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RESIDÊNCIA MÉDICA EM ANESTESIOLOGIA2015
FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICAPARTE I
Prof. Dra. Maria Cristina S. de AlmeidaDoutora pela Universidade Johannes Gutenberg/Alemanha
FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA
droga movimento droga potência
• COMO A DROGA EXERCE SEU EFEITO
• QUAL A SUA AÇÃO SOBRE A CÉLULA
• QUAL A SUA POTÊNCIA?
COMO A CONCENTRAÇÃO DA DROGA MUDA NOS DIFERENTES LOCAIS DO ORGANISMO
FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA
FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA
FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA
FARMACOCINÉTICA - COMPONENTES: A - D - M- E
ABSORÇÃO : processo que acontece com a droga até que ela entre na circulação sistêmica
DISTRIBUIÇÃO: dispersão da droga pelo organismo(do espaço intra vascular para o extra vascular)
METABOLISMO(BIOTRANSFORMAÇÃO) é a transformação da droga “mãe” em outros compostos.Droga A Droga B (mais polar)
EXCREÇÃO: da droga do organismo
FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA
excreção
droga movimento
entrada
[Concentração da droga no plasma]= massa(dose)
volume(plasma)
C %
ABSORÇÃO ( BIODISPONIBILIDADE)
[plasma] =massa
volume
C %
ABSORÇÃO ( BIODISPONIBILIDADE)
[plasma] = massa(dose)
volume(plasma)
ABSORÇÃO ( BIODISPONIBILIDADE)
A CONCENTRAÇÃO da droga no plasma é MUITO IMPORTANTE porque REFLETE A CONCENTRAÇÃO DA
DROGA NA CÉLULA “ALVO”.
[plasma] = massa(dose)
volume(plasma)
[plasma] = massa(dose)
volume(plasma)
C %
ABSORÇÃO ( BIODISPONIBILIDADE)
C %
ABSORÇÃO ( BIODISPONIBILIDADE)
[plasma] = massa(dose)
volume(plasma)
A ABSORÇÃO DEPENDE DA VIA DE ADMINISTRAÇÃO
ABSORÇÃO ( BIODISPONIBILIDADE)
C %
[plasma] = massa(dose)
volume(plasma)
ABSORÇÃO ( BIODISPONIBILIDADE)A ABSORÇÃO DEPENDE DA VIA DE ADMINISTRAÇÃO
ABSORÇÃO
DISTRIBUIÇÃO
C % Vd
[plasma] = massa(dose)
volume(plasma)
CONCENTRAÇÃO DA DROGA NO PLASMA
ABSORÇÃO : processo que acontece com a droga até que ela entre na circulação sistêmica
DISTRIBUIÇÃO: dispersão da droga pelo organismo(do espaço intra vascular para o extra vascular)
METABOLISMO(BIOTRANSFORMAÇÃO) é a transformação da droga “mãe” em outros compostos.Droga A Droga B (mais polar)
EXCREÇÃO: da droga do organismo
ABSORÇÃO : processo que acontece com a droga até que ela entre na circulação sistêmica (plasma).
BIODISPONIBILIDADE
FARMACOCINÉTICA COMPONENTES: A - D - M- E
[plasma]= massa(dose)
volume
Vd = massa(dose)
[plasma]
massa(dose) = [plasma] x Vd
CASO 1:Administro 10mg de uma droga A, IV/distribuição 0 /eliminação 0. Qual a concentração plasmática da droga em um adulto jovem?
[plasma]= massa(dose)
volume(plasma)
Onde:Massa(dose)= unidade (mg) Sangue total= 5LVolume(plasma) = litro (ml.cc) Plasma (sangue-células)= 2,5 L
CASO 1:Administro 10mg de uma droga A, IV/distribuição 0 /eliminação 0. Qual a concentração plasmática da droga em um adulto jovem?
