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Quali obiettivi perseguirenel paziente in prevenzione primaria?
University of Rome “Tor Vergata”, Department of Systems MedicineDivision of Endocrinology, Diabetes and Metabolic DiseasesS. Giovanni Calibita Fatebenefratelli Hospital, Rome, Italy
Simona Frontoni
Diapositiva preparata da SIMONA FRONTONI e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditalia@siditalia.it
Simona Frontoni ha ricevuto compensi perpartecipazione a board da:MSDSanofi Aventis
Diapositiva preparata da SIMONA FRONTONI e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.
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Superiority
Noninferiority
Noninferiority
Inferiority
Underpowered
Approvable;CV safety study post approvalmay not be required
Approvable; need for CV safety study
Not approvable
NoninferiorityBoundary
HR 1.3
NoninferiorityBoundary
HR 1.8
0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 2.2Hazard ratio
BEST
Five hypothetical examples of possible HRs,and regulatory consequences
FDA = Food and Drug Administration; HR = hazard ratio; CV = cardiovascular.1. Reproduced with permission from Hirshberg B et al. Diabetes Care. 2011:34 (Suppl 2);S101–S106.
FDA Statistical Criteria for Approval
Diapositiva preparata da SIMONA FRONTONI e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.
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Cardiovascular Outcomes trial for diabetes
2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020
DPP4
GLP1
SGLT2
EXSCELExenatide
BMS/AZ (3/’17)
SAVOR TIMI 53 Saxagliptin
AZ/BMS (7/’13)
EXAMINEAlogliptin
Takeda (12/’13)
CANVAS (interim)Canagliflozin J&J
reported @FDA ACM)
CAROLINALinagliptin
BI/Lilly (9/’18)
C-SCADE 8 EmpagliflozinBI/Lilly (3/’18)
LEADER 4Liraglutide
Novo (1/’16)
TECOSSitagliptin
Merck (12/’14)
ELIXALixisenatide
Sanofi (5/’14)
REWINDDulaglutideLilly (4/’19)
NCT01455896ITCA650
Intarcia (7/’18)
PPARa/g
AleCARDIOAleglitazar
Roche (5/’15)
-TAK-875
Takeda (12/’18)
GPR40
AlePREVENTAleglitazar
Roche (8’/18)
SUSTAIN 6SemaglutideNovo (1/’16)
DECLAREDapagliflozin
BMS/AZ (04/’19)
CANVAS (interim) 3
CanagliflozinJ&J (‘15)
-Omarigliptin
Merck (10/’17)
CAROLINA 2interims analysis
LinagliptinBI/Lilly (2016)
CANVAS CanagliflozinJ&J (6/‘18)
Diapositiva preparata da SIMONA FRONTONI e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.
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Maggior numero di pazienti e in fase più avanzata di malattia (per raggiungere il livello <1.3).
Grande maggioranza dei pazienti studiati in prevenzione secondaria e scarsamente rappresentativi della popolazione seguita nella vita reale nei centri di diabetologia
Alcune considerazioni
Possiamo traslare i risultati nei pazienti a più basso rischio cardiovascolare che quotidianamente seguiamo nei nostri ambulatori?
Diapositiva preparata da SIMONA FRONTONI e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.
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Sattar N, Diabetologia 2013
A conceptual look at vascular risk and its determinantsbefore and during the course of type 2 diabetes
Diapositiva preparata da SIMONA FRONTONI e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.
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Sattar N, Diabetologia 2013
A conceptual look at vascular risk and its determinantsbefore and during the course of type 2 diabetes
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Quali obiettivi in prevenzione primaria?
Blood pressure LDL cholesterolBlood glucose ?
Lifestyle intervention
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Blood pressure LDL cholesterolBlood glucose ?
Quali obiettivi in prevenzione primaria?
Diapositiva preparata da SIMONA FRONTONI e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.
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Frontoni S, et al. Italian Society of Diabetology (SID)-Study Group on Diabetes, Hypertensionand the Kidney. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2014
Livelli pressori raggiuntied eventi cardiovascolari
studi ACCORD, ADVANCE, UKPDS e ABCD
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IPERTENSIONE ARTERIOSA
Il trattamento antipertensivo nei pazienti con diabete ha comeobiettivo il raggiungimento di valori di pressione sistolica<140mmHg. (I A).
In alcune categorie di pazienti (recente diagnosi di ipertensione,giovani, elevato rischio di ictus, pazienti con albuminuria,pazienti con ipertensione e uno o più fattori di rischiocardiovascolare aggiuntivi) obiettivo da raggiungere PA sistolica<130mmHg. (VI C).
Obiettivo <130/80mmHg è raccomandato nei soggetti condiabete con micro e macroalbuminuria. (III B).
