacionales suponen que (Jacquemet et al 2003) y
(Zozor et al 2003)
El tejido es delgado y cuenta con un bantildeo conductor
Las variaciones extracelulares son lo suficientemente pequentildeas de
modo que las variaciones de potencial intracelular son
Capiacutetulo III Meacutetodos
64
aproximadamente iguales a las variaciones del potencial
transmembrana
El efecto del potencial extracelular sobre las fuentes de corrientes
transmembrana es pequentildea de manera que las ecuaciones bidominio
pueden ser desacopladas
Bajo estas consideraciones un tejido cardiaco puede ser descrito por una
ecuacioacuten monodominio de la forma
(48)
donde el tensor de conductividad D tiene igual variacioacuten anisotroacutepica que Di
Es decir
(49)
donde es un escalar Entonces sustituyendo en las ecuaciones (41) y (42)
tenemos
(50)
(51)
Ordenando teacuterminos en (51)
(52)
reemplazando 52 en 50 tenemos
(53)
donde
Con la condicioacuten de contorno de no flujo en el dominio
intracelular
en (54)
Con el fin de completar el desacoplamiento la ecuacioacuten del potencial de
membrana de las otras ecuaciones que involucran el potencial extracelular se
utilizaraacute la siguiente condicioacuten de frontera de no flujo
en (55)
La ecuacioacuten (53) que es una forma variada de la presentacioacuten de la ecuacioacuten
(48) y la ecuacioacuten (55) establecen la formulacioacuten monodominio
Capiacutetulo III Meacutetodos
65
33 Particioacuten del operador
Una de las teacutecnicas maacutes atractivas para resolver el sistema acoplado de
ecuaciones en derivadas parciales descritos por los modelos bidominio y
monodominio es la particioacuten del operador (Strang 1968) Para introducir la
teacutecnica considere el siguiente problema de valor inicial
(56)
(57)
donde L1 y L2 son operadores en V y Vo es una condicioacuten incial dada Si se
escoge un paso de tiempo lo suficientemente pequentildeo el problema (56) y (57)
puede resolverse como sigue
(58)
(59)
para Seguidamente se resuelve
(60)
(61)
para correspondiendo w a la solucioacuten V en
A este esquema se le conoce como particioacuten Godunov y se puede demostrar
que es orden uno en tiempo O( Alternativamente el problema (58) y (59) se
puede resolver como
(62)
Este esquema propuesto por Strang (1968) es orden dos en tiempo Para
aplicarlo al modelo monodominio elegimos L1 como el operador asociado al
teacutermino reactivo y L2 el operador asociado al teacutermino difusivo
(63)
(64)
De esta manera la particioacuten de Strang quedariacutea como
Paso 1 Resolver
(65)
para y condicioacuten de contorno indicada en la ecuacioacuten (55)
Capiacutetulo III Meacutetodos
66
Paso 2 Resolver
(66)
para y
Paso 3 Resolver
(67)
para y
Este esquema aplicado al modelo monodominio fue propuesto por Qu et al (1999) y es de orden dos en tiempo Noacutetese que los pasos 1 y 3 pueden ser
llevados a cabo en un solo paso con excepto para la primera iteracioacuten
de lo contrario el meacutetodo es de orden uno en tiempo
La teacutecnica de particioacuten del operador facilita la implementacioacuten numeacuterica ya
que desacopla la integracioacuten del modelo celular del problema difusivo que es
ahora homogeacuteneo lo que permite a su vez otras teacutecnicas numeacutericas alternativas
Cuando se resuelve el modelo monodominio (53) y (55) por particioacuten del
operador u otra teacutecnica es necesario discretizar en tiempo y espacio las
diferentes ecuaciones
Para la integracioacuten temporal se emplean esquemas de diferencias finitas
mientras que para discretizacioacuten espacial se emplean diferencias finitas o
elementos finitos En esta tesis el modelo monodominio es resuelto
numeacutericamente empleando el meacutetodo del elemento finito
32 Meacutetodo de los elementos finitos (MEF)
Para la solucioacuten de las ecuaciones de propagacioacuten se optoacute por el meacutetodo de
discretizacioacuten por elementos finitos puesto que este meacutetodo tiene una
fundamentacioacuten teoacuterica muy soacutelida El meacutetodo estaacute basado en una aproximacioacuten
de la solucioacuten exacta por una combinacioacuten lineal de funciones de prueba Estas
funciones son tiacutepicamente polinomios linealmente independientes y que
satisfacen las condiciones de contorno Matemaacuteticamente el meacutetodo de los
elementos finitos puede ser tratado como un procedimiento de residuos
ponderados de tipo Galerkin o como un medio de obtener una solucioacuten
aproximada a un problema formulado de manera deacutebil Por uacuteltimo tambieacuten
puede ser interpretado como un caso de aplicacioacuten del meacutetodo de Ritz es decir
como una forma aproximada de obtener la solucioacuten de problemas que responden
a un principio variacional
Capiacutetulo III Meacutetodos
67
El MEF se ha utilizado para aplicaciones que tienen que ver con flujo
sanguiacuteneo distribucioacuten de la tensioacuten en el miocardio transferencias de calor
desfibrilacioacuten etc Informacioacuten maacutes detallada sobre el meacutetodo puede consultarse
en (Carey et al 1986 Carey 1989 Ciarlet Ciarlet et al 1991 Zienkiewicz et
al 2002) En el MEF se divide el dominio en un nuacutemero finito de subdominios
llamados elementos aplicaacutendose el meacutetodo de Galerkin a cada elemento La
solucioacuten global se logra ensamblando todos los elementos
El meacutetodo de los elementos finitos es una teacutecnica numeacuterica empleada para
resolver ecuaciones diferenciales en las que la solucioacuten se plantea como una
combinacioacuten lineal de funciones base La formulacioacuten en elementos finitos
consta de dos pasos fundamentales i) Encontrar la formulacioacuten deacutebil o de
Galerkin del problema ii) Discretizar la forma deacutebil en un espacio finito
dimensional
Para encontrar la forma deacutebil del problema hay que multiplicar la ecuacioacuten
diferencial por una funcioacuten de prueba que cumple con ser cero en donde existen
condiciones de contorno esenciales o Dirichlet (valor de la funcioacuten conocida) e
integrando sobre todo el dominio Para el problema monodominio con separador
del operador tenemos
(68)
donde w es la funcioacuten de prueba que satisface
con
Vo una condicioacuten esencial Recordando que en un modelo
monodominio solo existen condiciones de Neumann aplicando el teorema de
Green a la ecuacioacuten (70) tenemos
(69)
La ecuacioacuten (69) representa la forma deacutebil del problema monodominio Note
que la integral de superficie en (69) es exactamente cero por las condiciones de
contorno (55)
En el meacutetodo de elementos finitos la solucioacuten se construye como
(70)
donde es una funcioacuten que satisface las condiciones de contorno y son
funciones que generan el espacio n dimensional en el que V es aproximada
Introduciendo esta aproximacioacuten en (69) y tomando como funciones de prueba
las propias funciones de interpolacioacuten da lugar a la formulacioacuten claacutesica de
elementos finitos
Capiacutetulo III Meacutetodos
68
(71)
j=1n
o en forma matricial se puede escribir como
(72)
321 Discretizacioacuten temporal
Para poder resolver la ecuacioacuten (72) es necesario introducir una
discretizacioacuten temporal para La discretizacioacuten temporal se lleva a cabo a
traveacutes del meacutetodo de las diferencias finitas Se puede demostrar que los meacutetodos
maacutes populares para ecuaciones diferenciales de primer orden son miembros de
una familia de un paraacutemetro
(73)
donde es un valor conocido y es el valor incoacutegnita
De acuerdo al valor de seleccionado da lugar a diferentes esquemaacutes
Esquema expliacutecito (condicionalmente estable)
Crank-Nicolson (incondicionalmente estable)
Esquema de Galerkin (incondicionalmente estable)
Totalmente impliacutecito (incondicionalmente estable)
Particularizando (72) para los tiempos n y n+1 y sustituyendo en (73)
obtenemos
(74)
En esta tesis se ha adoptado un esquema de integracioacuten impliacutecito con
con lo cual el sistema a resolver en (65-67) es
(75)
Capiacutetulo III Meacutetodos
69
33 Pasos para resolver un problema por el meacutetodo del elemento
finito
Para resolver el problema por el MEF se siguen los siguientes pasos
Discretizacioacuten espacial del dominio
Funciones de interpolacioacuten o de aproximacioacuten a la solucioacuten
Determinacioacuten de la ecuacioacuten elemental
Ensamble del sistema de ecuaciones algebraicas
Solucioacuten del sistema de ecuaciones
Visualizacioacuten de los resultados
331 Discretizacioacuten espacial del dominio
La discretizacioacuten espacial o mallado en el MEF consiste en subdividir el
dominio de caacutelculo con un nuacutemero finito de elementos de tamantildeo que
ocupen todo el dominio
(76)
donde Nelm es el nuacutemero de elementos
Ademaacutes debemos agregar que los elementos no se solapan o intersectan La
forma de los elementos es muy simple y solo variacutean en forma y tamantildeo En 2D
los elementos maacutes comuacutenmente utilizados son el triaacutengulo y el cuadrilaacutetero
mientras que en 3D se usan los tetraedros y hexaedros
La discretizacioacuten espacial es muy importante en la exactitud del anaacutelisis por
el MEF ya que en cuanto maacutes pequentildeo es el elemento maacutes exacta es la solucioacuten
Cuando se agregan elementos a la discretizacioacuten se denomina refinamiento
332 Funciones de interpolacioacuten o de aproximacioacuten
Para determinar la solucioacuten en un punto especiacutefico de la malla es necesario
utilizar las funciones de interpolacioacuten Estas funciones son locales y estaacuten
definidas en el dominio del elemento Ωe cuyo peso depende de los valores de
las variables nodales La eleccioacuten de las funciones de forma estaacute supeditada al
orden de aproximacioacuten deseado y a la dimensioacuten espacial del problema Las
funciones de interpolacioacuten o de forma deben cumplir las siguientes condiciones
Capiacutetulo III Meacutetodos
70
El valor de la funcioacuten de forma en su nodo respectivo debe ser uno
y cero en el resto es decir
(77)
La suma de las funciones de forma es uno
(78)
Asiacute para un espacio unidimensional las funciones de forma
lineales son
(79)
333 Determinacioacuten de la ecuacioacuten elemental
Para el caso del problema unidimensional la formulacioacuten deacutebil en un
elemento es obtenida multiplicando dicha ecuacioacuten por la funcioacuten de peso we
e integrando sobre el elemento
(80)
Integrando por partes obtenemos la formulacioacuten deacutebil de la ecuacioacuten (80)
(81)
La discretizacioacuten de la ecuacioacuten (81) se obtiene sustituyendo la
aproximacioacuten de V
(82)
Donde es el nuacutemero de nodos por elemento En forma matricial esta
aproximacioacuten puede escribirse como
(83)
Sustituyendo la aproximacioacuten de V en (81) y haciendo
se obtiene
la forma discretizada en el tiempo t para el nodo i del elemento
(84)
Que se puede escribir en forma matricial
(85)
Capiacutetulo III Meacutetodos
71
En donde
(86)
(87)
(88)
El teacutermino debido a la integral de contorno en la ecuacioacuten (81) no se ha incluido
en las ecuaciones discretizadas ya que no contribuye en el sistema ensamblado
Este teacutermino se anula entre elementos que comparten caras y es exactamente
satisfecho en contornos con condiciones de Neumann homogeacuteneas como el
caso de la propagacioacuten del potencial en tejido auricular
334 Ensamble del sistema de ecuaciones algebraicas
Dado que los elementos comparten nodos globales el sistema de ecuaciones
para cada elemento no puede resolverse independientemente Por lo tanto se
ensamblan en un sistema uacutenico para todos los elementos en donde una fila
corresponde a los paraacutemetros de un nodo global La matriz de conectividad
indica cual paraacutemetro local nodal (filas en la matriz) corresponde al mismo
paraacutemetro global y debe ser sumado a una fila uacutenica de todo el sistema En este
punto la anatomiacutea de la auriacutecula se incorpora a traveacutes de la representacioacuten de la
geometriacutea de los elementos en el dominio Las propiedades estructurales de la
arquitectura del tejido son incorporadas a traveacutes de campos que representan la
geometriacutea de la fibra y el tensor de conductividad Las caracteriacutesticas celulares
se incorporan a traveacutes de las corrientes de membrana calculadas en el teacutermino
Las matrices ensambladas se representan como
(89)
Donde es el nuacutemero de elementos De esta manera el sistema
ensamblado se corresponde con
MV KV=F (90)
La solucioacuten y visualizacioacuten de resultados se trataraacuten maacutes adelante en este
capiacutetulo
Capiacutetulo III Meacutetodos
72
34 Modelo geomeacutetrico realista de la auriacutecula
El disentildeo del modelo geomeacutetrico realista se ha orientado de manera que
tenga la capacidad para reproducir cliacutenicamente las arritmias el modelo debe ser
capaz de sostener propagacioacuten arriacutetmica durante varios segundos y permitir
intervenciones terapeacuteuticas que puedan ser evaluadas La importancia de tener
una representacioacuten fiel y completa de la auriacutecula y una estructura anatoacutemica
auricular detallada se ha considerado en esta tesis Con el trabajo de Harrild
Henriacutequez se ha demostrado que una fiel reproduccioacuten de la secuencia de
activacioacuten auricular bajo ritmo sinusal normal depende de cada detalle
anatoacutemico situacioacuten que se ha considerado con cuidado Porque buscamos
encontrar los efectos anatoacutemicos derivados de las alteraciones de las estructuras
estamos interesados en una reproduccioacuten muy realista de los efectos anatoacutemicos
en las activaciones locales El objetivo es obtener un modelo con una gran
definicioacuten fisioloacutegica Por lo tanto se decidioacute construir un modelo eficiente y
realista de la auriacutecula humana Las condiciones impuestas a este modelo son los
siguientes
El modelo base debe ser perfeccionado y mejorado con respecto al
disponible en la red8
Las dimensiones del modelo deben ser comparables a las de las
auriacuteculas sanas y patoloacutegicas en teacuterminos de tamantildeo y cantidad de
los tejidos excitables
Las zonas aisladas deben tener tamantildeos adecuados y corresponderse
anatoacutemicamente como el caso de las venas pulmonares venas cavas
y vaacutelvulas
Las dos auriacuteculas deben contener todos los detalles anatoacutemicos con
las medidas realistas
Debe contener los grandes haces de fibras y definir anatoacutemicamente
los caminos de conduccioacuten
Debe permitirse acoplar un modelo completo de direccionamiento
de fibras del tejido
El modelo debe permitir el empleo de meacutetodos numeacutericos que
puedan demostrar su eficiencia
8 La malla base original se encuentra en httpthevirtualheartorgmuseumvrmlahtml y puede
descargarse libremente Esta malla deriva de imaacutegenes de resonancia magneacutetica y se utilizoacute en el estudio
de Harrild et al (2000)
Capiacutetulo III Meacutetodos
73
Simplificacioacuten del espesor de la auriacutecula
El primer hecho importante hacia la hipoacutetesis de simulacioacuten de arritmias
auriculares es que la auriacutecula podriacutea considerarse como un fenoacutemeno
electrofisioloacutegico bidimensional 2D ya que no hay mecanismos significativos
transmurales implicados En los estudios de Gray et al (1998a) ellos
compararon los mecanismos de la arritmia considerando el espesor relativo de la
pared auricular con respecto a la pared ventricular mientras la fibrilacioacuten
ventricular es sin duda un fenoacutemeno 3D despreciar la activacioacuten transmural en
las auriacuteculas parece ser una hipoacutetesis razonable al considerar las arritmias
auriculares como procesos electrofisioloacutegicos 2D En recientes estudios
experimentales se encontroacute que en pacientes con y sin fibrilacioacuten auricular el
grueso de la pared auricular no sufrioacute cambios relevantes en la pared posterior
de la auriacutecula izquierda (Platonov et al 2008) Algunas regiones auriculares
tienen un mayor espesor auricular como la zona de conexioacuten de los muacutesculos
pectiacuteneos asiacute que el modelo consideroacute estas zonas como especiales
341 Obtencioacuten del dominio del tejido
Para lograr definir el dominio del tejido la utilizacioacuten de las imaacutegenes de
resonancia magneacutetica han demostrado ser de gran utilidad (Harrild et al 2000
Seemann et al 2006 Zemlin et al 2001) Para la construccioacuten de un modelo a
partir de estas imaacutegenes es necesario seguir estos pasos
La adquisicioacuten de datos suele hacerse in vivo sobre un sujeto humano
normal9
La segmentacioacuten sigue un proceso con cada una de las rebanadas obtenidas
de manera semiautomaacutetica separando las superficies de los oacuterganos y
construyendo una superficie tridimensional del epicardio y endocardio
generando un mallado triangular irregular y burdo
Disentildeo de la superficie La superficie se suaviza haciendo los ajustes
necesarios cambiando tamantildeos formas y agregando los componentes que no
pudieron obtenerse por la segmentacioacuten con el fin de dejarla a punto para
probar la propagacioacuten Los ajustes se hicieron tomando la informacioacuten de la
literatura y los datos anatoacutemicos como se indica maacutes adelante
9 Los datos originales corresponden a los definidos por Harrild y Enriquez quienes informan
de haberlos adquirido de la firma Viewpoint Digital quien a su vez los obtuvo de RMI responsables igualmente de la segmentacioacuten
Capiacutetulo III Meacutetodos
74
Mallado De la superficie parametrizada original se obtuvo una superficie
mallada triangular que se convirtioacute a cuadrilaacutetera cuyas caracteriacutesticas se
detallan maacutes adelante
Generacioacuten del volumen Un proceso de extrusioacuten sobre la superficie a
diferentes niveles generoacute el modelo obtenido de manera volumeacutetrica
342 Mallado auricular
En los uacuteltimos antildeos el meacutetodo de los elementos finitos (FEM) se ha
convertido en un componente integral en el proceso disentildeo siacutentesis en
praacutecticamente todas las ciencias de la ingenieriacutea Sin embargo pasar de un
anaacutelisis de 2D a 3D es una tarea muy compleja considerando el enorme coste
computacional que conlleva su manipulacioacuten y simulacioacuten Esto constituye una
dificultad auacuten no resuelta a pesar de los grandes avances computacionales
Pensar en la incorporacioacuten generalizada de los FEM como una herramienta de
anaacutelisis se ve obstaculizado por la preparacioacuten de datos asociados con la
discretizacioacuten de complicadas geometriacuteas multidimensionales para anaacutelisis
numeacuterico Para el uso efectivo de horas-hombre la praacutectica nos exige la
aplicacioacuten de los pre procesos Con este fin muchos procesos de generacioacuten de
mallas han sido investigados en los uacuteltimos decenios (Sullivan et al 1997)
Algunos meacutetodos utilizados comprenden
Los meacutetodos cartograacuteficos en donde el dominio global se subdivide
manualmente o computacionalmente en subdominios geomeacutetricos regulares
estas formas se mapean a unidades triangulares o cuadrilaacuteteras Estas mallas de
cuadrilaacuteteros o triaacutengulos mallas se generan en el espacio parameacutetrico y se
mapean a coordenadas cartesianas Las mallas de los subdominios se mezclan
para completar la malla entera Esta estrategia de generacioacuten de malla es una
proceso que no es adecuado para los dominios arbitrarios o de anaacutelisis
adaptativo La teacutecnica parameacutetrica presentada por Berry (Berry 1989) genera
una malla de superficie en el espacio 3D a partir de una descripcioacuten de los
paraacutemetros de la frontera La superficie de la malla puede ser barrida a lo largo
de un camino para crear una malla soacutelida En teacuterminos de generacioacuten de mallas
soacutelidas el meacutetodo no se adapta bien a los dominios de forma arbitraria
Meacutetodos sin malla En este enfoques el dominio es discretizado inicialmente
en regiones nodales por ejemplo una red nodal se despliega con localizaciones
nodales elegidos por una variedad de algoritmos seguido de una rutina de
conexioacuten de nodo Los meacutetodos utilizados para implementar los nodos incluyen
la generacioacuten aleatoria de un nodo en la cuadriacuteculas superpuestas y la
triangulacioacuten de Delaunay
Capiacutetulo III Meacutetodos
75
Meacutetodo basado en voxelizacioacuten El objeto se rodea por una malla regular
de hexaedros que lo contienen Algunos elementos se encuentran dentro del
dominio los demaacutes quedan fuera y un conjunto de elementos intersectan la
frontera Estos elementos se dividen o se mueven de tal manera que se ajusten a
la frontera El resto de los nodos y los elementos fuera del dominio se eliminan
Una de las maacutes conocidas teacutecnicas la de Quadtree10
modificado utiliza una
estructura de tipo aacuterbol para representar la malla (Shepard et al 1983) El
proceso comienza por la divisioacuten del dominio en cuatro cuadrantes Si cualquier
parte de la frontera estaacute dentro de un cuadrante ese cuadrante es nuevamente
dividido La divisioacuten recursiva continuacutea hasta que la geometriacutea alcanza la
resolucioacuten deseada Los liacutemites del dominio se describen adicionalmente en
detalle al permitir que la llegados de cuadrilaacuteteros que se corte en diagonal La
subdivisioacuten recursiva continuacutea hasta que la geometriacutea se describe en la
resolucioacuten deseada Este meacutetodo se ha extendido a los modelos tridimensionales
Figura 35 Modelo base vrml de la auriacutecula
Para el desarrollo del modelo se consideraron los tres enfoques ya que fue
necesario ajustar el modelo original obtenido en formato vrml11
y trasladarlo a
10 El termino Quadtree es utilizado para describir clases de estructuras de datos jeraacuterquicas
cuya propiedad comuacuten es que estaacuten basados en el principio de descomposicioacuten recursiva del espacio En un QuadTree de puntos el centro de una subdivisioacuten estaacute siempre en un punto Al
insertar un nuevo elemento el espacio queda divido en cuatro cuadrantes Al repetir el proceso el cuadrante se divide de nuevo en cuatro cuadrantes y asiacute sucesivamente 11 VRML (sigla del ingleacutes Virtual Reality Modeling Language Lenguaje para Modelado de
Realidad Virtual) - formato de archivo normalizado que tiene como objetivo la representacioacuten de graacuteficos interactivos tridimensionales disentildeado particularmente para su
empleo en la web
Capiacutetulo III Meacutetodos
76
un formato estereolitograacutefico stl12
con el fin de poder manipular adecuadamente
el modelo con el uso de software de disentildeo asistido por ordenador El formato
vrml modela superficies tridimensionales asiacute que el modelo original partioacute de
un modelo superficial de dos capas (la auriacutecula interna y la externa) en la Figura
35 se muestra la capa exterior del modelo vrml en el cual se ha indicado en
color cada una de las auriacuteculas
Mediante un proceso de remallado que reconvirtioacute el elemento triangular a
un cuadrilaacutetero el refinado en el que se agregaron nuevos elementos a zonas
criacuteticas y el suavizado a traveacutes del cual se ajustoacute la superficie a los cambios
naturales la superficie pasoacute de una malla burda por triaacutengulos muchos de los
cuales eran inconexos a una malla suavizada sometida a la extrusioacuten como se
muestra en la Figura 36 la malla se mejoroacute en varias etapas para lograr los
resultados maacutes cercanos a la realidad redimensionando la geometriacutea a las
caracteriacutesticas anatoacutemicas del tejido auricular
El proceso de construccioacuten del modelo siguioacute los siguientes pasos
Se identificoacute la malla original y se ajustoacute a la escala realista de la
auriacutecula para lo cual se siguieron los resultados experimentales
Se separaron las superficies interior y exterior del modelo original
Se aplicoacute un proceso de suavizado y refinamiento a la capa exterior de
manera que las irregularidades no anatoacutemicas fueran eliminadas
Se aplicoacute un mallado cuadrilateral de la superficie exterior por zonas
combinando parte manual y parte por software
Se segmentoacute la superficie asiacute obtenida en regiones anatoacutemicas
particulares y se corrigieron los detalles anatoacutemicos exteriores
siguiendo los datos experimentales y anatoacutemicos
Se hizo un proceso de extrusioacuten sobre toda la superficie logrando
obtener un espesor regular y generando asiacute un volumen
Se disentildearon los detalles geomeacutetricos del interior de la auriacutecula como
los muacutesculos pectiacuteneos la fosa oval y su anillo
Se redisentildearon las venas pulmonares alargaacutendolas y separaacutendolas
adecuadamente de acuerdo a los datos experimentales
12 STL es un formato de archivo nativo de la estereolitografiacutea CAD en 3D creado por 3D
systems Este formato de archivo se apoya en muchos otros paquetes de software que es ampliamente utilizado para el desarrollo raacutepido de prototipos y fabricacioacuten asistida por ordenador
Capiacutetulo III Meacutetodos
77
Se incorporaron los detalles anatoacutemicos volumeacutetricos en el interior de
las auriacuteculas
Se redisentildearon las conexiones interauriculares del haz de Bachmann
Se redisentildeoacute el seno coronario extendiendo su longitud abrazando la
parte inferior de la auriacutecula izquierdo y rodeando la vaacutelvula mitral
Se incorporaron las uniones entre el seno coronario y la auriacutecula
izquierda como un camino identificado de conduccioacuten
Se hizo una extrusioacuten completa de la auriacutecula y se acoplaron a cada uno
de los componentes desarrollados separadamente
Figura 36 Superficie exterior de la auriacutecula despueacutes del refinado y suavizado de la
malla
El uacuteltimo paso consistioacute en extrudir la malla hacia el interior proyectando la
cara del cuadrilaacutetero hacia su normal con un tamantildeo de 005 cm el resultado fue
obtener un volumen mallado por hexaedros aproximadamente regulares y con
una formacioacuten uniforme de manera que pudieran ser aceptables para aplicar
sobre estos elementos 3D que representan el dominio tridimensional el
meacutetodo de los elementos finitos para resolver la ecuacioacuten de propagacioacuten
indicada por la ecuacioacuten (78)
Una vez obtenido el modelo 3D volumeacutetrico se procedioacute al disentildeo de los
componentes internos maacutes representativos Se disentildearon 20 muacutesculos pectiacuteneos
Capiacutetulo III Meacutetodos
78
basados en la informacioacuten de la literatura (Wang et al 1995) los cuales se
extendieron antero lateralmente y en la pared posterior de la auriacutecula derecha
(ver la Figura 37)
Figura 37 Dos vistas del ensamble de los muacutesculos pectiacuteneos incluidos en el
modelo VCS=Vena cava superior VCI=vena cava inferior VT= Orificio de la Vaacutelvula
tricuacutespide AD Apeacutendice derecho
El haz de Bachmann fue redisentildeado completamente (ver Figura 38) ya que
al hacer la extrusioacuten el volumen generado tomoacute forma de tubo asiacute que se hizo
un disentildeo manual hacieacutendolo macizo y con dimensiones maacutes realistas (Lemery
et al 2003) Igual tratamiento se hizo a la fosa oval y al anillo de la misma
Dado que se ha demostrado la existencia de la conexioacuten entre el seno
coronario y la auriacutecula derecha (Antz et al 1998 Kasai et al 2001) se
consideraron enlaces de entre 2 a 21 mm de ancho en la conexioacuten (Mitrofanova
et al 2005)
Capiacutetulo III Meacutetodos
79
Se disentildeoacute la conexioacuten y se hizo la unioacuten entre el seno coronario y el isthmus
de la auriacutecula izquierda Para el efecto se separoacute el modelo original por capas y
se proyectoacute la superficie de contacto a traveacutes de planos una vez obtenida la
proyeccioacuten se sustituyeron los elementos en el isthmus de la auriacutecula izquierda
por los elementos proyectados y se integraron a los elementos vecinos
adyacentes Igualmente se extendioacute la regioacuten de la vaacutelvula mitral que aparece
recortada en el modelo base como se indica en la Figura 39
Puesto que en el modelo original no se tuvo en cuenta la separacioacuten de las
venas pulmonares se hizo un complejo proceso de separacioacuten y basados en la
anatomiacutea se redisentildearon las venas pulmonares extendiendo su longitud y
manteniendo las dimensiones de acuerdo a los datos experimentales como se
indica en la Figura 310
A B C
Figura 38 Cambios en el haz de Bachmann (A) primera versioacuten (B) modelo
ajustado
Figura 39 Ajuste de la regioacuten del seno coronario (A) La zona en el modelo base
(B) La Region redisentildeada
Capiacutetulo III Meacutetodos
80
A
B
343 Direccionamiento de las fibras del tejido
En la auriacutecula se han identificado dos conjuntos de fibras musculares
circulares y longitudinales (Keith et al 1907) Circulares en la auriacutecula derecha
y longitudinales en la izquierda (Ho et al 2002a) Para efectos de determinar
caminos de conduccioacuten en la auriacutecula vale la pena destacar las teacutecnicas de
Vigmond (2001) Zemlin (2002) y Jacquemet (2003) Seeman (2006)
En los modelos computacionales desarrollados algunos han considerado el
direccionamiento de las fibras del tejido Vigmond utilizoacute un modelo realista
simplificado con deformacioacuten de fibras en las vecindades de los orificios
venosos como se indica en la Figura 311A El modelo de Vigmond definioacute
cada fibra con un radio de 5 microacutemetros y discretizoacute cada fibra con 100
microacutemetros de longitud se conectoacute cada fibra transversalmente para explicar la
naturaleza sincitial del comportamiento eleacutectrico cardiaco Y se hicieron enlaces
cada 200 microacutemetros
Figura 310 Redisentildeo de las venas pulmonares En (A) las venas en el modelo base
en (B) los ajustes efectuados
Capiacutetulo III Meacutetodos
81
A B
C
Figura 311 Teacutecnicas de direccioacuten de fibras A Vigmond B Teacutecnica de Zemlin
para el caso de los muacutesculos pectiacuteneos y C La teacutecnica de Jacquemet
Dado que la auriacutecula es fuertemente anisotroacutepica La velocidad de
conduccioacuten a lo largo del eje de la fibra del miocito es cerca de tres veces la de
la direccioacuten ortogonal a la fibra (Saffitz 1997) y (Zemlin 2002)
Zemlin (Figura 311B) definioacute que la informacioacuten con respecto a
orientaciones tiacutepicas de fibras gruesas fuera obtenida de disecciones de
especiacutemenes anatoacutemicos Hizo un direccionamiento manual y utilizoacute
interpolacioacuten para variar los aacutengulos del modelo en las aacutereas en donde no se
establecieron direcciones manualmente La Crista terminalis y los muacutesculos
pectiacuteneos se modelaron como triaacutengulos sobre la pared auricular como se
muestra en la figura anterior Es un meacutetodo casi de una dimensioacuten para el marco
de trabajo utilizado por Zemlin Las tiras triangulares se conectaron a la
superficie de la pared auricular desde del principio a fin
El modelo Jacquemet (2003) se basoacute en una estructura burda de fibras que
fue manualmente dibujada (Figura 311C) sobre la superficie auricular
(Jacquemet et al 2003)
El meacutetodo estaacute descrito en su tesis (Jacquemet 2004) y estaacute basado
fundamentalmente en un trazado manual con interpolacioacuten similar al utilizado
por Zemlin
En su artiacuteculo sobre su modelo tridimensional de auriacutecula humana Seemann
(Seemann et al 2006) indica que utilizoacute la orientacioacuten manual en los
principales componentes para encontrar los ejes principales de cada segmento
definiendo asiacute la direccioacuten de la fibra
Capiacutetulo III Meacutetodos
82
Basados en los estudios de Ho (Ho et al 2002a) es posible definir los
caminos de conduccioacuten raacutepida en las auriacuteculas derecha e izquierda y determinar
la organizaron de las fibras en las regiones alrededor de las venas el limbus de
la fosa oval y algunas regiones del miocardio auricular
En nuestro modelo el direccionamiento de las fibras del tejido se hizo
considerando toda la superficie auricular El miocardio auricular se establecioacute
como isotroacutepico ya que nuestro modelo contempla un grueso uniforme en casi
todo el tejido Por el origen de nuestros datos no se conoce de la existencia de un
tensor de difusioacuten de imaacutegenes de resonancia magneacutetica13
para obtener
directamente el direccionamiento de las fibras del tejido como si puede hacerse
con el ventriacuteculo Se sabe que la resolucioacuten de los datos auriculares es muy baja
para detectar automaacuteticamente la direccioacuten de la fibra por el meacutetodo del tensor
de difusioacuten (Seemann et al 2006) De hecho en los casos automaacuteticos es
necesario ayudarse de la anatomiacutea para definir correctamente el
direccionamiento
El meacutetodo que hemos utilizado se basa en separar regiones del tejido cuyo
direccionamiento de fibras es uniforme una vez definida la regioacuten se determina
coacutemo va el direccionamiento local El efecto de la curvatura del tejido permite
determinar si tal direccionamiento se corresponde con un la direccioacuten de
rotacioacuten de un cilindro imaginario que envuelva ese tejido En cuyo caso se traza
una directriz como eje del cilindro imaginario que es una liacutenea en el espacio lo