[plasma]: massa(dose)
volume(plasma)[plasma] = 10 mg
2,5 L
[plasma] = 4 mg/L
Onde:Massa(dose)= unidade (mg) Sangue total= 5LVolume(plasma) = litro (ml.cc) Plasma (sangue-células)= 2,5 L
Plasma=2,5L Extra-vascular =0
C% plasmática
4mg/L
Tempo(hs)t 0
t 10
[plasma]= 10mg 2,5 L
t 5t 1t 0
CASO 1:Administro 10mg de uma droga A, IV/distribuição 0 /eliminação 0. Qual a concentração plasmática da droga em um adulto jovem?
AUC IV=(4mg/L)(4hs)= 16
CASO 2: Administro 10mg VO de droga B / 1 compartimento*(plasma) / sem eliminação.
Tempo(hs)
4mg/L
4
2mg/L
Boca - estômago – intestino - fígado - circulação sistêmcia10mg
[plasma]=5mg = 2mg/L 2,5L
AUCVO=(2mg/L)(4hs)= 8
5mg
C% plasmática
Tempo(hs)
4mg/L
4
2mg/L
BIODISPONIBILIDADE= AUCPO
AUCIV
BIODISPONIBILIDADE = FRAÇÃO DA DROGA QUE CHEGA NA CORRENTE SANGUÍNEA
[plasma]= massa(dose)
volume
Vd = massa(dose)
[plasma]
massa(dose) = [plasma] x Vd
EXEMPLOUm paciente precisa receber eritromicina IV para tratamento de pneumonia.Sabe-se que a concentração plasmática mÍnima para prevenir o crescimento bacteriano é de 20mg/L. O Volume de distribuição desta droga é de 40L.
QUAL DEVE SER A DOSE IV ADMINISTRADA PARA ESTE PACIENTE?
EXEMPLOUm paciente precisa receber eritromicina IV para tratamento de pneumonia.Sabe-se que a concentração plasmática mÍnima para prevenir o crescimento bacteriano é de 20mg/L. O Volume de distribuição desta droga é de 40L.
QUAL DEVE SER A DOSE VO ADMINISTRADA PARA ESTE PACIENTE?
[plasma]: massa(mg)
volume(L)Dose = [plasma].Vd
Dose = 20mg/L X 40 L
Dose = 800 mg
EXEMPLOUm paciente precisa receber eritromicina VO para tratamento de penumonia.Sabe-se que a concentração mÍnima para prevenir o crescimento bacteriano é de 20g/L.. O Volume de distribuição desta droga é de 40L. A biodisponibilidade é de 25%.QUAL DEVE SER A DOSE VO QUE DEVE SER ADMINISTRADA PARA ESTE PACIENTE?
EXEMPLOUm paciente precisa receber eritromicina VO para tratamento de penumonia.Sabe-se que a concentração mÍnima para prevenir o crescimento bacteriano é de 20g/L.. O Volume de distribuição desta droga é de 40L. A biodisponibilidade é de 25%.QUAL DEVE SER A DOSE VO QUE DEVE SER ADMINISTRADA PARA ESTE PACIENTE?
[plasma]: massa(mg)
volume(L)
Massa* (dose)= [plasma].Vd
Dose X biodisponibilidade = [plasma].Vd
Dose = [plasma].Vd biodisponibilidade
Dose = 20mg . 40L L 1 4
800
14
=
Dose = 3.200mg
[plasma]= dose
volume
Vd = dose
[plasma]
dose = [plasma] x Vd
FARMACOCINÉTICA: COMPONENTES: A - D - M- E
ABSORÇÃO : processo que acontece com a droga até que ela entre na circulação sistêmica
DISTRIBUIÇÃO: dispersão da droga pelo organismo(do espaço intra-vascular para o extra-vascular)
FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA
excreção
droga movimento
entrada
DISTRIBUIÇÃO DO THIOPENTAL SÓDICO
Vd aparente - tradução clínica:quanto de droga(dose) eu terei que administrar para obter uma determinada concentração no plasma.
É um cálculo standart em pessoas normais. Usualmente não se calcula o Vd na prática clínica.
Caso 3: administro 10mg IV de droga C + muitos compartimentos(plasma).Qual é a concentração plasmática da droga?