Nei soggetti con diabete anziani obiettivo <150/90 mmHg se bentollerato (I A).
STANDARD ITALIANI 2018
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Brunström M, BMJ 2016
Benefici del trattamento antipertensivonei pazienti diabetici con PAS>140 mmHg
Basale RaggiuntaMetanalisi 49 studi (73.000 pazienti)
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O’Connor PJ. Diabetes Care 2013
n: 15665 T2DM-ipertensione di recente diagnosi-assenza di malattie cardiovascolari
AL BASALEn. Pz 5158 7409 3098
PA media 133,1/79,6 135,9/81,7 145,3/82,3
DOPO 12 MESIPA media 122,2/73,7 131,7/79,0 145,9/83,0
Controllo pressorio precoce ed eventi cardiovascolari in diabetici con ipertensione di recente diagnosi
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O’Connor PJ, Diabetes Care 2013
DOPO 3,2 ANNI PEventi card.vasc.
maggiori(eventi/1000 persone/anno)
4,75 5,02 6,94 0,03
Infarto del miocardio (eventi/1000 persone/anno)
2,76 2,76 4,32 0,03
Stroke(eventi/1000 persone/anno)
2,11 2,50 3,01 0,31
DOPO 12 MESIPA <130/80 130-139/80-89 ≥140/90
% Pz 32,9 47,3 19,8
Il controllo non adeguato della PA nel primo anno dopo la diagnosi di ipertensione aumenta significativamente la probabilità di eventi
cardiovascolari maggiori e di infarto del miocardio nei tre anni successivi
Controllo pressorio precoce ed eventi cardiovascolari in diabetici con ipertensione di recente diagnosi
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O’Connor PJ, Diabetes Care 2013
Valori di PA <130/80mmHg non sembrano apportare alcun beneficio aggiuntivo rispetto a PA < 140/90mmHg
Controllo pressorio precoce ed eventi cardiovascolari in diabetici con ipertensione di recente diagnosi
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Blood pressure LDL cholesterolBlood glucose ?
Quali obiettivi in prevenzione primaria?
Diapositiva preparata da SIMONA FRONTONI e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.
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meccanismi fisiopatologicidella dislipidemia aterogena
IA Cellule Adipose
Insulina
IR X
FegatoFFACitochine
CE
TG
(CETP) TG Apo B
VLDL
LDL
(CETP) TGCE
( HL)LDL
Piccole, denseLDL
( HL)
Reni
Apo A-1
↓HDL2
HDL3
↓HDL-C
Piccole, dense
HL= Lipasi Epatica; CETP= Cholesteryl Ester Transfer Protein
Diapositiva preparata da SIMONA FRONTONI e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.
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Lancet 2008; 371:117-125
-10
0
40
50
30
10
20
0,5 1,0 1,5 2,0
-10
0
40
50
30
20
10
0,5 1,0 1,5 2,0
Cholesterol 1.0 mmol/l= 39 mg/dl
-21% ogni40 mg/dl LDL-C
-22% ogni40 mg/dl LDL-C
Ridu
zione
deg
li ev
enti
(%)
Riduzione del LDL-C (mg/dl)
Eventi Coronarici Maggiori
Riduzione del LDL-C (mg/dL)
Ridu
zione
deg
li ev
enti
(%)
Eventi Cardiovascolari Maggiori
Riduzione incidenza eventi coronarici e cardiovascolarie riduzione media LDL-C
(Meta-analisi di 14 trials, n=18.686 PAZIENTI DIABETICI, 1994-2004)
Diapositiva preparata da SIMONA FRONTONI e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.
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Besseling et al. Drugs 2013;73:293–301
Even
ts %
LDL-C (mg/dL)
Treatment group
Control group Secondary prevention
Primary prevention
Lower LDL-C levels are associatedwith lower CV event rates
Diapositiva preparata da SIMONA FRONTONI e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.
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Linee guida ECS/EAS 2019
Mach F. et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslidaemias. Eur Heart J 2019.
