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Ratones huérfanos (2015) Orphan Drugs Summit Journal
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El desafío de elegir una enfermedad rara para un fármaco A la hora de desarrollar un fármaco huérfano, hay entre 6.000 y 8.000 enfermedades raras entre las que elegir una. Para una empresa que desarrolla medicamentos, la decisión de elegir una de estas enfermedades raras suele ser compleja, y la respuesta no es siempre elegir la enfermedad con el mayor tamaño de mercado. Hay razones científicas como el conocer o no las bases genéticas de la enfermedad, disponer de modelos animales, y la existencia de protocolos de ensayos clínicos que ya estén bien definidos, que juegan un papel muy importante haciendo que resulte más sencillo desarrollar un fármaco para ciertas enfermedades raras que para otras. A la velocidad con la que se aprueban fármacos huérfanos hoy en día, podríamos estar hablando de cientos de años antes de que la mayoría de las enfermedades raras tengan al menos un fármaco aprobado. Esta situación ha llevado a una revolución de pacientes, en la que los afectados por enfermedades raras y sus seres queridos se organizan para intentar romper las estadísticas e influenciar la investigación para acelerar el desarrollo de fármacos huérfanos. Una organización de pacientes bien orgqnizada posee un conocimiento único de la enfermedad y de las necesidades del paciente, y puede facilitar la recopilación de datos clínicos y el reclutamiento de pacientes en ensayos clínicos, haciendo que su
enfermedad sea más atractiva para las empresas farmacéuticas. Los grupos de pacientes también tienen una visión global de su campo que les permite identificar los desafíos y las oportunidades clave. En nuestras conversaciones con investigadores y empresas farmacéuticas identificamos que los modelos animales (ratones) de enfermedades raras son una herramienta critica para el descubrimiento y el desarrollo de fármacos. El tener acceso a ratones con una enfermedad rara permite a las empresas disminuir el riesgo de sus proyectos haciendo estudios preliminares y priorizar enfermedades raras antes de comenzar ensayos clínicos, afectando directamente al numero de ensayos clínicos que se realizarán para esa enfermedad. Por tanto, a la hora de enfrentarse a la decisión de en qué enfermedad rara evaluar un fármaco en desarrollo, aquella que tenga el modelo ratón mejor caracterizado y de más fácil acceso será la primera de la lista.
Cuando el ratón representa un cuello de botella La mayoría de las enfermedades raras tienen causa genética. Esto las hace excepcionalmente ideales para ser modelizadas en ratones ya que en muchos casos basta con introducir las mismas mutaciones que causan la enfermedad en humanos en el ADN del ratón. Este es el caso del síndrome de Dravet, una enfermedad rara en la
Ratones huérfanos: un ejemplo de cómo las organizaciones de pacientes de enfermedades raras pueden facilitar el desarrollo de fármacos huérfanos Julian Isla1,2 y Ana Mingorance1 1 Fundación Síndrome de Dravet, Madrid, España 2 Federación Europea para el Síndrome de Dravet, Brest, Francia
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que la mayoría de los pacientes llevan mutaciones en un gen que lleva la secuencia genética de un canal de sodio de neuronas, el gen Scn1a [1]. Hay siete cepas de ratones de laboratorio generadas por laboratorios en universidades como modelos de síndrome de Dravet en las que o bien se ha eliminado el gen Scn1a (ratones knock-‐out) o bien se ha introducido una de las mutaciones que causan la enfermedad en humanos (ratones knock-‐in) [2-‐8]. Las siete cepas capturan el fenotipo clínico (el cuadro clínico) del síndrome, caracterizado por una forma agresiva de epilepsia con sensibilidad a la fiebre, retraso cognitivo, problemas de comportamiento, y un mayor riesgo de muerte súbita [1-‐8]. El alto grado de conservación de la secuencia genética de este canal neuronal y de su función en la evolución hace del síndrome de Dravet una enfermedad con suerte en lo que se refiere a ser modelizada en animales. El síndrome de Dravet, sin embargo, se enfrentaba a un cuello de botella debido a los problemas de acceso a los ratones existentes. Cuando empezamos a hablar con investigadores y empresas interesados en el síndrome nos transmitieron la larga lista de
proyectos de investigación que no se estaban haciendo por no poder tener acceso a ninguno de estos ratones con síndrome de Dravet. La lista incluye estudios con fármacos anti-‐epilépticos, fármacos que podrían tratar los aspectos no epilépticos del síndrome para los cuales hoy en día no hay nada, e incluso proyectos de terapia génica y con células madre. Todos estos laboratorios y empresas habían fracasado a la hora de negociar acceso a los ratones existentes bajo términos aceptables. Nosotros mismos en la Fundación Síndrome de Dravet fracasamos tras numerosos intentos de hacer que alguno de esos ratones pudiera ser puesto a disposición de la comunidad científica a través de un sistema de acceso abierto. Como organización de pacientes entendimos que no era la responsabilidad de ningún grupo académico individual o empresa farmacéutica concreta el crear una herramienta que haga más fácil para el resto de la gente trabajar en una enfermedad. Entendimos también que ese era precisamente el valor que las organizaciones de pacientes aportábamos ala comunidad: tener una amplia visión de campo y estratégicamente ir eliminado los cuellos de botella que aparezcan.