suficientemente separada del tejido como para que lo envuelva
En general si se tiene un eje directriz definido por los puntos P1(x1y1z1) y
P2(x2y2z2) el vector de direccioacuten se define como
(91)
En valor unitario
(92)
Si un elemento hexaeacutedrico estaacute definido en teacuterminos de sus nodos como
13 Las imaacutegenes con tensor de difusioacuten constituyen un meacutetodo relativamente nuevo de
resonancia magneacutetica que permite cuantificar el grado de anisotropiacutea de los protones de agua en los tejidos La tractografiacutea es la representacioacuten 3D de ITD y se puede graficar por medio de
un mapa de color obtenido a partir de la direccionalidad del desplazamiento de las moleacuteculas del agua a lo largo de los tractos de sustancia blanca y en los tres ejes del espacio ldquoxrdquo derecha-izquierda ldquoyrdquo antero-posterior y ldquozrdquo rostro-caudal
Capiacutetulo III Meacutetodos
83
Figura 312 Trazado de la direccioacuten de la fibra en el tejido Se indica el eje directriz
de un cilindro imaginario Los vectores tangentes a la superficie del cilindro se indican
en A y el vector proyectado sobre la superficie en B
Siendo los nodos de la cara exterior y los nodos
de la cara interior La normal a la cara exterior viene dada por el producto
cartesiano
(93)
Cuyo vector unitario seriacutea
(94)
La direccioacuten aproximada de la fibra viene dada ahora por
(95)
El vector unitario de la direccioacuten es
(96)
Con el fin de ajustar correctamente el direccionamiento es necesario
Proyectar el vector aproximado de la fibra sobre la superficie de la cara exterior
del elemento para obtener la direccioacuten real de la fibra
(97)
Capiacutetulo III Meacutetodos
84
En donde es el aacutengulo que forma el vector con el plano medio formado
por los nodos de la cara exterior del hexaedro
El origen de la proyeccioacuten se ubica en el centroide de cada elemento
hexaeacutedrico y el vector corresponde al direccionamiento de la fibra en cada
elemento de la malla
Definicioacuten de regiones El proceso de dividir el dominio auricular en
regiones se basoacute en la observacioacuten anatoacutemica del direccionamiento de fibras y
de los resultados obtenidos por los estudios experimentales Para el efecto se
contoacute con el software FEMAP14
y Abaqus15
que permiten manipular las mallas y
manejar capas en cada una de las cuales se definieron una regioacuten especiacutefica y se
determinoacute un eje directriz para establecer el direccionamiento de las fibras En
las fotografiacuteas de la Figura 112 aportadas por el Hospital General de Valencia
se muestran imaacutegenes detalladas del direccionamiento de fibras en ambas
auriacuteculas las cuales sirvieron para el meacutetodo de definicioacuten del eje directriz
35 Modelando la dilatacioacuten auricular
El tamantildeo de la auriacutecula izquierda es un fuerte predictor independiente para
el desarrollo de Fibrilacioacuten Auricular (AF) (Benjamin et al 1994 Vaziri et al
1994b)
Los cambios estructurales por dilatacioacuten se evidencian en los crecimientos de
los ejes auriculares anteroposterior superior-inferior y medio lateral de la
auriacutecula izquierda consideraacutendola como una elipsoide cuyas dimensiones se
corresponden con el anaacutelisis por eco cardiografiacutea Doppler utilizado por
Sanfilippo (Sanfilippo et al 1990) Para definir el eje antero-posterior ellos
consideraron la vista parasternal Los otros dos ejes en la vista apical de las
cuatro caacutemaras de estos estudios experimentales se encontraron valores tiacutepicos
de dilatacioacuten auricular para la auriacutecula izquierda asiacute Para el eje antero-posterior
424+-046 cm para el eje mediolateral 461+-052 cm para el eje superior-
inferior 624+-062 cm (Sanfilippo et al 1990) En los estudios de Hornero
(Hornero et al 2003) se da cuenta de las siguientes dimensiones eje antero-
posterior 579 +- 0122 cm eje mediolateral 623+-0194 cm eje superior-
14 FEMAP es un modelador geomeacutetrico pre- y postprocesador ldquouniversalrdquo de
elementos finitos que permite crear sofisticados modelos geomeacutetricos desarrollado
por Siemens Co 15 Abaqus es un producto para el Anaacutelisis Unificado de Elementos Finitos del
portafolio Simulia de la compantildeiacutea Dassault Sistemes
Capiacutetulo III Meacutetodos
85
inferior 797+-0154 Con estas consideraciones se modificaron las dimensiones
del modelo anatoacutemico obtenido Para el efecto se utilizoacute un software que
permitiera alterar las caracteriacutesticas del modelo de la auriacutecula normal de manera
que solo se dilatara la auriacutecula izquierda alterando uacutenicamente las zonas de
unioacuten de la auriacutecula derecha con la izquierda de manera que los ejes auriculares
de la derecha no sufrieran una variacioacuten importante Asiacute mismo quela dilatacioacuten
cubriera ademaacutes las venas pulmonares y la vaacutelvula mitral
Para este proceso se utilizoacute el software de elementos finitos abaqus que nos
permitioacute simular un proceso de expansioacuten por temperatura y presioacuten
Direccionamiento de fibras en el modelo dilatado Para el modelo dilatado
se esperaron cambios anatoacutemicos importantes que variariacutean en algunas regiones
los ejes directrices para establecer el direccionamiento de la fibra del tejido
auricular Con la expansioacuten se presentaron cambios que obligaron a
desplazamientos en los ejes de direccioacuten Dado que en la literatura no se informa
de cambios en la direccioacuten de las fibras en las auriacuteculas dilatadas las estructuras
dilatadas conservaron la misma direccioacuten de las fibras como en la auriacutecula
normal
351 Modelando el remodelado eleacutectrico
Para modelar el remodelado eleacutectrico es necesario hacer algunos cambios
manuales a la electrofisiologiacutea La mayor parte del efecto del remodelado
eleacutectrico es debido a la reduccioacuten de la corriente entrante de calcio y a un
incremento en la corriente de salida de potasio Alteraciones de estas dos
corrientes se realizaron en varios modelos computacionales (ten Tusscher et al 2003 Xie et al 2001) para reducir el ERP y por lo tanto la longitud de onda
cardiaca Esto facilitar la conduccioacuten fibrilatoria y la generacioacuten de ondas
reentrantes de activacioacuten en un determinado modelo de tejido En esta tesis
hemos tomado el remodelado siguiendo el meacutetodo expuesto por Zhang (Zhang
et al 2009)
Para el efecto se hicieron los cambios basados en los datos experimentales
obtenidos por la fibrilacioacuten auricular inducida cambios en la conductancia y
cineacutetica de los canales ioacutenicos de los miocitos auriculares (Bosch et al 1999
Workman et al 2001) Estos cambios incluyen aumento de la conductancia de
IK1 en un 250 La conductancia de ICaL se redujo en un 74 la conductancia
de Ito se redujo en un 85 Se desplazoacute la curva de activacioacuten de Ito en 16 mV y
la curva de inactivacioacuten de INa en 16 mv en la direccioacuten de despolarizacioacuten La
cineacutetica de inactivacioacuten raacutepida de ICaL se disminuyoacute en un 62 Con estos
cambios el modelo puede reproducir el potencial de accioacuten los miocitos
auriculares con AF croacutenica
Capiacutetulo III Meacutetodos
86
352 Meacutetodo simplificado de remodelado de gap junctions
iquestCuaacuteles son los efectos del acoplamiento en siacute mismo sobre la propagacioacuten
transversal y longitudinal El grupo de investigacioacuten de Delmar en 1987
investigaron la propagacioacuten longitudinal y transversal en las capas delgadas del
muacutesculo cardiacuteaco en ovejas antes y despueacutes de su perfusioacuten con heptanol un
agente que reduce el acoplamiento de los gap junctions y descubrieron que la
propagacioacuten transversal es maacutes sensible al desacoplamiento indicando una caiacuteda
del factor de seguridad en estas circunstancias (Delmar et al 1987)
La relacioacuten de la anisotropiacutea variacutea entre las distintas partes del corazoacuten En la
crista terminalis por ejemplo la relacioacuten entre la velocidad de propagacioacuten
longitudinal y transversal es de 101 mientras que en los ventriacuteculos la
proporcioacuten es de 31 iquestCuaacutel es la base de este fenoacutemeno Saffitz en 1997
demostroacute que en la crista terminalis cada ceacutelula se conecta a 64 times 17 ceacutelulas
vecinas mientras en el ventriacuteculo cada ceacutelula estaacute conectada a 113 times 22
miocitos vecinos (Saffitz 1997) Ademaacutes en la crista terminalis los gap
junctions se limitan a los extremos de las ceacutelulas que forman principalmente de
extremo a extremo las conexiones mientras que en los ventriacuteculos
aproximadamente el mismo nuacutemero de cruces se produjeron en los gap
junctions de extremo a extremo y de lado a lado de su orientacioacuten Por lo tanto
la longitud efectiva del ancho de las ceacutelulas ventriculares se reduce de 61 a
341 (Saffitz et al 1995) por lo tanto la reduccioacuten de la grado de anisotropiacutea
En el trabajo de Shimizu et al (2002) se sugiere que la aparicioacuten de reentradas
en una regioacuten determinada de la auriacutecula depende tanto de las diferencias
espaciales en la membrana como de las propiedades anatoacutemicas y
complejidades como un atrio anisotroacutepica no uniforme en las que un tejido
conectivo separa los haces musculares
Algunos estudios demuestran que la dilatacioacuten produce un remodelado en los
Gap junctions (Takeuchi et al 2006) y que estos producen una reduccioacuten de la
conductividad en un 40 en sentido longitudinal y de un 22 en sentido
transversal de manera homogeacutenea (Jongsma et al 2000) Por otra parte el
remodelado de gap junctions se asocia tambieacuten a la dilatacioacuten auricular (Kostin
et al 2003 Takeuchi et al 2006)
Otro resultados (Spach et al 2000) muestran que la expansioacuten celular
(tamantildeo de la ceacutelula) es tan importante (o maacutes) como los cambios en los gap
junctions en la determinacioacuten de propiedades de la propagacioacuten transversal Los
resultados sugieren que en un sustrato patoloacutegico arritmogeacutenico el tamantildeo de la
ceacutelula durante el remodelado de gap junctions es importante en el
mantenimiento de una tasa maacutexima de despolarizacioacuten Una amplia relacioacuten de
estos factores son expuestos en el artiacuteculo de revisioacuten de Severs et al (2004)
Con lo cual resulta razonable modelar el efecto del remodelado de los gap
Capiacutetulo III Meacutetodos
87
junctions teniendo en cuenta la dilatacioacuten auricular el remodelado auricular la
conductividad del tejido y la anisotropiacutea Dado que en este trabajo no se analiza
la distribucioacuten heterogeacutenea de la conductividad el modelado no es completo
sino simplificado Finalmente para abordar este estudio de remodelado
simplificado de gap junctions se consideraron Situaciones de FA por
remodelado eleacutectrico y estructurado (dilatacioacuten) una reduccioacuten de la
conductividad del tejido en un 40 (Jongsma et al 2000) una relacioacuten
anisotroacutepica de 101 en la cresta terminalis (Hansson et al 1998) y una
reduccioacuten de conductividad en el SAN (Boyett et al 2000 Wilders 2007)
36 Protocolo de estimulacioacuten para la simulacioacuten
Una serie de estiacutemulos son necesarios para lograr la propagacioacuten o para
obtener fibrilacioacuten auricular (Krol et al 1999) Para este trabajo cada estiacutemulo
consistioacute en un pulso rectangular de corriente cuya duracioacuten y amplitud
depende del tamantildeo de la regioacuten El protocolo de estimulacioacuten implementado en
este modelo es el protocolo S1-S2 estaacutendar Este protocolo consiste en aplicar
inicialmente un tren de impulsos (S1) en un punto del tejido Posteriormente se
provoca un estiacutemulo prematuro S2 despueacutes de establecer el ritmo con el
estiacutemulo S1 Cada estiacutemulo consiste en un pulso rectangular de corriente de 6
ms de duracioacuten cuya amplitud (28 nA) es 10 veces superior a la miacutenima
amplitud capaz de provocar un AP en una sola ceacutelula aislada (280 pA) este
incremento en la amplitud es necesario para que la corriente sea capaz de
superar las resistencias de acoplamiento entre ceacutelulas del tejido Para este
trabajo S1 corresponde a la actividad del SAN Con el fin de simular un ritmo
sinusal en condiciones de estreacutes fiacutesico o emocional la longitud del ciclo base
(BCL) S1-S1 se establecioacute en 300 ms En el modelo tanto en condiciones
fisioloacutegicas (control) como de remodelado eleacutectrico se aplicoacute un tren de 10
ritmos sinusales antes de aplicar el estiacutemulo S2
El estiacutemulo prematuro S2 corresponde a un foco ectoacutepico formado por una
zona circular de unos 03 cm de diaacutemetro Para las localizaciones focales un
estiacutemulo S2 fue aplicado en la fase de repolarizacioacuten del deacutecimo ritmo sinusal
Se consideraron zonas focales en la auriacutecula izquierda (Venas pulmonares
derechas e izquierdas pared libre) y en la auriacutecula derecha (cresta terminalis
regioacuten del seno coronario)
Capiacutetulo III Meacutetodos
88
37 Velocidades de conduccioacuten
La complejidad de la actividad cardiaca durante la fibrilacioacuten dificulta una
estimacioacuten precisa de la velocidad de conduccioacuten En teoriacutea uno puede
simplemente medir la ubicacioacuten de un frente de activacioacuten en diferentes
momentos y dividir la distancia recorrida por el intervalo de tiempo
Tradicionalmente los investigadores identifican la direccioacuten de propagacioacuten de
forma manual y calculan la velocidad tomando la diferencia de tiempo entre la
activacioacuten en dos puntos a lo largo de esa direccioacuten Este planteamiento es
vaacutelido en principio siempre y cuando el tamantildeo del punto sea lo
suficientemente pequentildeo como para distinguir la actividad local y la resolucioacuten
temporal sea lo suficiente para medir con precisioacuten el tiempo de propagacioacuten
(estos criterios son maacutes difiacuteciles de satisfacer a medida que disminuye la
distancia) La dificultad es que la direccioacuten de la propagacioacuten debe conocerse
con precisioacuten Si el frente de onda no es perpendicular a la liacutenea que conecta los
dos puntos pero en cambio son aproximadamente paralelos los dos sitios se
activaraacuten casi simultaacuteneamente Como la velocidad se calcula a partir de
valores muy pequentildeos de lleva artificialmente a una sobreestimacioacuten
de la velocidad
Si el frente de onda es complejo como en el caso de la fibrilacioacuten las
trayectorias y velocidades de puntos especiacuteficos en la parte frontal puede variar
ampliamente Es difiacutecil y lleva mucho tiempo calcular manualmente la
direccioacuten correcta de la propagacioacuten y evitar estimaciones espurias de
velocidad Konings utilizoacute la mediana de las estimaciones de la velocidad
obtenida de muacuteltiples pares de electrodos en diferentes direcciones para estimar
la velocidad local (Konings et al 1994a) Sin embargo no hay ninguna razoacuten
fiacutesica para asegurar que el promedio de estas estimaciones deben ser exactas
sobre todo cuando las estimaciones pueden ser enormemente sesgada por una
supuesta direccioacuten incorrecta (Bayly et al 1998)
Para la medicioacuten de la velocidad se tomaron dos puntos situados en la liacutenea
perpendicular a la tangente del frente de propagacioacuten como se indica en la
Figura 313 A En esta figura en (A) se muestra la forma de elegir el punto para
hacer el caacutelculo correctamente y en (B) el error inducido en el caacutelculo al definir
un punto que no lleva la perpendicular a la tangente del frente de onda
Este procedimiento es vaacutelido en el estudio con el modelo ya que partimos del
hecho de que ya tenemos definido el frente de propagacioacuten
Capiacutetulo III Meacutetodos
89
Figura 313 Diagrama esquemaacutetico para medir la velocidad del frente de onda En (A)
el frente marcha perpendicular a la liacutenea de unioacuten de los puntos (B) El frente intersecta
oblicuamente a la linea de unioacuten de los puntos
38 Implementacioacuten computacional del modelo matemaacutetico
El modelo general del sistema concebido contempla tres etapas
fundamentales Una de pre-proceso otra referente al proceso y otra de
posproceso
381 El pre-proceso
La preparacioacuten de los ficheros necesarios para efectuar una simulacioacuten
corresponde a la etapa de pre-proceso En esta etapa se preparan los archivos
que llevan la informacioacuten de la malla utilizada indicando cada nodo y sus
respectivas coordenadas asiacute como el archivo de los elementos que conforman la
malla el cual tiene indicada cada elemento y los nodos que lo conforman Previa
a la etapa de proceso es necesario preparar y ejecutar un procedimiento de
asignacioacuten de las fibras en cada una de las regiones definidas Esta etapa
contemploacute el disentildeo de un programa en Matlab que prepara los archivos
necesarios incluyendo el de estiacutemulo en el SAN Al mismo tiempo es necesario
considerar los archivos de configuracioacuten para el pos procesado en el cual se
Capiacutetulo III Meacutetodos
90
indican los nombres que estos archivos llevaraacuten y el formato elegido para
efectos de visualizacioacuten de los resultados
Tambieacuten se determinan los valores de corrientes que se van a controlar y se
define en que paso de tiempo se desea obtener esos valores y se configura el
archivo general para los elementos finitos en el cual se determinan entre otros el
numero de iteraciones que se haraacuten para efectos de la resolucioacuten matricial el
grado de precisioacuten que asumiraacute el programa el tiempo de simulacioacuten total el
meacutetodo de resolucioacuten de las ecuaciones diferenciales el meacutetodo de
discretizacioacuten y obviamente el tipo de elemento utilizado y el nuacutemero de nodos
por elemento que se va a utilizar para este caacutelculo
382 El proceso
El sistema estaacute basado en la parametrizacioacuten de los datos fundamentales de
entrada Se basa en una configuracioacuten general de la forma como se aplicaraacute el
meacutetodo de elementos finitos lo cual se hace en un fichero de configuracioacuten de
MEF y en otro fichero se configura las caracteriacutesticas de pos-proceso
Verificacioacuten y
preparacioacuten de datos
Ficheros de
Nodos y
elementos
Fichero de
configuracioacuten post-proceso
Fichero de
configuracioacuten
FEM
Aplicacioacuten del meacutetodo de
elementos finitos
Generacioacuten de los archivos de
resultados o post-proceso
Fichero de estiacutemulos por
nodos y elementos
Generacioacuten del
fichero de
seguimiento de
corrientes ioacutenicas
Figura 314 Pasos en el proceso
Capiacutetulo III Meacutetodos
91
Si se desea puede configurarse un archivo de control y seguimiento de
evolucioacuten de las corrientes ioacutenicas del modelo Los datos de entrada
corresponden a Nodos elementos direccioacuten de fibras y nodos estimulados
Como resultado se obtiene un fichero que contiene el paso de tiempo el nodo y
el valor de potencial para ese punto En la Figura 314 se muestra un diagrama
de bloques del algoritmo implementado El proceso se basa en un ciclo de
caacutelculo que inicia en un valor de referencia de tiempo y avanza en incrementos
necesarios para el caacutelculo hasta alcanzar o bien un nuacutemero determinado de
iteraciones o bien un tiempo global de simulacioacuten
383 Paralelizacioacuten del proceso
El proceso de paralelizacioacuten adoptado para hacer las simulaciones en esta
tesis utilizoacute el software Elvira desarrollado por Elvio Heidenreich para su
tesis doctoral en el departamento de Ingenieriacutea Mecaacutenica de la Universidad de
Zaragoza (Heidenreich 2009) El programa fue instalado y probado en un
servidor del Instituto de Investigacioacuten en Bioingenieriacutea de la Universidad
Politeacutecnica de Valencia en el sistema operativo Linux
Como lo sentildeala Heidenreich en su documento de tesis para utilizar el
algoritmo en plataformas de grandes prestaciones se requiere incorporar los
protocolos de paso de mensajes (MPI16
) y la preparacioacuten de los datos Como
primer paso se requiere la divisioacuten del dominio de caacutelculo en subdominios entre
los que se reparte la evaluacioacuten del teacutermino reactivo en los nodos en cada
iteracioacuten del algoritmo asiacute como para la resolucioacuten del sistema de ecuaciones
En la implementacioacuten de elementos finitos para subdividir el dominio se
hace uso de las libreriacuteas METIS (Karipis et al 1998) para lo cual ha sido
necesario la construccioacuten de un grafo de elementos Un grafo de elementos
consiste en todos aquellos elementos que comparten una cara una arista o un
veacutertice o nodo Una vez construido este grafo se etiquetan los nodos
pertenecientes a cada dominio asiacute como aquellos nodos que se encuentran en
maacutes de un dominio Esta informacioacuten es empleada por el solver en la solucioacuten
del sistema de ecuaciones en paralelo En la implementacioacuten tambieacuten se empleoacute
la libreriacutea PSBLAS (Buttari et al 2008) como solver iterativo En este sentido
el programa puede utilizar diversos tipos de precondicionadores y tipos de
algoritmos iterativos de resolucioacuten del sistema de ecuaciones
16 MPI (Message Passing Interface Interfaz de Paso de Mensajes) es un estaacutendar que
define la sintaxis y la semaacutentica de las funciones contenidas en una biblioteca de paso de mensajes disentildeada para ser usada en programas que exploten la existencia de muacuteltiples procesadores
Capiacutetulo III Meacutetodos
92
384 Pos proceso
Una vez obtenidos los resultados de la simulacioacuten es necesario hacer un
proceso de visualizacioacuten de resultados que dependen de los requerimientos del
estudio Para el caso de nuestro modelo los resultados son vistos con el software
Ensight que permite mostrar la evolucioacuten del potencial de accioacuten durante el
intervalo de simulacioacuten definido
Requerimientos de hardware y software
El software utilizado para el desarrollo de la aplicacioacuten de elementos finitos
es el Fortran 95 intel sobre un cluster de linux red hat de 6 nodos y 24
procesadores Athlon 64opteron Processor 2218
El modelo de propagacioacuten se proboacute ademaacutes en una estacioacuten de trabajo Sun
microsystems Ultra 40 con linux red hat cientific La visualizacioacuten post-
proceso se hizo con Ensight 8 versioacuten linux y windows x64
Capiacutetulo III Meacutetodos
93
Resumen
A partir de los datos anatoacutemicos y del modelo obtenidos de imaacutegenes de
resonancia magneacutetica del trabajo de Harrild y Enriquez (Harrild D M et al
2000) en humanos se establecieron meacutetodos que nos llevaran a cumplir los
objetivos trazados en esta tesis asiacute se definioacute la construccioacuten de una malla de la
superficie auricular pasando por diversas etapas de ajustes anatoacutemicos hasta
llegar a un modelo mucho maacutes realista en 3D Se incluyeron detalles anatoacutemicos
fundamentales y caracteriacutesticos que impactan el comportamiento de la
propagacioacuten del AP al tiempo que se establecieron meacutetodos para lograr la
orientacioacuten anatoacutemica de la fibra del tejido que marcan las viacuteas de conduccioacuten
que se sabe que son importantes para la propagacioacuten del AP Para la
electrofisiologiacutea se utilizoacute la formulacioacuten de Nygren La secuencia de activacioacuten
durante el ritmo sinusal utilizoacute un protocolo de estimulacioacuten S1-S2 A efectos de
modelar las condiciones patoloacutegicas el modelo anatoacutemico baacutesico se sometioacute a
un proceso complejo computacionalmente que nos llevara a lograr el
remodelado estructural y asiacute lograr generar un nuevo modelo anatoacutemico de
auriacutecula humana dilatada al mismo tiempo se establecioacute un meacutetodo para simular
el remodelado eleacutectrico ajustaacutendolo a las caracteriacutesticas patoloacutegicas y
combinaacutendolo con el modelo estructural normal por otra parte el modelo
anatoacutemico dilatado se combinoacute con el remodelado eleacutectrico para obtener y
simular la situacioacuten patoloacutegica de dilatacioacuten aguda Finalmente se desarrolloacute un
modelo de dilatacioacuten auricular con remodelado eleacutectrico y de remodelado
simplificado de gap junctions con distribucioacuten homogeacutenea que nos permitiera
simular las situaciones de fibrilacioacuten Una vez obtenidos los modelos
anatoacutemicos se desarrolloacute el meacutetodo de caacutelculo de la propagacioacuten del AP a traveacutes
de elementos finitos sobre un tejido tridimensional aproximando la solucioacuten a
un modelo monodominio Todos estos meacutetodos se combinan con un algoritmo
computacional que nos permite planificar y poner en accioacuten todos los
procedimientos y meacutetodos descritos
CAPIacuteTULO
IV
Resultados
Capiacutetulo IV Resultados
97
4 Capiacutetulo IV Resultados
Los resultados de esta tesis comprenden la obtencioacuten de dos modelos
anatoacutemicos de auriacutecula humana el modelado de condiciones patoloacutegicas a
traveacutes de la electrocardiografiacutea y el estudio de su comportamiento en
condiciones fisioloacutegicas y de fibrilacioacuten auricular
41 Modelo de auriacutecula normal
Cada modelo es una simplificacioacuten de la realidad y el modelo presentado
aquiacute no es una excepcioacuten Sin embargo el modelo conseguido supera en
complejidad otros modelos existentes ya que involucra elementos que no habiacutean
sido considerados hasta ahora En este apartado se exponen los resultados
conseguidos que incluyen el desarrollo de un modelo geomeacutetrico detallado y
realista de auriacutecula humana partiendo del modelo burdo de Harrild y Enriquez
(2000) en formato vrml y convirtieacutendolo a stl Con este formato se puede
visualizar la malla a traveacutes de un software de modelizacioacuten como FEMAP
permitiendo asiacute ajustar los componentes anatoacutemicos La malla burda permitioacute
obtener una superficie exterior y una interior de la auriacutecula cuyos detalles
anatoacutemicos se redisentildearon siguiendo la observacioacuten y el detalle descrito en
diversos estudios experimentales y en fotografiacuteas obtenidas del Hospital General
de Valencia
Con la aplicacioacuten de los meacutetodos expuestos con anterioridad y el disentildeo de
un protocolo de trabajo se tomaron modelos previos desarrollados (Ruiz et al 2007) que se fueron ajustando Posteriormente a traveacutes de largas simulaciones y
comparaciones se afinaron para lograr un modelo eficiente y realista que se
expone en esta tesis
El modelo anatoacutemico tridimensional obtenido incluye ambas auriacuteculas en las
cuales se destaca el nodo sinoauricular (SAN) la cresta terminalis (CT) el haz
intercaval los muacutesculos pectiacuteneos entre los que se destaca el septum spurium
la fosa oval y su anillo el septum interauricular el haz de Bachmann las
auriacuteculas izquierda y derecha la orejuela derecha e izquierda dos venas
pulmonares derechas y dos venas pulmonares izquierdas el isthmus las venas
cavas superior e inferior vestiacutebulo de la vaacutelvula tricuacutespide vestiacutebulo de la
vaacutelvula mitral y el seno coronario
Capiacutetulo IV Resultados
98
Figura 41 Modelo anatoacutemico de la auriacutecula humana y sus diferentes regiones que la
componen (A) Parte superior (B) Parte inferior
Capiacutetulo IV Resultados
99
La Figura 41 muestra dos vistas del modelo de las auriacuteculas obtenido en la
figura A en la parte superior de la auriacutecula y en la figura B la parte inferior de
la auriacutecula En la parte superior se indican los componentes frontales
caracterizados por las vaacutelvulas tricuacutespide y mitral y en la parte inferior aparece
en primer plano la vaacutelvula de Eustaquio de la vena cava inferior
Tabla 2 Dimensiones anatoacutemicas en el modelo y su referencia experimental para la
auriacutecula derecha
Regioacuten
Valor en
el modelo
en cm
Valor de
referencia
realista en
cm
Cita de referencia
Entre la anterior y
posterior 449 28-52 (Cohen et al 1995)
Entre el septum y lateral 426 29-53 (Cohen et al 1995)
Entre inferior y superior 426 42-36 (Bommer et al 1979)
Ancho de la pared 005 005-035
080-012
(Sunderman et al 1949)
(Hiraoka et al 1998)
Diaacutemetro del seno coronario 073 095ndash11
06ndash075
(Cabrera et al 1998a)
(Cohen et al 1995)
Diaacutemetro exterior de la
vaacutelvula tricuacutespide 272
20ndash40
32-37
32-40
(Cohen et al 1995)
(Kitzman et al 1988)
(Sunderman et al 1949)
Pared de la Cresta terminalis 055 07-16
03-06
(Cohen et al 1995)
(Akcay et al 2007)
Longitud de la Cresta terminalis 51-60 (Matsuyama et al 2004)
Nodo Sinoauricular SAN 06 x 036 06 x 04 (Negoescu 1991)
Isthmus 19 x 24 16 -40 x
20-43
(Cabrera et al 1998a)
Los componentes anatoacutemicos fueron disentildeados y clasificados manualmente
de acuerdo a la anatomiacutea auricular Esta estrategia fue necesaria ya que las
Capiacutetulo IV Resultados
100
estructuras anatoacutemicas son muy complejas y no se distinguen a simple vista en
las imaacutegenes fotograacuteficas El SAN se encuentra cerca del ostium de la vena cava
superior y tiene forma de pez con una longitud en el modelo de 088cm y un
ancho de 026 cm
En el modelo la cresta terminalis (CT) comienza junto al SAN en su parte
inferior y se extiende hacia la vena cava inferior dando un ligero giro en el haz
intercaval Los muacutesculos pectiacuteneos se organizan en forma de peine en el
endocardio auricular derecho a un lado de la CT en este modelo se disentildearon 22
muacutesculos hasta con tres puntos de conexioacuten El haz de Bachmann se origina
junto al SAN y se extiende hacia la orejuela de la auriacutecula izquierda
La regioacuten del isthmus une el vestiacutebulo de la vaacutelvula tricuacutespide con el isthmus
septal desde donde aparece el agujero del seno coronario El seno coronario se
extiende abrazando la parte inferior de la auriacutecula izquierda y se une a ella a
traveacutes de puentes de conexioacuten que se muestran en el modelo ( Figura 41)
Tabla 3 Dimensiones para la auriacutecula izquierda
Regioacuten Valor en el
modelo en cm
Valor de
referencia o
rango en cm
Cita de referencia
Ancho de la pared 005
02
03-05
005-035
(Sunderman et al 1949)
(Wang et al 1995)
(Coffey et al 1981)
Diaacutemetro exterior
de la vaacutelvula mitral 272
20ndash38
26-32
25-33
(Cohen et al 1995)
(Kitzman et al 1988)
(Sunderman et al 1949)
Diaacutemetro de las
venas pulmonares 112 07-16 (Cohen et al 1995)
Longitud de la
ramificacioacuten de las
venas pulmonares
12 08-15 (Ho et al 1999)
Apeacutendice izquierdo 54917
57 (Weigner et al 1999)
17 Para calcular esta medida se tomo la longitud de una liacutenea entre la confluencia de la vena pulmonar izquierda superior y el aacutepice del apeacutendice izquierdo utilizada en la referencia por Weigner et al (1999b)
Capiacutetulo IV Resultados
101
El modelo anatoacutemico de la auriacutecula humana obtenido consta de una malla
tridimensional de 52906 elementos hexaeacutedricos con 100554 nodos Los
elementos volumeacutetricos son variables en relacioacuten a su forma y tamantildeo pero en
todo caso conservoacute el tipo de elemento base el hexaeacutedrico de 8 nodos En su
mayoriacutea la malla conserva una uniformidad obtenida por el suavizado y los
elementos en las diferentes regiones son de tamantildeo regular algunas regiones
tienen tamantildeos mayores y otras menores dependiendo de la geometriacutea del tejido
Tabla 4 Dimensiones de las uniones interauriculares
Regioacuten Valor en el modelo
en cm
Valor de
referencia
realista en cm
Cita de referencia
Haz de
Bachmann
Ancho 051
Alto 087
Longitud 093
04
09
110
(Lemery et al 2003)
Aacuterea de la fosa
Oval 11 cm
2 0182-44 cm
2 (Reig et al 1997)
El dimensionado del hexaedro tiacutepico utilizado es de 0066 x 0062 x 005 cm
(regioacuten del SAN) siendo 005 el correspondiente al grueso de la pared En el
anillo de la fosa ovalis el elemento utilizado fue de 005 x 0057 x 0034
En la Tabla 4 se muestran los detalles dimensionales obtenidos de la
literatura y los aplicados en el modelo para las uniones interauriculares
Con el fin de caracterizar el modelo fue necesario dividirlo en regiones
anatoacutemicas En la Tabla 5 se detalla el nuacutemero de nodos y elementos en cada
una de las regiones que conforman el modelo
Detalles anatoacutemicos de las regiones que conforman el modelo de la auriacutecula
y que se integraron en el modelo se muestran en la Tabla 6 En la columna de la
izquierda se muestra la regioacuten obtenida desde el modelo la ubicacioacuten se refiere
a la zona de la auriacutecula que cubre la regioacuten y finalmente se describe la regioacuten en
teacuterminos de nodos y elementos que la conforman
El tamantildeo y definicioacuten de las regiones se obtuvieron en base a anaacutelisis
anatoacutemico y se contrastaron con imaacutegenes meacutedicas aportadas por el Hospital
General de Valencia
Capiacutetulo IV Resultados
102
Tabla 5Regiones que conforman el modelo anatoacutemico de la auriacutecula
Regioacuten Capa Elementos Nodos
1 Apeacutendice derecho 2962 5719
2 Cresta terminalis 433 1108
3 Isthmus 798 1472
4 Muro interauricular 4343 8736
5 Pectiacuteneos regioacuten 1 3121 5536