Rischio molto alto
•CVD documentata clinicamente, o inequivocabilmente all’imaging; CVD documentata include sindrome coronarica acuta (IM o angina instabile), angina stabile, rivascolarizzazione coronarica (angioplastica coronarica, by-pass aorto-coronarico) e altre procedure di rivascolarizzazione, ictus, TIA. Una CVD documentata in modo inequivocabile con imaging consiste in ciò che è dimostrato predisporre fortemente a eventi clinici, come una placca rilevante evidenziata tramite angiografia coronarica o ultrasonografia carotidea.•Diabete mellito con danno d’organo (microalbuminuria, retinopatia o neuropatia) o associato a tre fattori di rischio rilevanti, o DM1 di lunga durata (>20aa)•Insufficienza renale cronica grave (eGFR <30 ml/min/1,73 m2)•Punteggio SCORE ≥10%.•FH con ASCVD o associata a un altro fattore di rischio maggiore
Rischio alto •Singoli fattori di rischio marcatamente elevati, in particolare CT >310 mg/dl, LDL-C >190 mg/dl (come in caso di FH) o pressione arteriosa ≥ 180/110 mmHg.•FH senza altri fattori di rischio•diabete mellito senza danno d’organo, con durata >10aa o con altro fattore di rischio•Insufficienza renale cronica moderata (eGFR 30-59 ml/min/1,73m2)•Punteggio SCORE ≥ 5% e < 10%.
Rischio moderato
• Diabetici giovani (DM1 con <35aa e DM2 con <50aa) o con durata di malattia <10aa, senza altri fattori di rischio
Punteggio SCORE ≥1% e < 5%.
Rischio basso Punteggio SCORE < 1%.
Diapositiva preparata da SIMONA FRONTONI e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.
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Linee guida ECS/EAS 2019
Mach F. et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslidaemias. Eur Heart J 2019.
Categoria di rischio
Target LDL-C
2016 2019
Rischio molto alto
< 70 mg/dL o >50% ↓ se LDL-Ccompreso tra 70–135 mg/dL
<55 mg/dL e >50% ↓
Rischio alto < 100 mg/dL o >50% ↓ se LDL-C compreso tra 100–200 mg/dL
<70 mg/dL e >50%↓
Rischio moderato
< 115 mg/dL <100 mg/dL
Rischio basso < 115 mg/dL <115 mg/dL
Per i pazienti con ASCVD che manifestano un secondo evento vascolare entro 2 anni durante l'assunzione di una terapia a base di statine massima tollerata, si raccomanda un obiettivo LDL-C <1,0 mmol / L (<40 mg / dL)
Diapositiva preparata da SIMONA FRONTONI e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.
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Blood pressure LDL cholesterolBlood glucose ?
Quali obiettivi in prevenzione primaria?
Diapositiva preparata da SIMONA FRONTONI e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.
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Sattar N, Diabetologia 2013
A conceptual look at vascular risk and its determinantsin participants with no known history of diabetes
Diapositiva preparata da SIMONA FRONTONI e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.
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Sattar N, Diabetologia 2013
A conceptual look at vascular risk and its determinantsduring the course of type 2 diabetes (n:200)
Diapositiva preparata da SIMONA FRONTONI e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.
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Blood pressure LDL cholesterolBlood glucose ?
Quali obiettivi in prevenzione primaria?
Diapositiva preparata da SIMONA FRONTONI e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.
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• Falls• Fractures• Road traffic accidents
• Myocardial ischemia
• Cardiac arrhythmias
• Coma• Seizures• Cognitive dysfunction
Brain Cardiovascular Physical injuries
• Mood change• Psychological effects fear of hypos loss of compliance
down-titrationhyperglycemiacomplications!
Acute consequences of hypoglycemia
Diapositiva preparata da SIMONA FRONTONI e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.
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log
Haz
ard
Ratio
0 0.6 2.4 3.0
difference in hypo rates
Mannucci E et al.: NMCD 19:604; 2009
-0.4
-0.2
0
0.4
0.2
1.2 1.8
VA-DTACCORD
ADVANCEUKPDS
differences in the rate of hypobetween arms might explainmortality
CV mortality and difference in hypo rates
Diapositiva preparata da SIMONA FRONTONI e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.
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ACCORD: mortality and mean HbA1clo
g H
azar
d Ra
tio 1
0
-1
6 7 8 9HbA1c (%)
Standard therapy
Intensive therapy
Riddle MC et al.: Diabetes Care 33:983, 2010
still, the lower the HbA1cthe lower the mortality
Diapositiva preparata da SIMONA FRONTONI e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.
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Pieber TR et al.: Diabetologia 2018 61:58, 2018 doi: 10.1007/s00125-017-4422-0.
DEVOTE 3MACE risk after severe hypoglycemia
0.25 0.5 1 2 4
1.81(0.92, 3.57)non-fatal stroke
1.38(0.96, 1.96)MACE - 3
CV death 2.14(1.37, 3.35)
non-fatal MI 0.74(0.36, 1.49)
higher risk
severe hypoglycemiapredicts CV death
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Pieber TR et al.: Diabetologia 2018 61:58, 2018 doi: 10.1007/s00125-017-4422-0.
