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7/27/2019 Proteoma y Transcriptoma 2014-1
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El transcriptoma, es el repertorio completo detranscritos en una especie, representa una liga clara
entre la informacin codificada por el DNA y el
fenotipo. Un transcriptoma completo es muy
grande. Por ejemplo, hay ms de 3 billones de bases
en el genoma humano, cerca de 1014 clulas en el
cuerpo, cada clula tiene alrededor de 300,000
molculas de RNA, y el tamao promedio de un gencompleto es de cerca de 28 000 pares de bases.
Por consiguiente, una representacin completa del
transcriptoma humano, tiene cerca de 8.423 (280000
300000 1014) bases de RNA .
Transcriptoma
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Transcriptmica y transcriptoma
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Tcnicas para el estudio del
transcriptoma humano
Microarreglos de DNA ySAGE
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Qu es un
microarray?
Un formato experimental,
basado en la sntesis o fijacinde sondas, que representan
los genes (o proteinas, tejidos o
metabolitos),
sobre un sustrato slido
(cristal, plstico, slice,...),
y expuestos a las molculas
diana(la muestra).
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Cmo funciona un
microarray?
El nivel de hibridacin entre
la sonda especfica (probe) yla molcula diana (target)
se indica generalmente
mediante fluorescencia y se
mide poranlisis de imagen
e indica el nivel de expresin delgen correspondiente a la sonda en la
muestra problema
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Que tipos de
microarraysexisten? de DNA
de Protenas
de tejidos Arrays de CGH
SNPs
de Expresin
de cDNA de oligonucletidos:
GeneChip Affymetrix
Otras marcas
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Aplicaciones de los microarrays
Estudio de genes que se expresan diferencialmente
entre varias condiciones
Sanos/enfermos, mutantes/salvajes, tratados/no
tratados Clasificacin molecular en enfermedades complejas
Identificacin de genes caractersticos de una patologa
(firma o signature)
Prediccin de respuesta a un tratamiento
Deteccin de mutaciones y polimorfismos de un nicogen (SNP)
Etc,etc
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Microarrays de 2 colores (spotted)
Diseo y produccin del chip
Preparacin de la muestraHibridacin
Escaneado del chip
Anlisis de la imagen
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Microarrays de oligonucletidos
sintetizados in si tu
Diseo ms avanzado que los de 2 colores
Utilizan tecnologas desarrolladas en el entornode la microelectrnica
Algunos rasgos distintivos
No se basan en hibridacin competitiva: cada chip
contiene muestras de un solo tipo (1 color)
Las sondas se sintetizan directamente sobre el chip
en vez de sintetizarlas in vitro y adherirlas despus
Cada gen esta representado por un grupo de sondas
cortas en vez de por solo una.
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Los GeneChips de Affymetrix
Affymetrix (www.affymetrix.com) es la compaa
lder en este tipo de chips
Se denominan genricamente GeneChips
Cada gen esta representado por un conjunto de
secuencias cortas que lo caracterizan Algunos chips contienen genomas completos
con ms de 50.000 grupos de sondas!
NOTA: Grupos de sondas = Probesets
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Heterogeneidad biolgica en
la poblacin.
Recoleccin del espcimen/Efectos del manejo.
Tumor: ciruga.
Lnea celular: condiciones de
cultivo, nivel de confluencial. Heterogeneidad biolgica en
la muestra.
extraccin de RNA.
Amplificacin del RNA.
Marcaje con flor.
Hibridacin.
Escaneo.
voltage.
Poder del lser.