6 Pectiacuteneos vertical regioacuten 2 945 1761
7 Pectiacuteneos vertical regioacuten 3 786 1558
8 SAN 49 140
9 Pared lateral auriacutecula derecha 4210 8516
10 Haz intercaval 2427 4398
11 Vestiacutebulo de la vaacutelvula tricuacutespide 1072 2498
12 Vena cava inferior 412 924
13 Vena cava superior 1676 3566
14 Apeacutendice izquierdo 2933 5782
15 Haz de Bachmann extendido 314 516
16 Pared posterior auriacutecula izquierda 5416 10466
17 Muro anterior izquierdo 1802 3636
18 Muro interauricular izquierdo 3399 6874
19 Vaacutelvula mitral regioacuten derecha 1032 2154
20 Vaacutelvula mitral regioacuten izquierda 1193 2500
21 Vena pulmonar derecha inferior 224 448
22 Venas pulm der inferior Base 271 540
23 Ven pulm der superior 320 640
24 Venas pulm der superior Base 312 622
25 Base venas pulm derecha 652 1494
26 Venas pulm derechas-union 86 222
27 Vena pulmonar izq inferior 280 560
28 Venas pulmonares izq inf base 417 800
29 Vena pulmonar izq superior 660 1320
30 Venas pulm izq sup base 233 460
31 Base venas pulmonares Izq 1347 3008
32 Venas pulm izq union 81 210
33 Anillo fosa oval 280 672
34 Fosa oval 2660 3030
35 Haz Bachmann Regioacuten 1 504 924
36 Haz Bachmann Regioacuten 2 546 1092
37 Haz Bachmann Regioacuten 3 1056 770
38 Haz Bachmann Regioacuten 4 1144 910
39 Seno coronario regioacuten 1 977 1823
40 Seno coronario regioacuten 2 1070 2123
41 Seno coronario regioacuten 3 unioacuten 79 162
42 Seno coronario regioacuten 4 384 864
TOTAL 52906 100554
Capiacutetulo IV Resultados
103
Tabla 6 Componentes del modelo anatoacutemico de la auriacutecula
Conformacioacuten del modelo anatoacutemico de la auriacutecula humana
Regioacuten Ubicacioacuten
Apeacutendice derecho
Elementos 2962 Nodos 5719
Es la protuberancia maacutes notable en la
auriacutecula derecha
Cresta terminalis
Elementos 433 Nodos 1108
Se extiende desde el nodo sinoauricular
hasta la vena cava inferior Destaca su
forma arqueada en C descrita en
(Sanchez-Quintana et al 2002)
descendiendo por la derecha de la vena
cava superior ocupando la parte del muro
antero medial de la auriacutecula derecha
Capiacutetulo IV Resultados
104
Conformacioacuten del modelo anatoacutemico de la auriacutecula humana
Regioacuten Ubicacioacuten
Isthmus
Elementos 798 Nodos 1472
Ubicado en la parte inferior de la auriacutecula
derecha Es la zona de baja conductividad
debido posiblemente a que no existen
patrones precisos de direccionamiento de
fibras en esta regioacuten (Cabrera et al
1998a)
Septum auriacutecula derecha
Elementos 4343 Nodos 8736
Es el muro interauricular En eacutel se destaca
el agujero de la fosa oval y su anillo En el
modelo esta regioacuten mantiene un patroacuten
especiacutefico de direccionamiento de fibras
circulares (Anderson et al 2002)
Capiacutetulo IV Resultados
105
Conformacioacuten del modelo anatoacutemico de la auriacutecula humana
Regioacuten Ubicacioacuten
Muacutesculos pectiacuteneos
Elementos 4852 Nodos 8855
Los conforman tres regiones el enlace de
los muacutesculos pectiacuteneos a la pared de la
auriacutecula derecha la que une los muacutesculos
pectiacuteneos en cercaniacuteas de la cresta
terminalis la que define los muacutesculos
horizontalmente y la que define la
curvatura El resultado anatoacutemico estaacute
basado en (Loukas et al 2008 Wang et al 1995)
Nodo sinoauricular ndash SAN
Elementos 49 Nodos 140
Ubicado en la base de la vena cava superior
se extiende en forma de pez hasta la cresta
terminalis
Capiacutetulo IV Resultados
106
Conformacioacuten del modelo anatoacutemico de la auriacutecula humana
Regioacuten Ubicacioacuten
Pared lateral auriacutecula derecha
Elementos 6637 Nodos12914
Conformada por dos regiones el haz
intercaval y la pared lateral de la auriacutecula
derecha por donde va la cresta terminalis
Vestiacutebulo de la vaacutelvula tricuacutespide
Elementos 1072 Nodos 2498
Corresponde a la vaacutelvula que une la auriacutecula
derecha al ventriacuteculo derecho Es la regioacuten a
la que llegan los muacutesculos pectiacuteneos cuyo
disentildeo se describe en (Cabrera et al 1998b)
Capiacutetulo IV Resultados
107
Conformacioacuten del modelo anatoacutemico de la auriacutecula humana
Regioacuten Ubicacioacuten
Vena cava inferior
Elementos 412 Nodos 924
La vena cava inferior se extiende 12 mm
desde su base de acuerdo a la descripcioacuten de
Kholova et al (2004)
Vena cava superior
Elementos 1676 Nodos 3566
La vena cava superior se extiende 5 mm de
acuerdo a la descripcioacuten de Kholova et al (2004) Y el tamantildeo en el modelo cubre la
regioacuten que mantiene un direccionamiento
circular de fibras
Capiacutetulo IV Resultados
108
Conformacioacuten del modelo anatoacutemico de la auriacutecula humana
Regioacuten Ubicacioacuten
Apeacutendice izquierdo
Elementos 2933 Nodos 5782
Es una estructura tubular que forma loacutebulos
exteriores maacutes prominente que el apeacutendice
derecho con una longitud 21 cm en el
modelo cuya informacioacuten anatoacutemica se
describe en (Yeh et al 2001)
Haz Bachmann
Elementos 3564 Nodos 4212
Haz interauricular conformada por cinco
subregiones anatoacutemicas en el modelo une
ambas auriacuteculas y se extiende hasta el
apeacutendice izquierdo Resultado de la
descripcioacuten de Lemery et al (2003)
Capiacutetulo IV Resultados
109
Conformacioacuten del modelo anatoacutemico de la auriacutecula humana
Regioacuten Ubicacioacuten
Pared posterior de la auriacutecula izquierda
Elementos 5416 Nodos 10466
Corresponde al muro o pared libre de la
auriacutecula izquierda que separa las venas
pulmonares derechas e izquierdas
Muro anterior izquierdo
Elementos 1802 Nodos 3636
Conformado por dos subregiones que son
divididas por el cruce del haz de Bachmann
descritas en (Ho et al 1999 Lemola et al
2004)
Capiacutetulo IV Resultados
110
Conformacioacuten del modelo anatoacutemico de la auriacutecula humana
Regioacuten Ubicacioacuten
Septum lado izquierdo
Elementos 3399 Nodos 6874
Pared interauricular de la auriacutecula izquierda
Venas pulmonares derechas
Elementos 1127 Nodos 2250
Comprende cuatro regiones la vena
pulmonar derecha superior la vena
pulmonar derecha inferior y las bases de
cada una de ellas La estructura anatoacutemica
tiene un sistema de fibras que rodean el
agujero de cada una de las venas en forma
circular Sus dimensiones estaacuten basadas en
(Ho et al 1999)
Capiacutetulo IV Resultados
111
Conformacioacuten del modelo anatoacutemico de la auriacutecula humana
Regioacuten Ubicacioacuten
Base de las venas pulmonares derechas
Elementos 738 Nodos 1716
Son dos regiones con diferente
direccionamiento de fibras del tejido las
bases de ambas venas pulmonares y el
puente que las une En esta regioacuten se
sobreponen las fibras del tejido casi de
manera perpendicular
Vaacutelvula mitral
Elementos 2225 Nodos 4654
La conforman dos regiones la izquierda y la
derecha con direccionamientos de fibras
distintos en la zona vestibular
Capiacutetulo IV Resultados
112
Conformacioacuten del modelo anatoacutemico de la auriacutecula humana
Regioacuten Ubicacioacuten
Vena pulmonares Izquierdas
Elementos 1590 Nodos 3140
Incluye cuatro regiones las venas
pulmonares izquierdas y sus bases Las
fibras rodean el agujero de cada una de las
venas en forma circular Sus dimensiones
estaacuten basadas en (Ho et al 1999)
Base venas pulmonares izquierdas
Elementos 1428 Nodos 3218
Incluye la unioacuten de las venas pulmonares
Izquierdas y la base general de ambas
venas Existen diferentes direccionamientos
y sobreposicioacuten de fibras del tejido
Capiacutetulo IV Resultados
113
Conformacioacuten del modelo anatoacutemico de la auriacutecula humana
Regioacuten Ubicacioacuten
Fosa oval y Anillo fosa oval
Elementos 2940 Nodos 3702
El disentildeo en cuanto al tamantildeo y forma se
basoacute en los estudios de Louie et al (1993)
y Szili-Torok et al (2001)
Seno coronario
Elementos 2510 Nodos 4972
Incluye cuatro regiones para el
direccionamiento de las fibras tres para
definir la curvatura del seno coronario y una
que define la unioacuten a la auriacutecula izquierda
con las especificaciones anatoacutemicas de
Chauvin et al (2000) Mitrofanova et al (2005) y Ott et al (2007)
Capiacutetulo IV Resultados
114
411 Orientacioacuten de las fibras
La palabra fibra en este contexto se utiliza en sentido macroscoacutepico
refirieacutendose a un grupo similar de miocitos orientados y de un grueso suficiente
para ser vistos a simple vista El haz denota una coleccioacuten de fibras con la
misma alineacioacuten esta definicioacuten la adoptamos de Ho et al (2002a)
En este trabajo se cuarenta y dos regiones como se indica en la Tabla 5 Para
establecer la orientacioacuten de las fibras y las viacuteas de conduccioacuten de los principales
componentes de la auriacutecula fue necesario recurrir al anaacutelisis y efectuar
comparaciones anatoacutemicas para establecer el eje direccional principal de cada
regioacuten La orientacioacuten de la fibra se efectuoacute para todo el tejido auricular y en las
regiones en donde la anatomiacutea se torna maacutes compleja se ajustoacute dividiendo en
subregiones (como es el caso del haz de Bachmann)
Estas regiones se utilizaron tambieacuten para determinar las aacutereas de mayor y
menor conductividad Toda la auriacutecula se establecioacute anisotroacutepica y se obtuvieron
las direcciones de la fibra del tejido definiendo en cada regioacuten un eje directriz
para las fibras que siguen una trayectoria perpendicular a este eje Aplicando el
meacutetodo descrito en el capiacutetulo anterior se obtuvo en cada regioacuten un vector
unitario tangente a la superficie de cada elemento este vector se proyectoacute sobre
una de las caras exteriores del elemento y se hizo unitario finalmente el vector
se llevoacute al centro del elemento definiendo asiacute el direccionamiento de las fibras
en cada elemento En las regiones en donde el direccionamiento de las fibras es
transversal como en la primera regioacuten del haz de Bachmann en la cresta
terminalis y los muacutesculos pectiacuteneos el vector unitario de direccionamiento se
obtuvo a traveacutes del eje directriz de manera directa Cada procedimiento
efectuado en las regiones conllevoacute a la realizacioacuten de ajustes de manera que el
modelo de fibras obtenido corresponde a un direccionamiento tiacutepico que puede
variar ligeramente de acuerdo a cada individuo
Cada una de las regiones y subregiones definioacute un direccionamiento
particular de las fibras siguiendo la anatomiacutea y los estudios experimentales
(Bouvagnet et al 1984 Cabrera et al 1998a Cosio 2002 Cosio et al 2007
Sanchez-Quintana et al 1997 Wang et al 1995) y la informacioacuten anatoacutemica
obtenida a traveacutes del Hospital General de Valencia
Como resultado del meacutetodo aplicado en cada una de las regiones definidas se
obtuvo un modelo de fibras como se muestran en la Figura 41 y en la Figura
43 En la malla con la direccioacuten vectorial de la fibra se muestran vectores sin
flechas indicando el direccionamiento por cada uno de los elementos del
mallado considerado El equivalente proyectando el vector sobre la superficie
curva nos muestra un direccionamiento maacutes realista
Capiacutetulo IV Resultados
115
A
B
Figura 42 Modelo anatoacutemico con el direccionamiento de la fibra del tejido En (A)
la vista vectorial y en (B) su equivalente proyectado sobre la superficie curva
Como las fibras musculares estaacuten organizadas a traveacutes de fasciacuteculos en
algunas regiones el cruce de las fibras aparece casi perpendicular lo cual
muestra la interaccioacuten de los fasciacuteculos que llevan direcciones diferentes y que
Capiacutetulo IV Resultados
116
se profundizan o cruzan hacia el miocardio y el endocardio mientras una
envolvente superior las cruza superficialmente como se advierte en la regioacuten de
las venas cavas el haz de Bachmann y la cresta terminalis
En nuestro modelo se puede observar claramente el direccionamiento de las
fibras circulares y longitudinales En la auriacutecula derecha se distinguen
claramente cuatro componentes El apeacutendice derecho el componente venoso el
componente vestibular y el septum Destaca en la pared lateral auricular derecha
el direccionamiento de la fibra a lo largo de la cresta terminalis Los muacutesculos
pectiacuteneos se expanden por todo el muro y el apeacutendice derecho alcanzando los
muros laterales e inferiores de la auriacutecula
La direccioacuten de las fibras en los muacutesculos pectiacuteneos se definioacute longitudinal
mientras en la pared se definioacute circular
Unos muacutesculos suaves rodean el orificio de la vaacutelvula tricuacutespide
combinaacutendose alliacute con el direccionamiento circular de las fibras en el vestiacutebulo
tricuacutespide
El haz sagital recorre desde cercaniacuteas de la vena cava superior con
direccionamiento de fibras longitudinales repartiendo los muacutesculos pectiacuteneos
maacutes pequentildeos en el modelo El septum muestra el craacuteter de la fosa oval y
combina las direcciones fibrosas circulares que rodean las paredes auriculares
En la auriacutecula izquierda los componentes baacutesicos son el componente venoso
el vestiacutebulo mitral y el apeacutendice el septum es similar a la auriacutecula derecha Las
venas pulmonares tienen un direccionamiento de fibras circulares que la rodean
y que se extienden aproximadamente hasta un cm de la base Predomina el
direccionamiento fibroso circular en las paredes El haz de Bachmann que parte
de la auriacutecula derecha en cercaniacuteas a la base de la vena cava superior cruza en
forma de cinta hasta la auriacutecula izquierda y de alliacute se extiende a la boca del
apeacutendice izquierdo el direccionamiento de la fibra en esta regioacuten se definioacute
longitudinal El vestiacutebulo mitral siguioacute la direccioacuten circular alrededor del
orificio Para el seno coronario las fibras se tomaron circulares pero siguieron
una direccioacuten longitudinal en la regioacuten de la unioacuten con la auriacutecula izquierda
El suavizado de la fibra se aplicoacute en las regiones de encuentro en las bases
de las venas pulmonares con la vena misma y en el encuentro de la cresta
terminalis con el haz intercaval en donde los encuentros de direcciones cambian
paulatinamente y que se observaron en las imaacutegenes captadas en auriacuteculas
humanas en el Hospital General de Valencia y en las descripciones anatoacutemicas
de las fibras sentildealadas por Papez (Papez 1920)
Capiacutetulo IV Resultados
117
A
B
Sigue
Capiacutetulo IV Resultados
118
C
D
Figura 43 Vistas de la direccioacuten de fibras del tejido A Fibras en las venas
pulmonares auriacutecula izquierdaB pared libre de auricula izquierda C Pared libre
auricula derecha D haz intercaval y cresta terminalis
Capiacutetulo IV Resultados
119
412 Propiedades de conduccioacuten
En nuestro modelo se consideraron tres regiones para alta media y baja
conductividad Las regiones de alta conductividad correspondioacute al haz de
Bachmann la cresta terminalis y los muacutesculos pectiacuteneos las de baja
conductividad a la regioacuten del isthmus y el SAN las demaacutes regiones se tomaron
como de conductividad media
Las constantes de difusioacuten del tejido se establecieron de manera que la
velocidad de conduccioacuten estuviera de acuerdo a los datos experimentales
(Hassankhani et al 2003 Shinagawa et al 2000) Los valores del tensor de
difusioacuten obtenido fueron para alta conductividad 02 para conductividad media
07 y para baja conductividad 01 La anisotropiacutea se fijoacute de acuerdo a la relacioacuten
entre la velocidad de propagacioacuten longitudinal y transversal y se fijoacute en 101 en
la cresta terminalis y en el resto del tejido auricular de 31 La direccioacuten
longitudinal siguioacute el camino preferente de la direccioacuten de las fibras del tejido
Las regiones a las que se les asignoacute alta conductividad fueron Cresta
terminalis el haz de Bachmann y los muacutesculos pectiacuteneos A la regioacuten del
isthmus se le asignoacute baja conductividad A la regioacuten de la fosa oval se le asignoacute
conductividad nula y al resto del tejido conductividad media
413 Secuencia de activacioacuten propagacioacuten y conduccioacuten del ritmo
sinusal en la auriacutecula fisioloacutegica normal
La simulaciones efectuadas a efectos de determinar la propagacioacuten en el
tejido utilizaron uacutenicamente el modelo de potencial de accioacuten auricular
propuesto por Nygren (Nygren et al 1998)
Un tren de 10 impulsos a una frecuencia de 1 Hz se aplicoacute en la regioacuten del
SAN con BCL de un segundo a una amplitud de 28 nA y una duracioacuten de 6 ms
para estabilizar el tejido La propagacioacuten para el deacutecimo impulso se muestra en
la figura 44
La excitacioacuten se inicia en el nodo sinoauricular (SAN) y se expande por la
auriacutecula derecha bifurcaacutendose Un frente se dirige hacia la cresta terminalis
avanzando maacutes raacutepidamente ya que la cresta terminalis tiene mayor
conductividad y de alliacute sigue el camino preferente del haz intercaval en
direccioacuten a la regioacuten atrio ventricular (30 ms)
Otro frente de onda sigue la direccioacuten hacia la auriacutecula izquierda alcanzando
el haz de Bachmann a los 22 ms y lo cruza completamente a los 39 ms A los
43 ms alcanza la regioacuten septal El cruce se hace maacutes raacutepido debido a que el haz
Capiacutetulo IV Resultados
120
de Bachmann tiene un direccionamiento de fibra longitudinal y mayor
conductividad
10 ms
20 ms
30 ms
40 ms
50 ms
60 ms
70 ms
80 ms
90 ms
100 ms
110 ms
Figura 44 Secuencia de activacioacuten del ritmo sinusal en el modelo fisioloacutegico (Todos
los tiempos estaacuten en ms y el potencial en mV)
Capiacutetulo IV Resultados
121
A traveacutes de las uniones intermedias se produce el cruce completo del frente
de onda por el anillo de la fosa oval tardando unos 8 ms
Hacia la parte inferior el frente propaga maacutes raacutepidamente siguiendo el
camino de la cresta terminalis formando una cola refractaria La cresta
terminalis se cubrioacute a los 56 ms
El apeacutendice derecho se activa completamente a los 61 ms al tiempo que un
nuevo frente inicia el descenso por la pared posterior de la auriacutecula izquierda y
otro se dirige hacia la vaacutelvula mitral por la pared izquierda del septum
El apeacutendice izquierdo se activa completamente en 72 ms La uacuteltima
activacioacuten de la pared lateral posterior de la auriacutecula izquierda se presenta a los
107 ms
El tiempo total de activacioacuten de la auriacutecula derecha fue de 92 ms y la uacuteltima
regioacuten en activarse fue el isthmus que es una regioacuten de maacutes baja conductividad
La uacuteltima activacioacuten se presenta a los 112 ms finalizando en la parte inferior
de la auriacutecula izquierda
Durante la propagacioacuten se puede ver que los muacutesculos pectiacuteneos son
alcanzados a los 30 ms y que el frente avanza maacutes raacutepidamente que el tiempo
que tarda el frente dentro de los muacutesculos para cruzarlos
Las caracteriacutesticas anatoacutemicas influyen notablemente en la propagacioacuten
sobre todo porque las auriacuteculas tienen diferentes tamantildeos y los apeacutendices
auriculares pueden ser maacutes largos en diversos especiacutemenes Seguacuten los mapas de
Boineau en esta regioacuten se presenta la convergencia de dos frentes de onda
(Boineau et al 1988) Esto contrasta con los resultados observados en el
modelo en donde tres frentes de onda se aproximan en el tejido En nuestro
modelo un frente aparece aproximaacutendose desde la regioacuten comprendida entre las
venas pulmonares izquierdas otro que se aproxima desde la parte superior de la
pared posterior y otro que viene desde la unioacuten interauricular del seno coronario
el cual se ha mezclado con un nuevo frente proveniente de las venas pulmonares
derechas (Figura 44)
414 Velocidades de conduccioacuten
La velocidad de conduccioacuten del frente de onda se midioacute tomando un punto
p1 al que llega el frente de onda y otro punto p2 situado en la perpendicular a la
tangente del frente de onda que pasa por p1 buscando que ambos puntos puedan
tomarse directamente de los nodos en el modelo Para el caacutelculo de se tomoacute
la ocurrencia del maacuteximo potencia en cada punto
Capiacutetulo IV Resultados
122
En la Tabla 7 se indican los valores obtenidos en diferentes regiones
auriculares contrastadas con datos experimentales La velocidad en nuestro
modelo variacutea entre 597 y 1013 cms en las diferentes regiones
Tabla 7 Velocidades de conduccioacuten en la auriacutecula fisioloacutegica
Regioacuten Auricular
Velocidad de
Conduccioacuten en el
modelo (cms)
Valor de
referencia Cita de referencia
Haz de Bachmann 1011 70-130 (Boineau 1985)
Cresta Terminalis 1013 70-130 (Boineau 1985)
(Hansson et al 1998)
Pared posterior de
AD 738
68-103
601-901 (Kojodjojo et al 2006)
Muacutesculos pectiacuteneos 986 30-70
117-154
(Boineau 1985)
Hayashi et al 1982)
Pared posterior de
AI 805 662-878 (Kojodjojo et al 2006)
Isthmus 597 50-55 (Hassankhani et al 2003)
Las diferencias notables en la velocidad de conduccioacuten se deben a la alta
resistividad del acoplamiento celular en los diferentes tejidos y a las
caracteriacutesticas anatoacutemicas de cada regioacuten Durante la propagacioacuten el efecto de la
velocidad deja una cola refractaria en el tejido que determina la forma de los
frentes de propagacioacuten
Los resultados obtenidos identifican las zonas de alta media y baja
conductividad Debido a que en el modelo se establecioacute un direccionamiento de
fibras longitudinal en el haz de Bachmann y en la cresta terminalis la velocidad
en estas regiones es alta y el frente durante la propagacioacuten en la cresta terminalis
tiene forma de cono con la punta en direccioacuten hacia la vena cava inferior
demostraacutendose de esta manera que la velocidad en esta regioacuten es maacutes alta que en
las demaacutes dentro de la auriacutecula derecha
En nuestro modelo fisioloacutegico la maacutexima velocidad de acuerdo a los puntos
indicados fue de 1013 cms debido posiblemente a que no consideramos
heterogeneidad en el tejido sin embargo todas las velocidades obtenidas estaacuten
Capiacutetulo IV Resultados
123
dentro de los liacutemites experimentales Vale la pena resaltar el hecho de que en los
muacutesculos pectiacuteneos existen diferencias notables en los datos experimentales
cuyas medidas no son sencillas debido a la complejidad de su anatomiacutea
La teoriacutea de la propagacioacuten en medios continuos predice que la forma del
potencial de accioacuten no debe cambiar cuando la velocidad de propagacioacuten se ve
alterada por los cambios de la resistividad efectiva axial como el cambio de
direccioacuten de la propagacioacuten con respecto a la orientacioacuten de la fibra (Clerc
1976) Sin embargo en las condiciones donde las propiedades de la membrana
no han cambiado en la auriacutecula normal se ha observado que se generan subidas
de potencial de accioacuten raacutepidos que se observan en la forma del potencial
asociados con una baja velocidad de propagacioacuten en la direccioacuten transversal y
una subida lenta del potencial de accioacuten que se asocia tambieacuten con una alta
velocidad de propagacioacuten en el sentido longitudinal (Spach et al 1981) Estos
resultados se deben a los efectos de una distribucioacuten anisotroacutepica en la conexioacuten
celular ya que los acoplamientos son maacutes fuertes en los haces pero maacutes deacutebiles
entre ellos provocando una propagacioacuten maacutes lenta en el sentido transversal
42 Modelo de auriacutecula remodelada eleacutectricamente
El remodelado eleacutectrico de la auriacutecula fue demostrado y definido por Alessie
(Allessie et al 2002) y consiste en que el periodo refractario efectivo de la
auriacutecula se acorta progresivamente al aparecer la fibrilacioacuten Ademaacutes se pierde
la adaptacioacuten fisioloacutegica existente entre la duracioacuten del periodo refractario
efectivo y la frecuencia cardiaca Estos dos cambios en las propiedades
eleacutectricas de los miocitos son capaces de perpetuar la arritmia
Para lograr estas caracteriacutesticas se efectuaron cambios en algunos
paraacutemetros del modelo de Nygren de acuerdo con los resultados experimentales
(Bosch et al 1999 Workman et al 2001) se aumentoacute la conductancia de IK1
en un 250 se decrementoacute la conductancia para los canales de calcio tipo L
(ICaL) en un 74 se disminuyoacute tambieacuten la conductancia de Ito en un 85 y la
curva de activacioacuten de Ito se desplazoacute +16mV y finalmente la curva de
inactivacioacuten de INa se desplazoacute 16mV En las graacuteficas de la Figura 45 y la
Figura 46 se muestran las corrientes para el modelo fisioloacutegico de miocito
auricular El eje y denota la corriente en pico Amperes (pA) y el eje x el tiempo
en segundos
Capiacutetulo IV Resultados
124
Figura 45 Corrientes ioacutenicas en el modelo de Nygren durante el potencial de
accioacuten para INaCa INaKIK1IKIB en el modelo normal
Las graacuteficas variacutean en escala con el fin de visualizar adecuadamente la forma
de las ondas de las corrientes It Isus ICaL INa
Capiacutetulo IV Resultados
125
Figura 46 Grafica de las corrientes ioacutenicas en el modelo de Nygren durante el
potencial de accioacuten para It Isus ICaL INa en el modelo normal
Los potenciales de accioacuten para las condiciones normales y para el remodelado
eleacutectrico fueron diferentes El potencial obtenido para una ceacutelula remodelada se
muestra en la Figura 47 en donde puede verse el cambio de forma del
potencial respecto al normal (indicado en liacutenea punteada) Este cambio en la
forma del potencial se debe a que una reduccioacuten simultaacutenea en la auriacutecula de Ito
ICaL y un incremento en IK1 generan una aceleracioacuten de la repolarizacioacuten y
reducen la duracioacuten del potencial de accioacuten (APD) (Seeman et al 2005)
En el modelo fisioloacutegico el APD al 90 de la repolarizacioacuten (APD90) fue de
285 ms y en el modelo remodelado fue de 89 ms lo que indica una disminucioacuten
del 70 El potencial en reposo en el modelo fisioloacutegico fue de -74 mV y de
-81 mV en remodelado lo que muestra una hiperpolarizacioacuten de 7 mV en el
potencial de reposo El periodo de repolarizacioacuten se redujo de 320 ms en estado
fisioloacutegico a 95 ms en situaciones de remodelado
Capiacutetulo IV Resultados
126
Figura 47 AP en condiciones de control y de remodelado
El efecto del remodelado eleacutectrico en el AP se muestra en uno de los nodos
del modelo y fueron generados por simulaciones de la propagacioacuten del AP tanto
en condicioacuten fisioloacutegica normal como de remodelado eleacutectrico El ERP fue
acortado de unos 289 ms a 95 ms
Figura 48 AP obtenido en el modelo para el nodo 23618 AP medido en el nodo
23618 para las condiciones fisioloacutegicas (A) y de remodelado (B)
En la Figura 48 se muestra el potencial alcanzado a los 50 ms para el nodo
23618 del modelo ubicado en la pared libre de la auriacutecula izquierda para
situaciones fisioloacutegicas y de remodelado
421 Secuencia de activacioacuten en tejido con remodelado eleacutectrico
En la Figura 49 se muestra la propagacioacuten del potencial en situaciones de
remodelado
Los resultados se obtuvieron al aplicar un tren de 10 estiacutemulos con un BCL
de 300 ms en el nodo sinoauricular
Capiacutetulo IV Resultados
127
En la Figura 49 y la Figura 410 puede observarse una raacutepida
repolarizacioacuten debido a una reduccioacuten de cerca del 70 en el APD (Figura 48)
con relacioacuten a situaciones normales La excitacioacuten se inicioacute en el nodo
sinoauricular SAN tomando los caminos de conduccioacuten preferencial como la
Cresta Terminalis y en el haz de Bachmann hacia la auriacutecula izquierda A los 30
ms el frente llega al Haz de Bachmann A los 40 ms el frente alcanza un tercio
de la auriacutecula derecha A los 50 ms el frente alcanza el septum izquierdo A los
60 ms se observa un frente en direccioacuten al apeacutendice derecho otro frente
cubriendo la pared libre de la auriacutecula derecha otro frente atravesando el anillo
de la fosa oval y un frente extendieacutendose desde el haz de Bachmann por la parte
anterior de la auriacutecula izquierda
10 ms
30 ms
40 ms
50 ms
Figura 49 Tiempos en la secuencia de activacioacuten hasta alcanzar la auriacutecula
izquierda en tejido remodelado eleacutectricamente (potencial en mV)
La cresta terminalis se despolarizoacute completamente a los 65ms Por otra parte
el haz de Bachmann lo hizo a los 71 ms llegando el frente a la base del apeacutendice
izquierdo La auriacutecula derecha se activoacute completamente a los 118 ms 22 maacutes
retrasado respecto a la activacioacuten en la auriacutecula fisioloacutegica
El frente de onda que viene desde el nodo sinoauricular propaga en la
direccioacuten del haz de Bachmann y alcanza la auriacutecula izquierda a los 50 ms
Capiacutetulo IV Resultados
128
60 ms
70 ms
80 ms
95 ms
100 ms
125 ms
Figura 410 Secuencia de activacioacuten en tejido remodelado a partir de los 60 ms
(Todos los tiempos estaacuten en ms y el potencial en mV)
A los 70 ms el frente llega a la base de los muacutesculos pectiacuteneos y un frente
rodea la pared libre de la auriacutecula izquierda A los 80 ms el frente viaja por los
muacutesculos pectiacuteneos A los 95 ms el frente llega a la regioacuten del isthmus y el seno
coronario A los 100 ms el frente ha rodeado las venas pulmonares derechas y
parte de las izquierdas A los 125 ms se observan frentes que convergen en la
regioacuten inferior de la auriacutecula izquierda y se completa la activacioacuten de la auriacutecula
derecha
Capiacutetulo IV Resultados
129
Con relacioacuten a la auriacutecula normal la propagacioacuten en la auriacutecula remodelada
igualmente se abre en dos frentes uno en direccioacuten del haz de Bachmann y otro
en direccioacuten de la cresta terminalis y el septum En la auriacutecula normal el frente
cruza este haz a los 39 ms mientras que la auriacutecula remodelada lo hace a los 49
ms con un retraso de 10 ms Los muacutesculos pectiacuteneos se alcanzan a los 30 ms en
la auriacutecula fisioloacutegica y a los 70 ms en la remodelada marcando una diferencia
de 40 ms unido lo anterior a la complejidad anatoacutemica en esta regioacuten
La activacioacuten de la auriacutecula derecha se alcanza a los 112 ms en auriacutecula
normal frente a 125 en la auriacutecula remodelada con un retraso de 13 ms
La activacioacuten completa de la auriacutecula se alcanza sobre los 140 ms con un
retraso de 18 con respecto a la auriacutecula normal
43 Velocidades de conduccioacuten en tejido fisioloacutegico vs remodelado
El remodelado eleacutectrico causoacute una disminucioacuten de la velocidad de
conduccioacuten en el tejido auricular entre un 146 y un 26 para las principales
regiones en la auriacutecula como se muestran en la Tabla 8 En la misma tabla se
muestra las velocidades de conduccioacuten y el porcentaje de variacioacuten obtenidos en
las principales regiones del modelo auricular en condiciones fisioloacutegicas y de
remodelado
Tabla 8 Comparacioacuten de velocidades en el modelo normal y remodelado
Regioacuten Auricular CV en tejido
fisioloacutegico (cms)
CV en Remodelado
(cms)
Disminucioacuten ()
Haz de Bachmann 1011 747 26
Cresta terminalis 1013 845 166
Pared posterior de AD 738 645 146
Pared posterior de AI 805 678 158
Isthmus 45 37 212
Capiacutetulo IV Resultados
130
En la regioacuten correspondiente al vestiacutebulo de la vaacutelvula tricuacutespide
(prolongacioacuten del circuito de flutter) la velocidad tomada en algunos puntos en
el isthmus fue en promedio de 37 cms en el modelo remodelado frente a 45cms
en el fisioloacutegico Esta regioacuten se caracteriza por ser de baja conductividad El
remodelado produce una disminucioacuten completa de la velocidad de conduccioacuten
en todo el tejido y en cada zona en particular
44 Vulnerabilidad a reentradas
Despueacutes de haber observado la importancia del remodelado eleacutectrico la
forma del AP y la velocidad de conduccioacuten abordamos el estudio de las
reentradas anatoacutemicas inducidas por una actividad focal localizada en ciertos
puntos de la auriacutecula Tal y como se explicoacute en el capiacutetulo 1 se sabe de los
estudios experimentales que el remodelado favorece la generacioacuten de reentradas
Para efecto de la simulacioacuten en este estudio asumimos que el tejido ha sido
completamente remodelado despueacutes de varios episodios de descargas focales o
episodios previos de taquicardia
Los focos ectoacutepicos son pequentildeas zonas de tejido capaces de producir
potenciales de accioacuten de forma automaacutetica que se producen por un aumento de
la frecuencia cardiaca
Para analizar el efecto del remodelado eleacutectrico en la generacioacuten de
reentradas ocasionadas por una actividad focal ectoacutepica se utilizoacute el protocolo
de estimulacioacuten S1-S2 Las condiciones de control correspondieron a la auriacutecula
normal y los resultados se contrastaron con la auriacutecula remodelada
La ventana vulnerable corresponde a la franja de tiempo durante la cual es
posible encontrar al menos una reentrada y se mide en ms
