Reusz György - · PDF file– oligohidramnion, tüd ıhipoplázia, Potter...

Cisztás vesebetegségek: út az alapkutatástól a klinikai vizsgálatokig

Reusz György

Vázlat• Definiciók, klinikai kép

• A cisztaképzıdés kórélettana

• Klinikai következmények, vizsgálatok

Policisztás vesebetegségekARPKD ADPKD

PKHD1(génhordozás 1:65)

1:15.000gyermekkorban CVE

győjtıcsatorna…

PKD1>PKD21:500-1.000 (5% sporadikus)A CVE 4. leggyakoribb oka

CVE 50 (PKD1)-70 (PKD2) évesengyőjtıcsatorna, disztális nefron…

ARPKDA nagy vesék kitöltik a hasüreget.a 23-hétre született koraszülött nem sokkala születést követıen légzési elégtelenségbenexitált

A vese megnagyobbodott, a cortico-medullaris hatar nem elkülöníthetı

Egészséges vese metszlapja

ARPKD vere metszlapja

ARPKDA veseparenchyma helyét cysták foglalják el

ARPKD: Kongenitalis májfibrosis

A kóros fibrocystin protein (ld késıbb) a májat és a pancreastIs érinti

ARPKD klinikai kép

• Foetus – oligohidramnion, tüdı hipoplázia, Potter

tünetegyüttes, intrauterin elhalás

• Újszülött• Súlyos veseelégtelenség – légzési elégtelenség• Kevésbé súlyos vesemőködés zavar: hipertenzió,

elektrolit-, sav-bázis zavar, növekedési elmaradás• Normális GFR, enyhébb vesetünetek (hipertenzió,

elektrolit-, sav-bázis zavar, növekedési elmaradás)• A vesemőködés idıvel javulhat

Veseérintettség (folytatás)

• Az elsı hetekben hiponatrémia a csökkent Na visszaszívás következtében

• Csökkent koncentráló képesség (<500 mosmol/kg)

• Csökkent savanyítóképesség, acidózis

• Visszatérı pyuriás epizódok

• További eltérések: enyhe proteinuria, glükozuria, fokozott foszfát és magnézium vesztés

Fıbb extrarenális tünetek

• Májfibrózis– kialakulhat már kisdedkorban

– elsısorban vaszkuláris érintettséggel jár (portális hipertenzió)

– a parenchymás dekompenzáció csak késıbb alakul ki

– súlyos szövıdmények– Varix vérzés– Encephalopathia

– májtranszplantációra lehet szükség

Ultrahang vizsgálat

ARPKD-ben

Clin J Am Soc Nephrol5: 972–984, 2010

N=62

ADPKD

A retroperitoneumot kitöltı megnagyobbodott vesék Metszlapon a veseparenchyma helyétcysták foglalják el

ADPKD A veseérintettség fıbb következményei

Hipertóniaa megbetegedés elsı jele lehet

Hematuriaokozhatja kıképzıdés vagy ciszta ruptúra

Húgyúti fertızésA parenchyma fertızıdése nehezen gyógyul, tályog

képzıdéshez vezethet

Ciszta ruptúraa ciszták trauma hatására megrepedhetnek

Fontosabb extrarenális megnyilvánulások

Máj cisztákA legtöbb betegben tünetszegény, nagy májciszta fájdalmas lehet. Ruptúra veszélye fennáll

Szívbillentyő eltérésekMitralis, tricuspidalis és aorta billentyő prolapszus és regurgitáció

Intrakranialis aneurizmákA megrepedés veszélye a mérettıl függ. Negatív családi anamnézis

esetén elıfordulás mintegy 5%, poz. családi anamnézis esetén 22%

Vesicula seminalis ciszták39-60%-ban fordul elı. Az infertilitás veszélyét rejti magában

Preszimptomatikus diagnózis

• AD öröklıdésmenet

• ADPKD családban esetleges donor kivizsgálása

• Elıny

– Korai terápiás lehetıség (pl hipertónia)

