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Varianti dello sviluppo puberale e
pubertà anticipata
PERCORSI PEDIATRICI DEL VAL DI NOTO, VITTORIA 11 MARZO 2017
VALERIA PANEBIANCO
DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA POLICLINICO CT
Pubertà
Definizione
Periodo della vita caratterizzato dalla comparsa e
dalla progressione dei caratteri sessuali secondari
fino al raggiungimento della completa maturità sessuale e capacità riproduttiva.
Si manifesta fisiologicamente tra gli 8 e i 13 anni nelle
femmine e tra i 9 e 14 anni nel maschio
Pubertà
Non è un evento „ de novo‟ ma una fase del processo di “sviluppo della funzione gonadica” che va dall‟ontogenesi del sistema ipotalamo-ipofisi-gonadi del feto, attraverso la pubertà, sino al raggiungimento della completa maturazione
sessuale
Pubertà
QUADRO CLINICO:
• Comparsa e maturazione dei caratteri sessuali
• Brusco aumento della velocità di crescita
• Accelerazione della maturazione ossea
• Modificazioni psicologiche e comportamentali
prepubereEtà 11.5
8.9-13.2
Età 12.5
9.9-14.3
Età 13.1
10.8-15.3Età 15.3
11.8-18.8
Stadiazione caratteri sessuali
Stadiazione caratteri sessuali
VARIANTI NORMALI DELLO SVILUPPO PUBERALE
Pubarca / Adrenarca precoce isolato
Telarca precoce isolato
Menarca precoce isolato
Pubertà anticipata
Pubarca/Adrenarca Prematuro
Comparsa di peluria pubica (con il carattere del
pelo terminale) prima degli 8 anni nelle femmine o
dei 9 anni nei maschi
Incidenza : 3% circa
Possono essere presenti: peluria ascellare, odore apocrino, acne → adrenarca
La crescita e la maturazione ossea sono di solito
lievemente accelerate con una buona correlazione tra età staturale ed età ossea
Eziologia del Pubarca Prematuro
isolato
Non è completamente chiarita; si ritiene che sia dovutaad una maturazione anticipata della zona reticolare delsurrene con conseguente produzione di livelli diandrogeni pari a quelli di inizio pubertà e conseguentecomparsa della peluria
Tuttavia in metà dei soggetti con pubarca prematuro ilivelli di androgeni sono nel range prepuberale, per cui siè ipotizzata una maggiore sensibilità dei follicoli piliferi
Alterata metilazione del gene del recettore degli androgeni
Vottero et al. «J.Clin. Endocrinol. Metab. 2006»
Diagnosi del Pubarca Prematuro
E‟ una diagnosi di esclusione
Escludere:Pubertà precoce, Sindrome Adrenogenitale
Non Classica (SAGNC)
Molto raramente potrebbe essere il segno di esordio di
un tumore androgeno-secernente
Indizi clinici sospetti: altri segni di sviluppo puberale,
segni di virilizzazione, insorgenza brusca e progressione
veloce di segni di virilizzazione
Diagnosi del Pubarca Prematuro
Indagini per la diagnosi differenziale:
DHEA; DHEAS; Androstenedione → livelli prepuberali o pari a stadio II di Tanner
17OHProgesterone → < 2 ng/ml
Test di stimolo con ACTH → livelli normali di 17OHP dopo stimolo
FSH;LH basali e dopo stimolo con GNRH → livelli prepuberali
Rx mano e polso di Sin→ età ossea corrispondente all‟età staturale
Follow-up del Pubarca Prematuro
L‟outcome del PP nelle ragazze non è semprefavorevole
Il 40% presentano un iperandrogenismo funzionaledurante l‟adolescenza
