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QUIMICA MEDICA
DEPARTAMENTOQUIMICA
ORGANICA
QuímicaTerapéutica
Mol. Bioactivas:Síntesis y
Q. Combinatoria
Diseño y Síntesis de
Mol. Bioactivas
Moléculas Bioactivas: Síntesis y Química Combinatoria
Objetivos docentes
Esta asignatura plantea como objetivos:
a) La adquisición de conocimiento aplicado a la síntesis de fármacos (metodologías sintéticas generales, estrategias estereoselectivas y química combinatoria);
b) La adquisición de destrezas en la desconexión de enlaces C-C y C-heteroátomo en moléculas de cierta complejidad química e interés farmacológico, asumiendo laretrosíntesis como una aproximación racional a la síntesis de estas moléculas;
c) La capacitación para comprender la literatura científica básica que se está publicando en el campo;
d) La valoración de la síntesis química como contribución relevante a la obtención de nuevos fármacos en un contexto multidisciplinar.
Moléculas Bioactivas: Síntesis y Química Combinatoria
Programa del curso Tema 1 Introducción.
Introducción. Moléculas con actividad biológica: productos naturales y moléculas de diseño.Quiralidad. Actividad biológica: screening y automatización. Escalado y síntesis industrial.
Tema 2 Compuestos organometálicos en síntesis orgánica I.
Consideraciones generales sobre los metales del grupo IA, IIA y IIB (Li, Na, K, Mg, Zn, Cd). Aspectos estructurales. Métodos de preparación. Organolíticos y organomagnesianos: aplicaciones sintéticas.
Tema 3 Compuestos organometálicos en síntesis orgánica II.
Consideraciones generales sobre los metales del grupo IIIA (B y Al). Hydroboraciones. Reactividad general de organoboranos. Aplicaciones sintéticas relevantes de la química del boro.
Tema 4 Compuestos organometálicos en síntesis orgánica III.
Consideraciones generales sobre los metales del grupo IVA (Si y Sn). Reactividad de organosilanos. Protección con organosilanos. Otras aplicaciones sintéticas. Organoestannanos. Aplicaciones sintéticas en procesos radicálicos.
Tema 5 Compuestos organometálicos en síntesis orgánica IV.
Compuestos de Paladio. Aspectos generales de la Química del Pd(II) y Pd (0). Reacciones oxidativas con Pd (II). Reacciones catalíticas con Pd (II) y Pd (0).
Moléculas Bioactivas: Síntesis y Química CombinatoriaPrograma del curso
Tema 6 Oxidación I.
Consideraciones generales sobre oxido-reducción en Síntesis Orgánica. Tipos de reacciones de oxidación. Reactivos clásicos de oxidación. Reactivos basados en Mn, Cr, Ru e iodo hipervalente. Mecanismos de oxidación. Peróxidos, perácidos y sistemas relacionados. reactivos novedosos.
Tema 7 Oxidación II.
Oxidación de enlaces C-H. Oxidación de Swern y procesos relacionados. Oxidación de enlaces C-C. Reacción de Baeyer-Villiger. Oxidación de enlaces C=C. Oxidación de enlaces contiguos aheteroatomos: oxidación de Pummerer y Nef, Oxidaciones de enlaces C-heteroatomo: oxidación deKröhnke y Hass-Bender. Oxidación por métodos microbiológicos. Oxidación de heteroátomos.
Tema 8 Reducción I.
Tipos de reacciones de reducción. Mecanismos de reducción: transferencia de hidruro y transferencia electrónica. Reducciones electroquímicas. Hidrogenaciones catalíticas: medios y catalizadores. Reducciones enzimáticas. Tipos de reductores. .
Tema 9 Reducción II.
Reducción de hidrocarburos. Reducción de enlaces C=X a CHXH: reducción de compuestos carbonílicos, ácidos carboxílicos y derivados. Reducción de enlaces C=X a CH2: Reducción deClemmensen. Reducción via hidrazonas: reducción de Wolff-Kishner, Cram y Henbest. Reducción deShapiro.
Moléculas Bioactivas: Síntesis y Química CombinatoriaPrograma del curso
Tema 10 Quiralidad y síntesis asimétrica I.
Quiralidad y actividad biológica. Fármacos quirales. Terminología. Obtención de
moléculas enantiomericamente puras: productos naturales, resolución y síntesis
asimétrica.
Tema 11 Quiralidad y síntesis asimétrica II.
Reducción asimétrica: catalizadores y reductores quirales. Boranos quirales: metodología
de Brown. Epoxidación asimétrica: metodología de Sharpless. Biocatalizadores.
Tema 12 Química Combinatoria I.
Necesidades en el proceso de descubrimiento de un fármaco. Generación de series.
Quimiotecas. Química combinatoria: modalidades.
Tema 13 Química Combinatoria II.
Síntesis en fase sólida. Tipos de resinas. Espaciadores y “linkers”. Síntesis en paralelo.
Codificación. Síntesis de quimiotecas en disolución. Oligotecas. Síntesis de quimiotecas
en fase sólida.