Fuentes de variabilidad
de un microarreglo
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Anlisis de
conglomerados(clustering) Los genes no varan de
forma independiente
El anlisis de
conglomerados permite
descubrir grupos de
genes que varan de
forma similar
Puede utilizarse tambinpara agrupar muestras:
(fenotipos similares)
descubrimiento de
subclases
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Anlisis basados en la GO
(Gen Ontology)
Los resultados de los estudios
de microarrays suelen serlargas listas de genes
Para contribuir a su
interpretacin podemos
Proyectarlos en bases de
datos de anotaciones como laGO o KEGGS
Estudiar si hay clases
funcionales enriquecidas entre
los genes seleccionados A ru ar los enes or su
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Anlisis basados en la GO (Gen
Ontology)
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Anlisis basados en la GO..
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Conclusiones y perspectivas Los experimentos con microarrays han revolucionado
el estudio de la genm ica funcional Mejorando el conocimiento de la funcin de los genes a
partir de la similitud de patrones de expresin
Mejorando el conocimiento de las familias de genes:
Permiten incluir nuevos genes en las familias Descubren patrones de expresin coordinados
Aumenta el nmero de familias conocidas de genes
Como toda tecnologas los microarreglos tienen sus
limitaciones
Algunas como la baja reproducibilidad o la calidad del
genoma, se solucionaran con el tiempo
Otras como el uso adecuado de sus posibilidades
dependen del buen (o mal) uso que se haga de ellas.
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La tcnica SAGE (Serial Analysis of GeneExpression) es una tcnica usada por los
biologos moleculares para producir una imagen
de la poblacin de RNA mensajero en una
muestra de inters, en forma de pequeasetiquetas que corresponden a fragmentos de
estos transcritos. La tcnica original fu
desarrollada por el Dr. Victor Velculescu del
Centro de Oncologa de la Universidad JohnsHopkins y se public 1995.
Tcnica SAGE
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Procedimiento de SAGE
1) Aislamiento del mRNA de la muestra (xej untumor)
2) Extraer un pequeo fragmento de secuencia
(etiqueta) de una posicin definida de cada
molcula de mRNA.3) Ligar los fragmentos pequeos de secuencias para
formar una cadena larga (concatmero).
4) Clonar estas cadenas en un vectorplasmdico.
5) Secuenciarestas cadenas usando
secuenciadores de DNA.
6) Procesar estos datos con una computadora para
contar las pequeas etiquetas de secuencias.
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SAGE
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Protemica y Proteoma
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Proteoma-protemica
El proteoma es el complemento total de
protenas producidas por un genoma enparticular, incluyendo variantes de la
misma protena bsica generada por
modificaciones post-traduccionales.
El estudio del proteoma es la protemica.
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Tcnicas
Geles de SDS-PAGE en doble dimencin
( 2D-gels).
Anlisis por espectrometra de masas(MS).
Microarreglos de protenas
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1 dimensin = p
2. Dimensin= PM
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Mapas peptdicos
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Electroforesis en
dos dimensiones
(2Dpage)
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Electroforesis en dos dimensiones
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Nuevas tecnologas en protemica
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Informacin acerca de protenas
(PDb).....
Microarreglo:Un dispocitivo en miniatura conocidocomo chip, conteniendo, cientos o miles demolculas diferentes inmobilizadas en un patrn
regular. Microarreglo de DNA: (genotipificacin y anlisis
de expresin) Microarreglo de protenas: anlisis de expresin y
deteccin de interaccin entre protenas.
MIAME: Informacin mnima acerca de unexperimento de microarreglos. Convencin recientepara la presentacin no ambigua de datos demicroarreglos.
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Informacin.....
B-series: fragmentos N-terminales en unaescalera de pptidos generados porespectrometra de masas.
ESI:Ionizacin por electrospray. Tcnica deespectrometra de masas adecuada para laionizacin de molculas tales como protenas, sinuna degradacin significativa.