Nelle adolescenti con iperandrogenismofunzionale e storia di pubarca prematuro è spessopresente iperinsulinismo
Un sottogruppo di pazienti con pubarca prematuroè rappresentato da nate SGA
«Insulin sensitization early after menarche prevents progression
from Premature Pubarche To polycystic ovary syndrome»
Ibanez et al. J.Pediatr. 2004
PUBARCA PREMATURO
Con altri caratteri sessuali
GnRH Test
Pubertà precoce
isolato
Con segni di virilizzazione Senza segni di virilizzazione
TAC, RMN
Tumore androgeno secernente
DHEAS ↑, A ↑, T ↑, 17OHP↑
Test di soppressione al desametazone
Non soppressionePubarca
PrematuroACTH Test
17OHP > 10 ng/ml
Iperinsulinismo
17OHP< 2 ng/mlEO = ES, VC = nl
17OHP >ng/mlEO e VC 2 DS >
CA
OGTT SAG late-onset
NTG BMI < 95° centileATG, BMI> 95° centile
Calo Ponderale Follow-up MODIFICATA DA GHIZZONI L., HORM RES , 2010
TELARCA PRECOCE ISOLATO
Comparsa di tessuto ghiandolare mammario monoo bilaterale in un soggetto di sesso femminile di etàinferiore ad 8 anni
Crescita lineare ed età ossea nella norma per l‟età
In assenza di altri segni di sviluppo puberale
E‟ dovuto a stimolazione estrogenica
Telarca precoce isolato
DATI DI LABORATORIO E STRUMENTALI:
Livelli di estrogeni lievemente aumentati per il
range prepuberale
Livelli di FSH aumentati di base e dopo stimolo con
GnRH/GnRHa; presenza di pulsatilità notturna
Livelli di LH di base e dopo stimolo con
GnRH/GnRHa nel range prepuberale
Possibile presenza di follicoli ovarici di dimensioni
elevate; dimensioni dell‟utero di tipo prepuberale
“Evidence for increased ovarian follicular activity in
girls with premature thelarche”
Crofton PM, et al. Clin Endocrinol, 2005
Telarca precoce isolato
Il telarca precoce isolato è quindi l‟effetto di un
aumento dei livelli di estrogeni, risultato della risposta
ovarica ad un transitorio aumento della secrezione
dell‟FSH e probabilmente della sensibilità ovarica
all‟FSH
L‟andamento del telarca prematuro isolato è
fluttuante, può regredire in pochi mesi, persistere a
lungo o sino al momento dell‟inizio della pubertà
Telarca precoce isolato
Evolutività:
se compare prima dei 2 anni, dopo una possibilefluttuazione,si osserva in genere una regressionecompleta
se compare dopo i 2 anni, soprattutto nei casi incui si ha un maggior sviluppo ghiandolare, laregressione completa può non avvenire
Progressione verso la pubertà precoce?
Telarca Precoce Isolato
“Progression of premature thelarche to central precociouspuberty”
Pasquino AM, et al. J Pediatr, 1995
14%
“Isolated premature thelarche and thelarche variant:clinical and auxological follow-up of 119 girls”
Volta C, et al. J Endocrinol Invest, 1998
18%
Telarca precoce isolato
“Telarche variant”
Stanhope R, Brook CGD. Acta Endocrinol, 1990
“Exaggerated thelarche”
Garibaldi LR, et al. Acta Endocrinol, 1993
Velocità di crescita aumentata
Accelerazione dell‟età ossea (?)
Livelli di gonadotropine ed estrogeni intermedi
Telarca precoce nella
S. di Mc-Cune Albright
Macchie caffè-latte + Displasia fibrosa poliostotica
Alterazioni endocrine: ipertiroidismo,Cushing, gigantismo,
pubertà precoce gonadotropino-indipendente
Mutazione “gain of function” del gene GNAS1
(subunità alpha della proteina G recettoriale ).
Telarca precoce isolato?