Focos estudiados
La localizacioacuten de los focos estudiados estaacuten basados en los estudios
experimentales de Chen et al (1999) Haissaguerre et al (1998) y Sanchez-
Quintana et al (2002)
Capiacutetulo IV Resultados
131
A
B
Figura 411 Focos considerados en el estudio de la vulnerabilidad en ambas
auriacuteculas
La Figura 411 muestra la distribucioacuten de los focos analizados en este
estudio En la auriacutecula derecha se consideraron focos en la regioacuten cercana a la
vaacutelvula de Eustaquio focos en el seno coronario y focos en la regioacuten de la cresta
terminalis Para la auriacutecula izquierda se consideraron focos en cercaniacuteas de las
venas pulmonares izquierdas y derechas focos en el centro de la pared libre de
la auriacutecula izquierda y focos en el apeacutendice izquierdo
Durante el estudio se analizaron diversos focos en el apeacutendice izquierdo se
probaron tres posiciones en diferentes puntos del apeacutendice y no encontramos
ninguna reentrada Los resultados en los otros focos se detallan a continuacioacuten
Capiacutetulo IV Resultados
132
El protocolo utilizado fue el S1-S2 en donde S1 correspondioacute a la aplicacioacuten
de 10 estiacutemulos en el nodo sinoauricular con un BCL de 300ms con el fin de
simular una actividad fibrilatoria Los focos se modelaron como un impulso
supraumbral de 6 milisegundos en un grupo de ceacutelulas y se activaron
continuamente de manera prematura buscando alcanzar la generacioacuten de
reentradas obtenida al menos una reentrada se varioacute el tiempo en pasos de un
ms para determinar la ventana vulnerable y estudiar la evolucioacuten de las
reentradas Se obtuvieron los resultados que se exponen en los paacuterrafos
siguientes
45 Actividad focal en el modelo fisioloacutegico
De los estudios experimentales se ha demostrado que la mayoriacutea de los focos
ectoacutepicos se originan en cercaniacuteas de las venas pulmonares derechas e
izquierdas
En este estudio la vulnerabilidad se halloacute calculando una ventana de tiempo
cuyo valor inicial corresponde al tiempo de disparo del estiacutemulo focal en donde
se encontraron reentradas y el valor final al tiempo despueacutes del cual no se
presentan reentradas Previo al disparo del foco el tejido se estabiliza utilizando
un tren de estiacutemulos S1 y a continuacioacuten se hace el disparo prematuro focal S2
En el modelo fisioloacutegico se buscoacute alguacuten comportamiento reentrante que
pudiera ser provocado por focos ectoacutepicos en los seis puntos de la auriacutecula
indicados en el apartado anterior sin embargo en ninguno de los casos se
observaron reentradas A pesar de que los focos se aplicaron en la fase de
repolarizacioacuten del ritmo sinusal provocando asiacute un bloqueo unidireccional los
frentes de onda generados no desencadenaron actividad reentrante ya que el
ERP es lo suficientemente largo como para que la longitud de onda de
excitacioacuten sea mayor a la longitud de la trayectoria Asiacute los extremos del frente
de onda colisionan con su propia cola refractaria y se extinguen
A modo de ilustracioacuten en la Figura 412 se muestra el caso de un foco
ectoacutepico aplicado en la base de las venas pulmonares derechas en el modelo
fisioloacutegico a los 135 ms despueacutes del estiacutemulo S1 el frente de onda propagoacute por
la pared posterior de la auriacutecula izquierda girando ligeramente en forma de
envolvente debido la direccioacuten de las fibras del tejido en esta regioacuten rodeando
las venas pulmonares derechas Sin embargo al encontrar tejido que no ha
recuperado su excitabilidad el frente no puede propagar en sentido retroacutegrado
impidiendo la generacioacuten de reentradas
Capiacutetulo IV Resultados
133
A los 235 ms parte del frente de onda toma la unioacuten interauricular del haz de
Bachmann al tiempo que otro frente cruza hacia la auriacutecula derecha por el anillo
de la fosa oval
A los 365 ms se tiene la activacioacuten de toda la auriacutecula y a los 400 ms la
estimulacioacuten focal se extinguioacute
135 ms
145 ms 155 ms
175 ms 205 ms
235 ms
265 ms 285 ms
305 ms
335 ms
365 ms
Figura 412 Propagacioacuten del AP en el modelo de auriacutecula fisioloacutegica ocasionado
por un estiacutemulo focal en las venas pulmonares derechas (Todos los tiempos estaacuten en ms
y el potencial en mV)
Capiacutetulo IV Resultados
134
46 Actividad focal en el modelo remodelado eleacutectricamente
En el remodelado eleacutectrico el principal cambio observado es un
acortamiento del periacuteodo refractario con peacuterdida de su adaptacioacuten a la
frecuencia que es reversible al interrumpir la FA Se sabe de los estudios
experimentales que el remodelado eleacutectrico a corto plazo produce una dispersioacuten
de periacuteodos refractarios que favorece la reentrada y a largo plazo tambieacuten se
altera la velocidad de conduccioacuten (Fareh et al 1998) En este apartado
abordamos el estudio de la actividad focal en el modelo de auriacutecula de tamantildeo
normal remodelado eleacutectricamente
Al aplicar focos ectoacutepicos en la fase de repolarizacioacuten del ritmo sinusal se
produce un bloqueo unidireccional donde el frente de onda sigue el
direccionamiento de la fibras pudieacutendose generar actividad reentrante El
periodo de tiempo dentro del cual se producen reentradas constituye la ventana
vulnerable Cuando los focos son aplicados fuera del liacutemite superior de la
ventana vulnerable ocurre una propagacioacuten bidireccional donde el frente de
onda estimula toda la auriacutecula y se extingue
461 Focos en la base de las venas pulmonares derechas en el modelo
remodelado eleacutectricamente
En el caso de los focos ectoacutepicos aplicados en la base de las venas
pulmonares derechas se encontroacute una ventana vulnerable a reentradas de 4 ms
contenida entre los intervalos de acoplamiento de 183 ms y 186 ms en donde el
intervalo de acoplamiento se define como el intervalo de tiempo entre el uacuteltimo
estiacutemulo S1 y el estiacutemulo prematuro S2
En todo el intervalo de la ventana vulnerable los frentes de onda generados
por el bloqueo unidireccional desencadenaron un patroacuten reentrante
La propagacioacuten en todos los casos sigue la direccioacuten del sentido de las fibras
en la pared posterior de la auriacutecula izquierda observaacutendose una forma curvada
del frente cuyos extremos se separan raacutepidamente en direcciones opuestas
siguiendo el direccionamiento de las fibras del tejido girando sobre siacute mismos y
rodeando las venas pulmonares derechas Al encontrar tejido que ha recuperado
su excitabilidad el frente propaga en sentido retroacutegrado a traveacutes de las venas
pulmonares generando una reentrada anatoacutemica en figura de ocho El frente
continuacutea reentrando en la pared posterior de la auriacutecula izquierda como una
reentrada funcional en figura de ocho y convirtieacutendose posteriormente en una
reentrada tipo rotor que se mantuvo durante el tiempo de simulacioacuten
Capiacutetulo IV Resultados
135
185 ms 200 ms 220 ms
270 ms
280 ms 330 ms
350 ms 400 ms
430 ms
690 ms
850 ms
Figura 413 Foco ectoacutepico en la base de las venas pulmonares derechas en
condiciones de remodelado eleacutectrico (potencial en mV)
En la Figura 413 se muestra la secuencia de propagacioacuten de la actividad
reentrante generada por un foco ectoacutepico aplicado en la base de las venas
pulmonares derechas a un intervalo de acoplamiento de 185 ms En la figura se
observa el bloqueo unidireccional a los 200 ms A los 270 ms el frente reentra a
traveacutes de la unioacuten de las venas pulmonares derechas iniciaacutendose la reentrada
anatoacutemica en figura de ocho Los extremos del frente reentrante se curvan cerca
de la base de las venas pulmonares derechas convirtieacutendose a los 400 ms en una
reentrada funcional en figura de ocho en la pared posterior de la auriacutecula
izquierda Posteriormente a los 690 ms se observa el inicio del rotor el cual
Capiacutetulo IV Resultados
136
continuacutea girando en la pared posterior de la auriacutecula izquierda durante toda la
simulacioacuten
462 Foco en la base de las venas pulmonares izquierdas en el modelo
remodelado eleacutectricamente
Al aplicar los focos ectoacutepicos en la base de las venas pulmonares izquierdas
se halloacute una mayor vulnerabilidad a reentradas siendo el tamantildeo de la ventana
vulnerable de 17 ms unas cuatro veces maacutes que el tamantildeo de la ventana
vulnerable en las venas pulmonares derechas
Similar a lo observado en las venas pulmonares derechas en todo el intervalo
de la ventana vulnerable los frentes de onda generados por el bloqueo
unidireccional desencadenaron un patroacuten reentrante Para este caso el frente de
propagacioacuten generado rodea las venas pulmonares izquierdas por la parte
posterior de la auriacutecula izquierda generando una reentrada anatoacutemica en figura
de ocho
El frente continuacutea reentrando en la pared posterior de la auriacutecula izquierda
como una reentrada funcional en figura de ocho posteriormente uno de sus
veacutertices se estabiliza convirtieacutendose en un rotor debido a una menor
excitabilidad en su centro de giro el cual cambia continuamente de posicioacuten en
la pared posterior de la auriacutecula izquierda El rotor se mantuvo durante el tiempo
de simulacioacuten
En la Figura 414 se observa el efecto de la aplicacioacuten de un foco ectoacutepico
(S2) en la base de las venas pulmonares izquierdas a un intervalo de
acoplamiento de 182 ms A los 200 ms se observa el bloqueo unidireccional el
frente de onda iniciado propaga hacia la pared posterior de la auriacutecula izquierda
los extremos del frente avanzan en direcciones opuestas raacutepidamente siguiendo
el direccionamiento de las fibras del tejido uno hacia la pared superior de la
auriacutecula izquierda y otro a la pared inferior rodeando posteriormente las venas
pulmonares izquierdas a los 260 ms Los frentes se encuentran y atraviesan la
unioacuten de las venas pulmonares izquierdas generando una reentrada anatoacutemica en
figura de ocho Entretanto el frente inicial ha recorrido la auriacutecula izquierda y ha
cruzado hacia la auriacutecula derecha para despolarizarla (320 ms) A los 340 ms
uno de los extremos de la reentrada continuacutea reentrando en la pared posterior de
la auriacutecula izquierda iniciaacutendose un rotor cuyo centro de giro cambia de
posicioacuten pero mantenieacutendose muy cerca de las venas pulmonares izquierdas El
rotor se mantuvo durante toda la simulacioacuten
Capiacutetulo IV Resultados
137
Figura 414 Propagacioacuten del frente de onda del AP generado por una actividad
focal en la base de las venas pulmonares izquierdas (potencial en mV)
182 ms
200 ms
222 ms
260 ms 280 ms 290 ms
320 ms 340 ms 370 ms
420 ms 450 ms 480 ms
500 ms 530 ms
Capiacutetulo IV Resultados
138
463 Foco en la pared libre de la auriacutecula izquierda en el modelo
remodelado eleacutectricamente
Los focos ectoacutepicos aplicados en la pared libre de la auriacutecula remodelada
eleacutectricamente no desencadenaron actividad reentrante a pesar de que se
aplicaron en la fase de repolarizacioacuten del ritmo sinusal provocando asiacute un
bloqueo unidireccional Por tanto no se obtuvo una ventana vulnerable
En todos los focos se observoacute un patroacuten similar en la propagacioacuten El
bloqueo unidireccional permitioacute la propagacioacuten del frente de onda siguiendo el
camino preferencial de las fibras del tejido en la pared libre de la auriacutecula
izquierda
En todas las simulaciones se observa como dos colas en los extremos del
frente avanzan en sentido contrario al frente inicial creando dos curvas que
chocan en la pared libre de la auriacutecula izquierda creaacutendose un nuevo frente que
avanza en la cola refractaria de la propagacioacuten anterior intentando formar una
figura en forma de ocho y que no alcanza a generar la reentrada extinguieacutendose
Estos resultados se deben a que en esta regioacuten el ERP es lo suficientemente
largo como para que la longitud de onda de excitacioacuten sea mayor a la longitud
de la trayectoria Por otra parte en esta regioacuten no hay obstaacuteculos anatoacutemicos que
faciliten su generacioacuten aun cuando se observa que cambios en la anatomiacutea el
tamantildeo de la auriacutecula y la velocidad de conduccioacuten en esta regioacuten podriacutean
llegar a desarrollarlas como lo demostramos maacutes adelante en situaciones de
dilatacioacuten
En la Figura 415 se muestra la secuencia de propagacioacuten para el caso del
estiacutemulo focal iniciado a los 173 ms de intervalo de acoplamiento El frente
recieacuten formado avanza en direccioacuten de las fibras del tejido hacia la parte
superior de la auriacutecula izquierda que alcanza a los 225 ms al tiempo que en la
parte inferior los extremos del frente se arquean en direccioacuten de la cola
refractaria del frente anterior chocando a los 265 ms intentando reproducir una
reentrada en figura de ocho que no se consigue por las caracteriacutesticas de
refractariedad en el tejido Finalmente el frente no logra generar una nueva
reentrada y llega a su extincioacuten a los 305 ms
En este estudio se movioacute el foco 5 mm en varias direcciones sin lograr
obtener reentradas
Capiacutetulo IV Resultados
139
173 ms
183ms 203ms
215ms 225 ms 240 ms
255 ms
265 ms
275 ms
280 ms
290 ms
Figura 415 Propagacioacuten del AP en auriacutecula remodelada resultado de un estiacutemulo
focal en el centro de la pared libre de la auriacutecula izquierda
Capiacutetulo IV Resultados
140
464 Foco en la regioacuten de la cresta terminalis en el modelo remodelado
eleacutectricamente
En los focos ectoacutepicos aplicados en la regioacuten de la cresta terminalis se
encontroacute una ventana vulnerable de 35 ms entre los intervalos de acoplamiento
de 124 ms y 164 ms
En todo el intervalo de la ventana vulnerable los frentes de onda generados
por el bloqueo unidireccional desencadenaron reentradas En esta regioacuten la
actividad focal se caracteriza por la aparicioacuten de macroreentradas funcionales en
forma de espiral cuyo origen se desplaza por la regioacuten septal Los frentes
avanzan en direccioacuten de la vena cava superior y la vena cava inferior facilitado
el desplazamiento del frente por la direccioacuten de las fibras del tejido y la
conductividad en la cresta terminalis Finalmente el frente retoma la conduccioacuten
en direccioacuten de las fibras del tejido que van en direccioacuten perpendicular a la
cresta terminalis y cubre la auriacutecula derecha alcanzando el haz de Bachmann y
llegando a la auriacutecula izquierda Las reentradas se forman cuando el frente
regresa a la auriacutecula derecha por las uniones interauriculares inferiores del anillo
de la fosa oval siguiendo la cola refractaria de la propagacioacuten anterior
En la Figura 416 se observa el efecto de la aplicacioacuten de un foco ectoacutepico
(S2) en cercaniacuteas de la cresta terminalis 100 ms despueacutes del tren de estiacutemulos
S1 A los 120 ms el frente propaga por el haz intercaval y a los 170 ms el frente
avanza un tercio de la pared libre de la auriacutecula derecha A los 200 ms el frente
cruza por el haz de Bachmann hacia la auriacutecula izquierda A los 230 ms una
parte del frente se dirige a las uniones interauriculares por el anillo de la fosa
oval y otro frente se dirige por el seno coronario A los 260 ms se consolida una
reentrada que aparece por la regioacuten del septum derecho cerca al limbus de la
fosa oval
El frente que cruzoacute la unioacuten del seno coronario se combinoacute con el primer
frente a los 280 ms en este punto se distinguen dos frentes uno en direccioacuten de
la vena cava superior y otro en direccioacuten paralela a la cresta terminalis A los
330 ms los frentes se unen y a los 350 ms se consolida un uacutenico frente que
continuacutea su recorrido en la auriacutecula derecha cruzando el haz de Bachmann a los
(370 ms) El frente asiacute formado cubre nuevamente la auriacutecula izquierda y se
dirige a las uniones inferiores por el anillo de la fosa oval generando otra
reentrada que se observa en la Figura 416 El proceso se repite
indefinidamente generando muacuteltiples macro reentradas Esta actividad
reentrante es favorecida por las uniones que genera el limbus de la fosa oval
cuya distribucioacuten anatoacutemica permite el paso del frente de onda Juega tambieacuten
un importante papel las uniones del seno coronario ya que permite llevar el
frente a la parte inferior de la auriacutecula izquierda en la cual el encuentro de
varios frentes favorece la generacioacuten de nuevas reentradas
Capiacutetulo IV Resultados
141
100 ms
120ms 170ms
200 ms
230 ms
260 ms
280 ms
300 ms 330 ms
370 ms
400 ms 440 ms
460 ms
500 ms
Figura 416 Propagacioacuten de un foco en la Cresta terminalis de la auriacutecula
remodelada
Capiacutetulo IV Resultados
142
465 Foco en la regioacuten del seno coronario y el isthmus en el modelo
remodelado eleacutectricamente
Los focos disparados en la regioacuten del isthmus en cercaniacuteas del seno
coronario muestran una vulnerabilidad a reentradas suficiente para generar
macro reentradas y fluacuteter alrededor de la vaacutelvula tricuacutespide En este estudio se
encontraron reentradas con una ventana vulnerable de 5 ms en el intervalo de
acoplamiento de 175 y 179 ms En todo el intervalo de la ventana vulnerable los
frentes de onda generados por el bloqueo unidireccional desencadenaron un
patroacuten reentrante no uniforme
Al activarse un foco ectoacutepico en cercaniacuteas de la vaacutelvula de Eustaquio del
seno coronario en la regioacuten del isthmus se inicia un frente que propaga
rodeando la vaacutelvula tricuacutespide en sentido retroacutegrado y otro que toma la direccioacuten
del septum Cuando parte del frente alcanza el haz de Bachmann lo cruza hacia
la auriacutecula izquierda Al tiempo que el otro frente recorre el seno coronario en la
parte inferior El frente que rodea la vaacutelvula tricuacutespide hace el giro completo
produciendo una reentrada anatoacutemica alrededor de la vaacutelvula tricuacutespide
generando un fluacuteter Por otra parte el frente que viene de la auriacutecula izquierda
por las uniones interauriculares del limbus de la fosa oval se dirige al seno
coronario cruzaacutendolo y llegando a la auriacutecula izquierda generando una
macroreentrada y repitieacutendose el proceso El patroacuten de propagacioacuten cambia en
las siguientes reentradas con la aparicioacuten de focos en el vestiacutebulo tricuacutespide en
derivados del cruce de los frentes de AP por los muacutesculos pectiacuteneos
En la Figura 417 se muestra la secuencia de propagacioacuten del frente de onda
del AP resultado de un foco ectoacutepico aplicado a un intervalo de acoplamiento
de 177 ms el frente formado se divide en dos frentes uno propaga hacia la
vaacutelvula tricuacutespide y el otro en direccioacuten del seno coronario (220ms) A los 230
ms el frente gira en sentido contrario a las manecillas del reloj y comienza a
rodear la vaacutelvula tricuacutespide A los 270 se distinguen dos frentes uno de ellos ha
cruzado la parte inferior del septum y recorre el seno coronario mientras que el
otro continuacutea el camino del fluacuteter desprendieacutendose un ramal que se dirige hacia
el haz de Bachmann
A los 300 ms se observa que el frente del fluacuteter ha cubierto el apeacutendice
derecho mientras que otro frente ha llegado a las uniones del seno coronario con
la auriacutecula izquierda y el frente del septum a atravesado el anillo de la fosa oval
dirigieacutendose a la pared posterior de la auriacutecula izquierda
A los 330 ms el frente de propagacioacuten en la regioacuten del seno coronario inicia
el cruce hacia la auriacutecula izquierda al tiempo que el frente que ha cruzado a la
auriacutecula izquierda llega al septum izquierdo cruzando el limbus de la fosa oval
hacia la auriacutecula derecha
Capiacutetulo IV Resultados
143
177 ms 190 ms 200 ms
230 ms
270 ms
300 ms
330 ms 350 ms 400 ms
440 ms
500 ms 520 ms
540 ms 580 ms
Figura 417 Reentradas generadas por un foco disparado en cercaniacuteas del seno
coronario y el isthmus (el potencial en mV)
Capiacutetulo IV Resultados
144
A los 350 ms se presenta una reentrada del fluacuteter A los 400 ms se observa
una reentrada por el anillo de la fosa oval que se dirige nuevamente hacia el
seno coronario A los 490 ms se observan focos sobre el vestiacutebulo tricuacutespide
ocasionados por la llegada de frentes procedentes de los muacutesculos pectiacuteneos La
actividad se mantuvo indefinidamente
466 Ventanas vulnerables en la auriacutecula remodelada eleacutectricamente
En la Tabla 9 se muestra un resumen de las ventanas vulnerables encontradas
en la auriacutecula humana remodelada en el modelo desarrollado
Se destaca una vulnerabilidad a reentradas maacutes elevada en focos ubicados en
la cresta terminalis que generan macro reentradas que van desde la auriacutecula
derecha hacia la izquierda y se regresan nuevamente a la derecha Los focos que
se originan en las venas pulmonares izquierdas constituyen puntos de mayor
vulnerabilidad frente a los focos generados en las venas pulmonares derechas
La anatomiacutea se constituye en un elemento importante para el mantenimiento
de la actividad reentrante y posiblemente puede ser un sustrato para la arritmia
los agujeros venosos y valvulares son fronteras anatoacutemicas potenciales para
favorecer un circuito reentrante como puede observarse de la descripcioacuten de las
simulaciones En la regioacuten del seno coronario se halloacute una reentrada de fluacuteter al
tiempo que se generoacute muna macroreentrada Las reentradas en la regioacuten del seno
coronario se destacan por el impacto de la anatomiacutea en la generacioacuten de
reentradas permanentes sobretodo alrededor de la vaacutelvula del seno coronario y
de la vaacutelvula tricuacutespide
Tabla 9 Vulnerabilidad a reentradas en la auriacutecula humana remodelada
Foco
Intervalo Ventana
(ms) Desde (ms) Hasta (ms)
Venas pulmonares derechas 183 186 4
Venas pulmonares Izquierdas 182 198 17
Centro Pared posterior Auriacutecula Izquierda 0 0 0
Seno Coronario 175 179 5
Cresta terminalis 124 164 35
Capiacutetulo IV Resultados
145
En la auriacutecula remodelada la aparicioacuten del foco con actividad reentrante se
produce inicialmente en la cresta terminalis y el uacuteltimo en las venas pulmonares
derechas
La mayor vulnerabilidad es de 35 ms en la cresta terminalis seguida de 17
ms en las venas pulmonares izquierdas En la pared posterior de la auriacutecula
izquierda no se presentoacute ninguna reentrada aun cuando se presentoacute propagacioacuten
que se extinguioacute
47 Modelo de auriacutecula dilatada
Para el anaacutelisis de la dilatacioacuten y su impacto a las reentradas hemos
considerado varios estudios experimentales (Ravelli et al 1997 Solti et al 1989 Vaziri et al 1994a) en lo referente a la inducibilidad de arritmias bajo
condiciones de estiramiento auricular entre ellos los cambios electrofisioloacutegicos
y estructurales que se producen en el miocardio auricular El crecimiento de las
auriacuteculas suele suceder cuando una cardiopatiacutea los obliga a adaptarse a una
situacioacuten de presioacuten o volumen superiores a lo normal Este crecimiento puede
involucrar la dilatacioacuten o la hipertrofia
Anatoacutemicamente la dilatacioacuten significa la distensioacuten de una cavidad
cardiaca pudiendo ser aguda o croacutenica La dilatacioacuten aguda no suele asociarse a
la hipertrofia de la pared de la caacutemara auricular mientras que la dilatacioacuten
croacutenica siacute Una tiacutepica situacioacuten de dilatacioacuten aguda corresponde a la dilatacioacuten
auricular izquierda que suele generar insuficiencia cardiacuteaca izquierda aguda
mientras que la dilatacioacuten auricular y ventricular derecha se asocia con el
edema agudo de pulmoacuten y en la embolia aguda de pulmoacuten
Para lograr la dilatacioacuten se consideroacute la auriacutecula izquierda topoloacutegicamente
equivalente a un elipsoide cuyos ejes pueden denominarse como anteroposterior
mediolateral y superior inferior como se indica en la figura 418
Figura 418 Ejes auriculares Anteroposterior (D1) mediolateral (D2) y superior-
inferior (D3)
Capiacutetulo IV Resultados
146
Para dimensionar los ejes en este estudio abordamos la dilatacioacuten aguda
auricular y analizamos los paraacutemetros que la caracterizan desde el punto de
vista anatoacutemico y electrofisioloacutegico desarrollando para el efecto un modelo de
auriacutecula dilatada con prevalencia en la auriacutecula izquierda Se definieron los ejes
auriculares de acuerdo al trabajo de Sanfilippo et al (1990)
Para la obtencioacuten del modelo se variaron los ejes Antero-Posterior Medio-
Lateral y Superior-Inferior de la auriacutecula izquierda como se indica en la Tabla
10
Tabla 10 Variacioacuten de los ejes de la auriacutecula izquierda para lograr la dilatacioacuten
Ejes Normal Dilatada
Antero-Posterior 4318 cm 5095 cm
Medio-Lateral 4492 cm 6206 cm
Superior-Inferior 4110 cm 5823 cm
La auriacutecula dilatada se obtuvo dando un crecimiento proporcional en todo el
tejido de la auriacutecula izquierda pero manteniendo sin variacioacuten la auriacutecula
derecha Los puntos de comunicacioacuten interauricular se dilataron en el extremo
de conexioacuten de la auriacutecula izquierda y se ajustaron proporcionalmente
471 Obtencioacuten del modelo anatoacutemico de auriacutecula dilatada y
orientacioacuten de fibras
Como resultado de aplicar el meacutetodo para lograr la dilatacioacuten aguda en la
malla normal desarrollada previamente se obtuvo el modelo que se muestra en
la Figura 419 En ella se destaca el crecimiento dado a la auriacutecula izquierda
partiendo de la auriacutecula normal y llegando a la auriacutecula dilatada
Capiacutetulo IV Resultados
147
Modelo anatoacutemico normal
Modelo anatoacutemico dilatado
Figura 419 Auriacutecula sin remodelado estructural vs modelo de auriacutecula dilatada
La auriacutecula dilatada tiene las dimensiones que concuerdan con los datos
experimentales de Sanfilippo (Sanfilippo et al 1990) En la figura de la
izquierda se muestra el modelo anatoacutemico normal y con el proceso de
crecimiento aplicado a la auriacutecula izquierda se llegoacute al modelo de la derecha El
crecimiento de la auriacutecula izquierda genera una distorsioacuten de los elementos
anatoacutemicos interauriculares y un crecimiento de las venas pulmonares
Figura 420 Regiones anatoacutemicas en la auriacutecula dilatada
El modelo anatoacutemico dilatado se caracterizoacute por regiones similares a las del
modelo anatoacutemico normal es decir se consideraron 42 regiones (Figura 420)
que permiten definir las regiones de alta media y baja conductividad como se
indicoacute en el apartado 411 Las mismas regiones permitieron definir el
direccionamiento de las fibras las cuales se ajustaron a las caracteriacutesticas de la
dilatacioacuten ya que los ejes de direccioacuten de las fibras en diferentes regiones
Capiacutetulo IV Resultados
148
cambiaron de direccioacuten debido al desplazamiento por el crecimiento de la
auriacutecula izquierda
En el modelo dilatado se obtuvo un alargamiento particular del apeacutendice
izquierdo del 52 con relacioacuten al modelo anatoacutemico normal pasando de una
longitud de 338 cm a 515 cms resultados que se acercan a los 52 cms
observados en los estudios experimentales (Weigner et al 1999) La parte del
septum presiona la auriacutecula derecha y los haces de comunicacioacuten sufren una
distorsioacuten visible a simple vista Las venas pulmonares pasan de 1 cm en el
modelo de auriacutecula normal a 120 cm en la dilatada lo cual estaacute cerca de los
datos experimentales (Knackstedt et al 2003)
Figura 421 Direccionamiento de fibra en la auriacutecula izquierda dilatada
Las fibras en el modelo dilatado se muestran en la Figura 421 y se ajustaron
a los cambios en las estructuras anatoacutemicas el direccionamiento original se
conserva en cada uno de los elementos constitutivos Lo que significa que todo
el conjunto de los fasciacuteculos que integran el tejido se ajustaron en posicioacuten
respecto al mismo origen de coordenadas del modelo normal
Capiacutetulo IV Resultados
149
El suavizado de las fibras en los sitios contiguos en donde la direccioacuten
cambia ligeramente se ajustoacute a la nueva anatomiacutea como puede verse en la Figura
421 Algunas regiones sobreponen el direccionamiento de la fibra casi de
manera perpendicular como se observa en el puente que forman las venas
pulmonares con la envolvente fibrosa de la pared libre de la auriacutecula izquierda
En la regioacuten del haz intercaval en la auriacutecula derecha las fibras siguen su
direccioacuten en el miocardio y pericardio mientras que una envolvente que rodea la
vena cava inferior y superior se sobrepone
La regioacuten fibrosa en el apeacutendice izquierdo no estaacute definida exactamente por
la ambiguumledad en la informacioacuten anatoacutemica experimental y por la complejidad
de esta regioacuten que tiene en su interior una cadena de muacutesculos pectiacuteneos de corta
longitud En el modelo se definieron fibras circulares que se sobreponen en la
entrada del apeacutendice a un haz fibroso que proviene de la cara anterior de la
auriacutecula y el interior del apeacutendice esta regioacuten se ajustoacute por el crecimiento del
apeacutendice que se gira ligeramente al obtenerse la dilatacioacuten de acuerdo a las
observaciones experimentales
472 Secuencia de activacioacuten en la auriacutecula dilatada
Para simular el comportamiento electrofisioloacutegico de la auriacutecula dilatada se
integraron las condiciones de remodelado eleacutectrico al modelo estructural
dilatado y se aplicaron estiacutemulos S1 en el nodo sinoauricular
En la fFigura 422 se muestra la secuencia de propagacioacuten del potencial de
accioacuten al dispararse el estiacutemulo en el nodo sinoauricular El frente se propagoacute en
direccioacuten de la cresta terminales hacia la vena cava inferior ya que esta regioacuten
tiene mayor conductividad A los 60 ms el frente ha atravesado el haz de
Bachmann y se presenta un bloqueo unidireccional que obliga a que el frente
propague preferencialmente por el septum esto se debe a que el frente viene
propagando por una regioacuten delgada en forma de tubo que constituye el tejido del
Haz de Bachmann y se encuentra con una regioacuten extendida que forma la pared
superior de la auriacutecula izquierda en donde la impedancia del tejido de entrada es
igual a la impedancia de salida (impedance mismatch) al mismo tiempo que se
tienen una baja velocidad de conduccioacuten y un frente de onda eliacuteptico (Fast et al 1997)
A los 70 ms el frente inicial a cubierto la parte inferior y se abre en dos
frentes que giran hacia la parte superior de la auriacutecula izquierda A los 80 ms se
distinguen claramente dos frentes que van a unirse a los 90 ms y continuacutean por
el haz de Bachmann hacia el apeacutendice A los 100 ms el frente consolidado
comienza a cubrir la pared posterior de la auriacutecula izquierda al tiempo que el
Capiacutetulo IV Resultados
150
frente original que marchaba hacia la vaacutelvula tricuacutespide rodea la regioacuten del
isthmus por varios frentes
A los 120 ms el frente ha cubierto un tercio del apeacutendice izquierdo El frente
proveniente del isthmus ha llegado al seno coronario y propaga en direccioacuten de
la regioacuten de unioacuten con la auriacutecula izquierda A los 150 ms gran parte de la
auriacutecula derecha se ha repolarizado y el frente a avanzado dos tercios en el
apeacutendice izquierdo y rodea las venas pulmonares izquierdas A los 170 ms el
frente rodea la vena pulmonar izquierda inferior y solo queda una pequentildea
regioacuten del apeacutendice izquierdo por cubrirse y la parte baja de la auriacutecula
izquierda La despolarizacioacuten se completa a los 210 ms unos 85 ms maacutes que en
la auriacutecula con remodelado eleacutectrico y 98 ms maacutes que en la auriacutecula normal
Secuencia de activacioacuten en la auriacutecula dilatada
10 m
30 ms
60 ms
70 ms
80 ms
100 ms
120 ms 150 ms
Figura 422 Secuencia de activacioacuten en la auriacutecula dilatada (potencial en mV)
Capiacutetulo IV Resultados
151
48 Efecto de la dilatacioacuten en la vulnerabilidad a reentradas
Para el estudio del efecto de la dilatacioacuten en la vulnerabilidad a reentradas en
la auriacutecula dilatada se consideraron los mismos focos que se tuvieron en cuenta
para la auriacutecula remodelada destacaacutendose una mayor actividad reentrante
481 Focos ectoacutepicos en la base de las venas pulmonares derechas en la
auriacutecula dilatada
Al aplicar focos ectoacutepicos en la base de las venas pulmonares derechas en la
auriacutecula dilatada se halloacute una mayor vulnerabilidad a reentradas con relacioacuten al
mismo anaacutelisis en la auriacutecula no dilatada con remodelado eleacutectrico la ventana
vulnerable fue de 45 ms once veces mayor que su anaacuteloga en el modelo con
remodelado eleacutectrico Las reentradas se generaron entre los intervalos de
acoplamiento de 160 ms y 205 ms