TrEMBL: EMBL traducido. Base de datos desecuencias de protenas traducidas de la base dedatos de nucletidos del EMBL. No es tan extensacono Swiss-Prot
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Categoras
Familias de protenas: basado en su similitudfuncional
Dominios de protenas: el dominio dedos decinc es uno de los ms abundantes. Dominio proteico:
Repeticiones de protenas:las ms comunesson la repeticin beta de la protena G-WD-40(
~400 compatibilidades protecas) y la repeticinde ancirina (> de 260 compatibilidades deprotena)
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Familias de protenas
Una familia proteica es un grupo de
protenas evolutivamente relacionadas, yfrecuentemente es sinnima de familia
gnica. El trmino familia proteica no debe
confundirse con famil iacomo se usa paraestudios taxonmicos.
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Familias proteicas
Las protenas estn agrupadas en familiasbasadas en similitudes en estructura y funcin y
se piensa que han evolucionado de una protena
ancestral comn a travs de duplicacin
gnica y mutacin subsecuente.
La base de datos SCOP (Structural Classification
of Proteins http://scop.mrc-lmb.cam.ac.uk/scop/)
agrupa a las protenas por familia y superfamilia.
http://scop.mrc-lmb.cam.ac.uk/scop/http://scop.mrc-lmb.cam.ac.uk/scop/http://scop.mrc-lmb.cam.ac.uk/scop/http://scop.mrc-lmb.cam.ac.uk/scop/7/27/2019 Proteoma y Transcriptoma 2014-1
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Homologa
Las protenas en una familia descienden de un ancestro
comn ( son homlogas) y tpicamente tienen estructuras
tridimensionales similares, funcin y similitud de secuencia
significativa. Es difcil evaluar la significancia de similitud
funcional o estructural, el mtodo de alineamiento desecuencias nos permite evaluar la similitud entre un grupo de
secuencias proteicas. Las protenas que no comparten un
ancestro comn es poco probable que compartan similitud en
sus secuencias, lo que hace del alineamiento de secuenciasde aminocidos, una herramienta poderosa para identificar
miembros de una familia proteica.
Actualmente, se han definido ms de 60,000 familias
proteicas.
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Evolucin de protenas
De acuerdo al dogma actual, las familias proteicas se originande dos formas, porespeciacin y por duplicacin.
Primeramente, la separacin de una especie parental en dos
especies genticamente aisladas (especiacin) acumulan
variaciones (mutaciones) en estos dos linajes. Esto resulta enuna familia de ortlogos, usualmente con motivos de
secuencia conservados. En segundo lugar, una duplicacin
gnica puede crear una segunda copia de un gen (llamado
parlogo). Debido a que el gen original es an capaz de
presentar la funcin, el gen duplicado est libre para divergery puede adquirir nuevas funciones (por mutaciones al azar).
Ciertas familias gnicas/proteicas, especialmente en
eucariotas, llevan a cabo expansiones y contracciones
extremas en el curso de la evolucin, algunas veces con
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Clases de homlogos
Trmino DefinicinHomlogo Surgieron de una protena ancestral en comn, y su
relacin evolutiva es evidente por similitudes en la
secuencia, la estructura y/o en la funcinAnlogo Son similares de alguna forma, pero no hay evidencias
de ancestro comn. Anlogos estructuralescomparten el mismo plegamiento, y anlogos
funcionales la misma funcin.Ortlogos Son genes equivalentes en diferentes especies que
surgieron de un ancestro comn por especiacin.
Parlogos
Surgieron por duplicacin de genes dentro de ungenoma, y tienen funciones diferentes, pero
generalmente relacionadas.Residuos
funcionales Incluyen residuos de unin, en contacto con sustrato ycofactor, y residuos catalticos que intervienen en elmecanismo enzimtico.
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Homlogos
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Dominios de protenas y
motivos
El concepto de familia proteica fu concebido
cuando se conocan un reducido nmero de
estructuras o secuencias proteicas, por ejemplo,protenas pequeas de un solo dominio como
mioglobina,hemoglobina, y citocromo C.
Desde entonces, se encontr que muchas
protenas estn formadas de multiples unidadesfuncionales y estructurales independientes o
dominios.
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La familia de
ciclofilina,representada por las
estructuras de los
dominios deisomerasa de algunos
de sus miembros.