“Activating GNAS1 gene mutations in patients with premature thelarche ”
Roman R, et al. J Pediatr, 2004
14 bambine con TPI fluttuante
9 bambine con telarca variante
Nessun segno classico di Sindrome di
McC.Albright
6 bambine presentavano una mutazione del gene GNAS1
Telarca < 8 anni
=
Telarca
Prematuro
Crescita ed e.o. accelerate
altri segni di
estrogenizzazione
Dati auxologici
ed e.o. normali
Macchie
caffè - latte
S. McCune-AlbrightTPI
Monitoraggio
+Valutazione ecografica Valutazione ormonale Monitoraggio+
Telarca variante Pubertà precoce
Lentamente
progressiva
Rapidamente
progressiva
Menarca prematuro
Sanguinamento vaginale in un soggetto di età < 9 anni senzaaltri segni di sviluppo puberale
Raro
Possono verificarsi un unico episodio o episodi ricorrenti
Risoluzione dopo 1-2 anni, segue una pubertà normale
La patogenesi è ignota ma potrebbe essere dovuta ad unaipersensibilità dell‟endometrio a livelli non elevati di estrogeni
Il pattern di secrezione delle gonadotropine e degli estrogeni èsimile al TPI
Può essere uno dei segni della precocità sessuale nella Sindromedi Mc Cune-Albright o nell‟ipotiroidismo
Heller ME et al, Arch Dis Child, 1979
Saggese G et al, Horm Res, 1990
Menarca prematuro
E‟ una diagnosi di esclusione
Escludere cause di esposizione agli estrogeni
Escludere altre cause di sanguinamento vaginale:
Infezioni
Neoplasie
Granulomi
Corpi estranei
Trauma
Abuso sessuale
Non entità completamente distinte e
separate, ma un continuum………
Telarca prematuro isolato/ menarca prematuro
Telarca variante/esagerato
Pubertà anticipata
Pubertà Precoce non rapidamente progressiva
Pubertà Precoce rapidamente progressiva
Pubertà Anticipata
Definizione?
E.C. compresa tra 8 e 10 anni (Mul D, 1999)
E.C. compresa tra 7.5 e 8.5 anni (Cassio A, 1999)
E.C. compresa tra 8 e 9 anni (Lebrethon MC, 2000)
Segni clinici-auxologici di sviluppo puberale
E.O. E.C.
Attivazione parziale dell‟asse ipotalamo-ipofisi-gonadi
Segni ecografici di iniziale estrogenizazzione dell‟ utero
E‟ una condizione parafisiologica?
E‟ un riflesso del trend secolare all‟anticipo dellapubertà?
Secular trend della
Pubertà
In Europa l‟età del menarca si è ridottanegli ultimi 150 anni di circa 3.6 mesiper decennio. Il declino dell‟età delmenarca è ancora in corso nei paesimeno sviluppati, mentre si è ridotto acirca 1 mese per decennio nell‟Europaoccidentale
MECCANISMI DI INIZIO DELLA
PUBERTA‟
attivazione dell‟asse ipotalamo-ipofisi-gonadi,a cui concorrono modificazioni dellatrasmissione transinaptica e dellecomunicazioni glia-neuroni tramite specificifattori di crescita
Fattori genetici ed ambientali interferisconodirettamente o indirettamente sul networkipotalamico determinando i tempi deglieventi puberali.
Pubertà Anticipata
Fattori che influenzano il Timing Puberale:
• Fattori genetici (familiari, etnici,di genere) 70-80%
• Condizioni intrauterine
• Fattori ambientali
(clima,ciclo luce/buio, fattori inquinanti)
Stato Nutrizionale (peso, BMI)
• Condizioni di salute
• Stress
Anticipo della Pubertà
In contrasto con la relativa stabilizzazione dell‟età media
del menarca osservata negli ultimi 40 anni nei paesi
industrializzati, nelle ultime decadi è stata frequentemente
osservata una tendenza all‟anticipo dei tempi di
comparsa e maturazione dei caratteri sessuali, a tal punto
da indurre la comunità scientifica a rivalutare i limiti
fisiologici della pubertà, ponendo una maggiore
attenzione ai termini entro cui una pubertà va considerata
precoce.