Plasma=2,5L Extra-vascular =7,5L
C% plasmática
4mg/L
Tempo(hs)t 0 t10
2mg/L
1mg/L
[plasma] = 10mg 2,5 L +7,5L
Vd
Caso 4: administração de 10mg IV de droga D depois de10 hs, a concentração no plasma foi alta !
Plasma=2,5L Extra-vascular =7,5L
C% plasmática
4mg/L
Tempo(hs)t 0 t10
2mg/L
1mg/L
Vd = massa (4mg) [plasma]3,5mg
Vd = massa (4mg) [plasma]3,5mg
IV EXTRA-VASCULAR
DROGA
Vd
Vd normal
Vd
• > Tamanho da molécula:• > Ligação com proteinas plasmáticas:• > Ligação com proteinas extra-vasculares : • > Droga hidrossolúvel : • > Droga lipossolúvel: • > Permeabilidade capilar:
Vd aparente - tradução clínica:quanto de droga(dose) eu terei que administrar para obter uma determinada concentração no plasma.
CASO CLÍNICO: (Dr. L. Flávio em 09/02/2015)Paciente MN, masculino, 45 anos, cirrose por hepatite C, alcoolismo, desnutrição. Tumor pulmonar?Cirurgia proposta: biópsia pulmonar videolaparoscópica.
CASO CLÍNICO: (Dr. L. Flávio em 09/02/2015)Paciente MN, masculino, 45 anos, cirrose por hepatite C, alcoolismo, desnutrição. Tumor pulmonar?Cirurgia proposta: biópsia pulmonar videolaparoscópica.
DROGA Dose inicial/ duração da açãoETOMIDATO Normal / aumentada
FENTANIL Normal / (normal ou aument.)REMIFENTANIL Normal/normal
ATRACÚRIO Aumentada/aumentadaSEVOFLURANO Normal/normal
FARMACOCINÉTICA - COMPONENTES: A - D - M- E
ABSORÇÃO : processo que acontece com a droga até que ela entre na circulação sistêmica
DISTRIBUIÇÃO: dispersão da droga pelo organismo(do espaço intra vascular para o extra vascular)
METABOLISMO(BIOTRANSFORMAÇÃO) é a transformação da droga “mãe” em outros compostos.Droga A Droga B (mais polar)
EXCREÇÃO: da droga do organismo
BIODISPONIBILIDADE VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO
CLEARANCE E T1/2 β
FARMACOCINÉTICA - COMPONENTES: A - D - M- E
ABSORÇÃO : processo que acontece com a droga até que ela entre na circulação sistêmica
DISTRIBUIÇÃO: dispersão da droga pelo organismo(do espaço intra vascular para o extra vascular)
METABOLISMO(BIOTRANSFORMAÇÃO) é a transformação da droga “mãe” em outros compostos.Droga A Droga B (mais polar)
EXCREÇÃO: da droga do organismo
FASE I
FASE II
METABOLISMO FASE I
Organismo lança mão de processos para transformar a droga em composto mais hidrosolúovel (polar) para ser melhor eliminado.