– Lehetséges negatív hatás: biztosítás, foglalkoztatás

– Egyelıre nincs specifikus terápia ADPKD-ben

• ? Prenatalis diagnózis

• ? Preimplantációs genetikai vizsgálat

UH kritériumokADPKD diagnózisára PKD1 családban

életkor ciszták

< 30 Legalább 2 ciszta egyik, vagy mindkét vesében

30-59 Legalább 2 ciszta/vese

>60 Legalább 4 ciszta/vese

Legalább egy családtag ≤ 55 évesen ESDR

JASN 20:205, 2009, JASN 20:1833, 2009

UH kritériumokADPKD diagnózisára ismeretlen

genotípus esetén

életkor ciszták

15-39 Legalább 3 ciszta egyik vagy mindkét vesében

40-59 Legalább 2 ciszta/vese

>60 Legalább 4 ciszta/vese

Kizárható, ha:

≥40 < 2 ciszta

Nephronophthisis

Tubulointersticiális nefropátiaCiszták: a kéreg-velı határon, rendszerint

kevés, nem igazi „cisztás”vesebetegség!

Klinikum• Poliuria, polidipszia• Anémia• (Normotenzió)• Veseelégtelenség

kontroll 14 éves lány, nephronophthisis

13 éves fiú, nephronophthisis

Elfajulásos cysták CRF-ben

Idült veseelégtelenségben a fibrotizáló vesébencysták alakulnak ki

Vese carcinoma idültveseelégtelenségben

Multicystás vese

Cisztás vesebetegségek: Örökletes

• Policisztás vesebetegség – (AD, AR)

• Juvenilis nephronophtisis-medulláris cisztás vese ko mplexum

• Multiplex fejld ıdési rendellenességgel társuló ciszták• Autoszomális domináns

– Sclerosis tuberosa– von Hippel–Lindau betegség

• X kromoszómához kötött, domináns– Orofaciodigitalis szindróma, I-es típus

• Autoszomális recesszív: – Meckel syndroma, Jeune féle asphyxialó thorax dystro phia, – Zellweger cerebrohepatorenalis szndróma, – Goldston szindróma, etc. (glomerulocisztás vesebete gség az esetek zömében)

• Kromoszóma rendellenességek– 21 triszómia, 13 triszómia, 18 triszómia

Vázlat• Definiciók, klinikai kép

• A cisztaképzıdés kórélettana

• Klinikai következmények, vizsgálatok

ADPKD

A fehérjék és a cilium történet

Protein-protein kapcsolódás(decorin, biglycan, Toll receptor)

Protein-cukor kapcs. (selectin)

Ligand

kötıd

és

Ligand kötıdés,térbeli struktúra

Acrosomális reakciósorán Ca beáramlást indukál

Tyrosin (SH 1-4)PKA-C targetG protein akt.

Feszültség aktiváltCa/Na csatorna

IgG-szerő

(HGF receptor)

PKD1polycystin1

Tyrosin (SH 1-4)PKA-C targetG protein akt.

PKD2polycystin2

fibrocystinpolyductin

Annu. Rev. Physiol. 2009. 71:83–113

A mutációért felelıs fehérjékcsillókra lokalizálódnak

Bakeberg JL, et al. Epitope-tagged Pkhd1 tracks the processing, secretion and localization of fibrocystin. JASN. 2011;22:2266

A csilló-koncepció kibontása: a nephronphtisis történet

Nephronophtisis• Tubulointersticiális nefropáthia• Poliuria, polidipszia• Anémia• (Normotenzió)• Veseelégtelenség

• További jellemzık– Változó öröklıdésmenet, szindromatológia

• Joubert, Bardet Biedl– Társuló anomáliák

• Máj, • Kp idegrendszer• Retina• Szaglás• (Hallás)• Situs inversus• Kartagener szindróma