Moléculas Bioactivas: Síntesis y Química Combinatoria
Bibliografía[1] J. March, Advanced Organic Chemistry. Reactions, Mechanism and Structure, Mc Graw-Hill,
2002
[2] (a) P. R. Jenkins, Ed. S. G. Davies, Organometallic Reagents in Synthesis, Oxford Chemistry
Primers (OCP), Oxford University Press, 1993. (b) S. E. Tomas, Ed. S. G. Davies, OrganicSynthesis. The Roles of Boron and Silicon, Oxford Chemistry Primers (OCP), Oxford
University Press, 1993.
[3] J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, Wiley, 1996
[4] A. G. Davies, Organotin Chemistry, VCH, 1997
[5] R. S. Atkinson, Stereoselective Synthesis, John Wiley & Sons, 1995
[6] P. Seneci, Solid-Phase Synthesis and Combinatorial Technologies, John Wiley & Sons,
2000
Moléculas Bioactivas: Síntesis y Química Combinatoria
Organización del curso El programa se impartirá empleando en la exposición del mismo unas 40 horas. El resto,
tendrán consideración práctica y se emplearán en seminarios en aula dedicados a discusión, análisis y aprendizaje de estrategias retrosintéticas avanzadas, poniendo en práctica los conocimientos adquiridos en la parte de síntesis orgánica incluida en la materia de Química Orgánica Avanzada y en esta asignatura
Cada alumno/a deberá elaborar y exponer en el aula un trabajo individual y otro colectivo. Estos trabajos serán presentados en los últimos días del curso (segunda quincena de mayo). Estos trabajos serán bibliográficos y versarán sobre síntesis totales de moléculas con interés farmacológico.
La asignatura no lleva incluidas prácticas en el laboratorio. Estas se incluyen en la asignatura experimental Diseño y Síntesis de Moléculas Bioactivas.
Moléculas Bioactivas: Síntesis y Química Combinatoria
Segundo Cuatrimestre
Horario Lunes Martes Miércoles Jueves Viernes
9,05 – 10,00 Producción de Principios ActivosProducción de
Principios Activos
Bioinorgánica Bioinorgánica Bioinorgánica
10,05 – 11,00 Moléculas Bioactivas: Síntesis y Q. Combinatoria
Moléculas Bioactivas:
Síntesis y Q. Combinatoria
Moléculas Bioactivas: Síntesis y Q. Combinatoria
Química Física Médica
Moléculas Bioactivas:
Síntesis y Q. Combinatoria
11,05 – 12,00 Bioquímica Clínica Bioquímica Clínica Química Física Médica Bioquímica
ClínicaQuímica Física
Médica
12,05 – 13,00
13,05 – 14,00 Evaluación del aprendizaje de las Ciencias (1)
Evaluación del aprendizaje de las Ciencias (1)
Evaluación del aprendizaje de las Ciencias (1)
Organización del curso
Moléculas Bioactivas: Síntesis y Química Combinatoria
Organización del curso
Sistema de evaluaciónLa evaluación comprende
a) Dos pruebas parciales (temas 1-5, mediados de abril; temas 7-13,
finales de mayo);
b) La valoración de la exposición de trabajos bibliográficos que bebe realizar
individualmente y de forma colectiva cada alumno/a a lo largo de los últimos días lectivos;
c) Las contribuciones individuales en los seminarios.
Quienes no superen la asignatura con los criterios a-c deben concurrir al examen final establecido en el calendario de exámenes.
Requisitos y recomendaciones
Estudiantes de la Licenciatura de Química. Recomendaciones. Aparte de las recomendaciones generales, los estudiantes que opten por esta asignatura deberán poseer los conocimientos básicos adquiridos al cursar las materias troncalesimpartidas por otros departamentos y, especialmente, el Departamento de Química Orgánica (Química Orgánica, Química Orgánica Avanzada y Química Heterocíclica). Dentro de la orientación de Química Médica se considera muy recomendable haber cursado la asignatura de Química Terapéutica.
Estudiantes de otras Licenciaturas. Como libre elección esta asignatura solo es recomendable para alumnos de Farmacia que tengan superado el primer ciclo de esta Licenciatura.