MODIFICAZIONE DEI CRITERI DI
DEFINIZIONE DELLA PUBERTÀ PRECOCE
“Secondary sexual characteristics and menses in young girls seen in office practice: a study from the Pediatric Research in Office Settings network” Herman-Giddens ME et al, Pediatrics 1997
•Età media telarca: 8.9 aa nelle b. afro-americane e 9.9 nelle b. bianche. Telarca a 7 anni nel 27% delle b. afro am. E nel 6.7% delle b. bianche
•
•INDICAZIONI ALL‟ESECUZIONE DI INDAGINI PER SOSPETTA PUBERTÀ PRECOCE:
•Presenza di caratteri sessuali in bambini < 7 anni (< 6 anni afroame.)
• in bambini < 9 anni e bambine < 8 anni se progressione estremamente veloce dello sviluppo puberale o eccessiva accelerazione della velocità di crescita e della maturazione ossea
“Reexamination of the age limit for defining when puberty is precocious..
…..” Drug and Therapeutics and Executive Committees of the Lawson Wilkins‟ Pediatric Endocrine Society. Kaplowitz PB et al. Pediatrics, 1999
ANTICIPO DELLA PUBERTA‟
“Pubertal development in Danish children: comparison of
recent European and U.S. data”
Juul. A. et al, Int. J. Androl, 2006
MODIFICAZIONE DEI CRITERI DI
DEFINIZIONE DELLA PUBERTÀ PRECOCE
Non esistono dati epidemiologici in Europa sufficientiper modificare i criteri di definizione della pubertàprecoce
Mull D et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2002
Stanhope R et al, Ped Adolesc Gynecol, 2004
Castellino N et al, J Endocrinol Invest, 2005
Abbassare i limiti di definizione di pubertà precoce al disotto dei 9 anni per i bambini e degli 8 anni per lebambine determinerebbe il rischio di non diagnosticareforme patologiche
Rosenfield RL et al, Pediatrics 2000
Midyett LK et al, Pediatrics 2003
IPOTESI SUI MOTIVI DELL‟ANTICIPO
PUBERALE
quali possibili fattori coinvolti?
Aumento della prevalenza di obesità nella popolazione infantile
Kaplowitz PB, Pediatrics 2008
Kaplowitz PB et al, Pediatrics 2001
Midyett LK et al, Pediatrics 2003
Chumlea WC et al, Pediatrics 2003
Endocrine disrupters
Krestevska-Kostantinova M et al, Hum Reprod,2001
Vasiliu O et al, Hum Reprod 2004
Blanck HM et al, Epidemiology 2001
Chou YY et al, J Pediatr Endocrinol Metab 2009
Stato Nutrizionale e inizio della
Pubertà
• Obesità moderata → anticipo della pubertà.
• Malnutrizione → ritardo/arresto della pubertà.
• Magrezza estrema → “ “
• Eccessiva attività fisica → “ “
• Ipotesi di Frish: necessità di un valore di soglia critico di
massa grassa(17% del peso corporeo)per avere il
menarca
STATO NUTRIZIONALE E INIZIO DELLA
PUBERTA‟
Fattori che correlano il tessuto adiposo all‟anticipo
puberale: Ruolo della Leptina e altri meccanismi
Leptina: agisce con ruolo permissivo sui neuroni GnRH attraverso la mediazione dei neuroni KISS 1
Î del tess. adiposo: determina Î della conversione locale di androgeni in estrogeni da parte dell‟enzima aromatasi
Î della resistenza all‟ insulina: riduzione della sintesi di SHBG e Î della biodisponibilità degli steroidi sessuali
DIETA E INIZIO DELLA PUBERTA‟
Qualità e quantità dei nutrienti:
Una maggiore assunzione di grassi totali o polinsaturi sembrerebbe correlarsi ad un menarca più precoce.
Cheng et al. Nutr. Rev. 2012
L‟assunzione di un elevato rapporto di proteine animali rispetto a quelle vegetali all‟età di 3-5 anni sembra associarsi a menarca più precoce.