CYP450
São enzimas com radical “heme”(+CO em comprimento de onda de 450nm)
DROGA + O-
H2ODROGA+O2+NADPH
OUTRAS ENZIMAS
CYP 3 A 4 - CYP 2 D 6
METABOLISMO FASE I ICONJUGAÇÃO
TRANSFERASESAdição de pequenas moléculas polares ( gluconato, acetato, sulfato) à droga
DROGA + O- DROGA + O-+ substância
EXCREÇÃO
FARMACOCINÉTICA - COMPONENTES: A - D - M- E
ABSORÇÃO : processo que acontece com a droga até que ela entre na circulação sistêmica
DISTRIBUIÇÃO: dispersão da droga pelo organismo(do espaço intra vascular para o extra vascular)
METABOLISMO(BIOTRANSFORMAÇÃO) é a transformação da droga “mãe” em outros compostos.Droga A Droga B (mais polar)
EXCREÇÃO: da droga do organismo
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO: t½α
CLEARANCE E T1/2 βGFR
BIODISPONIBILIDADE
Clearance: volume de sangue que é depurado na unidade de tempo(Volume ml/tempo min)
Cl TOTAL= Cl RENAL + Cl HEPÁTICO + Cl PULMONAR
GFR*
próx. ao clearance da
creatinina
CLEARANCE RENAL
EXCREÇÃO RENAL = FILTRAÇÃO – REABSORÇÃO + SECREÇÃO
EXCREÇÃO
FILTRAÇÃO : droga livre REABSORÇÃO : ocorre com drogas lipossolúveis
Volume de sangue que é depurado na unidade de tempo(Volume ml/tempo min)
SECREÇÃO
Velocidade em que a droga está entrando no rim
GFR
Velocidade de
excreção urinária
(UER)
GFR = Volume de plasma Unidade de tempo
UER= Volume de urina Unidade de tempo
Velocidade em que a droga está entrando no rim
GFR
Velocidade de
excreção urinária
(UER)
GFR x [PLASMA]= UER x [URINA] GFR* = UER x [URINA] [PLASMA]
GFR = Volume de plasma Unidade de tempo
UER= Volume de urina Unidade de tempo
Clearance
Não diz respeito à concentração da droga, e sim VOLUME DE PLASMA/min
Se desejo saber da CONCENTRAÇÃO da droga, há outro conceito:
VELOCIDADE DE ELIMINAÇÃO
Volume de sangue que é depurado na unidade de tempo(Volume ml/tempo min)
Clearance: volume de sangue que é depurado na unidade de tempo(Volume ml/tempo min)
VELOCIDADE DE ELIMINAÇÃO= Cl x [Concentração]
VELOCIDADE DE ELIMINAÇÃO= Volume x massa tempo volume
VELOCIDADE DE ELIMINAÇÃO= massa mg tempo min
VELOCIDADE DE ELIMINAÇÃO= Volume x tempo
massa(dose) volume
FARMACOCINÉTICA - ½ VIDA DE ELIMINAÇÃO(t1/2 )
CLINICAMENTE DETERMINA QUAL SERÁ A PERIODICIDADE DA MINHA INJEÇÃO
NÃO IMPORTA QUAL A DOSE ADMINISTRADA, 95% DELA SERÁ ELIMINADA EM 4-5 VEZES A SUA t ½β
É o tempo que leva para o organismo metabolizar 50% da droga do plasma. (tempo para C0 C01/2)
FARMACOCINÉTICA - ½ VIDA DE ELIMINAÇÃO(t1/2 )CINÉTICA DE PRIMEIRA ORDEM
C% plasmática
8mg/L
0 1 23 5
4mg/L
2mg/L
1mg/L
C (t)=C0.e-kt½
ke=Cl
Vd
t½= 0,693 ke
Volume de sangue depurado(L) na unidade de tempo (h)
Volume em que a droga está distribuída (L)
t½ = 0,693. Vd Cl
Cinética de 1. ordem
I I I I I
C% plasmática
8mg/L
0 1 23 5
4mg/L
2mg/L
Cinética de 1. ordem
1mg/L
C (t)=C0.e-kt½