Un patroacuten reentrante caracterizoacute la propagacioacuten de los focos El frente de
propagacioacuten por la aplicacioacuten de los focos se bifurcoacute uno siguiendo la
trayectoria de las fibras del tejido hacia la parte superior y otro a la parte inferior
de la pared libre de la auriacutecula izquierda Los frentes se rompen y entre ellos se
forma una cola de onda refractaria que facilita una propagacioacuten de los extremos
de los frentes que logran unirse nuevamente al tiempo que rodean las venas
pulmonares derechas y atraviesan la unioacuten de las venas pulmonares generando
una reentrada anatoacutemica en figura de ocho Esta reentrada continuacutea por la
trayectoria refractaria de la primera propagacioacuten generaacutendose por uno de sus
veacutertices un rotor en la pared libre de la auriacutecula izquierda que se mantiene
indefinidamente cambiando de posicioacuten su centro de giro
Este patroacuten reentrante es similar de manera general al que se observoacute en el
modelo con remodelado eleacutectrico no dilatado Se diferencia en cuanto a que el
frente inicial se rompe en el modelo dilatado mientras que eso no ocurre en el
modelo con solo remodelado eleacutectrico
En la Figura 423 se muestra el caso para un foco disparado a un intervalo
de acoplamiento de 160 ms
A los 190 ms el frente de onda toma la direccioacuten de la fibra en la pared libre
de la auriacutecula izquierda en dos direcciones el frente se fragmenta y cada
fragmento continuacutea la propagacioacuten generando cada uno una cola refractaria a
los 240 ms de la simulacioacuten el frente se arquea ligeramente en direccioacuten de
retorno y a los 250 ms los arcos del frente se unen formando un frente de retorno
y otro de avance
Capiacutetulo IV Resultados
152
Foco en la base de las venas pulmonares derechas en auriacutecula dilatada
160 ms
170 ms
190 ms
210 ms
230 ms
250 ms
270 ms
290 ms
310 ms
330 ms
350 ms
370 ms
390 ms
450 ms
Figura 423 Foco en la base de las venas pulmonares derechas para la auriacutecula
dilatada
Capiacutetulo IV Resultados
153
El frente de retorno se extingue al momento que llega un frente de la parte
anterior por el sector de la vena pulmonar derecha inferior (280 ms) Este frente
rodea de nuevo las venas pulmonares derechas y se genera una reentrada (320
ms) Esta toma la trayectoria de la pared anterior de la auriacutecula izquierda
(370ms) y se expande por la pared libre de la auriacutecula izquierda generando un
rotor y una nueva reentrada a los 450 ms
482 Focos ectoacutepicos en la base de las venas pulmonares izquierdas en
la auriacutecula dilatada
La vulnerabilidad a reentradas en la base de las venas pulmonares izquierdas
en la auriacutecula dilatada se mantuvo con relacioacuten a la observada en la auriacutecula con
solo remodelado eleacutectrico En el modelo dilatado la ventana vulnerable fue de
18 ms frente a 17 ms en el modelo con soacutelo remodelado eleacutectrico pero la
ventana se desplazoacute 24 ms ya que se inicia en el intervalo de acoplamiento de
205 ms mientras que en el modelo de solo remodelado se inicia a los 182 ms lo
que muestra el impacto de la dilatacioacuten
El frente de activacioacuten mantiene un patroacuten de propagacioacuten similar en cada
uno de los focos activados en la base de las venas pulmonares izquierdas para la
auriacutecula dilatada El frente generado rodea las venas pulmonares izquierdas por
la parte posterior de la auriacutecula izquierda generando una reentrada anatoacutemica en
figura de ocho El frente continuacutea reentrando en la pared posterior de la auriacutecula
izquierda como una reentrada anatoacutemica en figura de ocho Luego uno de los
extremos se convierte en un rotor que se mantiene indefinidamente
Este patroacuten de propagacioacuten es similar al que se presenta en la auriacutecula no
dilatada con remodelado eleacutectrico
Un caso puede observarse en la Figura 424 en donde un frente de onda se
generoacute por la accioacuten de un foco ectoacutepico disparado a los 209 ms de intervalo de
acoplamiento en la base de las venas pulmonares izquierdas El frente se
propagoacute maacutes raacutepidamente siguiendo la direccioacuten de la fibra del tejido y
lentamente en sentido transversal Uno de sus extremos rodeoacute las venas
pulmonares izquierdas por la parte superior y el otro extremo por la parte
inferior extendieacutendose hacia los haces de conduccioacuten interauricular hacia la
auriacutecula derecha (309 ms)
A los 339 ms los frentes que rodean las venas pulmonares izquierdas se
encuentran generando una reentrada a traveacutes de la unioacuten de las venas
pulmonares izquierdas A los 449 ms uno de los extremos del nuevo frente gira
sobre siacute mismo y se dirige nuevamente a las venas pulmonares izquierdas y se
divide Un frente cruza los haces interauriculares hacia la auriacutecula derecha y otro
Capiacutetulo IV Resultados
154
regresa por la pared anterior de la auriacutecula izquierda generando una reentrada
(579 ms) A partir de este punto se observa la formacioacuten de un rotor en la pared
libre de la auriacutecula izquierda que se mantiene generando nuevas reentradas
indefinidamente
Foco en la base de las venas pulmonares izquierdas en auriacutecula dilatada
209 ms
219 ms
229 ms
239 ms
249 ms
269 ms
289 ms
309 ms
339 ms
379 ms
409 ms
Sigue hellip
Capiacutetulo IV Resultados
155
559 ms
579 ms
599 ms
629 ms
649 ms
Figura 424 Foco en la base de las venas pulmonares izquierdas
483 Actividad ectoacutepica en el centro de la pared posterior de la
auriacutecula izquierda en el modelo dilatado
A diferencia de lo observado en la auriacutecula con soacutelo remodelado eleacutectrico en
la auriacutecula dilatada con remodelado eleacutectrico se encontroacute vulnerabilidad a
reentradas en el centro de la auriacutecula izquierda Se halloacute una ventana vulnerable
de 8 ms entre los intervalos de acoplamiento de 156 ms y 163 ms
Para este caso los focos ectoacutepicos aplicados en el centro de la pared libre de
la auriacutecula izquierda con un intervalo de acoplamiento dentro de la ventana
vulnerable generaron frentes de onda por el bloqueo unidireccional que
desencadenaron varios patrones reentrantes El frente generado propaga en
direccioacuten a la parte superior de la auriacutecula izquierda Los extremos de la
propagacioacuten giran uno en direccioacuten directa y otro en direccioacuten retroacutegrada
siguiendo la cola refractaria del frente inicial Chocan entre siacute formando una
figura de ocho y generando un frente reentrante El proceso continuacutea
indefinidamente desplazando el punto de choque y generando macro-reentradas
A modo de ilustracioacuten en la Figura 425 se muestra un foco que se dispara a
los 159 ms del intervalo de acoplamiento
Capiacutetulo IV Resultados
156
Foco en el centro de la pared posterior de la auriacutecula izquierda en la auriacutecula
dilatada
159 ms
169 ms
180 ms
200 ms
220 ms
240 ms
260 ms
280 ms
300 ms
320 ms
340 ms
360 ms
380 ms
420 ms
siguehellip
Capiacutetulo IV Resultados
157
440 ms
460 ms
480 ms
500 ms
520 ms
540 ms
185560 ms
580 ms
600 ms
620 ms
650 ms
680 ms
700 ms
740 ms
Figura 425 Foco en el centro de la pared posterior de la auriacutecula izquierda para la
auriacutecula dilatada
Capiacutetulo IV Resultados
158
El frente generado se dirige en direccioacuten de la fibra hacia la parte superior de
la auriacutecula y sus extremos se arquean en la direccioacuten de la cola refractaria del
primer frente generando dos ramales (220 ms) que terminan unieacutendose a los
265 ms y generando una reentrada a los 280 ms Esta reentrada se propaga por la
pared anterior de la auriacutecula izquierda en direccioacuten de la orejuela izquierda
arqueaacutendose el frente de onda sobre siacute mismo (400ms) de manera que uno de
sus extremos se encuentra con otro frente procedente de la parte anterior a los
440 ms generando otra reentrada
En la Figura 425 se observa el proceso de propagacioacuten maacutes allaacute de los 500
ms Una macro-reentrada se observa a los 560 ms desplazaacutendose respecto a la
primera y segunda reentrada encontrada
Los frentes que chocan lo hacen desplazaacutendose ligeramente hacia la parte
inferior como se observa a los 770 ms y repitieacutendose indefinidamente el
proceso Figuras en forma de ocho y macro-reentradas son observadas
La diferencia de tiempos para la ocurrencia de las primeras cuatro reentradas
son la segunda reentrada a los 121 ms de la primera reentrada la tercera a los
160 ms de la segunda la cuarta a los 160 ms de la tercera y la quinta reentrada a
los 100 ms de la cuarta
Por otra parte el encuentro de los frentes de onda que generan las reentradas
se desplazan sobre la superficie la primera reentrada se genera casi en el mismo
sitio del foco la segunda se desplaza unos 2 cm en direccioacuten de la base de la
vena pulmonar derecha superior la tercera a mitad del la pared anterior de la
auriacutecula izquierda y las cuarta en cercaniacuteas del foco original lo cual nos muestra
que el origen de los choques de los frentes que genera las reentradas sigue un
desplazamiento en forma de espiral
484 Focos ectoacutepicos en la regioacuten del seno coronario y el isthmus en la
auriacutecula dilatada
En la auriacutecula dilatada la vulnerabilidad en la regioacuten del seno coronario y el
isthmus es mayor con respecto al modelo con soacutelo remodelado eleacutectrico
Mientras en la auriacutecula con soacutelo remodelado eleacutectrico la ventana vulnerable en
esta regioacuten es de 5 ms en el modelo dilatado la ventana es de 30 ms El intervalo
de la ventana estaacute entre los 138 ms y los 167 ms de intervalo de acoplamiento
En todo el intervalo de la ventana vulnerable los frentes de onda generados
por el bloqueo unidireccional desencadenaron reentradas En esta regioacuten la
actividad focal se caracteriza por la aparicioacuten de macroreentradas anatoacutemicas en
donde el elemento facilitador de la reentrada es el seno coronario y su unioacuten con
la auriacutecula izquierda A diferencia de la actividad reentrante en la auriacutecula con
Capiacutetulo IV Resultados
159
soacutelo remodelado eleacutectrico en la auriacutecula dilatada la actividad focal en esta regioacuten
anula el fluacuteter debido a que un frente se mueve de forma directa y otro en forma
retroacutegrada alrededor de la vaacutelvula tricuacutespide Al iniciarse el frente de onda se
observan tres frentes dos de los cuales propagan en direcciones opuestas por el
vestiacutebulo tricuacutespide chocando entre si y extinguieacutendose El otro frente cruza
hacia la auriacutecula izquierda por el haz de Bachmann y el anillo de la fosa oval
dividieacutendose en dos frentes uno que avanza por el septum izquierdo y otro que
avanza hacia la pared libre de la auriacutecula izquierda El frente que viene del
septum alcanza la parte inferior de la auriacutecula izquierda y cruza por la unioacuten del
seno coronario hacia la auriacutecula derecha produciendo una reentrada El proceso
se repite indefinidamente
En la Figura 426 se muestra el proceso de propagacioacuten de un frente de
onda generado por un foco ectoacutepico disparado a los 139 ms de intervalo de
acoplamiento en la regioacuten del isthmus en cercaniacuteas de la vaacutelvula de Tebesio del
seno coronario
El frente propagoacute siguiendo la direccioacuten de la fibra en la zona del isthmus en
direccioacuten de la vaacutelvula de Eustaquio de la vena cava inferior (179 ms) Sus
extremos a mayor velocidad rodean la vaacutelvula de Tebesio y se dividen Un
frente marcha en direccioacuten de los haces interauriculares inferiores y el otro cruza
el isthmus y rodea la vaacutelvula tricuacutespide (220 ms)
Cuando el frente que cruza los haces alcanza la unioacuten del seno coronario en
la auriacutecula izquierda (320 ms) atraviesa la unioacuten y propaga por el seno
coronario (340 ms) generando una reentrada Esta se propaga nuevamente
rodeando la vaacutelvula tricuacutespide (420 ms) y cruzando los haces interauriculares
(460 ms) y repitiendo el proceso indefinidamente
En la Figura 426 se muestran 580 ms de la simulacioacuten realizada y la
generacioacuten de macro- reentradas
Capiacutetulo IV Resultados
160
Foco en cercaniacuteas del seno coronario y el isthmus en la auriacutecula dilatada
139 ms
149 ms
159 ms
179 ms
209 ms
220 ms
260 ms
300 ms
340 ms
380 ms
420 ms
460 ms
480 ms
520 ms
4841
4842
Figura 426 Foco en cercaniacuteas del seno coronario y el isthmus en la auriacutecula
dilatada
Capiacutetulo IV Resultados
161
485 Focos ectoacutepicos en la regioacuten de la cresta terminalis en la auriacutecula
dilatada
En la regioacuten de la cresta terminalis en la auriacutecula dilatada la vulnerabilidad a
reentradas es mayor un 15 en relacioacuten a la auriacutecula con soacutelo remodelado
eleacutectrico siendo la ventana vulnerable de 41 ms
En todo el intervalo de la ventana vulnerable los frentes de onda generados
por el bloqueo unidireccional desencadenaron reentradas En esta regioacuten la
actividad focal se caracteriza por la aparicioacuten inicial de reentradas funcionales
en figura de ocho a las que luego le sigue un rotor en la pared libre de la auriacutecula
derecha cuyo origen se desplaza El frente formado por los focos ectoacutepicos
aplicados en la cresta terminalis avanza en direccioacuten de la vena cava superior y
sus extremos giran en direccioacuten de su propia cola refractaria formando una
chocando entre siacute formando una figura de ocho y generando una reentrada que
propaga nuevamente hacia la vena cava superior girando a la derecha y
creaacutendose en este momento en uno de sus extremos un rotor que propaga por la
pared libre de la auriacutecula derecha generando a su vez otra reentrada El proceso
se mantiene indefinidamente
En la Figura 427 se muestra el caso de un foco disparado a los 75 ms de
intervalo de acoplamiento en cercaniacuteas de la vena cava inferior y en la regioacuten de
la cresta terminalis El frente de onda generado propagoacute por el haz intercaval
(115 ms) sus extremos giraron sobre su propia cola refractaria (135 ms A los
155 ms se observan dos frentes que chocan en la parte inferior de la auriacutecula
derecha (195 ms) generando una reentrada como se observa a los 215 ms
El frente reentrante se dirige a la parte superior de la auriacutecula derecha como
se observa a los 255 ms Llega a la base de la vena cava superior (275 ms) toma
la direccioacuten hacia la pared libre de la auriacutecula derecha y el extremo inferior
inicia un rotor a los 335 ms La espiral se mueve sobre la pared libre dando
varios giros y mantenieacutendose indefinidamente En la figura 428 se observan
reentradas funcionales del rotor a los 375 ms y a los 515 ms En esta
propagacioacuten se observa tambieacuten un frente remanente que se integra a la
reentrada procedente de la auriacutecula izquierda en la regioacuten del septum La vena
cava inferior facilita la generacioacuten de la reentrada a los 515 ms
Capiacutetulo IV Resultados
162
Foco en la regioacuten de la cresta terminalis en la auriacutecula dilatada
75 ms
95 ms
115 ms
135 ms
155 ms
175 ms
195 ms
215 ms
Sigue hellip
Capiacutetulo IV Resultados
163
235 ms
255 ms
275 ms
295 ms
335 ms
375 ms
415 ms
455 ms 475 ms
495 ms
515 ms
Figura 427 Foco en la regioacuten de la cresta terminalis de la auriacutecula dilatada
Capiacutetulo IV Resultados
164
486 Ventanas vulnerables en la auriacutecula dilatada
Las ventanas vulnerables encontradas en la auriacutecula dilatada y remodelada
eleacutectricamente se indican en la Tabla 11
Tabla 11 Ventanas vulnerables en la auriacutecula dilatada
Foco Intervalo Ventana
Vulnerable
Desde (ms) A (ms) (ms)
Venas pulmonares derechas 160 205 45
Venas pulmonares Izquierdas 205 221 18
Centro Pared posterior
Auriacutecula Izquierda 156 163 8
Seno Coronario 138 167 30
Cresta terminalis 72 106 41
El efecto de la dilatacioacuten en la vulnerabilidad a reentradas es evidente ya que
todas las ventanas ampliaron su intervalo respecto a las ventanas encontradas en
el modelo con soacutelo remodelado eleacutectrico Destacan especialmente las regiones
de las venas pulmonares derechas en donde la ventana pasa de 4 ms en el
modelo con uacutenicamente remodelado eleacutectrico a 45 ms en el modelo dilatado Lo
que multiplica en 11 veces su vulnerabilidad Por otra parte en la regioacuten del
centro de la pared libre de la auriacutecula izquierda se hallaron reentradas solamente
con la dilatacioacuten lo que nos indica que al presentarse la dilatacioacuten la
vulnerabilidad aumenta Impacta ademaacutes el efecto anatoacutemico del seno coronario
en donde la ventana en la auriacutecula dilatada aumenta seis veces con relacioacuten al
modelo con solo remodelado En la regioacuten de la cresta terminalis la ventana
vulnerable fue 6 ms maacutes que en la misma regioacuten en la auriacutecula con soacutelo
remodelado eleacutectrico En la regioacuten de las venas pulmonares izquierdas no se
aprecioacute un cambio significativo
El uacutenico factor adicionado con relacioacuten al remodelado eleacutectrico fue la
dilatacioacuten auricular Por lo que se deduce que el efecto de la dilatacioacuten produce
mayor vulnerabilidad
Capiacutetulo IV Resultados
165
49 Modelo de auriacutecula dilatada con remodelado de gap junctions
En el corazoacuten los gap junctions proveen el camino del flujo de corriente
intercelular permitiendo una propagacioacuten coordinada del potencial de accioacuten
Como se explicoacute en el apartado de meacutetodos la dilatacioacuten auricular se asocia
con el remodelado de gap junctions (Kostin et al 2003 Takeuchi et al 2006)
Para la simulacioacuten del remodelado de gap junctions en este trabajo se ajustoacute la
conductividad y la anisotropiacutea de acuerdo con los datos experimentales Al
modelo dilatado se le redujo la conductividad en un 40 en todo el tejido se
aumentoacute la anisotropiacutea en la Cresta terminalis de 101 y se establecioacute como
regioacuten de baja conductividad el SAN (Jongsma et al 2000)
En este estudio se abordaron simultaacuteneamente los efectos de la dilatacioacuten con
la reduccioacuten de la conductividad y aumento de la anisotropiacutea dejando la cineacutetica
de las corrientes ioacutenicas en condiciones de remodelado eleacutectrico
491 Simulacioacuten de la secuencia de activacioacuten en la auriacutecula dilatada
con remodelado de gap junctions
Los resultados se obtuvieron al aplicar un tren de 10 estiacutemulos con un BCL
de 300 ms en el nodo sinoauricular en el modelo dilatado con remodelado de
gap junctions
La propagacioacuten se inicia en el SAN A los 15 ms el frente comienza a
propagar dirigieacutendose por la cresta terminalis
A los 30 ms el frente alcanza el haz de Bachmann y lo cruza A los 75 ms el
frente comienza a expandirse por la auriacutecula izquierda Similar al caso de la
auriacutecula dilatada con remodelado eleacutectrico aquiacute se presenta un bloqueo debido a
que la impedancia del tejido de entrada es igual a la impedancia del tejido de
salida La llegada del frente a esta regioacuten se presenta con un retardo de 15 ms
con respecto al modelo con remodelado estructural y eleacutectrico 25 ms con
respecto al modelo con soacutelo remodelado eleacutectrico y de 35 ms con respecto a la
auriacutecula fisioloacutegica A los 90 ms el frente llega a los muacutesculos pectiacuteneos con un
retardo de 60 ms en relacioacuten a la auriacutecula normal de 50 ms en relacioacuten a la
auriacutecula con soacutelo remodelado eleacutectrico y de 30 ms en relacioacuten a la auriacutecula
dilatada con remodelado eleacutectrico
A los 105 ms el frente propaga por el septum izquierdo A los 120 ms
alcanza la zona del isthmus y ha despolarizado el apeacutendice derecho
Capiacutetulo IV Resultados
166
Secuencia de activacioacuten de la auriacutecula dilatada con remodelado de gap junctions
00 ms
15 ms
30 ms
45 ms
60 ms
75 ms
90 ms
105 ms
120 ms
135 ms
150 ms
Siguehellip
Capiacutetulo IV Resultados
167
Secuencia de activacioacuten de la auriacutecula dilatada con remodelado de gap junctions
180 ms
195 ms
210 ms
225 ms
240 ms
255 ms
270 ms
285 ms
Figura 428 Secuencia de activacioacuten de la auriacutecula dilatada con remodelado de gap
junctions
A los 150 ms el frente ha cubierto la parte anterior de la auriacutecula izquierda y
empieza a descender por su pared posterior al tiempo que otro frente comienza
a cruzar el seno coronario
A los 180 ms la mitad de la auriacutecula izquierda ha sido activada y el frente se
dirige hacia las venas pulmonares izquierdas A los 300 ms se tiene la uacuteltima
activacioacuten en las venas pulmonares izquierdas
Capiacutetulo IV Resultados
168
410 Vulnerabilidad a reentradas en la auriacutecula dilatada con
remodelado por gap junctions
Para abordar este estudio se consideraron los mismo focos estudiados en los
modelos anteriores de auriacutecula con soacutelo remodelado eleacutectrico y en la auriacutecula
remodelada y dilatada Se hicieron simulaciones de focos ectoacutepicos en cada
regioacuten estudiada hasta obtener reentradas y se calculoacute la ventana vulnerable
A continuacioacuten se muestran los resultados obtenidos durante la aplicacioacuten de
estiacutemulos focales en diferentes puntos de la auriacutecula remodelada por gap
junctions
4101 Focos ectoacutepicos en la base de las venas pulmonares derechas en la
auriacutecula dilatada y remodelada por gap junctions
En el caso de los focos ectoacutepicos aplicados en la base de las venas
pulmonares derechas en el modelo dilatado y remodelado por gap junctions se
encontroacute una ventana vulnerable a reentradas de 14 ms contenida entre los
intervalos de acoplamiento de 209 ms y 222 ms Esta vulnerabilidad es menor a
la hallada en los modelos con auriacutecula de soacutelo remodelado eleacutectrico y con la
dilatada A diferencia de la forma de propagacioacuten en las auriacuteculas con solo
remodelado eleacutectrico y con dilatacioacuten en el modelo dilatado y con remodelado
de gap junctions la propagacioacuten del frente no lleva a desarrollar reentradas
iniciales en figura de ocho sino que se da un rotor de cola alargada en direccioacuten
de la fibra del tejido cuya anisotropiacutea hace que la propagacioacuten transversal sea
maacutes lenta y se presente reentrada funcional La ubicacioacuten del foco elegido en las
simulaciones de este trabajo puede estar maacutes alejada de las venas pulmonares
derechas impidiendo la generacioacuten de mayores reentradas anatoacutemicas para las
caracteriacutesticas eleacutectricas del remodelado de gap junctions Situacioacuten que no
sucede cuando se analizan las venas pulmonares izquierdas Por lo tanto podriacutea
decirse que cuando se ajustan condiciones electrofisioloacutegicas y anatoacutemicas los
focos ectoacutepicos pueden desplazarse en la misma regioacuten
En todo el intervalo de la ventana vulnerable los frentes de onda generados
por el bloqueo unidireccional desencadenaron un patroacuten reentrante
Capiacutetulo IV Resultados
169
Foco ectoacutepico en las venas pulmonares derechas en el modelo dilatado con
remodelado de gap junctions
221 ms
231 ms
241 ms
251 ms
281 ms
361 ms
381 ms
401 ms
421 ms
441 ms
461 ms
siguehellip
Capiacutetulo IV Resultados
170
481 ms
521 ms
581 ms
601 ms
621 ms
Figura 429 Foco ectoacutepico en las venas pulmonares derechas en el modelo dilatado
con remodelado de gap junctions
La propagacioacuten en todos los casos sigue la direccioacuten del sentido de las fibras
en la pared libre de la auriacutecula izquierda observaacutendose una forma curvada del
frente en donde el extremo inferior gira sobre siacute mismo en forma de rotor al
encontrar tejido que ha recuperado su excitabilidad
El frente propaga en sentido directo es decir en sentido contrario a las
manecillas del reloj El frente continuacutea reentrando en la pared posterior de la
auriacutecula izquierda como una reentrada funcional que se mantuvo durante el
tiempo de simulacioacuten
En la Figura 429 se observa el desarrollo el proceso de activacioacuten del tejido
ocasionado por el disparo de un foco ectoacutepico activado a los 221 ms del
intervalo de acoplamiento El frente de onda generado avanza en la pared
posterior de la auriacutecula izquierda Sus dos extremos se arquean en direccioacuten de
las venas pulmonares Uno de ellos alcanza las zonas del septum izquierdo como
se observa a los 361 ms y atravesando las uniones interauriculares en direccioacuten
de la auriacutecula derecha Al mismo tiempo el otro extremo alcanza la base de las
venas pulmonares derechas y forma un rotor A los 401 ms un frente alcanza el
seno coronario por las uniones con la auriacutecula izquierda y se extingue al chocar
con otro frente en direccioacuten contraria
Capiacutetulo IV Resultados
171
Un nuevo frente reentrante se consolida a los 421 ms repitieacutendose el
proceso a los 621 ms y mantenieacutendose indefinidamente
En esta propagacioacuten no hay un efecto marcado de la anatomiacutea debido
posiblemente a la localizacioacuten elegida del foco ectoacutepico
4102 Focos ectoacutepicos en la base de las venas pulmonares izquierdas en
auriacutecula remodelada por gap junctions
La vulnerabilidad a reentradas en la base de las venas pulmonares izquierdas
en la auriacutecula dilatada con remodelado de gap junctions aumentoacute su ventana
vulnerable de 18 ms a 31 ms con relacioacuten a la observada en la auriacutecula con
dilatacioacuten y remodelado eleacutectrico La ventana vulnerable se desplazoacute 38 ms con
relacioacuten al modelo dilatado y de 60 ms en relacioacuten a la auriacutecula con solo
remodelado eleacutectrico lo que nos muestra el impacto de la dilatacioacuten con
remodelado de gap junctions
El frente de activacioacuten mantiene un patroacuten de propagacioacuten similar en cada
uno de los focos aplicados en la base de las venas pulmonares izquierdas El
frente propaga rodeando la base de las venas pulmonares izquierdas El extremo
de la propagacioacuten en cercaniacuteas de la base de las vena pulmonar izquierda
inferior forma un rotor que genera una reentrada funcional que se repite
indefinidamente
En la Figura 430 se muestra la secuencia de propagacioacuten del potencial de
accioacuten generado a partir de un estiacutemulo focal disparado en la base de las venas
pulmonares izquierdas a los 260 ms del tiempo de intervalo de acoplamiento
siguiendo el protocolo establecido ya descrito anteriormente para el modelo de
auriacutecula dilatada
El frente recieacuten formado avanza en direccioacuten transversal a las fibras del
tejido y en direccioacuten longitudinal en los extremos uno hacia la parte superior y
otro a la parte inferior como puede observarse a los 300 ms
El extremo superior del frente se dirige hacia las uniones interauriculares y
hacia el apeacutendice mientras que el frente del extremo inferior rodea la base de las
venas pulmonares girando sobre siacute mismo En la base de la vena pulmonar
izquierda inferior se genera un nuevo frente a los 440 ms que se convierte en
reentrada en forma de rotor
Esta reentrada genera un frente que nuevamente se extiende por sus
extremos Las ramas de los extremos se encuentran en la pared anterior de la
auriacutecula izquierda y generan una nueva reentrada El proceso se repite
indefinidamente
Capiacutetulo IV Resultados
172
Foco en la base de las venas pulmonares izquierdas en el modelo dilatado con
remodelado de gap junctions
260 ms
280 ms
300 ms
320 ms
340 ms
360 ms
380 ms
400 ms
420 ms
440 ms
460 ms
Siguehellip
Capiacutetulo IV Resultados
173
500 ms
520 ms
540 ms
560 ms
580 ms
600 ms
640 ms
680 ms
Figura 430 Foco en la base de las venas pulmonares izquierdas para la auriacutecula
dilatada con remodelado de gap junctions
4103 Focos ectoacutepicos en el centro de la pared libre de la auriacutecula
dilatada y remodelada por gap junctions
El remodelado de gap junctions produce un incremento de la vulnerabilidad
a reentradas en la pared libre de la auriacutecula izquierda La ventana vulnerable a
reentradas hallada en el estudio de la actividad ectoacutepica en el centro de la pared
libre de la auriacutecula izquierda en el modelo dilatado con remodelado de gap
junctions aumentoacute un 262 en relacioacuten a la auriacutecula dilatada La ventana
vulnerable se halloacute entre los intervalos de acoplamiento de 198 ms y 218 ms
Para este caso los focos ectoacutepicos aplicados en el centro de la pared libre de
la auriacutecula izquierda con un intervalo de acoplamiento dentro de la ventana
vulnerable generaron frentes de onda por el bloqueo unidireccional que
Capiacutetulo IV Resultados
174
desencadenaron un patroacuten reentrante El frente generado propaga en direccioacuten a
la parte superior de la auriacutecula izquierda Los extremos de la propagacioacuten giran
uno en direccioacuten directa y otro en direccioacuten retroacutegrada siguiendo la cola
refractaria del frente inicial Chocan entre siacute formando una figura de ocho y
generando un frente reentrante El proceso continuacutea indefinidamente
desplazando el punto de choque y generando macro-reentradas Este patroacuten de
propagacioacuten es similar al obtenido en la auriacutecula dilatada con remodelado
eleacutectrico pero difiere con el modelo de solo remodelado en cuanto a que en este
uacuteltimo no se generaron reentradas Cabe destacar la aparicioacuten de un frente
aislado que se desprende de uno de los extremos del frente inicial antes de
chocar y que se dirige hacia las venas pulmonares izquierdas
En la Figura 431 se muestra la secuencia de activacioacuten producida para una
simulacioacuten en la que el foco ectoacutepico se disparoacute a los 217 ms de intervalo de
acoplamiento en el modelo dilatado con remodelado de gap junctions
El frente de onda generado siguioacute la direccioacuten de la fibra del tejido hacia la
parte superior de la auriacutecula izquierda los extremos del frente formaron dos
ramales debido a la baja velocidad transversal como se observa a los 255 ms los
cuales giraron para retomar el direccionamiento de la fibra del tejido en sentido
contrario de manera que un frente se situoacute a la izquierda y otro a la derecha
como se observa a los 255 ms
A los 355 ms los frentes chocan en la parte inferior de la pared posterior de
la auriacutecula izquierda y a los 380 ms se define completamente un nuevo frente
reentrante
El nuevo frente propaga en direccioacuten de la fibra a la parte superior de la
auriacutecula izquierda repitieacutendose el proceso
A los 555 ms se observa un frente aislado derivado de la actividad anterior
en cercaniacutea de las venas pulmonares izquierdas que reaparece en las siguientes
reentradas
El punto de generacioacuten de la reentrada se desplaza por la parte inferior de la
auriacutecula izquierda en cada ciclo reentrante generando figuras de ocho Luego de
varias reentradas aparecen dos rotores aislados sobre la pared libre de la auriacutecula
izquierda
Capiacutetulo IV Resultados
175
Foco en el centro de la pared posterior de la auriacutecula izquierda en el modelo dilatado
con remodelado con gap junctions
217 ms
230 ms
255 ms
280 ms
305 ms
330 ms
355 ms
380 ms
430 ms
480 ms
505 ms
Sigue hellip
Capiacutetulo IV Resultados
176
555 ms
580 ms
605 ms
630 ms
655 ms
680 ms
705 ms
755 ms
780 ms
805 ms
855 ms
Figura 431 Foco en el centro de la pared posterior de la auriacutecula izquierda en el
modelo dilatado con remodelado con gap junctions
Capiacutetulo IV Resultados
177
En la Figura 432 se muestran los potenciales obtenidos en la misma
simulacioacuten para un tiempo de 1905 ms
Figura 432 Potenciales en tres nodos en una actividad desatada por un foco en el
centro de la auriacutecula izquierda en el modelo dilatado con remodelado de gap junctions
La evolucioacuten del potencial transmembrana para tres puntos seleccionados en
la pared posterior de la auriacutecula izquierda se indican tambieacuten en la Figura 432
el nodo (A) ubicado en la base de la vena pulmonar izquierda superior el nodo
(B) en el centro de la pared libre de la auriacutecula izquierda y el punto en cercaniacuteas
del nodo sinoauricular y la cresta terminalis en la auriacutecula derecha
En el nodo A el nuacutemero de potenciales de accioacuten es de 4 frente al nodo (B)
con 11 y el nodo (C) con 9 Estos potenciales nos indican que el frente ha
pasado por estos puntos tantas veces como nuacutemero de potenciales se hayan
encontrado
4104 Focos en cercaniacuteas del seno coronario y el isthmus en auriacutecula
dilatada remodelada por gap junctions
En la auriacutecula dilatada y con remodelado de gap junctions la vulnerabilidad
en la regioacuten del seno coronario y el isthmus es mayor con respecto al modelo
dilatado La ventana vulnerable en esta regioacuten es de 44 ms mientras en el
modelo con solo remodelado es de 5 ms y en el modelo dilatado de 30 ms El
intervalo de la ventana estaacute entre los 176 ms y los 219 ms de intervalo de
acoplamiento
Capiacutetulo IV Resultados
178
En todo el intervalo de la ventana vulnerable los frentes de onda generados
por el bloqueo unidireccional desencadenaron reentradas En esta regioacuten la
actividad focal es muy similar a la que se encontroacute en la auriacutecula dilatada y la
auriacutecula con soacutelo remodelado eleacutectrico y se caracteriza por la aparicioacuten de