Protenas homlogas
C i i l
http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_10//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/e/e8/Structural_coverage_of_the_human_cyclophilin_family.png7/27/2019 Proteoma y Transcriptoma 2014-1
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Como se originan las
protenas
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Dominios proteicos
Un dominio proteico es la zona de la protena donde se
halla mayor densidad. Es decir, donde hay mas
plegamientos. Una cadena polipptidica puede tener uno o
ms dominos. Si una protena est formada por ms de una
cadena polipeptidica, los dominios de cada cadena depolipptidos son sus dominios. Inclusive una proteina
formada por ms de una cadena polipptidica puede tener
un solo dominio, compartido por las cadenas de polipptidos.
Un dominio proteico puede serfunc ionalsi es una unidadmodular de la protena que lleva a cabo una funcin
bioqumica determinada, y estructuralsi se refiere a un
componente estable de la estructura.
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Dominio proteico
Un dominio es un trmino ms genrico que
designa una regin de una protena con
inters biolgico funcional o estructural.
Tambin se llama dominio a una regin de la
estructura tridimensional de una protena con
una funcin concreta, que incluye regionesno necesariamente contiguas en la secuencia
de aminocidos.
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Unmotivoes un elemento conservado en la secuencia de
aminocidos, que habitualmente se asocia con una
funcin concreta. Los motivos se generan a partir de
alineamientos mltiples de regiones con elementosfuncionales o estructurales conocidos, por lo que son tiles
para predecir la existencia de esos mismos elementos en
otras protenas de funcin y estructura desconocida.
Una huella o perfil (fingerprint)es un conjunto de motivos
que se usan para predecir la presencia de motivos
similares, bien en una secuencia concreta o en una base de
datos. Una huella contiene un nmero de motivosconsecutivos tomados de distintos puntos de un alineamiento
mltiple. Las secuencias que pertenecen a la misma familia
contienen todos los motivos del mismo f ingerpr int,
mientras que las subfamilias comparten slo parte de la
huella.
U i t i d l
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Uso e importancia de las
familias proteicas
A medida que se incrementa el numero de
secuencias proteicas y crece el inters en el
anlisis protemico, hay un incremento delesfuerzo para organizar a las protenas en
familias y describir los dominios y motivos que las
forman. Una identificacin de las familias proteicas
es crtica para el anlisis filogentico, laanotacin funcional y la exploracin de la
diversidad de funcinde las protenas en una
cierta rama filogentica.
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Ejemplos de dominios
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Protena con tres dominios
M d l t d dif t
http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_10//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/6/67/1pkn.png7/27/2019 Proteoma y Transcriptoma 2014-1
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Modelo mostrando diferentes
dominios
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Las protenas pueden compartir motivos similares. Los motivos son secuencias
comunes de aminocidos con secuencia de pliegues bien conocidas. Algunosejemplos son las terminales de zinc y las uniones de leucina (conocidos en
ingls como "zinc fingers" y "leucine zippers respectivamente). Las secuencias
que se encuentran entre motivos pueden ser muy diferentes entre una protena
y otra y la estructura plegada de esas reas puede ser desconocida pero las
regiones de los motivos conocidos usualmente se plegarn de forma similar
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CDART(herramienta para bsqueda de
dominios en una secuencia de aminocidos)
Bases de datos biolgicas de
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Bases de datos biolgicas de
protenas There are many biological databases that record examples of
protein families and allow users to identify if newly identified proteins
belong to a known family. Here are a few examples:
Pfam - Protein families database of alignments and HMMs
PROSITE - Database of protein domains, families and functional
sites
PIRSF - SuperFamily Classification System
PASS2 - Protein Alignment as Structural Superfamilies v2 -
PASS2@NCBS[6]
SUPERFAMILY - Library of HMMs representing superfamilies anddatabase of (superfamily and family) annotations for all completely
sequenced organisms
SCOP and CATH - classifications of protein structures into
superfamilies, families and domains.