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Fue entonces cuando nos embarcamos en la generación del ratón con síndrome de Dravet numero ocho. Creando un ratón con síndrome de Dravet de acceso abierto En 2013 iniciamos el diseño y la generación de una nueva cepa de ratones con síndrome de Dravet que hoy ya está disponible para todos los investigadores alrededor del mundo [9]. Para conseguirlo, creamos una colaboración con el Laboratorio Jackson, una entidad sin animo de lucro experta en la creación de modelos animales de enfermedades humanas y que gestiona el mayor repositorio (banco) de ratones del mundo. Diseñamos una cepa de ratones que llevan una mutación en Scn1a y que además de ser de acceso abierto para compartirla con toda la comunidad científica está diseñada para evitar los problemas de salud que hacen muy difícil trabajar con la mayoría de las otras cepas con síndrome de Dravet que se han descrito, de modo que haga más fácil trabajar con estos ratones. Estamos actualmente en proceso de caracterizar el fenotipo (síntomas) de estos ratones que ya pueden ser adquiridos a través del banco de ratones del Laboratorio Jackson. Más allá del valor meramente científico, el crear estos ratones representó para nosotros, como
organización de pacientes, una oportunidad de influenciar directamente la investigación en el síndrome de Dravet al convertirnos en una parte activa de la misma. Fueron cientos de familias afectadas por el síndrome de Dravet las que se unieron para financiar la creación de estos ratones de acceso abierto a través de una campaña de crowdfunding. El unir fuerzas nos permitió eliminar este cuello de botella y, si todo va bien, acelerar el desarrollo de nuevos fármacos huérfanos para el síndrome de Dravet. Y confiamos que vamos en la buena dirección: a los 40 minutos de anunciar públicamente el lanzamiento de los ratones nos llegó la primera solicitud de una empresa farmacéutica que quiere trabajar con ellos. El papel de las organizaciones de pacientes impacientes Las organizaciones de pacientes de enfermedades raras quieren y pueden contribuir al desarrollo de nuevas terapias para sus enfermedades como colaboradores activos. En nuestra organización nos referimos a ellas como las organizaciones de pacientes impacientes. Desarrollando nuevas herramientas de investigación, coordinando y dando estructura a la investigación académica, colaborando con empresas y creando registros de pacientes y redes, son solo algunos de los ejemplos mediante los cuales las organizaciones de pacientes impacientes están acelerando el
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desarrollo de nuevos fármacos para sus enfermedades. Tradicionalmente, las organizaciones de pacientes se centraban en la captación de fondos, y delegaban a los grupos académicos la responsabilidad de proponer qué proyectos se deberían realizar y a consejeros externos el elegir entre esas propuestas aquellas con mayor valor científico. Ese modelo de financiación descentralizado, con propuestas iniciadas por el investigador, implica que las decisiones mas importantes para la entidad –la dirección global de la investigación y donde invertir fondos-‐ las toman personas externas a la misma. Hoy en día las organizaciones de pacientes con más éxito han internalizado esta toma de decisiones al margen del tamaño de la organización. El resultado es un modelo estratégico, iniciado por la propia entidad, en el que la organización de pacientes identifica los cuellos de botella que limitan la investigación en su enfermedad a lo largo de la cadena de descubrimiento y desarrollo de fármacos y focalizan sus esfuerzos en eliminar esas barreras específicas, asegurándose de que su inversión de esfuerzo y dinero se traduzca en beneficios para los afectados por la enfermedad. Recomendamos a las organizaciones de pacientes que se sienten con científicos y empresas y les pregunten qué les impide avanzar más rápido, y qué necesitarían para avanzar. También les recomendamos no contentarse con la respuesta inicial de “necesitamos más dinero” y que miren más allá para identificar temas emergentes de mayor escala que les darán una idea de donde están los cuellos de botella en su enfermedad. Al
no tener la presión por publicar para avanzar profesionalmente que tienen los académicos, ni la necesidad de conseguir un retorno económico que tienen las empresas, las organizaciones de pacientes podemos jugar un papel estratégico a la hora de hacer avanzar un campo de investigación entero. Y es solo a través de inversiones estratégicas y bien informadas que lo conseguiremos. En el caso del síndrome de Dravet, nuestro cuello de botella particular era el acceso a ratones con la enfermedad. Hoy, su disponibilidad en abierto hace más fácil desarrollar terapias especificas para el síndrome de Dravet, o resposicionar fármacos que ya existen o que han fallado en ensayos clínicos y para los cuales las empresas farmacéuticas se plantean el desafío de elegir una enfermedad rara que los adopte.
REFERENCIAS
[1] Dravet C. (2011) 52(Suppl. 2):3–9. [2] Yu FH, Mantegazza M, Westenbroek RE, Robbins CA, et
al., (2006) Nat Neurosci. 2006 Sep;9(9):1142-‐9. [3] Ogiwara I, Miyamoto H, Morita N, Atapour N, et al.,
(2007) J Neurosci. 27(22):5903-‐14. [4] Tang B, Dutt K, Papale L, Rusconi R, et al., (2009)
Neurobiol Dis. 35(1):91-‐102. [5] Cheah CS, Yu FH, Westenbroek RE, Kalume FK, et al.,
(2012) Proc Natl Acad Sci U S A. 109(36):14646-‐51 [6] Ogiwara I, Iwasato T, Miyamoto H, Iwata R, et al.,
(2013) Hum Mol Genet. 22(23):4784-‐804. [7] Dutton SB, Makinson CD, Papale LA, Shankar A, et al.,
(2013) Neurobiol Dis. 49:211-‐20 [8] Miller AR, Hawkins NA, McCollom CE, Kearney JA.
(2014) Genes Brain Behav. 13(2):163-‐72. [9] http://jaxmice.jax.org/strain/026133.html
Artículo publicado originalmente en el Orphan Drug Summit Journal en Julio de 2015. Referencia original: Julián Isla & Ana Mingorance (2015) Orphan mice: a case study on how rare disease patient organizations can make it easier to develop new orphan drugs. Orphan Drugs Summit Journal 3: 6-‐11
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