macroreentradas anatoacutemicas en donde el elemento facilitador de la reentrada es
el seno coronario y su unioacuten con la auriacutecula izquierda Al igual que en la
auriacutecula dilatada la en esta regioacuten se anula el fluacuteter debido a que un frente se
mueve de forma directa y otro en forma retroacutegrada alrededor de la vaacutelvula
tricuacutespide lo que contrasta con el caso de la auriacutecula con soacutelo remodelado en
donde la propagacioacuten es maacutes ordenada manteniendo el fluacuteter
En teacuterminos generales puede apreciarse una propagacioacuten maacutes desordenada y
caoacutetica Al iniciarse el frente de onda se observan tres frentes dos de los cuales
propagan en direcciones opuestas por el vestiacutebulo tricuacutespide chocando entre si y
extinguieacutendose El otro frente cruza hacia la auriacutecula izquierda por el haz de
Bachmann y el anillo de la fosa oval dividieacutendose en dos frentes uno que
avanza por el septum izquierdo y otro que avanza hacia la pared libre de la
auriacutecula izquierda El frente que viene del septum alcanza la parte inferior de la
auriacutecula izquierda y cruza por la unioacuten del seno coronario hacia la auriacutecula
derecha produciendo una reentrada El proceso se repite indefinidamente
A modo de ilustracioacuten un foco ectoacutepico disparado a los 214 ms del intervalo
de acoplamiento en los alrededores de la vaacutelvula de Tebesio del seno coronario
produjo la secuencia de activacioacuten que se indica en la Figura 433
El foco disparado en esta regioacuten genera un frente que se desplaza rodeando
la vaacutelvula de Tebesio y otro frente propagando por el seno coronario a la
izquierda por donde se extingue a los 290 ms El primer frente recorre la zona
del septum y se dirige a las conexiones interauriculares alcanzando el vestiacutebulo
tricuacutespide a los 264 ms En este punto el frente se divide Un nuevo frente se
dirige hacia las conexiones interauriculares y otro recorre el circuito de fluacuteter del
vestiacutebulo tricuacutespide
A los 315 ms el frente que se dirige a las conexiones interauriculares se
divide en dos frentes maacutes atravesando con uno el haz de Bachmann hacia la
auriacutecula izquierda y el otro en direccioacuten derecha Los frentes de la derecha se
extinguen pero en la auriacutecula izquierda el frente avanza en direccioacuten del seno
coronario por el septum como se observa a los 390 ms
La unioacuten del seno coronario con la auriacutecula izquierda se alcanza a los 415 ms
y se produce la reentrada por todo el seno coronario repitieacutendose a los 490 ms
En el siguiente ciclo de propagacioacuten el seno coronario es alcanzado a los 605 ms
y la reentrada se alcanza nuevamente a los 760 ms
En esta propagacioacuten la repeticioacuten se presenta aproximadamente cada 270 ms
y recorre los mismos obstaacuteculos anatoacutemicos
Capiacutetulo IV Resultados
179
Foco en la regioacuten del seno coronario y el isthmus en el modelo dilatado con remodelado
de gap junctions
214 ms
239 ms
264 ms
290 ms
315 ms
340 ms
365 ms
390 ms
415 ms
440 ms
490 ms
Siguehellip
Capiacutetulo IV Resultados
180
Foco en la regioacuten del seno coronario y el isthmus en el modelo dilatado con remodelado
de gap junctions
515 ms
540 ms
565 ms
590 ms
615 ms
640 ms
665 ms
690 ms
715 ms
740 ms
765 ms
Figura 433 Foco en cercaniacuteas del seno coronario y el isthmus en el modelo dilatado
con remodelado por gap junctions
Capiacutetulo IV Resultados
181
4105 Foco en la regioacuten de la cresta terminalis en auriacutecula dilatada con
remodelado por gap junctions
En este estudio de vulnerabilidad la regioacuten de la cresta terminalis destacoacute
por ser la que tiene la mayor ventana vulnerable en todos los modelos
estudiados Para el modelo de auriacutecula dilatada y con remodelado de gap
junctions la ventana vulnerable es 46 mayor en relacioacuten a la auriacutecula dilatada
y de 58 en relacioacuten a la auriacutecula con soacutelo remodelado eleacutectrico siendo la
ventana vulnerable de 60 ms definida entre los intervalos de acoplamiento de
82ms y 141 ms
En todo el intervalo de la ventana vulnerable los frentes de onda generados
por el bloqueo unidireccional desencadenaron reentradas En esta regioacuten la
actividad focal se caracteriza por la aparicioacuten inicial de reentradas funcionales
en figura de ocho a las que luego le sigue un rotor en la pared libre de la auriacutecula
derecha cuyo origen se desplaza El frente formado por los focos ectoacutepicos
aplicados en la cresta terminalis avanza en direccioacuten de la vena cava superior y
sus extremos giran en direccioacuten de su propia cola refractaria formando una
chocando entre siacute formando una figura de ocho y generando reentrada funcional
que propaga nuevamente hacia la vena cava superior girando a la derecha y
creaacutendose en este momento en uno de sus extremos un rotor que propaga por la
pared libre de la auriacutecula derecha generando a su vez otra reentrada La
actividad reentrante se mantiene indefinidamente El proceso de la propagacioacuten
es similar a la de la auriacutecula dilatada pero diferencia de la que se observa en la
auriacutecula con remodelado eleacutectrico en donde las reentradas son anatoacutemicas
En la Figura 434 se muestra la secuencia de activacioacuten ocasionada por un
foco disparado a los 85 ms del intervalo de acoplamiento en la regioacuten inferior de
la cresta terminalis en el modelo con dilatacioacuten y remodelado de gap junctions A los 105 ms el frente generado se dirige por la cresta terminalis en direccioacuten
del SAN A los 165 ms dos ramales de mayor velocidad se forman acercaacutendose
entre siacute por la cola refractaria que genera la propagacioacuten A los 205 ms los dos
frentes chocan y generan una reentrada que forma una figura de ocho A los
245ms el frente reentrante avanza hacia la regioacuten del SAN parte del cual retorna
por la parte inferior del septum como se aprecia a los 325ms A los 365 ms
nuevamente colisionan los frentes en la regioacuten del haz intercaval de la auriacutecula
derecha y un nuevo frente reentrante se genera a los 385 ms Al mismo tiempo
un frente que atraviesa los haces interauriculares hacia la auriacutecula izquierda
propaga nuevamente por el septum y reaparece a los 445 ms A los 485 ms el
frente asiacute formado se constituye en una nueva reentrada El proceso se repite
indefinidamente observaacutendose la formacioacuten de rotores figuras en forma de ocho
y a macro-reentradas
Capiacutetulo IV Resultados
182
Foco en la regioacuten de la cresta terminalis en el modelo de gap junctions
85 ms
105 ms
125 ms
145 ms
165 ms
185 ms
205 ms
225 ms
245 ms
265 ms
305 ms
Siguehellip
Capiacutetulo IV Resultados
183
Foco en la regioacuten de la cresta terminalis en el modelo de gap junctions
325 ms
345 ms
365 ms
385 ms
405 ms
425 ms
445 ms
485 ms
505 ms
545 ms
565 ms
Figura 434 Foco en la regioacuten de la cresta terminalis en el modelo de gap junctions
Capiacutetulo IV Resultados
184
4106 Ventanas vulnerables en el remodelado de gap junctions
En la Tabla 12 se muestran las ventanas vulnerables para cada uno de los
focos estudiados La ventana vulnerable corresponde al intervalo de tiempo en la
simulacioacuten en donde se presentaron reentradas
Tabla 12 Ventanas vulnerables en la auriacutecula dilatada y remodelada por gap
junctions
Foco Intervalo Ventana
Vulnerable De (ms) A (ms)
Venas pulmonares derechas 209 222 14
Venas pulmonares Izquierdas 242 272 31
Centro Pared posterior
Auriacutecula Izquierda 198 218 21
Seno Coronario 176 219 44
Cresta terminalis 82 141 60
En este estudio pueden observarse algunos cambios importantes de las
ventanas vulnerables con relacioacuten a los estudios de la auriacutecula remodelada y la
auriacutecula dilatada
Por una parte la cresta terminalis destaca por ser el punto de mayor
frecuencia de ocurrencia de eventos reentrantes seguido del los focos cercanos
al seno coronario y el isthmus Esto se debe a que en estas regiones existen
diferencias muy importantes en cuanto al direccionamiento de fibras Por una
parte en la cresta terminalis se propaga preferencialmente en una direccioacuten y en
condiciones de baja velocidad que favorece auacuten maacutes la presencia de eventos
reentrantes En el isthmus y en cercaniacuteas del seno coronario el encuentro de
diferentes direcciones de fibras crea una barrera de baja conductividad que
aporta a la generacioacuten de actividad reentrante adicionado esto a las
caracteriacutesticas anatoacutemicas de estas regiones Las venas pulmonares izquierdas se
favorecen por las estructuras anatoacutemicas de los agujeros de las venas
pulmonares pero a su vez de la distancia que debe recorrer el frente de onda a
baja velocidad no es identificable un patroacuten uacutenico de propagacioacuten en el frente
de onda que se genera por la actividad focal en las venas pulmonares derechas
por lo que la ventana vulnerable depende en gran medida de la actividad previa
en la regioacuten
CAPIacuteTULO
V
Discusioacuten
Capiacutetulo V Discusioacuten
187
5 Capiacutetulo V discusioacuten
En este trabajo se ha utilizado el disentildeo y la simulacioacuten por ordenador para
desarrollar modelos y estudiar la actividad eleacutectrica de un tejido cardiaco virtual
de auriacutecula humana sometido a condiciones fisioloacutegicas y patoloacutegicas utilizando
para ello un modelo tridimensional anatoacutemicamente realista Para las corrientes
ioacutenicas se utilizoacute el modelo de Nygren Se ha formulado un modelo anatoacutemico
para la dilatacioacuten auricular y se incorporaron condiciones de remodelado que
nos permitieron evaluar el comportamiento del modelo y caracterizar el efecto
de la dilatacioacuten
La heterogeneidad introducida por el remodelado en los paraacutemetros
eleacutectricos del tejido fisioloacutegico ha sido estudiada y cuantificada Asiacute mismo se
han evaluado las situaciones de propagacioacuten incorporando al modelo dilatado el
remodelado eleacutectrico y el de gap junctions simplificado Se han simulado
reentradas en ldquofigura de ochordquo en espiral y macroreentradas obtenieacutendose
patrones de propagacioacuten similares a los obtenidos experimentalmente lo cual ha
permitido estudiar sus mecanismos iacutentimos Se ha demostrado que la duracioacuten
de la ventana vulnerable para las reentradas depende fuertemente del
remodelado y la dilatacioacuten
51 El modelo anatoacutemico de auriacutecula normal
La anatomiacutea de la auriacutecula juega un papel criacutetico y fundamental en la
propagacioacuten del frente de onda del potencial de accioacuten (Harrild et al 2000 Ho
et al 2002a Janse et al 1993 Khaja et al 2005 Mitrofanova et al 2005
Waki et al 2000) Los componentes auriculares que la conforman hacen que su
anatomiacutea sea muy compleja Los caminos de conduccioacuten identificados hasta
ahora estaacuten claramente definidos e incluidos en los modelos desarrollados en
este trabajo El haz de Bachmann (Lemery et al 2003) la cresta terminalis
(Taenia o sulcus terminalis) (Akcay et al 2007) el anillo (limbus) de la fosa
oval (Ott et al 2007) el seno coronario (Antz et al 1998) Adicionalmente
otros elementos que impactan la conduccioacuten como los muacutesculos pectiacuteneos (Wu
et al 1998) y los apeacutendices (Ho et al 1999 Weigner et al 1999) se incluyeron
con niveles de detalles y dimensionamientos realistas Estas caracteriacutesticas
anatoacutemicas como se indican en la Tabla 6 se unieron y conformaron los
Capiacutetulo V Discusioacuten
188
modelos completos de la auriacutecula normal y con remodelado estructural
(dilatacioacuten)
Nuestro modelo anatoacutemico tiene fuertes diferencias con otros trabajos
realizados anteriormente enfocados al desarrollo de modelos realistas en lo que
tiene que ver con la consideracioacuten de varias regiones anatoacutemicas y detalles
especiacuteficos de la auriacutecula A pesar de que el modelo de Harrild et al (2000) fue
la base de nuestro modelo por la disponibilidad de su malla base existen
diferencias fundamentales referidas a nuestro modelo anatoacutemico al superar
algunas de sus limitaciones ya que en nuestro modelo se hizo una
reconstruccioacuten completa de las venas pulmonares y el haz de Bachmann se
redisentildeoacute el apeacutendice izquierdo se redefinioacute la cresta terminalis se alargoacute el seno
coronario se adicionoacute la unioacuten del seno coronario a la auriacutecula izquierda se
redisentildeoacute el anillo de la fosa oval se adicionoacute el vestiacutebulo de la vaacutelvula mitral
Como se observa en el modelo base (ver Figura 35) las venas pulmonares
no estan definidas adecuadamente ya que las venas pulmonares izquierdas estaacuten
unidas formando un solo ostium igual sucede con las venas pulmonares
derechas Si se intentara utilizar el modelo en estas condiciones no seria posible
observar un comportamiento adecuado de la actividad reentrante ya que se sabe
que esta actividad se ve fuertemente influenciada por la complejidad de
anatomiacutea en esta regioacuten (Arora et al 2003 Ho et al 1999 Ho et al 2001
Takahashi et al 2003 Tsao et al 2001 Vigmond et al 2001) Por una parte es
necesario que las venas pulmonares esten separadas por un tejido conductor
entre ambas Por otra parte los estudios experimentales nos muestran que al
menos 1cm de la ramificacioacuten es necesario para caracterizar adecuadamente la
propagacioacuten en el tejido de esta zona (Ho et al 2001) Estas observaciones nos
llevaron a plantear un disentildeo completo de las venas pulmonares tanto para las
izquierdas como para las derechas La longitud de la ramificacioacuten de las venas
pulmonares derechas en el modelo es de 12 cm y en las izquierdas de 092 cm
el diaacutemetro de los orificios variacutean entre 097cm y 115 cm la separacioacuten entre
las venas pulmonares es de aproximadamente 1 cm entre las venas pulmonares
derechas superior e inferior y de 11 cm entre las venas pulmonares izquierdas
En los estudios experimentales de Ho et al (1999) se informa de una longitud
de la ramificacioacuten en las venas pulmonares derechas superiores de 11 plusmn 03 cm
en las venas pulmonares izquierdas superiores de 09 plusmn 03 cm las venas
pulmonares inferiores hay una ligera disminucioacuten que en el caso de nuestro
modelo se tuvo en cuenta El diaacutemetro de los agujeros en este estudio
experimental fue de 11 plusmn 02 cm todo lo cual muestra que nuestro modelo estaacute
dentro de los valores experimentales observados
El modelo base tiene tambieacuten especificaciones anatoacutemicas inconsistentes en
el haz de Bachmann Esta regioacuten anatoacutemica juega un rol fundamental en el
proceso de propagacioacuten del potencial de accioacuten (Lemery et al 2003) Por ser la
regioacuten de conduccioacuten maacutes criacutetica en la auriacutecula puede desempentildear un papel
Capiacutetulo V Discusioacuten
189
importante en la resincronizacioacuten auricular al reducir la carga de la fibrilacioacuten
auricular (Khaja et al 2005) Pruebas iniciales utilizando el haz de Bachmann
del modelo base nos mostraron resultados inconsistentes que nos llevaron a
redisentildear la estructura en el modelo y ajustarlo a la anatomiacutea real Siguiendo los
estudios de Lemery et al (2003) en nuestro modelo se redisentildeoacute el haz de
Bachmann como una estructura en forma de banda que abarca la convexidad de
las paredes auriculares y conecta en el cuadrante superior del surco
interauricular El haz tiene dos amplias superficies o paredes una anterior y otra
posterior y dos lados o bordes el superior y el inferior siendo maacutes estrecho el
borde inferior De esta manera el haz de Bachmann se ve como una estructura
trapezoidal conectando ambas auriacuteculas y extendieacutendose hasta la base del
apeacutendice izquierdo En nuestro modelo el haz tiene un ancho 051 cm alto 087
cm longitud 093 cm En los estudios experimentales se informa de 04 cm de
ancho 09 cm de alto y 11 cm de longitud (Lemery et al 2003)
Saacutenchez-Quintana describioacute el papel de la Cresta Terminalis como una
barrera natural para el sistema de conduccioacuten cardiaca (Sanchez-Quintana et al 2002) El mismo tipo de bloqueo de la conduccioacuten se observa como una
caracteriacutestica comuacuten en pacientes con flutter auricular (Sanchez-Quintana et al 2002) Ha sido ampliamente demostrado en estudios experimentales y cliacutenicos
que la cresta terminalis es el sustrato anatoacutemico subyacente al bloqueo de
conduccioacuten intercaval (Becker et al 2001 Friedman et al 2000) por lo que es
una estructura sustancialmente importante como camino de conduccioacuten y para el
estudio de arritmias cardiacas Se incorporoacute en nuestro modelo siguiendo las
especificaciones anatoacutemicas de Loukas et al (2008) y Sanchez-Quintana et al (2002) La Cresta terminalis es un montiacuteculo que se extiende entre la parte
derecha del orificio de la vena cava superior hasta el lado derecho de la vaacutelvula
de la vena cava inferior La caracteriacutestica sobresaliente es que un conjunto de
muacutesculos pectiacuteneos se conectan a la cresta terminalis saliendo de otro montiacuteculo
anatoacutemico conocido como la Teniae Sagittalis En el modelo se incluyeron 22
muacutesculos pectiacuteneos18
pero podriacutean llegar a ser muchos maacutes y extenderse hasta el
apeacutendice derecho (Sanchez-Quintana et al 2002)
Un camino de comunicacioacuten entre la auriacutecula derecha y la izquierda se da a
traveacutes de una conexioacuten con el seno coronario (Antz et al 1998 Chauvin et al
2000 Ott et al 2007) Con relacioacuten al seno coronario el modelo base no
incluyoacute sino la parte inicial omitiendo las conexiones con la auriacutecula izquierda
Nuestro modelo incluyoacute el redisentildeo del seno coronario y se establecieron puntos
de unioacuten con la auriacutecula izquierda a partir de 125 cm del ostium del seno
18 Los muacutesculos pectiacuteneos son crestas musculares que se extienden antero-
lateralmente de la cresta terminalis a la orejuela auricular formando algunas
trabeculaciones El mayor y maacutes destacado que forma el puente del Sulcus
terminalis internamente es llamado la teniae sagittalis
Capiacutetulo V Discusioacuten
190
coronario y distanciadas entre si entre 09 y 125 cm Estableciendo seis puntos
de conexioacuten En los estudios experimentales de Kasai et al (2001) las
conexiones en un grupo de 30 pacientes se iniciaron entre 088 plusmn 054 cm del
ostium del seno coronario No hay informacioacuten sobre cuantas posibles zonas
pueden encontrarse
El tabique auricular o septum es una estructura en forma de hoja con un
margen anterior coacutencavo que refleja la curva de la aorta ascendente un margen
posterior convexo y un margen inferior a lo largo del collar o anillo mitral La
fosa ovalis comprende un promedio del 28 por ciento del total de la zona del
septum (Sweeney et al 1979) Y su importancia radica en que se comporta
eleacutectricamente como una zona no conductora Para nuestro modelo se disentildeoacute la
fosa oval con un diaacutemetro mayor de 11 cm y un diaacutemetro menor de 09 cm En
la informacioacuten experimental se encuentra un diaacutemetro mayor de 14 plusmn 04 cm
(Louie et al 1993) y de 048 a 144 cm en los hallazgos experimentales de
Szili-Torok et al (2001) El anillo de la fosa oval se disentildeoacute en el modelo
rodeando la regioacuten de la fosa oval con un grueso de 03 cm contrastando con los
resultados experimentales que informan 006 plusmn 002 (Reig et al 1997)
En nuestro modelo el ajuste en la vaacutelvula mitral se hizo sobre el vestiacutebulo
mitral ampliando su tamantildeo y su forma como naturalmente le corresponde auacuten
cuando su funcionalidad forma tridimensional y sus dimensiones dependen de
la plasticidad de la regioacuten y las caracteriacutesticas propias del paciente Estas
implicaciones son las que se tienen en cuenta actualmente para el disentildeo y
seleccioacuten de proacutetesis mitral anular (Kaplan et al 2000) asiacute que la variacioacuten
fundamental se hizo en la forma y se conservaron las dimensiones baacutesicas En el
modelo este ajuste nos llevoacute a una longitud de cuerda de 87 cm valor que estaacute
en el rango experimental ya que de acuerdo a informacioacuten reportada por
Ormiston et al (1981) los valores de cuerda en la vaacutelvula mitral fluctuacutean entre
70 y 105
Comparando nuestro modelo con modelos anatoacutemicos previamente
realizados encontramos diferencias sustanciales que nos llevan a demostrar sus
caracteriacutesticas realistas y su eficiencia para la simulacioacuten de la propagacioacuten
En el modelo de Blanc encontramos una aproximacioacuten topoloacutegica de la
auriacutecula formada por tres superficies deformadas en las que se considera cada
auriacutecula de forma elipsoidal (Blanc et al 2001) Esta aproximacioacuten se podriacutea
decir que marca el principio del modelado tridimensional hacia modelos maacutes
realistas de la auriacutecula humana En este estudio la simplificacioacuten anatoacutemica
apenas superoacute a modelos auacuten maacutes simplificados (Vigmond et al 2001) sin
embargo observaciones sobre las limitaciones de estos trabajos fueron tenidas en
cuenta en nuestro modelo y superadas Se afectaron la geometriacutea de la estructura
auricular el dimensionamiento y las irregularidades propias de los componentes
auriculares
Capiacutetulo V Discusioacuten
191
Revisando el modelo utilizado por Zemlin (2002) se concluye que proviene
del mismo origen de otros modelos obtenidos por MRI y del proyecto Humano
Visible Como lo describe el autor el modelo es una superficie a la que se le
dibujaron los muacutesculos pectiacuteneos y la cresta terminalis A diferencia de nuestro
modelo carece de los elementos anatoacutemicos que definen los principales caminos
de conduccioacuten y en cambio se determinan zonas sobre la superficie para
simularlos En este modelo no se hicieron refinamientos ni ajustes anatoacutemicos
sobresalientes y la direccioacuten de las fibras se hizo manualmente en algunas zonas
En nuestro modelo los orificios de las vaacutelvulas mitral y tricuacutespide son
claramente establecidos siguiendo minuciosamente la observacioacuten anatoacutemica a
traveacutes de los datos experimentales y las imaacutegenes anatoacutemicas
El modelo utilizado por Jacquemet (2004) fue obtenido de MRI con ajustes
de detalles anatoacutemicos con reconstruccioacuten del septum Se diferencioacute del
propuesto por Blanc en que su forma se aproxima anatoacutemicamente a la realidad
Se diferencia de nuestro modelo en que eacuteste no tiene los muacutesculos pectiacuteneos ni
el alargamiento de las venas pulmonares y no considera el haz de Bachmann y el
seno coronario el modelo corresponde a una simplificacioacuten anatoacutemica
monocapa como la define el mismo autor
En el desarrollo del modelo del grupo de Boyett y Dobrzynski intentaron
desarrollar un modelo tridimensional de la auriacutecula derecha y parte del ventriacuteculo
de conejo tomado de MRI De sus resultados no se pudo definir el
direccionamiento de las fibras del tejido tomaacutendolas directamente de las MRI y
tampoco fue posible establecer la localizacioacuten exacta del SAN debido a la
complejidad interna de la auriacutecula (Li et al 2005) Este trabajo sugeriacutea la
necesidad de establecer mecanismos alternativos para determinar el
direccionamiento de fibra del tejido como los que utilizamos en el desarrollo de
nuestros modelos
El modelo anatoacutemico maacutes recientemente desarrollado es el de Sachse et al (2000) este a su vez obtenido del proyecto Humano Visible y referido por
(Kharche et al 2008 Seemann et al 2006) y se diferencia de nuestro modelo
en que no se consideroacute el seno coronario ni las uniones a la auriacutecula izquierda
En cuanto a las fibras solo se indican tres direcciones diferentes frente a las 42
regiones definidas en nuestro modelo
Similar a lo aceptado en los modelos previamente desarrollados en nuestro
modelo el grosor se consideroacute uniforme en casi todo el tejido (05 mm en
promedio) sin embargo algunas regiones como la cresta terminales y la unioacuten
de los muacutesculos pectiacuteneos tienen el espesor adecuado Por otra parte la regioacuten
definida para la fosa oval es inferior a la referenciada por Reig (Reig et al 1997) Para Harrild y Henriquez los valores para la fosa oval fue 09 cm x 08
cm en el lado izquierdo y 09cm x115 cm en el lado derecho muy cercanos a
los asumidos en este trabajo y consideraron uniforme toda la superficie auricular
(Harrild et al 2000) Con relacioacuten a la tabla 44 la longitud del apeacutendice en la
Capiacutetulo V Discusioacuten
192
referencia es mucho mayor al valor del modelo en este punto cabe resaltar que
en su artiacuteculo Weigner no especifica los puntos medidos y se puede deducir
que el punto origen del apeacutendice estaacute maacutes allaacute del considerado en este trabajo
(Weigner et al 1999)
En general los modelos desarrollados hasta ahora no han considerado todos
los caminos de conduccioacuten interauricular En todos se han omitido el seno
coronario y su conexioacuten a la auriacutecula izquierda que estaacute demostrado constituyen
regiones criacuteticas en el estudio de fibrilacioacuten y ondas reentrantes (Antz et al
1998 Hoffmann et al 2002 Kasai et al 2001 Katritsis 2004 Lemery et al 2007 Lemery et al 2004 Lin et al 2006 Mitrofanova et al 2005 Ott et al 2007 Rostock et al 2007) En nuestro trabajo el ajuste anatoacutemico de cada uno
de los modelos proviene de la informacioacuten aportada por la RMI o las imaacutegenes
criogeacutenicas reportadas en diversos estudios experimentales
Desde los estudios de Moe (1964) se han formulado ademaacutes otra serie de
modelos auriculares (Kafer 1991 Killmann et al 1991 Macchi 1974) Estos
modelos han utilizado una geometriacutea muy simplificada y difieren
considerablemente en la modelizacioacuten de la actividad eleacutectrica de las ceacutelulas
humanas auriculares Estos resultados y aproximaciones sirvieron de semilla
para movernos a un dominio 3D realista de auriacutecula humana
Podemos concluir en esta discusioacuten que ninguno de los modelos previamente
desarrollados han especificado con detalles las estructuras anatoacutemicas que
conforman el modelo presentado en esta tesis Para obtener nuestro modelo fue
necesario ajustar y modelar cada unas de las regiones anatoacutemicas e integrarlas
de manera que el modelo resultante incorporara la complejidad de la anatomiacutea
auricular Los ajustes y detalles anatoacutemicos fueron el resultado de
comparaciones con los resultados experimentales en especial con los estudios
detallados que dan cuenta del direccionamiento de las fibras del tejido y del
impacto de estas estructuras en la propagacioacuten del AP
52 La anisotropiacutea
La anisotropiacutea macroscoacutepica del patroacuten de excitacioacuten de conduccioacuten
eleacutectrica asiacute como la contraccioacuten mecaacutenica estaacute fuertemente influenciada por la
distribucioacuten espacial de los cardiomiocitos es decir la orientacioacuten de las fibras
musculares y de las capas dentro del miocardio De esta manera la inclusioacuten de
la anisotropiacutea en el corazoacuten y en particular de la auriacutecula involucra tres niveles
la geometriacutea anisotroacutepica la propagacioacuten anisotroacutepica y la fuente cardiaca
anisotroacutepica
Capiacutetulo V Discusioacuten
193
La geometriacutea anisotroacutepica significa que en un modelo de auriacutecula deberiacutea
haber un direccionamiento de las fibras que variacutean de acuerdo a su localizacioacuten
En la auriacutecula a diferencia del ventriacuteculo el direccionamiento de las fibras es
maacutes compleja y variacutea de regioacuten a regioacuten Es asiacute como la anisotropiacutea la
consideramos como una propiedad de gran impacto tanto en la conduccioacuten del
frente de onda del AP como en las sentildeales eleacutectricas (Wei et al 1995)
Por esta razoacuten se incluyeron en todos los modelos desarrollados en este
trabajo un direccionamiento de las fibras del tejido cuyos resultados se
contrastaron con los datos experimentales observados en estudios anatoacutemicos
(Cabrera et al 1998a Ho et al 2001 Sanchez-Quintana et al 2003 Sanchez-
Quintana et al 1997) y se definieron en todas las regiones de los modelos
ayudados ademaacutes de las imaacutegenes meacutedicas suministradas por el Hospital
General de Valencia
La determinacioacuten de las regiones en el modelo incluyeron aquellas en donde
los cambios de direccionamiento de las fibras se hace de manera brusca es decir
casi perpendicular a la direccioacuten de otra regioacuten esto nos indica que los
fasciacuteculos fibrosos se superponen en la mayoriacutea del tejido
En particular en nuestro modelo el direccionamiento de las fibras en la
regioacuten del haz de Bachmann se superpone al fasciacuteculo que direcciona la regioacuten
anterior de la auriacutecula que marca la diferencia de los caminos de conduccioacuten en
el epicardio el miocardio y el endocardio En este estudio solo se consideroacute la
sobre posicioacuten en el epicardio y se corresponde con los estudios anatoacutemicos En
los cuatro modelos desarrollados se consideraron tres regiones con diferente
anisotropiacutea para alta media y baja conductividad Las constantes de difusioacuten del
tejido se establecieron de manera que la velocidad de conduccioacuten estuviera de
acuerdo a los datos experimentales (Hassankhani et al 2003 Shinagawa et al 2000) como se detalla maacutes adelante
En los modelos anatoacutemicos maacutes realistas publicados desde el antildeo 2000 no se
detallan ni consideran un direccionamiento de fibras del tejido en todas las
regiones auriculares o al menos no al nivel que hemos considerado en este
trabajo La mayoriacutea de los modelos desarrollados simplifican el
direccionamiento de la fibra debido a que no es posible obtenerse faacutecilmente por
el meacutetodo del tensor de difusioacuten de imaacutegenes de resonancia magneacutetica
(Seemann et al 2006) como en el caso del tejido cardiacuteaco del ventriacuteculo
(Sachse et al 2000) Estos obstaacuteculos nos obligaron a plantear un marco de
trabajo diferente para resolver el problema como se indica en nuestros
resultados
Nuestro modelo incorpora la anisotropiacutea auricular de las paredes de toda la
auriacutecula ademaacutes de los grandes haces de comunicacioacuten interauricular que se
sabe que es pronunciada (Jongsma et al 2000 Takeuchi et al 2006) En otros
modelos publicados la anisotropiacutea se define uacutenicamente en virtud de los grandes
Capiacutetulo V Discusioacuten
194
haces (Blanc et al 2001 Harrild et al 2000 Jacquemet et al 2003 Seemann
et al 2006 Zemlin et al 2001)
La propagacioacuten anisotroacutepica requiere la consideracioacuten de la variacioacuten de la
velocidad de conduccioacuten en el proceso de control de la onda de excitacioacuten en el
modelo La mayoriacutea de los modelos de auriacutecula publicados hacen una
simplificacioacuten de la anisotropiacutea consideraacutendola simeacutetrica Esto se hace con el
fin de obtener una onda elipsoide de Huygens19
a lo largo de la direccioacuten de la
fibra en la propagacioacuten de la excitacioacuten (Wei 1997) La dificultad en el caacutelculo
del origen cardiacuteaco anisotroacutepico surge del hecho de que tanto los dominios
intracelulares como extracelulares son anisoacutetropos y los coeficientes
anisoacutetropicos son esencialmente diferentes de un punto a otro La mayoriacutea de los
estudios usan ciertos tipos de simplificacioacuten en el caacutelculo de la fuente
anisotroacutepica Una manera de hacer esta simplificacioacuten para establecer la fuente
anisotroacutepica cardiaca es deduciendo una foacutermula en donde se asume una
conductividad intracelular anisotroacutepica y una conductividad isotroacutepica en el
espacio extracelular
En donde es el gradiente del potencial de accioacuten que surge de la
activacioacuten es la conductividad intracelular a traveacutes de la direccioacuten de la fibra
y c es una matriz de 3 x 3 que depende de la direccioacuten de la fibra y el coeficiente
de conductividad intracelular a lo largo y a traveacutes de la direccioacuten de la fibra es
decir en sentido longitudinal y transversal Esta foacutermula es una extensioacuten de la
foacutermula de Miller-Geselowitz (Miller et al 1978)
En este estudio utilizamos un meacutetodo numeacuterico eficaz de elementos finitos y
desarrollamos dos modelos que son realistas tanto en lo que respecta a la
geometriacutea anatoacutemica como en la electrofisiologiacutea auricular
53 Modelo anatoacutemico de auriacutecula dilatada
La dilatacioacuten de las auriacuteculas puede ser debido a cualquier anomaliacutea
estructural del corazoacuten que puede causar un aumento de la presioacuten intra-
cardiaca Esto incluye las enfermedades valvulares del corazoacuten (tales como la
estenosis mitral regurgitacioacuten mitral y regurgitacioacuten tricuacutespide) la hipertensioacuten
19 El principio de Huygens es un meacutetodo de anaacutelisis aplicado a los problemas de propagacioacuten