ke=Cl
Vd
t½= 0,693 ke
Volume de sangue depurado(L) na unidade de tempo (h)
Volume em que a droga está distribuída (L)
t½ = 0,693. Vd Cl
tempoI I I I I
Log C% plasmática
0 1 23 4 5
8 4 2
1 0,5 0,25 0,12
tempo
t½= 0,693 ke
Cinética de 1. ordem
I I I I I I
_
_
_
_
_
_
_
A inclinação da curva se correlaciona com ke
Quanto mais inclinada, mais rápido a eliminação, e menor o t½
FARMACOCINÉTICA - ½ VIDA DE ELIMINAÇÃO(t1/2 )Cinética de primeira ordem
É o tempo que leva para o organismo metabolizar 50% da droga do plasma. (C0=1/2)
t½= INVERSAMENTE PROPORCIONÀ VELOCIDADE DE METABOLISMO
t½ = 0,693. Vd Cl
Constante de eliminação de c. primeira ordem
t½ = 0,693 ke
ke = Vd Cl
É o tempo que leva para o organismo eliminar 50% da droga do plasma. (C0=1/2)
TEMPO (horas)
[CONCENTRAÇÃO NO PLASMA]
FRAÇÃO REMANESCENTE
NO PLASMA
% REMANESCENTE NO PLASMA
% DE METABOLISMO
0 8 mg/L 1 100%
1 4mg/L ½ 50% 50%
2 2 mg/L ¼ (½)2 25% 75%
3 1 mg/L ⅛(½)3 12,5%
4 0,50mg/l 1/16 6,2% 94%
5 0,25 mg/L 1/32 3,12% 97%
t½ = 0,693. Vd Cl
FARMACOCINÉTICA - ½ VIDA DE ELIMINAÇÃO(t1/2 )CINÉTICA DE PRIMEIRA ORDEM
A [plasma] em qualquer ponto da curva: C (t)=C0.e-kt
C (t)=C0.e-kt½
C (t½)=½C0.e-kt½
½C0=C0.e-kt½
log n(½) =log n.(e-k t½)
-0,693= -ke t½
0,693 = t½ ke
t½= 0,693 ke
t½ = 0,693. Vd Cl
log n (C0) Ct t
Velocidade de eliminação (ke)= Cl Vd
ke=
t½= 0,693 ke
ke=Cl
Vd
Volume de sangue depurado(L) na unidade de tempo (h)
Volume em que a droga está distribuída (L)
t½= 0,693 Cl/Vd
t½ = 0,693. Vd Cl
Concentração no plasma
Veloc. de eliminação da droga First order
kineticsZero order
kinetics
Velocidade de eliminação (ke)= Cl Vd
Vmax
DROGA Vd(L/kg)
CL(ml/kg/min)
t½(hora)
PROPOFOL 2 - 10 20 - 30 1 – 3(4-7)
ETOMIDATO 2,5 - 4,5 18 - 25 2,9 – 5,3
MIDAZOLAM 1,1 – 1,7 6,4 - 11 1,7 – 2,6
DIAZEPAM 0,7 – 1,1 0,2 – 0,5 20 - 50
FLUMAZENIL 0,6 – 0,16 5 - 10 0,7 – 1,3
CETAMINA 3,1 12 - 17 2,5 – 2,8
TIOPENTAL 1,5 - 3 3 - 4 7 - 17
FARMACOCINÉTICA - ½ VIDA DE ELIMINAÇÃO(t1/2 )CINÉTICA DE PRIMEIRA ORDEM
DROGA Vd(L/kg)
CL(ml/kg/min)
t½α(min)
t½β(min)
FENTANIL 3 - 5 10 - 20 1 - 2 10 - 30
ALFENTANIL 2,5 - 3 4 - 9 1 - 3 4 - 17
SUFENTANIL 2,5 - 3 10 - 15 1 - 2 15 - 20
REMIFENTANIL 0,2 – 0,3 30 - 40 0,15 – 1,5 5 - 8
MORFINA 3 - 5 15 - 30 1 – 2,5 10 - 20
FARMACOCINÉTICA - ½ VIDA DE ELIMINAÇÃO(t1/2 )CINÉTICA DE PRIMEIRA ORDEM
DROGA Vd(ml/kg)
CL(ml/kg/min)
T½(min)
ATRACÚRIO 321 1,3 20
CISATRACÚRIO 144 5,2 30
ROCURÔNIO 207 2,9 70-94
VECURÔNIO 199 5,3 50-116
PANCURÔNIO 241 1,8 110-190
PIPECURÔNIO 350 3,0 44-65
FARMACOCINÉTICA - ½ VIDA DE ELIMINAÇÃO(t1/2 )CINÉTICA DE PRIMEIRA ORDEM
Meia vida contexto-sensitivo: tempo para diminuição de 50% da concentração no plasma, após término da infusão contínua
FARMACOCINÉTICA - ½ VIDA CONTEXTO SENSITIVA
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