Informacin (definiciones)
http://en.wikipedia.org/wiki/Biological_databaseshttp://en.wikipedia.org/wiki/Pfamhttp://en.wikipedia.org/wiki/PROSITEhttp://en.wikipedia.org/wiki/InterProhttp://en.wikipedia.org/wiki/SUPERFAMILYhttp://en.wikipedia.org/wiki/Structural_Classification_of_Proteinshttp://en.wikipedia.org/wiki/CATHhttp://en.wikipedia.org/wiki/CATHhttp://en.wikipedia.org/wiki/Structural_Classification_of_Proteinshttp://en.wikipedia.org/wiki/SUPERFAMILYhttp://en.wikipedia.org/wiki/InterProhttp://en.wikipedia.org/wiki/PROSITEhttp://en.wikipedia.org/wiki/Pfamhttp://en.wikipedia.org/wiki/Biological_databases7/27/2019 Proteoma y Transcriptoma 2014-1
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Informacin (definiciones)
Swiss-Prot: base de datos de secuencias de protenas
confirmadas con extensas anotaciones. Mantenida por elInstituto Suizo de Bioinformtica.
KEGG:Kyoto Encyclopedia of genes and genomes. Informacinde rutas metablicas.
Superfamilia:una coleccin de familias de protenas,
relacionadas por homologas, pero involucrando relacionesevolutivas ms distantes de las de miembros de una nicafamilia.
Espectrometra de masas:(MS) Una tcnica usada para
medir exactamente la relacin masa /de iones en un vaco, ypor consiguiente el clculo de la masa molecular.
MALDI: Matrix assisted laser desorption/ionization. Una tcnicapara generar iones en espectrometra de masas, til paraanlisis de protenas grandes sin degradacin significativa.
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Informacin......
Huella de pptidos: (Peptide mass fingerprinting). Unmtodo para anotacin de protenas en el cual la masa de lospptidos (producida por digestin con proteasas) se determinapor espectrometra de masas y es usada para buscar en basede datos positivos en protenas digeridas virtualmente.
Motivo: (Motif) Una regin corta conservada de secuencia deDNA o protena.
Dominio: Parte de una protena que se puede doblar y llevar acabo una funcin independiente. Usado ms generalmente
indica parte de una secuencia de protena, por ejemplo undominio rico en glicinas.
Matriz: Formato experimental, conocido como arreglo, en elcual la combinacin de condiciones se prueban en todas lascombinaciones posibles en pares.
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Informacin.....
Microarreglo:Un dispocitivo en miniatura conocidocomo chip, conteniendo, cientos o miles demolculas diferentes inmobilizadas en un patrn
regular. Microarreglo de DNA: (genotipificacin y anlisis
de expresin) Microarreglo de protenas: anlisis de expresin y
deteccin de interaccin entre protenas.
MIAME: Informacin mnima acerca de unexperimento de microarreglos. Convencin recientepara la presentacin no ambigua de datos demicroarreglos.
Informacin
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Informacin.....
B-series: fragmentos N-terminales en unaescalera de pptidos generados porespectrometra de masas.
ESI:Ionizacin por electrospray. Tcnica deespectrometra de masas adecuada para laionizacin de molculas tales como protenas, sinuna degradacin significativa.
TrEMBL: EMBL traducido.Base de datos desecuencias de protenas traducidas de la base dedatos de nucletidos del EMBL. No es tan extensacono Swiss-prot
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Informacin en la WWW.
Base de datos protenas: SwissProt y
ExPasy
Tcnicas: Protein chips, electroforesis 2D,
MS.
Videos: Varios en youtube. Para ver
diferentes tcnicas in al sitio del Hospital
General de Boston, USA:
B d d t lt d
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Bases de datos para consulta de
tipo de protenas, secuencia y funcin.