de ondas en donde cada punto de un frente de onda que avanza es de hecho el centro de una
nueva perturbacioacuten y la fuente de un nuevo frente de ondas de esta manera la onda que avanza como un todo se puede ver como la suma de todas las ondas secundarias que surgen de puntos en el medio ya atravesado
Capiacutetulo V Discusioacuten
195
y la insuficiencia cardiaca congestiva Cualquier estado inflamatorio que afecta
al corazoacuten puede ademaacutes causar la fibrosis de las auriacuteculas
Como ya se ha dicho el remodelado auricular comprende una serie de
cambios en la estructura y funcioacuten auricular que puede ocurrir debido a
diferentes condiciones de AF y de insuficiencia cardiaca croacutenica Entre estos
cambios estaacuten las alteraciones en la electrofisiologiacutea auricular (Schoonderwoerd
et al 2001 Schoonderwoerd et al 2004a) dimensiones auriculares (Sanfilippo
et al 1990 Schoonderwoerd et al 2005 Schotten et al 2003) la contraccioacuten
auricular ultraestructura auricular y la secrecioacuten de peacuteptidos natriureacuteticos
auriculares (Schoonderwoerd et al 2004b) El modelado computacional de los
cambios estructurales que se presentan en esta tesis estaacuten basados en la
comparacioacuten experimental ya que no se conocen estudios previos sobre el
modelado computacional de auriacuteculas dilatadas que permitan hacer
comparaciones de este tipo Nuestro modelo anatoacutemico realista de auriacutecula
humana dilatada es pionero y el uacutenico que se ha desarrollado hasta ahora
Se ha observado que los cambios en los tamantildeos de los miocitos auriculares
durante la dilatacioacuten ocasionada por una fibrilacioacuten auricular sostenida variacutean en
diferentes zonas de la auriacutecula muro interauricular pared libre de la auriacutecula
izquierda apeacutendices etc (Ausma et al 1997) Diversos factores ocasionan un
proceso de dilatacioacuten predominante en la auriacutecula izquierda (Keren et al 1987
Schoonderwoerd et al 2005 Schotten et al 2003) sin embargo los efectos
del alargamiento auricular se advierten en toda la auriacutecula (Zarse et al 2002)
El tamantildeo de la auriacutecula izquierda es a su vez un factor importante en el
desarrollo de la fibrilacioacuten auricular y en la determinacioacuten del resultado a largo
plazo de la cardioversioacuten El mecanismo fisiopatoloacutegico maacutes coherente con esto
es que una carga hemodinaacutemica croacutenica produce inicialmente una dilatacioacuten de
la auriacutecula izquierda que a su vez predispone a la fibrilacioacuten auricular (Henry et
al 1976) Como ya se explicoacute la dilatacioacuten auricular puede producirse como
consecuencia de la fibrilacioacuten auricular El mantenimiento del ritmo sinusal por
lo tanto puede impedir el alargamiento auricular y sus efectos cliacutenicos adversos
(Sanfilippo et al 1990) La auriacutecula izquierda es tambieacuten ligeramente dilatada
en los pacientes con fibrilacioacuten auricular paroxiacutestica (Takahashi et al 1982)
Cuando la fibrilacioacuten auricular se produce en solitario puede causar un lento y
progresivo aumento del tamantildeo de la auriacutecula izquierda independiente de los
cambios en el tamantildeo o la funcioacuten del ventriacuteculo izquierdo (Suarez et al 1991)
La dilatacioacuten de la auriacutecula izquierda es perjudicial ya que puede transmitir maacutes
riesgo de accidente cerebrovascular en pacientes con fibrilacioacuten auricular
(Caplan et al 1986 Stefanadis et al 2001)
De acuerdo con esto el modelo anatoacutemico de la auriacutecula dilatada
desarrollada en esta tesis se ajustoacute a patrones de dilatacioacuten que siguieron las
observaciones de Sanfilippo et al (1990) para la auriacutecula izquierda estos
cambios obedecieron a las modificaciones de los tres ejes fundamentales el
Capiacutetulo V Discusioacuten
196
medio-lateral superior-inferior y antero-posterior Con estas premisas el modelo
normal anatoacutemico se dilatoacute de manera proporcional tomando uacutenicamente la
auriacutecula izquierda Sin embargo con el fin de obtener una informacioacuten maacutes
precisa y exacta fue necesario realizar varios ajustes de los componentes en el
modelo de la auriacutecula dilatada tomando informacioacuten de otros resultados
experimentales
Para el apeacutendice izquierdo se tuvieron en cuenta alargamientos de 94 plusmn 13
cms (Green et al 1982) En apeacutendices dilatados su apertura a la auriacutecula
izquierda es menos exceacutentrico es decir se hace maacutes redondo (Cosio et al 2007) La dilatacioacuten afecta ademaacutes el diaacutemetro de todas las venas pulmonares
(Tsao et al 2001) esta observacioacuten implicoacute un ajuste anatoacutemico proporcional
en las vaacutelvulas venosas y una deformacioacuten en el direccionamiento de la fibra del
tejido en estas zonas
El alargamiento en la vaacutelvula mitral se hizo maacutes compleja debido a que el
anillo de la vaacutelvula mitral muestra dilatacioacuten diferente entre la parte anterior y la
posterior lo que significa que la dilatacioacuten no es proporcional en todo el tejido
debido a que se presenta principalmente en el anillo posterior de la vaacutelvula
mitral (McCarthy 2002) Por otra parte considerar el tamantildeo de la abertura
completa atrioventricular en el modelo anatoacutemico como un simple corte que
diferencia la auriacutecula del ventriacuteculo y denominar asiacute el agujero de la vaacutelvula
mitral puede ser un error comuacuten en el anaacutelisis de las imaacutegenes de resonancia
magneacutetica para la formulacioacuten del modelo anatoacutemico ya que los cambios
estructurales o de dilatacioacuten en el ventriacuteculo no necesariamente afectan
proporcionalmente la dilatacioacuten de la vaacutelvula mitral (Hueb et al 2002) Estos
resultados conllevaron a que el anillo de la vaacutelvula mitral se ajustara tanto en el
modelo normal como en el modelo dilatado
Para determinar el tamantildeo de la dilatacioacuten en la regioacuten del septum fue
conveniente revisar el impacto de la patologiacutea del defecto septal auricular20
que
provoca un crecimiento progresivo de la auriacutecula derecha en especial el septum
(Webb et al 2006) y su relacioacuten con la fibrilacioacuten auricular y la dilatacioacuten
septal (Roberts-Thomson et al 2007) Dado que este proceso ha planteado una
duda para determinar si el problema de la fibrilacioacuten auricular en condiciones de
defecto septal proviene de la auriacutecula derecha o la izquierda (Lin 2009) nos
hemos apoyado en los estudios de Ausma et al (1997) que demuestran que en
condiciones de fibrilacioacuten auricular sostenida en cabras en la regioacuten septal la
dilatacioacuten alcanza valores de hasta el 187 estos elementos nos permitioacute
especificar los detalles anatoacutemicos que determinan que una dilatacioacuten auricular
20 El Defecto septal auricular es una patologiacutea congeacutenita en la que el septum
interauricular tiene aperturas en diferentes posiciones con respecto a la fosa oval
Capiacutetulo V Discusioacuten
197
de la auriacutecula izquierda puede incluir el septum influyendo en los elementos de
comunicacioacuten con la auriacutecula derecha
Son pocos los estudios sobre los cambios en el direccionamiento de la fibra
del tejido en auriacutecula dilatada que se encuentran en la literatura La mayoriacutea de
las observaciones sobre dilatacioacuten se enfocan a establecer valores de
conductividad Para el desarrollo del modelo fue necesario considerar el estudio
de Markides et al (2003) el cual mostroacute una liacutenea anatoacutemicamente determinada
de bloqueo funcional situado en la Auriacutecula izquierda de pacientes con FA
paroxiacutestica Esta liacutenea similar a la crista terminalis en el atrio derecho
corresponde a una regioacuten anatoacutemica que cambia la orientacioacuten de fibra
miocaacuterdica La liacutenea desciende desde el techo auricular por la pared posterior de
la LA alterando ligeramente el direccionamiento anatoacutemico de la pared
posterior y venas pulmonares Esta alteracioacuten podriacutea ser responsable de la
ruptura de los frentes de onda durante el inicio del AF producidos por los focos
en las venas pulmonares (Roberts-Thomson et al 2008) El proceso de dilatacioacuten auricular se ha visto acompantildeado de fibrosis (Knackstedt et al
2008) Por otra parte cuando el alargamiento se da por fibrosis cardiacuteaca el
colaacutegeno fibrilar ocupa el espacio de las ceacutelulas perdidas sirve como tejido
de sustitucioacuten alterando la conductividad generando endurecimiento del tejido haciendo riacutegido el direccionamiento de las fibras En este estudio no se
abordoacute el modelado de la fibrosis sin embargo ajustes anatoacutemicos por la
dilatacioacuten que derivan en cambios en la direccioacuten de la fibra durante el alargamiento con o sin presencia de fibrosis se tuvieron en cuenta
54 Secuencia de activacioacuten en el modelo fisioloacutegico
Para evaluar el proceso de propagacioacuten en la auriacutecula sana hemos
simulado el modelo de corrientes de Nygren et al (1998) y lo incorporamos
al modelo anatoacutemico Hasta ahora la propagacioacuten del impulso sinusal en las auriacuteculas humanas se ha investigado experimentalmente en corazones
perfundidos (Durrer et al 1970) o durante la cirugiacutea (Boineau et al 1988
Chang et al 1990 Spach et al 1972) y recientemente mediante las teacutecnicas de electrofisiologiacutea anatoacutemica (De et al 2002) Los modelos
computacionales han ido cobrando fuerza por la enorme posibilidad de
observar detalles imposibles de analizar en la experimentacioacuten directa Estos
estudios junto con la informacioacuten animal (Antz et al 1998 Derakhchan et al 2001 Schuessler et al 1993 Spach et al 1972 Sun et al 1999) y los
datos anatoacutemicos (Boyett et al 2005 Chauvin et al 2000 Ho et al 1998
Ho et al 2001 Ho et al 2002a Ho et al 1999) contribuyen enormemente
Capiacutetulo V Discusioacuten
198
a aumentar nuestro conocimiento del fenoacutemeno de propagacioacuten del impulso
sinusal en las auriacuteculas y nos animan a profundizar en los modelos Por otra
parte los datos obtenidos de estudios en humanos pueden estar sesgados ya
que muchos se han recogido en condiciones patoloacutegicas y por otra parte los modelos animales pueden diferir de la anatomiacutea auricular humana
El estudio presentado en esta tesis muestra la propagacioacuten del potencial
aplicado a un modelo computacional anatoacutemicamente realista simulando las condiciones fisioloacutegicas de acuerdo a los datos experimentales y contrastado
con el anaacutelisis de propagacioacuten encontrados en la experimentacioacuten
En nuestro modelo la propagacioacuten se hizo por dos frentes de onda uno que pasoacute raacutepidamente por el haz de Bachmann y el otro que se dirigioacute hacia
la parte inferior de la auriacutecula derecha y bordeando el septum El frente que
atravesoacute el haz de Bachmann rodeoacute las venas pulmonares y continuoacute su
propagacioacuten en direccioacuten del apeacutendice izquierdo y de la vaacutelvula mitral como se ha observado en otros estudios de modelos computacionales y
electroanatoacutemicos (De et al 2002 Harrild et al 2000 Seemann et al
2006)
Varios caminos de propagacioacuten interauricular se identificaron por el
anillo de la fosa oval el haz de Bachmann y la regioacuten de conexioacuten del seno
coronario estas observaciones han sido identificadas en estudios electroanatoacutemicos (De et al 2002) El efecto de estos caminos de
conduccioacuten en la propagacioacuten estaacute determinado por la anatomiacutea y el
direccionamiento de las fibras del tejido en estas zonas por esta razoacuten el haz
de Bachmann y el septum se activan tempranamente
Los patrones de propagacioacuten en el septum variacutean entre la auriacutecula izquierda y
derecha y se consideran separados lo cual se corresponde con las observaciones
experimentales que informan de que esta propagacioacuten no es igual en todos los
pacientes (De et al 2002)
En la simulaciones del ritmo sinusal en la auriacutecula fisioloacutegica normal la
primera activacioacuten observada en el haz de Bachmann se tiene a los 22 ms y en
los datos experimentales se reportan 19 ms (Lemery et al 2004) Una
explicacioacuten de la diferencia puede deberse al hecho de que el nodo sinoauricular
pudo haberse ubicado ligeramente hacia la izquierda en la base de la Vena cava
superior
El cruce completo del frente de onda por la fosa oval es cercano a los 10 ms
lo cual estaacute de acuerdo con los datos experimentales (Zipes et al 2000) para
perros
En el modelo el apeacutendice izquierdo tarda 72 ms en estar completamente
activado en modelos similares como el de Harrild et al (2000) se informa de 88
Capiacutetulo V Discusioacuten
199
ms La uacuteltima activacioacuten de la pared lateral posterior de la auriacutecula izquierda
que se presenta a los 107 ms en el modelo contrasta con los 1082 para el
modelo de (Harrild et al 2000)
Seguacuten los datos experimentales el tiempo total de activacioacuten de la auriacutecula
derecha variacutea desde maacutes de 80 ms como sentildeala Canavan y entre 70 y 80 como
indican Cox et al (Cox et al 1991) o de 60 ms en el estudio de Boineau et al (1988) Para el modelo el tiempo total de activacioacuten de la auriacutecula derecha fue
de 92 ms
El tiempo para la uacuteltima activacioacuten auricular se indica en los datos
experimentales como la duracioacuten de la onda P por Lin et al (Lin et al 1999) en
114 ms En los estudios de Durrer (Durrer et al 1970) la ultima activacioacuten se
presenta en el apeacutendice de la auriacutecula izquierda situacioacuten que podriacutea observarse
si este apeacutendice tiene un alargamiento un poco mayor al que tiene en el modelo
En nuestro trabajo la uacuteltima activacioacuten se da a los 112 ms en la regioacuten inferior
de la auriacutecula izquierda en concordancia con los estudios experimentales (Spach
et al 1971)
55 Velocidades de conduccioacuten
La velocidad de conduccioacuten en el epicardio de la pared libre de la
auriacutecula derecha presenta una clara variabilidad en las diferentes direcciones
de propagacioacuten en el modelo con ritmo sinusal estable pero no se
encuentran diferencias generales en la velocidad de conduccioacuten debido a la direccioacuten de la propagacioacuten Se evidencia la presencia de viacuteas internodales
preferenciales de conduccioacuten documentada en varios estudios
experimentales que han mostrado una clara discordancia entre la activacioacuten epicaacuterdica y endocaacuterdica en las proximidades de estas viacuteas (Hansson et al
1998) En la Auriacutecula izquierda la velocidad de conduccioacuten se ve alterada
principalmente por la liacutenea de bloqueo que viene de las venas pulmonares ocasionada por el cambio brusco en el direccionamiento de la fibra del tejido
en esta regioacuten hasta llegar al anillo de la vaacutelvula mitral en donde la fibra
toma el direccionamiento anular alrededor de la vaacutelvula
La velocidad de conduccioacuten media en la auriacutecula fisioloacutegica se encuentra
entre 70 cms y 130 cms seguacuten datos experimentales confinada a lo largo del
miocardio las bandas o entroncamientos como la Cresta terminalis el Haz de
Bachmann muacutesculos pectiacuteneos y ciertas bandas septales (Boineau 1985) Los
valores encontrados en las simulaciones con nuestro modelo estaacuten en un
promedio de 1005 cms que se encuentra dentro de los valores esperados La
velocidad de conduccioacuten del frente de onda en regiones distales es notablemente
Capiacutetulo V Discusioacuten
200
maacutes baja que las proximales posiblemente este descenso se deba a que el frente
de onda viene avanzando progresivamente maacutes curvado de acuerdo a la
naturaleza anatoacutemica y ademaacutes debe excitar mayor cantidad de tejido
circundante (Cabo et al 1994)
La velocidad en las regiones muy delgadas como por ejemplo las asociadas
con la vena cava y otras aacutereas transparentes como la que existe entre los
muacutesculos pectiacuteneos es de 30-70 cms (Boineau 1985 Hayashi et al 1982) La
velocidad en la unioacuten entre los muacutesculos pectiacuteneos y el epicardio es de 954
cms (Wu et al 1998) la variacioacuten puede deberse a que en estas regiones el
grueso de la pared auricular es mayor debido a la presencia de los muacutesculos
pectiacuteneos
En el modelo se encontroacute una velocidad de 986 cms en los muacutesculos
pectiacuteneos con relacioacuten al rango de 117-154 que reporta Hayashi para caninos
(Hayashi et al 1982) Pero cercano a los 70 cms que encuentra (Boineau
1985) Puesto que la propagacioacuten curvada del frente de onda se logra maacutes
lentamente que la onda plana la velocidad en estos muacutesculos es en general
similar a la del tejido normal comparadas con la velocidad en la cresta
terminalis cuya conductividad es igual (Cabo et al 1994) La disparidad de esta
velocidad encontrada en los muacutesculos pectiacuteneos con los de la Cresta Terminalis
en el modelo se debe al encuentro de haces de tejido en la regioacuten por una parte
los muacutesculos pectiacuteneos son largos y alliacute el frente de onda va libre en la Cresta
terminalis confluyen varios frentes de onda
Dado que los muacutesculos pectiacuteneos son poco uniformes y discontinuos
(Schuessler et al 1993) en el modelo los muacutesculos se unieron a la superficie
del endocardio en uno o en los dos extremos esta anatomiacutea influye en el tiempo
de conduccioacuten entre el epicardio y el endocardio generando un raacutepido avance en
las regiones cercanas al apeacutendice derecho como lo sentildealan Jalife y Gray en sus
estudios con ovejas (Murgatroyd et al 1997)
Esta ruta trae el frente de onda al septum interauricular Alternativamente el
frente de onda puede alcanzar esta regioacuten viajando por debajo de la cresta y a
traveacutes del haz intercaval o a traveacutes del tejido venoso adyacente como se ha
detectado en neonatos de perros y conejos (Spach et al 1971) En los reportes
experimentales de Chang (1990) la activacioacuten de la auriacutecula derecha muestra
diversos patrones en mapeos de pacientes humanos En este estudio se muestra
la existencia de una raacutepida expansioacuten de la activacioacuten en los haces delgados del
septum especialmente el limbo anterior de la fosa oval estos resultados estaacuten de
acuerdo con los obtenidos por Spach en perros y conejos (Spach et al 1971)
En estos estudios los autores concuerdan en que los patrones de conduccioacuten
septal son en gran medida consecuencia de la anatomiacutea de los haces que se
encuentran en esta regioacuten (Spach et al 1971) Estas observaciones se muestran
claramente en el modelo desarrollado para la activacioacuten septal El impulso de
excitacioacuten llega al septum como dos ondas Dentro el frente de onda se deforma
Capiacutetulo V Discusioacuten
201
cuando alcanza la regioacuten anular de la fosa oval en donde viaja a 5347 cms En
otras regiones del septum alejados de la colisioacuten del frente de onda la velocidad
alcanza valores de 818 cms Estas velocidades pueden ser comparadas con el
valor promedio de la velocidad de conduccioacuten septal de la auriacutecula derecha de
98 cms medidos durante el estudio electrofisioloacutegico realizado por Lin (Lin et al 1999) el frente de onda alcanza la parte inferior del seno coronario a los 85
ms despueacutes de la iniciacioacuten del impulso (Canavan et al 1988) En el modelo
este se alcanza a los 82 ms
En los modelos desarrollados la cresta terminalis finaliza ramificada en el
piso de la auriacutecula derecha En esta regioacuten estaacute el asiacute llamado isthmus de baja
conduccioacuten (Cabrera et al 1998a Cosio et al 1996 Schoels et al 1993)
considerado como el borde anular de la vaacutelvula tricuacutespide vaacutelvula de Eustaquio
del seno coronario y la vena cava inferior Las velocidades que se encuentran en
los reportes experimentales son muy variadas y poco coincidentes Quizaacute por ser
el encuentro de frentes de onda las velocidades pueden verse alteradas seguacuten la
regioacuten En la prolongacioacuten del circuito de fluacuteter es decir alrededor de la vaacutelvula
tricuacutespide hacia el isthmus la velocidad promedio en el isthmus de acuerdo a los
datos experimentales es de 100 cms (Shah et al 1997) en estudios posteriores
se informan de velocidades de 83 a 89 cms en pacientes sanos Estos autores
concluyen que la baja conductividad en esta regioacuten contribuye a la generacioacuten
de fluacuteter En (Hassankhani et al 2003) las velocidades fueron de entre 50 a 55
cms en pacientes sin fluacuteter y de 37 a 42 en pacientes con fluacuteter En el modelo
los valores encontrados fueron 597 cms en el modelo fisioloacutegico y de 37 cms
en el modelo con remodelado eleacutectrico
Uno de los caminos de comunicacioacuten interauricular es el haz de Bachmann
en estas regiones el modelo arrojoacute una velocidad de 1011 cms considerada
dentro de los liacutemites experimentales (Boineau 1985) Al inicio del haz de
Bachmann la velocidad registrada en el modelo fue de 1548 cms y al final de
105 cms Lo que muestra que la velocidad baja considerablemente esto se debe
a que el impulso experimenta un cambio dramaacutetico en la direccioacuten de la fibra y
un incremento de la carga eleacutectrica estabilizaacutendose nuevamente a un valor de
retorno de 805 cms en el modelo en la pared interior de la auriacutecula izquierda
Hay acuerdo general sobre la alta conductividad del haz de Bachmann (Dolber
et al 1989 Hayashi et al 1982) En el haz de Bachmann en perros se ha
encontrado velocidades de 166 cms (Dolber et al 1989 Spach et al 1971) El
haz de Bachmann representa uno de los tres caminos de comunicacioacuten
implementados en el modelo Los otros dos corresponden al anillo de la fosa
oval y a la conexioacuten del seno coronario (Antz et al 1998 Roithinger et al
1999) En la pared posterior de la auriacutecula izquierda se presentan dos ondas en el
modelo que colisionan a los 86 ms La activacioacuten total de la pared estaacute entre los
115 y los 117 ms
Capiacutetulo V Discusioacuten
202
56 Aplicacioacuten del remodelado eleacutectrico
Las arritmias auriculares especialmente la fibrilacioacuten auricular son la
manifestacioacuten maacutes comuacuten del remodelado eleacutectrico auricular El concepto de
que las taquiarritmias pueden alterar el funcionamiento electrofisioloacutegico de
manera semejante a la enfermedad del corazoacuten ha llevado al teacutermino
remodelado electrofisioloacutegico Este teacutermino fue utilizado inicialmente para
describir cambios electrofisioloacutegicos inducidos por la fibrilacioacuten auricular de
larga duracioacuten (diacuteas o semanas) promoviendo el mantenimiento o repeticioacuten de
la fibrilacioacuten auricular (Gaspo et al 1997 Morillo et al 1995) Posteriormente
el teacutermino remodelado eleacutectrico tambieacuten se ha aplicado a los cambios inducidos
en electrofisiologiacutea por breves periacuteodos de estimulacioacuten auricular o de
fibrilacioacuten auricular inducida (Pandozi et al 2001) Apoyado en estas
observaciones el estudio de la propagacioacuten en condiciones de remodelado
facilita la comprensioacuten de la fibrilacioacuten auricular ya que el remodelado favorece
la generacioacuten de reentradas y se constituye en un sustrato para la generacioacuten de
actividad reentrante sostenida (Veenhuyzen et al 2004)
En nuestro modelo al aplicar el remodelado eleacutectrico se observoacute en todos los
nodos una disminucioacuten del 70 en el APD al 90 de la repolarizacioacuten (APD90)
Pasando de 285 ms en condiciones fisioloacutegicas a 89 ms en remodelado El
potencial en reposo fue de -74 mV en condicioacuten normal y de -81 mV en
remodelado lo que sugiere una hiperpolarizacioacuten de 7 mV resultados que
concuerdan con estudios experimentales (Bosch et al 1998 Workman et al 2001) y de simulacioacuten (Seeman et al 2005)
La simulacioacuten sobre el modelo del remodelado utilizado reconstruyoacute los
mecanismos de remodelado causado por la fibrilacioacuten auricular en el tejido El
impacto y consecuencias de este remodelado se discute maacutes adelante
57 Consecuencias del remodelado eleacutectrico en la velocidad de
conduccioacuten
La velocidad y la direccioacuten de propagacioacuten no son paraacutemetros globales Por
el contrario las cantidades variacutean tanto en el tiempo como en el espacio La
velocidad de conduccioacuten depende de las propiedades del tejido y la orientacioacuten
de la fibra que a su vez dependen del lugar La velocidad y la direccioacuten de
propagacioacuten tambieacuten se ven afectadas por actividades anteriores que pueden
conducir a la conduccioacuten lenta o al bloqueo Es bien sabido que el promedio de
Capiacutetulo V Discusioacuten
203
velocidad de conduccioacuten registrada en el epicardio durante la fibrilacioacuten es
menor que durante el ritmo sinusal (Konings et al 1994b)
La complejidad de la actividad de propagacioacuten durante la fibrilacioacuten hace
muy difiacutecil estimar la velocidad de conduccioacuten de manera precisa En teoriacutea en
la experimentacioacuten se puede simplemente medir la ubicacioacuten de un frente de
activacioacuten en diferentes tiempos y dividir la distancia recorrida por el intervalo
de tiempo Tradicionalmente los investigadores han identificado la direccioacuten de
propagacioacuten de la activacioacuten manualmente y calculan la velocidad por la
diferencia de tiempo entre en dos puntos a lo largo de esa direccioacuten Tal
planteamiento es vaacutelido en principio siempre y cuando el tamantildeo del electrodo
sea lo suficientemente pequentildeo como para distinguir la actividad local y la
resolucioacuten del tiempo es suficiente para medir con precisioacuten el tiempo de
propagacioacuten La dificultad es que la direccioacuten de propagacioacuten debe ser conocida
con exactitud algo muy difiacutecil de obtener con precisioacuten Si el frente de onda no
es perpendicular a la liacutenea que conecta los dos electrodos pero son
aproximadamente paralelos los dos sitios se activaraacuten casi simultaacuteneamente
Estas dificultades demuestran la necesidad de utilizar modelos para determinar
velocidades en espacios y sitios maacutes reducidos y especiacuteficos en la auriacutecula
(Bayly et al 1998)
En el modelo el remodelado eleacutectrico causoacute una disminucioacuten de la velocidad
de conduccioacuten en el tejido auricular entre un 146 y un 26 como se
muestran en la Tabla 8 resultados que estaacuten de acuerdo con los estudios
experimentales de Shinagawa et al (2000) Otros estudios experimentales
(Gaspo et al 1997) dan cuenta de una reduccioacuten de la velocidad en un 25 en
situacioacuten de AF sostenida
En condiciones fisioloacutegicas las velocidades de conduccioacuten en el sentido
longitudinal y transversal para las regiones de alta conductividad fue de 128
cms y de 64 cms respectivamente mientras en condiciones de remodelado
eleacutectrico fueron de 113 cms en la direccioacuten longitudinal y de 55 cms en la
direccioacuten transversal
Estos resultados apoyan los datos obtenidos en estudios experimentales y de
simulacioacuten (Bosch et al 1998 Seeman et al 2005) donde se ha observado una
marcada disminucioacuten de la CV en el tejido auricular remodelado
En la regioacuten correspondiente a la prolongacioacuten de la regioacuten conocida como el
circuito de fluacuteter comprendida por el anillo de la vaacutelvula tricuacutespide la velocidad
promedio en el isthmus es de 39 a 46 cms en pacientes con predisposicioacuten al
fluacuteter (Lin et al 1999) En nuestro modelo remodelado la velocidad en esta
regioacuten fue de 37 cms Diferencia que puede explicarse por ajustes de la
conductividad
Capiacutetulo V Discusioacuten
204
58 Vulnerabilidad a eventos reentrantes
La vulnerabilidad puede concebirse como la susceptibilidad de un tejido a
generar un disturbio en la propagacioacuten del potencial que no cesa despueacutes de una
activacioacuten completa de las auriacuteculas dejando reexcitado el tejido
El periodo vulnerable se refiere al intervalo de tiempo durante el cual un
estiacutemulo prematuro es capaz de generar una reentrada La duracioacuten de este
intervalo depende de la amplitud y duracioacuten del estiacutemulo prematuro Eacuteste por
tanto necesita superar el umbral requerido para generar una propagacioacuten de
dicho estiacutemulo
El modelo no es vulnerable bajo paraacutemetros de conduccioacuten normal Un ritmo
raacutepido en un solo sitio falla en la induccioacuten de eventos arriacutetmicos La
quiescencia del tejido sigue inmediatamente a la extincioacuten del uacuteltimo frente de
onda iniciado una vez el ritmo se detiene De las consideraciones de la simetriacutea
este resultado es obvio en un tejido homogeacuteneo La induccioacuten de diferentes
frentes de onda que se rompen requieren gradientes de repolarizacioacuten
asimeacutetricos que no tienen los tejidos homogeacuteneos En general la estimulacioacuten en
diferentes puntos simulados que siguen al uacuteltimo ritmo no logran sino
mantener la propagacioacuten en el tejido extinguieacutendose en siacute mismo o generando
antes de su extincioacuten frentes de onda en espiral
La estabilidad eleacutectrica se garantiza por la limitacioacuten de la longitud de onda
La definicioacuten de longitud de onda en un medio no lineal espacial y distribuido
no es directa Sin embargo un liacutemite superior se puede estimar en el caso de
frentes de onda planos por la ecuacioacuten
λ = APD middot v
En donde λ es la longitud de onda y v es la velocidad de conduccioacuten Para el
modelo desarrollado a una velocidad de conduccioacuten v = 98 cms y un APD de
290 ms λ es 2793 cm 15 cms maacutes grande que las dimensiones tiacutepicas del
modelo geomeacutetrico o el periacutemetro de los obstaacuteculos anatoacutemicos aislados
La estabilidad eleacutectrica del modelo desarrollado nos indica que bajo
condiciones normales de conduccioacuten cualquier corazoacuten normal sujeto a
actividades ectoacutepicas por lo general no inducen una arritmia auricular sostenida
En nuestro modelo para mantener una actividad reentrante sostenida se requiere
la alteracioacuten del APD o la velocidad de conduccioacuten en el tejido o ambos para
limitar la longitud de onda del potencial de accioacuten a la gama de dimensiones del
modelo
Capiacutetulo V Discusioacuten
205
59 Efecto de la localizacioacuten de los focos en la generacioacuten de
reentradas
La ubicacioacuten de los focos ectoacutepicos que se han considerado en los modelos
desarrollados en este trabajo corresponden a algunos de los puntos comuacutenmente
maacutes vulnerables de acuerdo con los datos experimentales (Jalife 2003)
Con base en la literatura en este estudio se consideraron focos en las bases
de las venas pulmonares izquierdas y las derechas en la pared libre de la
auriacutecula izquierda en la cresta terminalis y en cercaniacuteas del seno coronario
Originalmente se tomaron puntos adicionales en los apeacutendices derecho e
izquierdo pero se descartaron porque en estas zonas no se observoacute ninguacuten frente
reentrante debido posiblemente a la localizacioacuten particular del punto elegido
para la aplicacioacuten del foco o por encontrarse el foco fuera del aacutembito de la
vulnerabilidad
Dependiendo entonces de la localizacioacuten la propagacioacuten del frente de onda
que surge de este estiacutemulo focal tiene diferentes patrones que definen la forma
de propagacioacuten y generacioacuten de reentradas como puede observarse de los
resultados obtenidos por la simulacioacuten en todos los modelos Asiacute el efecto de la
localizacioacuten unido a los factores de remodelado eleacutectrico generan un sustrato
particular para la generacioacuten de reentradas que es particularmente diferente a los
que se generan agregando el efecto de la dilatacioacuten auricular y auacuten maacutes al
agregar un remodelado de gap junctions
Para la auriacutecula derecha se sabe de los estudios experimentales que dos
tercios de las taquicardias observadas en ausencia de enfermedad cardiacuteaca
estructural surgen a lo largo de la Cresta Terminalis (Kalman et al 1998
Sanchez-Quintana et al 2002) nuestros resultados muestran que en esta regioacuten
se ha obtenido una vulnerabilidad de 35 ms la maacutes alta de las ventanas
encontradas en situaciones de remodelado eleacutectrico Estos resultados se deben a
una marcada anisotropiacutea en esta regioacuten debido a un acoplamiento deacutebil a nivel
transversal y a una baja velocidad de conduccioacuten en esta direccioacuten
510 Efectos de la dilatacioacuten
Las simulaciones aplicadas en el modelo de la auriacutecula dilatada demuestran
que la dilatacioacuten auricular aumenta la vulnerabilidad a reentradas En efecto si
comparamos los resultados de la Tabla 9 y de la Tabla 11 encontramos un
aumento considerable de la vulnerabilidad en todos los focos estudiados para el
modelo de dilatacioacuten auricular
Capiacutetulo V Discusioacuten
206
La ubicacioacuten de los focos en la auriacutecula dilatada se correspondioacute con el
modelo sin remodelado estructural Por simple inspeccioacuten se observa un
aumento de 11 veces el tamantildeo de la ventana vulnerable del foco disparado en la