0.5 1 2 4
higher risk
8 16
any time 2.51 (1.79, 3.50)
365 days 2.78 (1.92, 4.04)
180 days 3.13 (1.99, 4.90)
90 days 3.28 (1.85, 5.83)
60 days 2.74 (1.30, 5.79)
30 days 3.66 (1.51, 8.84)
15 days 4.20 (1.35, 13.1)
increases mortalityis not time-linked tohypoglycemia
DEVOTE 3time for death after severe hypo
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Blood pressure LDL cholesterolBlood glucoseHypoglycemia ?
Quali obiettivi in prevenzione primaria?
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Albuminuria versus reduced eGFRand CVD events
The Renal Insufficiency And Cardiovascular Events (RIACE) Study
0
10
20
30
40
Maj
or a
cute
CVD
eve
nts
(%)
stages 3-5 CKDnonalbuminuric
n. 1,673
528(31.6%)
stages 3-5 CKDalbuminuric
n. 1,286
576(44.8%)
No CKD
n. 9,865
stages 1-2 CKD
n. 2,949
794(26.9%)
1,756(17.8%)
50
Penno G et al, J Hypertens 2011; 29:1802-1809
Diapositiva preparata da SIMONA FRONTONI e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.
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05
10
15
20
2530
35
40
All CHD AMI
No micro
Micro
Per 1
000
pers
on-y
ear
No micro
Micro
p=0.002 p=0.003
All CHD AMI
No micro
Micro
No micro
Micro
p<0.001 p=0.003
FemalesMales
Avogaro et al Diabetes Care, 2007
Incidence Rate of a first CHD EventsThe role of microvascular complications
The DAI study Group
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Retinopathy Identifies Marked Restriction of Coronary Flow Reserve in Patients With Diabetes Mellitus
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
DM-RP DM+RP Controls
Akasaka J. Et al. JACC 1997;30:935– 41
Diapositiva preparata da SIMONA FRONTONI e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.
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CARDIOVASCULAR AUTONOMIC NEUROPATHY
Association between CAD and silent myocardial ischemia (meta-analysis of 12 studies in 1468 patients)
Vinik AI et al. Diabetes Care 2003
0 1 10 100 1000
Hartmann(69)Hume (64)Jalal (73)Jermendy (70)Koistinen (68)Langer (66)M:SAD Group (72)Murray (65)Niakan (63)O’Sullivan (67)Valensi (74)Zarich (71)POOLED
Prevalence Rate Ratio = 1.96Diapositiva preparata da SIMONA FRONTONI e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.
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Brownrigg JRW, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2016
La presenza di microangiopatia moltiplica ilrischio di eventi cardiovascolari
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La presenza di microangiopatia moltiplica ilrischio di eventi cardiovascolari
HypertensionBlood PressureHyperlipidemia
Acute Coronary Syndrome
Hyperglycemia
MicrovascularComplications
DIS
EASE
PR
OG
RES
SIO
N
X 2
X 4
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Blood pressure LDL cholesterolBlood glucoseHypoglycemiaMicrovascular
Quali obiettivi in prevenzione primaria?
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Quali obiettivi in prevenzione primaria?
du is megl che uanDiapositiva preparata da SIMONA FRONTONI e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.
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Raggiungere il target sia di LDL che di HbA1c è associato alla riduzione del rischio CV
rispetto al raggiungimento di uno solo dei due nel DM2
Studio retrospettivo n: 75.646 T2DM, monitorizzati dal 2004 al 2010
Lizheng Shi Diabetes Care 2013; 36(10): 3297–3304
Hazard Ratio (95% CI)
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Modificata da Gaede et al. N Engl J Med 2008;358:580-91.
%
80
0
20
50
10
122 864 100
70
60
40
30
50% eventi CVe microvascolari
Intensiva Convenzionale
STENO 2: efficacia di una terapia intensivaprecoce di tutti i fattori di rischio
CHIUSURA TRIALtutti intensiva
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ConclusioniQuali obiettivi
nel paziente in prevenzione primaria? lavorare alacremente sul miglioramento dello
stile di vita
portare a target la pressione
portare a target LDL colesterolo e poi anche i trigliceridi
portare a target la glicemia dolcemente, senza sbalzi e soprattutto evitando IPOGLICEMIA
prevenire le complicanze microvascolari
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obiettivodi glicata
farmaco peril diabete
obiettivi e terapia del diabete
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diabetesdrug
HbA1ctarget
at riskfor hypoglycaemia
NOT at riskfor hypoglycaemia
• SUs• repaglinide• insulin
• DPP-4i• SGLT-2i• GLP-1 RA• pioglitazone• acarbose
HbA1c < 7% HbA1c 7.0 – 7.5 %
HbA1c 7.5 – 8.0 %
2nd choice1st choice
frail
obiettivi e terapia del diabete
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