Moléculas Bioactivas: Síntesis y Química Combinatoria
Fase preclínica
Fase clínica
Identificaciónde un objetivo médico
Solicitud a losorganismos estatalespara un nuevo medicamento (NDA)
Ensayos in vitro y con animales. Seleccióndel mejor candidato
Formulación, estabilidad, estudios crónicos en animalesEscalado
Selección y síntesisde moléculas activas
Fase I: estudiosen humanos sanos(tolerencia)
Selección y síntesisde moléculas activas
Fase II: estudiosen pacientes (eficacia)
Fase III: estudiosmasivos en humanos
Solicitud a losorganismos estatalespara salida al mercado
Revisión y aprobado de nuevo medicamentopor organismo regulador
Lanzamiento y comercialización
Estadios en el proceso de descubrimiento de un medicamento
Tomado de: Joseph G. Lombardino and John A. Lowe III , Nature Reviews, 2004, 3, 854
Fase preclínica
Fase clínica
Identificaciónde un objetivo médico
Solicitud a losorganismos estatalespara un nuevo medicamento (NDA)
Ensayos in vitro y con animales. Seleccióndel mejor candidato
Formulación, estabilidad, estudios crónicos en animalesEscalado
Fase I: estudiosen humanos sanos(tolerencia)
Selección y síntesisde moléculas activas
Fase II: estudiosen pacientes (eficacia)
Fase III: estudiosmasivos en humanos
Solicitud a losorganismos estatalespara salida al mercado
Revisión y aprobado de nuevo medicamentopor organismo regulador
Lanzamiento y comercialización
Estadios en el proceso de descubrimiento de un medicamento
12-14 años
1000-1400 millones $
Fase preclínica
Fase clínica
Identificaciónde un objetivo médico
Solicitud a losorganismos estatalespara un nuevo medicamento (NDA)
Ensayos in vitro y con animales. Seleccióndel mejor candidato
Formulación, estabilidad, estudios crónicos en animalesEscalado
Selección y síntesisde moléculas activas
Fase I: estudiosen humanos sanos(tolerencia)
Selección y síntesisde moléculas activas
Fase II: estudiosen pacientes (eficacia)
Fase III: estudiosmasivos en humanos
Solicitud a losorganismos estatalespara salida al mercado
Revisión y aprobado de nuevo medicamentopor organismo regulador
Lanzamiento y comercialización
Estadios en el proceso de descubrimiento de un medicamento
Química Médica
QUIMICA MEDICA
15
Química MédicaQuímica Médica: prepara y selecciona compuestos activos para evaluación biológica hasta encontrar un cabeza de serie (lead). Este es mejorado mediante estudios
derelación estructura-actividad (SAR) hasta encontrar un candidato a desarrollo (hit)
GF1
GF2
GF4
GF3
LEAD
GF1
GF2
GF1
GF2
GF3
GF1
GF2
GF3GF4
GF1
GF2
GF5
GF6
HIT
SAR
Descubrimientos a nivel Celular y Molecular
1980s
Métodos ClásicosProductos NaturalesSerendipia (Serendipity)Cribado (Screening) masivoModificación de moléculas conocidas
Métodos clásicosDiseño racional
Análisis estructural por Rayos-XDiseño MolecularMétodos computacionales
1990s
QUIMICA MEDICA
EstrategiasNuevas
reacciones
Nuevos reactivos
Técnicas
SINTESISQUIMICA
PRODUCCION
Laboratorio
Planta Piloto
Instalación Industrial
mg
Tm
QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD BIOLOGICAACTIVIDAD BIOLOGICAMEDICAMENTOS
1675
NAT + SEMIS475
SINTETICOS1200
QUIRALES469
ENANTIOMERO461RACEMATOS
8
AQUIRALES 6
QUIRALES480
AQUIRALES 720
ENANTIOMERO422
RACEMATOS58519
430
0% 20% 40% 60% 80% 100%
Racematos "Enantiomeros" Aquirales
1985
1990
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
Fuente: Nature Reviews Drug Discovery, 202, 1 753
Distribucion porcentual de los medicamentos aprobados (1985-2001)
QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD BIOLOGICAACTIVIDAD BIOLOGICA
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Química MédicaQuímica Médica: prepara y selecciona compuestos activos para evaluación biológica hasta encontrar un cabeza de serie (lead). Este es mejorado mediante estudios
derelación estructura-actividad (SAR) hasta encontrar un candidato a desarrollo (hit)
GF1
GF2
GF4
GF3
LEAD
GF1
GF2
GF1
GF2
GF3
GF1
GF2
GF3GF4
GF1
GF2
GF5
GF6
HIT
SAR
1980s
Métodos ClásicosProductos NaturalesSerendipia (Serendipity)Cribado (Screening) masivoModificación de moléculas conocidas
Descubrimientos a nivel Celular y Molecular
Métodos clásicosDiseño racional
Análisis estructural por Rayos-XDiseño MolecularMétodos computacionales
1990s
QUIMICA MEDICA
Combinatorial Revolution!2000s
Química Combinatoria
“Es una estrategia por la cual se pueden preparar potencialmente un gran número de compuestos de forma rápida y simultánea (“libraries”: bibliotecas, librerías, quimiotecas, muestrotecas), bien como productos discretos (“parallel synthesis”: síntesis en paralelo) o como mezclas de ellos (“combinatorial synthesis”: síntesis combinatoria), mediante la combinación de un grupo o grupos de reactivos (“building blocks”) en sólo unos pocos pasos sintéticos (“polymer assisted synthesis”: síntesis asistida por polímeros) llevados a cabo en disolución (“polymeric reagents”: reactivos poliméricos) o en fase sólida (“solid-phase synthesis”: síntesis en fase sólida), que permite una elucidación estructural rápida (“deconvolution and tagging”: deconvolución y etiquetado), un conocimiento acelerado de las relaciones estructura-actividad (“SAR”) y la posibilidad de automatización.”
Química Combinatoria
Screening
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