Nephronophtisis• Sokféleség

• … és ciliák

Egységesítı hipotézis

• Az örökletes cisztás betegségek oka:– a ciliákat felépítı fehérjék, illetve az ahhoz

kapcsolódó funkciók zavara

• Klinikai kép: függ attól, hogy az adott fehérje mely ciliákban fordul elı– evolúciós példák

– situs inversus, Kartagener– nephronophtisis átfedések

Légzırendszer Primér csomó Vese tubulus

szaglóhám retina ívjárat

Ciliabetegség és vese: „iránytévesztés”

Egészséges PKD

Sutter, JLCM 141:91, 2003Annu. Rev. Physiol. 2009. 71:83–113

A nefrocisztinek csillófehérjék

Nefrocisztin 1-10

IFT-80

Nefrocisztin 1,6,8, meckelin

Nefrocisztin 1,3,4,5,6,

RPGR, RPGRIP1

Tory K et al. J Am Soc Nephrol 2007;18:1566-75.

Ciliabetegség és retina: transzportzavar

Ciliabetegség és központi idegrendszer: „iránytévesztés”, migrációs zavar

Madeline A Lancaster: Current Opinion in Genetics & Development 2009, 19:220–229

Tubulus sejt

Hipokampális neuronoksejttenyészetben

Ciliabetegség és központi idegrendszer: „iránytévesztés”, migrációs zavar

Vázlat• Definiciók, klinikai kép

• A cisztaképzıdés kórélettana

• Klinikai következmények, vizsgálatok

Terápiás perspektíva

Jelátviteli utak

Ca2+

Ca2+

PDE

Ca2+

ErbB

Reduced in PKDIncreased in PKD

Cl–

CFTR

PKA

Ca2+

PC1

PC2

ER

Gq

R

IP3

PLCγγγγ

PC2

SrcRas

B-Raf

MEK

TSC2/TSC1

Rheb

mTOR

PC1CAML

?

FC

Ca2+

OOOOCCCCSOCOOOOCCCCSOC

Nucleus

ERK

CP1247144-1

CyclinD

GiR V2R

AC-VI

ATP

Vasopressin

cAMP

Gs

Proteintranslation

mTOR inh CDK inh

Src inh

ErbBTKIs

MEK inh

CFTR inh

Triptolide

V2RA

Somatostatin

Beavatkozási célpontok

TORRES V: CJASN 2008; 3: 1212-18

Modell

PCK patkány

Pkd2WS25/-

egér

pcy egér

Humán betegség és állatmodellek

Wild type PCK0

1

2

pmol

/mg

wet

tiss

ue

*

Wild type Pkd2 -/WS250

1

2

3

pmol

/mg

wet

tiss

ue

*

Wild type pcy0

1

2

3

4

5pm

ol/m

g w

et ti

ssue *

cAMP

cAMP

cAMP

Humán

ARPKD

ADPKD

NPHP3

Torres V: 2007

Wang JASN 16:846, 2005

Vazopresszin antagonisták

∆∆∆∆F508/ ∆∆∆∆F508

CFTR gátlás:ADPKD és cisztás fibrózis együttes elıfordulása

enyhébb tünetekkel jár

O’Sullivan. AJKD 32:976,1998Xu. J Nephrol 19:529,2006

Vesetúlélés ADPKD-ban

Chapman et al: Clin J Am Soc Nephrol 3: 1197–1204, 2008.

Az ESRD kialakulása elıtt a vesemőködés sokáig megtartott

CRISPConsortium for Radiological Imaging in Studies of

Polycystic Kidney Disease

• Prospektív megfigyeléses vizsgálat

• Induláskor eGFR >70 ml/min

• Vajon a vese/cisztaméret változás– Milyen távon mutatható ki ill. követhetı– Mennyiben függ össze a vesefunkció-romlással

• Standardizált vizsgálati módszerek, mellyel az egyes vizsgálatok eredményei összevethetıek