Varias bases de datos estn dedicadas a aregistrar caractersticas de secuencias que soncompartidas por mltiples protenas e indicanfunciones comunes o relacionadas. Dos bases
de datos utilizadas a menudo son: Interpro: conservada en el European
Bioinformatics Institute (EBI)
Pfam: preservada en el Wellcome Trust SangerInstitute
P i i l f ili d t l
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Principales familias de protenas en el
proteoma humano
InterPro Nombre de la familia Protenas compatiblesIPR000272 Receptor acoplado prot.G/Rhodopsina 826
IPR000719 Cinasa de protena 688
IPR001909 Caja Krab(rel. A Kruppel) 314
IRP001806 Superfamilia GTPasa Ras 192
IPR00582 Protena de transporte inico 149
IPR000387 Fosfatasa de protena especfica de tirosina 139
IPR001254 Proteasa de serina, familia tripsina 128
IPR000379 Esterasa/lipasa/tioesterasa sitio activo 112
IPR007114 Superfamilia facilitadora mayor 100
IPR001993 Transportador mitocondrial de sustrato 86
IPR001664 Protena de filamento intermedio 85
IPR001128 Citocromo P-450 84
Los 15 principales dominios proteicos en el
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Los 15 principales dominios proteicos en el
proteoma humano
Interpro Nombre del dominio No. total
IPR007087 Dedo de cin c, tipoC2H2 28654IPR002186 Caderina 4131
IPR006209 Dominio parecido al EGF 3107
IPR003006 Inmunoglobulina/complejoHM 2384
IPR002048 Banda EF de enlace de Ca 1885
IPR001452 Dominio SH3 1815IPR003961 Fibronectina, tipo III 1812
IPR000504 regin RNP-1 1783
IPR001356 Homeobox 1435
IPR002955 Extensina rica en Prolina 1229
IPR001478 Dominio PDZ/DHR/GLGF 1143
IPR001841 Dedo de cinc, RING 1132
IPR001849 Parecido a Preclastina 1061
IPR000210 Dominio BTB/POZ 494
IPR005225 Dominio pequeo de protena 189
de enlace de GTP
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Evolucin en el laboratorio
Es una herramienta reciente para estudiar la
funcin y adaptacin enzimtica, que nos permite
observar adaptacin bajo condiciones controladas.
Como se pueden definir las presiones evolutivas, sepueden explorar funciones no naturales, y distinguir
lo biolgicamente relevante de lo fsicamente
posible.
Pasos:
Generar diversidad (mutagnesis al azar y/o
recombinacin in vitro)
Identificar variantes mejoradas
Evolucin en el laboratorio
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Evolucin en el laboratorio
(evolucin acelerada)
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Ontologas gnicas
El Gen Ontology Consort ium (GO), define
las categoras de clasificacin funcional
de acuerdo a:
1) Componente celular en el que opera laprotena.
2) Funcin molecular.
3) Proceso biolgico total al que contribuye
la protena.
Ontologas gnicas por funcin
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Ontologas gnicas por funcin
molecular
Protena de defensaProtena del citoesqueleto
Regulador de la transcripcin
Molcula de adherencia celular
Enlace de ligando o portadorLigando
Receptor
Otra Seal de transduccin
Enzima
Transportador
Regulador enzimtico
Otras funciones
Ontologas gnicas por proceso
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Ontologas gnicas por proceso
biolgico
Adherencia celularSealamiento clula con clula
Muerte celular
Organizacin/biognesis celulares
Metabolismo de protenasMetabolismo del DNA
Metabolismo del RNA
Otros procesos metablicos
Respuesta al estrs
Transporte
Procesos del desarrollo
Transduccin de seal
Otros procesos
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Factores de transcripcin
Factores de transcripcin generales:transcripcin de la mayor parte depromotores para una clase especfica de
polimerasa de RNA.Factores de transcripcin
especializados:
de tejidos
de genes especficos
Activadores y coactivadores
Represores y corepresores
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