Berkey et al. Am.J. Epidemiol. 2000
Una dieta di alta qualità ovvero ricca di fibre, micronutrienti e carboidrati e povera di grassi sembrerebbe determinare uno spurt puberale 5 mesi più tardivo rispetto a chi assume una dieta di bassa qualità. Cheng et al. J.Nutr. 2010
FATTORI CORRELATI ALL‟ANTICIPO
PUBERALE „Endocrine Disruptive Chemicals‟
Classe di sostanze
chimiche che interferiscono attraverso diversi meccanismi d‟azione con l‟attività degli ormoni steroidei e influenzano lo sviluppo e/o
il funzionamento del sistema endocrino
Endocrine Disrupters
Gli Ftalati
Dove si trovano gli ftalati?
„„ENDOCRINE DISRUPTERS‟‟
Phthalate esters were consistently detected at significant
concentration levels (ranging from tens of parts per
billion to units of parts per million) in 28 of 41 (68%)
serum samples obtained from the thelarche patients.
Environ. Health Perspect. 2000
„„ENDOCRINE DISRUPTERS‟‟
Conclusioni:
Le forme incomplete di sviluppo puberale seppure in genere benigne necessitano di una accurata diagnosi differenziale con forme patologiche ad esordio clinico simile
Una rivalutazione a breve/ medio termine è necessaria in tutti i casi al fine di individuare le forme a carattere evolutivo
L‟anticipo puberale, in contrasto con la stabilizzazione dell‟età del menarca nei paesi industrializzati, si è reso più evidente nel corso delle ultime decadi, soprattutto nelle femmine
l‟evidenza della possibile correlazione di questo fenomeno con il concomitante incremento del sovrappeso e dell‟obesità deve sensibilizzarci sempre di più, in qualità pediatri, ad operare attivamente per educare i nostri piccoli pazienti e le loro famiglie a seguire un corretto regime alimentare ed uno stile di vita più sano
Il ruolo dei contaminanti ambientali sull‟anticipo puberale necessita di una attenzione continua da parte della comunitàscientifica mondiale e degli enti istituzionali preposti al fine di potere operare una adeguata sorveglianza e profilassi ambientale ( utopia?...)
Grazie per l‟attenzione..
“La felicità è un viaggio
che inizia da piccoli”
Varianti dello sviluppo puberale e
pubertà anticipata
Modificazione dei criteri di
definizione della pubertà precoce
Età media G2: 10.14 nei bambini bianchi; 9.14 nei b. afroamericani
CONCLUSIONS:
Observed mean ages of beginning genital and pubic hair growth and early testicular volumes were 6 months to 2 years earlier than in past studies, depending on the characteristic and race/ethnicity. The
causes and public health implications of this apparent shift in US boys to a lower age of onset for the development of secondary sexual characteristics in US boys needs further exploration
„„Secondary sexual characteristics in boys: data from the PediatricResearch in Office Settings Network‟‟.Herman-Giddens ME1, Steffes J, Harris D, Slora E, Hussey M, Dowshen SA, Wasserman R, Serwint JR, Smitherman L, Reiter EO. - Pediatrics. 2012
ANTICIPO DELLA PUBERTA‟„„Recent Decline in
Age at Breast Development: The Copenhagen Puberty
Study‟‟Lise Aksglaede et al, Pediatrics 2009
FATTORI CORRELATI ALL‟ANTICIPO PUBERALE
„Endocrine Disruptive Chemicals‟
Endocrine Disruptive Chemicals: classe di sostanze chimiche che
interferiscono attraverso diversi meccanismi d‟azione con l‟attività degli ormoni steroidei e influenzano lo sviluppo e/o il funzionamento del sistema endocrino
DDE
DDT
Diossina
HCB
Piombo
Mercurio
PCB
Ftalati
Kisspeptin neurons as central processors in regulation
of GnRH secretion
Menarca e stato socio-economico
Telarca Prematuro
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