A vese növekedése viszonylag rövid idıszak alatt kimutatható

Grantham NEJM 354:2122-2130, 2006

Tér

foga

t(m

l)

Log10 V

olu

me (m

l)2.2

2.6

3.0

3.4

3.8

Baseline Year 1 Year 2 Year 3

A: TKV

Time

Vol

ume

(ml)

0

1000

2000

3000

4000

5000

Age (years)10 15 20 25 30 35 40 45 50

A:TKVPiros= férfiakKék = nők

Log1

0 té

rfog

at (

ml)

Életkor (évek) Életkor (évek)

5.3 %Veseméret növekedés

évente

A vese mérete el ıre jelzi a növekedés ütemét

Grantham NEJM 354:2122-2130, 2006

Log10 MR K Vol3.

év

2.4

2.7

3.0

3.3

3.6

3.9

kiindulás2.4 2.7 3.0 3.3 3.6 3.9

�

�

�

�

�

�

�

�

�

��

�

�

�

�

��

�

�

�

�

�

�

�

�

�

�

�

�

�

�

�

�

�

�

�

�

�

�

�

�

�

�

�

�

�

�

�

�

�

�

�� �

�

�

�

�

�

�

�

�

�

�

�

�

�

�

�

���

�

�

�

�

�

�

�

��

�

�

�

�

�

�

�

�

��

�

��

�

�

�

�

�

�

�

��

�

�

�

�

�

�

�

�

�

�

�

��

��

��

�

�

��

�

�

�

�

�

�

��

�

�

�

�

�

�

�

��

��

�

�

�

�

�

�

�

��

�

�

�

�

�

�

�

�

�

�

��

�

�

�

��

��

�

�

�

��

�

�

�

��

�

�

�

�

�

�

�

�

�

�

��

�

�

�

�

�

�

�

��

� ���

�

�

��

�

�

�

�

�

�

�

� �

A GFR és veseméretek közötti összefüggés

Chapman AD: Kidney International, Vol. 64 (2003), pp. 1035–1045

Cp

C=cyst P=parenchymaRule AD; JASN 2006:17; 854-862

CT

Cpi

Rule AD; JASN 2006:17; 854

Átmeneti vesetérfogat: parenchyma pusztulás?

Antiga L: Clin J Am Soc Nephrol 1: 754–760, 2006.

CRISP eredmények• Amennyiben a magasságra számított teljes

vesetérfogat (htTKV) >600 cm3

�75% esély CKD >III-ra 8 éven belül�A kiindulási htTKVhez viszonyított mért minden

100 cm3 növekmény htTVK = OR 1.48x hogy a CKD>III kialakul

• A mőködésromlás elhúzódó�GFR: az elsı 3 évben változatlan

�10.6% ill. 22.3% -os csökkenés 6 ill. 8 év után

CRISP következtetések

A veseméret változás

• jól nyomon követhetı

• a mőködés csökkenés erıs prediktora

• Olyan „helyettesítı végpont”, amely klinikai vizsgálatokban nagy valószínőséggel jelezheti a klinikai hatásosságot

CP1168671-16

ARPKDa veseméret és vesemőködésének összefüggései

Clin J Am Soc Nephrol 5: 972–984

Klinikai vizsgálatok

• HALT vizsgálat: ACEI & ACEI+ARB: lisinopril - telmisartan

• V2 receptor antagonisták: tolvaptan

• Somatostatin analógok: octreotide, lanreotide

• mTOR inhibitorok: sirolimus, everolimus

Összefoglalás• Az intervenciós vizsgálatok eredményei biztatóak

• Megválaszolatlan kérdések:– Mikor kezdıdjön a terápia?– A hosszú távú kezelés lehetséges mellékhatásai

mérlegelendıek• Mutagén, kancerogén, immunosuppreszív

• Ezzel szemben ismert PDK szövıdmények állnak– Hipertónia, balkamra hipertrófia, vesekövesség,

vérzés, UTI, agyi aneurizma

– Szoros követés szükségessége