base de las venas pulmonares derechas para el modelo con remodelado
estructural frente al de tamantildeo normal y la aparicioacuten de reentradas en el centro
de la pared posterior de la auriacutecula izquierda frente a ninguna en el modelo de
solo remodelado eleacutectrico En la regioacuten del seno coronario es destacable un
aumento de seis veces en la auriacutecula dilatada respecto al modelo sin remodelado
estructural En los resultados de los estudios del foco en la cresta terminalis se
destaca un aumento del 17 Con respecto a las venas pulmonares izquierdas no
se presentoacute una variacioacuten importante debido a la localizacioacuten del foco En los
estudios experimentales de Henry et al (1976) se muestra la relacioacuten entre el
tamantildeo de la auriacutecula y la fibrilacioacuten auricular este estudio concluye que en
auriacuteculas izquierdas cuyos tamantildeos superan los 4 cm existe mayor probabilidad
de desarrollar fibrilacioacuten auricular lo que supone una mayor vulnerabilidad a la
generacioacuten y permanencia de actividad reentrante
511 Efecto del remodelado de gap junctions
Adicional al remodelado estructural el remodelado de gap junction que se
incluyoacute en este estudio indica la presencia de mayor desarrollo de frentes
reentrantes que manifiestan la presencia de fibrilacioacuten auricular resultados que
confirman diversos estudios experimentales que sirvieron de base para modelar
el remodelado de gap junctions en esta tesis (Jongsma et al 2000 Takeuchi et
al 2006)
En el modelo de gap junctions la disminucioacuten de la velocidad de
conduccioacuten y el acortamiento del periodo refractario del AP aunado a la
aplicacioacuten en el modelo con remodelado estructural inducen a la generacioacuten de
frentes de ondas reentrantes marcando una mayor vulnerabilidad En los focos
disparados en la cresta terminalis se incrementa la vulnerabilidad en un 146
veces frente a lo obtenido en la auriacutecula dilatada y a un 171 veces frente a la
auriacutecula con remodelado eleacutectrico
En los focos disparados en la mitad de la pared posterior de la auriacutecula
izquierda la ventana fue de 637 veces con relacioacuten a la ventana obtenida en el
modelo con remodelado estructural En la zona del seno coronario la ventana es
un 147 veces a la obtenida en el modelo con dilatacioacuten y de 88 veces con
relacioacuten al modelo normal con remodelado eleacutectrico
La secuencia de activacioacuten en el modelo de la auriacutecula dilatada con
remodelado de gap junctions se alcanza a los 300 ms frente a 210 ms en la
auriacutecula dilatada 140 en la auriacutecula con soacutelo remodelado y 112 ms en la
auriacutecula fisioloacutegica
Capiacutetulo V Discusioacuten
207
Con relacioacuten a las reentradas en las venas pulmonares derechas se encontroacute
que al mantener el foco en la posicioacuten similar al de los modelos de auriacutecula
dilatada y normal el tamantildeo de la ventanas fue menor al encontrado en la
auriacutecula dilatada y mayor a la auriacutecula normal con remodelado eleacutectrico Esto se
debe a que las condiciones electrofisioloacutegicos asumidas requieren ademaacutes de
una localizacioacuten anatoacutemica de manera que la zona de mayor vulnerabilidad se
desplaza asiacute que el foco activado quedoacute fuera de ella
512 Focos en la base de las venas pulmonares derechas
Las observaciones experimentales de Haissaguerre et al (1998) concuerdan
con los resultados obtenidos en el modelo desarrollado para la auriacutecula con
remodelado eleacutectrico ya que las zonas definidas en el estudio incluyen focos
desarrollados en la base de las venas pulmonares derechas Las reentradas en
figura de ocho que se observaron en el tejido se transformaron luego de algunos
giros en rotores debido a que uno de los veacutertices se estabilizaron como ondas
espirales que continuaron propagaacutendose de manera uniforme lo cual concuerda
ademaacutes con las anotaciones de Jalife (2003)
En la auriacutecula dilatada la formacioacuten de dos frentes de onda al inicio de la
propagacioacuten diferencian notablemente la morfologiacutea del frente con relacioacuten al
modelo de remodelado eleacutectrico Estos dos frentes independientes chocan en los
extremos anteriores generado un frente que se extingue al tiempo que sus colas
posteriores se unen para generar la nueva reentrada las figuras en forma de
ocho terminan con macro-reentradas que desplazan sus extremos en diversas
direcciones hacia las venas pulmonares derechas en la medida que reaparecen
nuevas reentradas
En el modelo de remodelado de gap junctions el frente generado en esta
regioacuten se desplaza maacutes raacutepidamente en direccioacuten de la fibra del tejido
mostrando una imagen en forma de rotor como se indica en la figura 430 Los
extremos del frente de onda chocan en la regioacuten del septum y reaparecen frentes
reentrantes por la vena pulmonar derecha inferior
513 Focos en la base de las venas pulmonares izquierdas
Los focos disparados en esta regioacuten generan un frente de onda que mantiene
una actividad reentrante debido a la anatomiacutea subyacente de las venas
pulmonares izquierdas De acuerdo a los resultados la actividad ectoacutepica en esta
Capiacutetulo V Discusioacuten
208
regioacuten es mayor que en la correspondiente a las venas pulmonares derechas Ya
que al mover el foco de posicioacuten dentro de la misma regioacuten se observan
reentradas permanentes que la hacen maacutes vulnerable dependiendo de su
ubicacioacuten anatoacutemica Varios estudios experimentales (Haissaguerre et al 1998)
(Chen et al 1999) sentildealan la regioacuten de las venas pulmonares izquierdas como
lugar de formacioacuten de focos ectoacutepicos La vulnerabilidad encontrada en esta
regioacuten es mayor que la observada en las venas pulmonares derechas en todos los
modelos Y no se observan cambios significativos en la morfologiacutea del frente de
propagacioacuten
514 Focos en la pared libre de la auriacutecula izquierda
En el modelo remodelado eleacutectricamente no se observoacute la generacioacuten de
reentradas en esta regioacuten lo cual estaacute de acuerdo con las observaciones
experimentales con pacientes humanos de Haissaguerre et al (1998) En la
auriacutecula dilatada se observoacute una actividad reentrante permanente primero se
generan reentradas en figuras de ocho posteriormente el punto de nacimiento de
las reentradas se desplaza y se observan figuras en espiral y macro-reentradas
En la auriacutecula dilatada y con remodelado de gap junctions es notoria la
generacioacuten de figuras de ocho en la actividad reentrante con desplazamiento de
choques de frentes que hacen maacutes caoacutetica la reentrada sostenida La reentrada
tarda en producirse en ambos modelos el tiempo suficiente para que el frente
encuentre un obstaacuteculo anatoacutemico que facilite el bloqueo unidireccional
515 Focos en la regioacuten del isthmus y el seno coronario
Por estar en una zona con una anatomiacutea maacutes compleja en cercaniacuteas de la
vaacutelvula de Eustaquio y de la vaacutelvula tricuacutespide asiacute como la parte inferior del
septum estos focos corresponden a la regioacuten del fluacuteter Nuestros resultados
muestran que la vulnerabilidad es 6 veces maacutes alta en la auriacutecula dilatada que en
la auriacutecula normal con solo remodelado eleacutectrico y 9 veces con respecto a la del
remodelado con gap junctions En este punto resulta de fundamental
importancia la comunicacioacuten del seno coronario con la auriacutecula izquierda ya
que es por esta unioacuten por la que se mantiene la actividad reentrante de manera
permanente Este camino de conduccioacuten y comunicacioacuten interauricular se ha
descrito en varios estudios experimentales (Katritsis 2004 Rostock et al 2007)
Capiacutetulo V Discusioacuten
209
516 Focos en la parte inferior de la cresta terminalis
La regioacuten en la que se localizaron los focos en los modelos estudiados
corresponde a una zona intercaval en los liacutemites de la cresta terminalis a unos 2
cm de la vena cava inferior y muy proacutexima al septum y a la fosa oval elementos
que se comportan como obstaacuteculos anatoacutemicos que facilitan la generacioacuten de
reentradas Es en esta zona en donde los resultados muestran la mayor
vulnerabilidad en todos los modelos estudiados la razoacuten fundamental de este
hallazgo se debe a la complejidad anatoacutemica que rodea el foco La direccioacuten que
sigue el frente de onda en su propagacioacuten variacutea sustancialmente en cada modelo
pero produciendo reentradas en la regioacuten intercaval En el modelo con solo
remodelado eleacutectrico el frente generado propaga hacia la vena cava superior y se
divide el primero formando un frente plano que cubre la auriacutecula izquierda y el
segundo que cruza las uniones interauriculares el primer frente rodea toda la
auriacutecula y reaparece en reentrada por la regioacuten del haz intercaval En el modelo
con dilatacioacuten el frente generado se divide en dos uno dirigiendo a la parte
inferior y otro en direccioacuten del SAN Este uacuteltimo gira sobre siacute mismo
reencontraacutendose con el frente inferior y generando la reentrada cerca del haz
intercaval finalmente en los siguientes pasos de tiempo el frente se convierte en
un rotor sobre la pared de la auriacutecula izquierda Para el modelo con remodelado
de gap junctions una tiacutepica figura en forma de ocho se repite inicialmente para
dar luego lugar a una marco-reentrada que aparece por la regioacuten del haz
intercaval
517 Comparacioacuten de la vulnerabilidad a reentradas en los
diferentes modelos
Al estudiar el efecto del remodelado eleacutectrico del remodelado estructural
(dilatacioacuten) y del remodelado de gap junctions en la vulnerabilidad a reentradas
los resultados mostraron como el remodelado eleacutectrico favorece la generacioacuten de
reentradas ya que en tejido fisioloacutegico no fue posible inducir actividad
reentrante
Como se observa en la figura 51 la vulnerabilidad a reentradas aumenta en
auriacutecula dilatada y es auacuten mayor en auriacutecula dilatada con remodelado de gap
junctions exceptuando en las venas pulmonares derechas en donde a partir de
un determinado intervalo de acoplamiento se generoacute un bloqueo del frente en la
base de las venas Esto se debe posiblemente a la mayor impedancia en esta
zona generada por la fuerte disminucioacuten de conductividad durante el remodelado
de gap junctions sumado eacutesto a una mayor heterogeniedad en el
Capiacutetulo V Discusioacuten
210
direccionamiento de fibras en esta zona lo que provocoacute un desenso en el tamantildeo
de la ventana vulnerable
Se observa ademaacutes como localizacioacuten de los focos ectoacutepicos hace variar
notablemente la vulnerabilidad a reentradas
Figura 51 Ventanas vulnerables a reentradas en los diferentes modelos
518 Limitaciones del modelo y el estudio
El modelo anatoacutemico obtenido tiene algunas limitaciones En primer lugar no
se tuvo en cuenta el grosor completo del tejido en todo el dominio geomeacutetrico ni
se caracterizaron las capas que lo componen Algunos detalles anatoacutemicos como
involucrar muacutesculos pectiacuteneos en ambas orejuelas no se tuvieron en cuenta
Debido a la poca caracterizacioacuten a nivel experimental no se caracterizoacute y
definioacute el isthmus de la auriacutecula izquierda que se indica en el estudio de Luria et
0
0
0
0
0
4
0
17
5
35
45
8
18
30
41
14
21
31
44
60
Venas pulmonares derechas
Venas pulmonares Izquierdas
Pared libre de la auriacutecula izquierda
Seno Coronario
Cresta terminalis
Ventanas vulnerables a reentradas (ms)
Gap junctions Dilatada Remodelada Normal
Capiacutetulo V Discusioacuten
211
al (2001) En segundo lugar en la electrofisiologiacutea no se consideraron
heterogeneidades que involucren diferentes modelos eleacutectricos
No permite una comparacioacuten directa de medidas extracelulares por cuanto se
utilizoacute una aproximacioacuten mono dominio Por las caracteriacutesticas computaciones
que acompantildearon el trabajo el modelo se limitoacute en nuacutemero de nodos y
elementos para facilitar su manipulacioacuten y anaacutelisis lo cual puede conllevar a
simplificaciones del caacutelculo computacional a pesar de que los resultados
obtenidos garantizan estar dentro de los liacutemites observados experimentalmente
Las diferencias entre la repolarizacioacuten en el endocardio y epicardio auricular
como lo sentildealan algunos investigadores (Anyukhovsky et al 1999 Lemery et al 2007 Schuessler et al 1993) no se tuvo en cuenta
Para el remodelado de gap junctions solo se consideraron cambios
electrofisioloacutegicos que incluyeron el remodelado eleacutectrico la disminucioacuten de la
velocidad de conduccioacuten y el aumento de la anisotropiacutea pero no se tuvo en
cuenta la distribucioacuten espacial de estas variaciones lo cual puede afectar el
comportamiento de la propagacioacuten del potencial de accioacuten
Conclusiones
CAPIacuteTULO
VI
Capiacutetulo VI Conclusiones
209
6 Capiacutetulo VI Conclusiones
En esta tesis doctoral se presentan dos modelos anatoacutemicamente realistas de
auriacutecula humana el primero corresponde a una auriacutecula de dimensiones
normales y el otro corresponde a una auriacutecula con remodelado estructural
ocasionado por la dilatacioacuten los cuales constituyeron el dominio geomeacutetrico
para la simulacioacuten de la propagacioacuten del frente de onda del potencial de accioacuten
en situaciones fisioloacutegicas y patoloacutegicas Unido a cada modelo geomeacutetrico se
simuloacute el remodelado eleacutectrico y se ajustaron paraacutemetros eleacutectricos que
simularon el remodelado de gap junctions Como resultados se obtuvieron
cuatro modelos que se utilizaron para estudiar el efecto de la dilatacioacuten auricular
en la vulnerabilidad a la generacioacuten de reentradas que constituyen ademaacutes de la
dilatacioacuten uno de los sustratos de la fibrilacioacuten auricular
De acuerdo con los objetivos formulados en esta tesis se tiene
Objetivo
Desarrollar un modelo 3D anatoacutemicamente realista de auriacutecula
humana que incorpore todos los componentes anatoacutemicos y que
reproduzca adecuadamente la electrofisiologiacutea auricular
El primer modelo anatoacutemicamente realista de la auriacutecula humana obtenido en
este trabajo correspondioacute a una auriacutecula fisioloacutegica cuya anatomiacutea fue
comparada y ajustada de acuerdo a los datos y observaciones experimentales
tanto en detalles anatoacutemicos como dimensionales El modelo se utilizoacute como
dominio geomeacutetrico de la propagacioacuten del potencial de accioacuten y demostroacute ser
eficiente para el anaacutelisis de la propagacioacuten eleacutectrica tanto en situaciones
fisioloacutegicas como en el remodelado eleacutectrico Los resultados de la
propagacioacuten y de la morfologiacutea del frente de onda del potencial de accioacuten
fueron contrastados y validado con los datos experimentales y con datos de
simulaciones con los cuales nuestro modelo arrojoacute valores dentro de los
rangos aceptables Este modelo constituye una contribucioacuten original de esta
tesis
Objetivo
Desarrollar un modelo 3D anatoacutemicamente realista de auriacutecula
humana dilatada dentro de los paraacutemetros dimensionales aceptados
en la cliacutenica meacutedica
Capiacutetulo VI Conclusiones
210
El segundo modelo se obtuvo utilizando un meacutetodo de dilatacioacuten de la malla
del modelo fisioloacutegico aplicado a la auriacutecula izquierda hasta alcanzar las
dimensiones adecuadas de los ejes anteroposterior mediolateral y superior-
inferior de la auriacutecula izquierda ejes usados en la praacutectica cliacutenica los cuales
determinan el nivel de dilatacioacuten auricular El modelo geomeacutetrico de la
auriacutecula dilatada se corresponde con los datos experimentales y las
observaciones anatoacutemicas para la dilatacioacuten aguda de la auriacutecula y representa
una contribucioacuten original en esta tesis
Objetivo
Incorporar la anisotropiacutea del tejido definiendo el direccionamiento
de fibras del tejido en cada regioacuten componente de los modelos
anatoacutemicos
Se modelaron 42 regiones anatoacutemicas con variaciones de direccionamiento
de fibras del tejido de manera que se modelara todo el direccionamiento de
fibras en la auriacutecula humana Las regiones definidas se utilizaron en ambos
modelos geomeacutetricos Estas regiones se establecieron con base en la
informacioacuten experimental y en las observaciones de la cliacutenica Las mismas
regiones sirvieron para definir diversas conductividades del tejido al
momento de acoplarlo al modelo eleacutectrico Este resultado constituye una
contribucioacuten original de este trabajo ya que no se conoce en la literatura
hasta ahora de ninguacuten modelo que ademaacutes de ser anatoacutemicamente realista
involucre el direccionamiento de fibras en todas las regiones del tejido
auricular
Objetivo
Incorporar al modelo dilatado un remodelado de gap junctions
Se definioacute un meacutetodo simplificado de moldeamiento de gap junctions y se
incorporoacute al modelo dilatado con remodelado eleacutectrico de esta manera los
ajustes de conductividad y anisotropiacutea mostraron una ralentizacioacuten de la
propagacioacuten del frente de onda y un favorecimiento a la generacioacuten de
reentradas Este estudio es una contribucioacuten original por cuanto el modelado
involucroacute ademaacutes de los ajustes electrofisioloacutegicos el impacto de la
dilatacioacuten del tejido la complejidad anatoacutemica y el direccionamiento de
fibras
Capiacutetulo VI Conclusiones
211
Objetivo
Determinar la vulnerabilidad a reentradas a traveacutes de anaacutelisis de
actividad focal en cada uno de los modelos
Los modelos obtenidos se pusieron en accioacuten para determinar la
vulnerabilidad a reentradas por efectos de la dilatacioacuten y se encontroacute que la
vulnerabilidad a reentradas aumenta por la dilatacioacuten y por el remodelado de
gap junctions Adicionalmente se encontroacute que la vulnerabilidad depende de
la localizacioacuten del foco ectoacutepico en la auriacutecula y que el impacto de la
anatomiacutea es fundamental para comprender la geacutenesis de la fibrilacioacuten
derivada de actividades ectoacutepicas Se comproboacute que la longitud de onda en
situaciones fisioloacutegicas establece limitaciones a la probabilidad de aparicioacuten
de efectos reentrantes en el modelo 3D porque la longitud de onda del
potencial de accioacuten supera a las dimensiones auriculares mientras que en
tejido remodelado la longitud de onda del potencial de accioacuten estaacute por debajo
de las dimensiones auriculares Estos resultados constituyen un aporte
original de esta tesis por cuanto hasta el momento no se conocen de estudios
de simulacioacuten y modelado que permitan determinar la vulnerabilidad en
auriacutecula dilatada y con remodelado de gap junction
Conclusioacuten final
Se han presentado cuatro modelos detallados anatoacutemicos eficientes y
realistas de la auriacutecula humana que se utilizaron para detectar la vulnerabilidad
a reentradas las cuales constituyen la manifestacioacuten de las arritmias auriculares
A traveacutes de estos modelos se comproboacute que la dilatacioacuten auricular aumenta la
vulnerabilidad a la generacioacuten de reentradas en diferentes puntos anatoacutemicos
Se comproboacute igualmente que mediante un remodelado de gap junctions simplificado en el modelo dilatado la vulnerabilidad se multiplica hasta 11 veces
con relacioacuten a las situaciones de remodelado eleacutectrico Para lograr estos
resultados fue necesario desarrollar una herramienta con la que se pueden
modelar otras patologiacuteas electrofisioloacutegicos basados en el modelo realista
obtenido
Los modelos obtenidos permiten el estudio en la cirugiacutea cardiaca ya que pueden
definirse intervenciones quiruacutergicas en sitios concretos de la auriacutecula a fin de
corregir patologiacuteas existentes Asiacute mismo estos modelos facilitan la
modelizacioacuten de tejido cardiaco en donde las caracteriacutesticas anatoacutemicas jueguen
un papel importante y a la comprensioacuten de la fibrilacioacuten auricular ya que con
los meacutetodos y modelo obtenidos es posible modificar los paraacutemetros de la
electrofisiologiacutea y la anatomiacutea de acuerdo a la informacioacuten experimental para
modelar y simular nuevas situaciones Estos modelos aportan a la investigacioacuten
Capiacutetulo VI Conclusiones
212
electro fisioloacutegica del corazoacuten en Espantildea al constituirse en los primeros modelo
realista de auriacutecula humana desarrollados en este paiacutes
Capiacutetulo VI Conclusiones
213
7 Liacuteneas futuras
La realizacioacuten de esta tesis abre el camino para estudios futuros que busquen
la integracioacuten electrofisioloacutegica y anatoacutemica de la auriacutecula y el ventriacuteculo
humano a traveacutes de modelos inclusive los efectos mecaacutenicos Aunque en esta
tesis se tratoacute de cubrir todos los aspectos anatoacutemicos de la auriacutecula muchos
detalles auacuten no se han evaluado y una amplia gama de posibilidades de
combinaciones anatoacutemicas y electrofisioloacutegicas se desprende esta investigacioacuten
facilitando la comprensioacuten de las arritmias auriculares el uso de faacutermacos y la
orientacioacuten en la praacutectica quiruacutergica Estos resultados abren asiacute diversas
posibilidades que requieren de nuevos estudios
Seguacuten la informacioacuten experimental considerar el tamantildeo de la pared
auricular y sus capas es un factor que influye en la caracterizacioacuten
del ritmo sinusal y en la definicioacuten de teacutecnicas quiruacutergicas de
ablacioacuten Por tal razoacuten un estudio que considerase incluir un grueso
a la pared auricular bien determinado proporcionariacutea mayor
comprensioacuten sobre la propagacioacuten del AP en la auriacutecula humana
Simular la fibrosis como sustrato de la fibrilacioacuten auricular
Simular diferentes patrones de ablacioacuten tanto en auriacuteculas normales
como en auriacuteculas dilatadas y estudiar el efecto de la finalizacioacuten de
las taquiarritmias auriculares se propondriacutea como trabajo en donde
los anaacutelisis con la transformada raacutepida de Fourier (FFT) permitiriacutea
caracterizar estas patologiacuteas
En el proceso de remodelado de gap junctions la distribucioacuten
espacial no es determinista en localizacioacuten y en densidad Un
estudio que busque adicionar estos factores a los modelos
anatoacutemicos realistas podriacutean determinar el impacto anatoacutemico en la
vulnerabilidad que representariacutea estos cambios
La anormalidad del transporte de los canales ioacutenicos llamada
patologiacutea de los canales ioacutenicos o canalopatiacutea se han relacionado
con la mutacioacuten KCNA5 la cual causa la peacuterdida de funcioacuten de un
canal ioacutenico especiacutefico de las ceacutelulas auriculares del ion del potasio
interrumpiendo la sincronizacioacuten eleacutectrica Esto conlleva a la
susceptibilidad para la generacioacuten de fibrilacioacuten auricular Se sabe
de la existencia de esta y otras mutaciones geneacuteticas que afectan la
activacioacuten auricular Abordar estudios de simulacioacuten sobre la base
Capiacutetulo VI Conclusiones
214
de un dominio anatoacutemicamente realista permitiriacutea dar luces al
entendimiento de este tipo de patologiacuteas auriculares
La necesidad de establecer una terapia antiarriacutetmica es cada vez
maacutes creciente por esta razoacuten determinar las razones de la accioacuten
antiarriacutetmica de los faacutermacos obliga a la utilizacioacuten del
modelamiento y la simulacioacuten para analizar sus efectos Un
interesante estudio seriacutea el de utilizar el modelo desarrollado para
determinar la accioacuten de faacutermacos anti arriacutetmicos como el dofetilide
en condiciones fisioloacutegicas y de fibrilacioacuten auricular
El uso de instrumentacioacuten meacutedica en 3D en tiempo real para uso
electrofisioloacutegico se ha iniciado en la praacutectica cliacutenica con el sistema
CARTO Con estas herramientas el uso de los modelos
computacionales realistas de auriacutecula humana combinados con tales
herramientas constituyen un apoyo inmediato y de gran valor en la
comprensioacuten y tratamiento de diversas arritmias auriculares Un
novedoso trabajo de futuro seriacutea lograr establecer un mapa completo
de frecuencias dominantes de actividades fibrilatorias para todas las
regiones auriculares que permitiera determinar la ubicacioacuten focal y
contribuir asiacute en comprender la geacutenesis de las arritmias auriculares
La combinacioacuten de los modelos 3D anatoacutemicamente realistas
obtenidos con el uso de herramientas de realidad aumentada abre
puertas a la innovacioacuten en teacutecnicas quiruacutergicas y al desarrollo de
nuevos productos La realizacioacuten de estudios de integracioacuten de estos
elementos aportariacutea en gran medida a la obtencioacuten de resultados
quiruacutergicos maacutes precisos y abre puertas a un nuevo concepto en
meacutetodos de investigacioacuten
ANEXO
Anexo
217
Anexo I Modelo modificado de Nygren para el potencial de accioacuten
auricular en humanos
1 Consideraciones geomeacutetricas
Dimensiones de la ceacutelula auricular Largo L=130 microm - Radio r=11 microm
Volumen celular Vcell=πr2L=494110
-5 microL
Aacuterea geomeacutetrica de la membrana AGeo= 2πr2+2πrL=0974510
-4 cm
2
2 Unidades
Tiempo en segundos (sec)
voltaje en milivoltios (mV)
concentracioacuten en milimoles por litro mmolL)
corriente en pico Amperios (pA)
conductancia en nanosiemens (nS)
capacitancia en nanofaradios (nF)
volumen en nanolitros (nL)
temperatura en grados kelvin (oK)
El estiacutemulo usado para evocar un potencial de
accioacuten consiste de una corriente de pulso
rectangular Istim
Anexo
218
3 Ecuaciones del modelo de Nygren
Las siguientes tablas contienen todas las ecuaciones valores de los
paraacutemetros y condiciones iniciales necesarias para realizar la simulacioacuten
utilizando el modelo eleacutectrico de Nygren
Voltaje de membrana
Corriente de sodio (Na+) INa
Anexo
219
Corriente de Calcio (Ca2+
) ICaL
Corrientes transitorias y sostenidas de Potasio (K+) It Isus
Anexo
220
Corrientes rectificadoras lentas de Potasio (K+) IKs y IKr
Anexo
221
Corriente de entrada rectificadora de Potasio (K+) IK1
Corriente de entrada de fondo del sodio y calcio
Corrientes en bombas e intercambiadores INaK ICaP e INaCa
Anexo
222
Concentraciones ioacutenicas intracelulares [Na+]i [K
+]i y [Ca
2+]i
Concentraciones ioacutenicas de Cleft Space [Na+]c [K
+]c y [Ca
+]c
Anexo
223
Bufer intracelular de Calcio Ca2+
-6660
Ca2+
manejado por el retiacuteculo sarcoplaacutesmico
-310
Anexo
224
Valores de los paraacutemetros
[Na+]b=1300 mmolL pA
[K+]b=54 mmolL KNaKK=10 mmolL
[Ca2+
]b=18 mmolL KNaKNa=110 mmolL
[Mg2+
]i=25 mmolL ICaP=40 pA
ECaapp=600 mV kCaP=00002 mmolL
kCa=025 mmolL kNaCa=00374842 pA(mmolL)4
R=83140 mJmoloK γ=045
T=30615 oK (=33
o C) dNaCa=00003 (mmolL)
-4
F=964870 Cmol Naen= -168 pA
Cm=005 nF Iup=28000 pA
Volc=0136 Voli kcyca=00003 mmolL
Voli=0005884 nL ksrca=05 mmolL
Vold=002 Voli kxcs=04
Volrel=00000441nL τtr=001 s
Volup=00003969 nL αrel=2000000 pA Lmmol
Anexo
225
τNa=143 s kreli=00003 mmolL
τK=100 s kreld=0003 mmolL
τCa=247 s rrecov=0815 s-1
τdt=0010 s
Valores de maacutexima conductancia
PNa=00016 nLs nS
675 nS nS
nS =0060599 nS
nS nS
nS
Condiciones iniciales
V=-742525 mV fL2=09986
[Na+]c=1300110 mmolL r=10678x10
-3
[K+]c=53581 mmolL s=09490
[Ca2+
]c=18147 mmolL rsus=15949x10-4
[Na+]i=85547 mmolL ssus=09912
[K+]i=1294350 mmolL n=48357x10
-3
[Ca2+
]i=67290x10-5
mmolL pa=00001
Anexo
226
[Ca2+
]d=72495x10-5
mmolL F1=04284
[Ca2+
]up=06646 mmolL F2=00028
[Ca2+
]rel=06465 mmolL OC=00275
m=32017x10-3
OTC=00133
h1=08814 OTMgC=01961
h2=08742 OTMgMg=07094
dL=13005x1025 OCalse=04369
fL1=09986
Anexo
227
Glosario
INa corriente Na+
ICaL corriente Ca2+
tipo L
It corriente transitoria de salida K+
Isus corriente sostenida de salida K+
IKs corriente lenta retrasada rectificadora K+
IKr corriente raacutepida retrasada rectificadora K+
IK1 corriente rectificadora de entrada K+
IBNa corriente de retorno Na+
IBCa corriente de retorno Ca2+
INaK corriente de la bomba Na+-K
+
ICaP corriente de la bomba del sarcolema Ca2+
INaCa corriente del intercambiador Na+-Ca
2+
entrada electroneutral Na+
Idi corriente de difusioacuten Ca2+
de la difusioacuten restringida del espacio del
subsarcolema al citosol
Iup corriente de absorcioacuten Ca2+ del retiacuteculo sarcoplaacutesmico
Itr corriente de traslacioacuten del retiacuteculo sarcoplaacutesmico Ca2+
(desde la
absorcioacuten al compartimiento de liberacioacuten)
Irel corriente liberada del retiacuteculo sarcoplaacutesmico Ca2
Anexo
228
[Na+]b concentracioacuten de Na
+ en el medio (bantildeo)
[K+]b concentracioacuten de K
+ en el medio (bantildeo)
[Ca2+
]b concentracioacuten de Ca2+
en el medio (bantildeo)
[Na+]c concentracioacuten de Na
+ en cleft space extracelular
[K+]c concentracioacuten de K
+ en cleft space extracelular
[Ca2+
]c concentracioacuten de Ca2+
en cleft space extracelular
[Na+]i concentracioacuten de Na
+ en el medio intracelular
[K+]i concentracioacuten de K
+ en el medio intracelular
[Ca2+
]i concentracioacuten de Ca2+
en el medio intracelular
[Mg2+
]i concentracioacuten de Mg2+
en el medio intracelular
[Ca2+
]d concentracioacuten de Ca2+
en el espacio restringido del subsarcolema
[Ca2+
]up concentracioacuten de Ca2+
en el compartimiento de absorcioacuten del
retiacuteculo sarcoplaacutesmico
[Ca2+]rel concentracioacuten de Ca
2+ en el compartimiento de liberacioacuten del
retiacuteculo sarcoplaacutesmico
ENa potencial de equilibrio (Nernst) para Na+
EK potencial de equilibrio (Nernst) para K+
ECa potencial de equilibrio (Nernst) para Ca2+
ECaapp potencial aparente inverso para ICaL (difiere de ECa)
PNa permeabilidad para INa
maacutexima conductancia para ICaL
Anexo
229
maacutexima conductancia para It
maacutexima conductancia para Isus
maacutexima conductancia para IKs
maacutexima conductancia para IKr
maacutexima conductancia para IK1
maacutexima conductancia para IBNa
maacutexima conductancia para IBCa
m variable de activacioacuten de conmutacioacuten para INa
h1 h2 variables de conmutacioacuten de inactivacioacuten raacutepida y lenta para INa
dL variable de conmutacioacuten de activacioacuten para ICaL
fL1 fL2 variables de conmutacioacuten de inactivacioacuten raacutepida y lenta para ICaL
fCa [Ca2+
]d relacioacuten de dependencia de inactivacioacuten raacutepida ( )
a lenta ( ) de ICaL
kCa Media maacutexima de la concentracioacuten vinculante de Ca2+
para fCa
r variable de activacioacuten de conmutacioacuten para It
s variable de inactivacioacuten de conmutacioacuten para It
s1 s2 recuperacioacuten raacutepida y lenta de las variables de conmutacioacuten de
inactivacioacuten para It
rsus variable de activacioacuten de conmutacioacuten para Isus
ssus variable de inactivacioacuten de conmutacioacuten para Isus
n variable de activacioacuten de conmutacioacuten para IKs
Anexo
230
pa variable de activacioacuten de conmutacioacuten para IKr
pi variable de inactivacioacuten de conmutacioacuten (instantaacutenea) para IKr
valores de las variables de estado de m h1 etc
F1 cantidad relativa de precursor inactivo en la formulacioacuten de Irel
F2 cantidad relativa de activador en la formulacioacuten de Irel
τm constante de activacioacuten de tiempo para INa
τh1 τh2 constantes de tiempo de inactivacioacuten raacutepido y lento para INa
τdL constante de tiempo de activacioacuten para ICaL
constantes de tiempo de inactivacioacuten raacutepido y lento para ICaL
τr constante de tiempo de activacioacuten para It
τs constante de tiempo de inactivacioacuten para It
constantes de recuperacioacuten de tiempo de inactivacioacuten raacutepido y lento
para It
τrsus constante de tiempo de activacioacuten para Isus
τssus constante de tiempo de inactivacioacuten para Isus
τn constante de tiempo de activacioacuten para IKs
τpa constante de tiempo de activacioacuten para IKr
O ocupacioacuten del buffer
OC fraccioacuten de ocupacioacuten del buffer de calmodulina por Ca2+
OTC fraccioacuten de ocupacioacuten del buffer de troponina por Ca2+
OTMgC fraccioacuten de ocupacioacuten del buffer de troponina-Mg2+
por Ca2+
Anexo
231
OTMgMg fraccioacuten de ocupacioacuten del buffer de troponina-Mg2+
por Mg2+
OCalse fraccioacuten de ocupacioacuten del buffer de calsequestrin (en el compartimiento
de liberacioacuten del retiacuteculo sarcoplaacutesmico) por Ca2+
R constante universal de los gases
T temperatura absoluta
F constante de Faraday
Cm capacitancia de la membrana
V voltaje de membrana
Volc volumen del cleft space extracelular
Voli volumen total citosoacutelico
Vold volumen de difusioacuten-restringido en el espacio del subsarcolema
Volup volumen del compartimiento de absorcioacuten del retiacuteculo sarcoplaacutesmico
Volrel volumen del compartimiento de liberacioacuten del retiacuteculo sarcoplaacutesmico
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