View
2
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
1
Hedvig Nordeng
Professor
Farmasøytisk institutt
Universitetet i Oslo
Nytt og nyttig om legemiddelbruk ved
graviditet og amming
Nytt!
Ny kunnskap:
Svangerskapskvalme
Antidepressiva
Paracetamol
Nyttig!
Svangerskapsfysiologi
Farmakoterapeutiske prinsipper
Teratologi
Overgang til morsmelk
Kilder til informasjon
Svangerskapsfysiologi
Lunger
Hjerte
Blod
Mage-tarm
Endokrine endringer
Lever
Nyrer
De fleste
organsystemer hos
moren forandrer seg i
svangerskapet
Hensikt:
bevare fosteret,
greie fødselen
Oppsummert :
De viktigste fysiologiske endringene for
omsetning av lm er er:
Økt distribusjonsvolum
Blodvolumet øker med ca. 40 - 50 %
Økt utskillelse via nyrer
20% - 60% i løpet av første trimester
Endret levermetabolisme
Økt aktivitet: CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2A6
Redusert aktivitet:CYP1A2, CYP2C19
Endringer i farmakokinetikken
Endret fysiologi i svangerskapet kan påvirke et
legemiddels farmakokinetikk.
Flere legemidler viser lavere serum kons. hos
gravide enn ikke-gravide ved bruk av samme
dosering.
Sjeldent nødvendig å øke dosen - de fleste
legemidler har bredt terapeutisk vindu.
F.eks. antibiotika
Unntak: Antiepileptika, antidepressiva og
antipsykotika
Eksempel: Lamotrigin
Dose (mg/dag)
SerumC (mol/L)
3 mnd før Svangerskapet 450 19,9 Uke 23 750 12,9 Uke 33 850 12,9 Fødsel 875 17,6 9 dager pp 875 28,1 17 dager pp 875 58,1 *
* Barnet utvikler apne og cyanose
Terapeutisk serum kons. 12 – 55 mol/L
35%
48%
Nordmo E et al, 2009
2
Fysiologiske endringer kommer raskt!
ofte nødvendig å øke dosen allerede i første trimester
Betydelige interindividuelle forskjeller! Uforutsigbart!
Monitorering hos gravide viktig:
Antiepileptika, antidepressiva og antipsykotika
Viktig:
- Doseøkning i svangerskapet kan være riktig
- Styres av kliniske symptomer og serum kons.
Hvordan kan svangerskapet
påvirke mors helse?
Svangerskapsrelaterte plager: kvalme, sure oppstøt, nesetetthet, hovne bein, forstoppelse…..
NYTT! Svangerskapskvalme behandles ikke optimalt i Norge.
Akutt sykdom: Mer alvorlige komplikasjoner av influenza, UVI, lungebetennelse NYTT! Håberg SE, et al. Risk of fetal death after pandemic influenza virus infection or
vaccination. N Engl J Med. 2013;368(4):333-40.
“Vaccination itself was not associated with increased fetal mortality and
may have reduced the risk of influenza-related fetal death during the
pandemic.”
Kronisk sykdom: Bedring av enkelte reumatiske sykdommer, migrene ol.
Hvor god effekt har
kvinnen av legemidlet?
Hva er risiko ved å unnlate
eller seponere
legemiddelbruk?
Bivirkninger med
betydning for
svangerskapet?
Er det lm teratogent?
Fins det tryggere
alternativer? Ikke-
medikamentell behandling?
Bør man seponere før
fødsel?
Hvilke bivirkninger er
rapportert hos nyfødte?
Risiko for barnet Risiko for mor
Case: Svangerskapskvalme Inga, 25 år, føler seg elendig. Svangerskapet som hun har gledet seg til,
virker nå som et mareritt. Hun er nå i 6. svangerskapsuke, og har vært
plaget av kvalme og brekninger helt siden starten på svangerskapet.
Kvalmen er verst om morgenen, men ligger og lurer hele dagen. Det har
nesten ikke gått en dag uten at hun har kastet opp, gjerne to til tre ganger
daglig. I tillegg brekker hun seg for nesten ingen verdens ting, opptil ti-
femten ganger i døgnet. Hun orker ikke å ta heisen sammen med andre
eller gå i kantinen, lukten av mennesker og mat får det til å vrenge seg i
henne. Når det er hektisk på jobben, merker hun at hun blir fortere kvalm.
Hun har gått ned 2 kilo i vekt siden starten av svangerskapet. Hun ble
utredet på legevakten for en uke siden, og ble sendt hjem med beskjed om
at svangerskapskvalme var helt naturlig og ville gå over i løpet av et par
uker.
Hun er nå blek og medtatt da hun kommer til deg på apoteket.
I løpet av de siste 24 timene….
Hvor mange (klokke)timer har du følt deg kvalm eller uvel i magen ?
Ingen
(1)
1
(2)
2-3 t
(3)
4-6 t
(4)
> 6 t
(5)
Tot t
Hvor mange ganger har du kastet opp?
≥ 7 ganger (5)
5-6 ganger (4)
3-4 ganger (3)
1-2 ganger (2)
Ingen (1)
Tot#
Hvor mange ganger har du hatt brekninger (uten at noe har blitt kastet opp)?
Ingen
(1)
1-2 ganger
(2)
3-4 ganger
(3)
5-6 ganger
(4)
≥7 ganger
(5)
Tot#
Mild: 3-6 Moderat: 7-12 Alvorlig: ≥13
Vurdering av velbefinnende: På en skala fra 0 til 10, angi ditt generelle velbefinnende nå: 0= verst tenkelig, 10=like bra som jeg hadde det før jeg ble gravid
Ebrahimi N et al.J Obstet Gynaecol Can. 2009.31(9):803-7
Hvor mange timer har du sovet det siste døgnet?______ Hvorfor? __________
NYTT!
3
Nytt!
Dybdeintervjuer med 184 norske kvinner med Hyperemesis
gravidarum januar – april 2015:
Følte de ikke ble tatt alvorlig, byttet fastlege (21%), en liten andel
hadde tatt abort (n=13 kvinner)
Spørreundersøkelse blant 712 norske kvinner med
svangerskapskvalme nov 2014 – jan 2015 (9% mild, 62%
moderat, 30% alvorlig):
60% ble sykemeldt
39% brukte medisiner
1 av 3 kvinner med med alvorlig sv.kvalme fikk ingen medisiner
Mange brukte medisinene feil
Behandling av sv kvalme (PUQE score < 13)
Ikke-farmakologisk behandling!
Ingefær (tabl.250-1000mg/dag)
Vit B6 (pyridoksin): tabl.25mg/6.time, AFI-B6 tabl.40 mg x
2, max. 200 mg/døgn
P6 akupressur
Farmakologisk behandling:
Antihistaminer
Meklozin (tabl.25 mg x 1-2 dgl) – (Postafen)
Prometazin (tabl. 25 mg vesper, evt. 25 mg x 2-3 per os) – (Phenergan)
Dopamin (D2-reseptor) antagonister
Proklorperazin (tabl.5-10 mg x 2-3 dgl. /alternativt 25 mg x 1 supp) –
(Stemetil).
Klorpromazin (tabl.10 mg x 2-3)- (Largactil - registreringsfritak).
Metoklopramid (tabl.10-20 mg x 3) – (Afipran), max 5 dager, økt tardive
dyskinesier ved bruk i mer enn 12 uker (NYTT!)
Serotonin antagonister
Ondansetron (tabl.4-8 mg x 2 per os)- (Zofran)
Glukokortikoider (Metylprednisolon (tabl.40 mg per os))
NB! Mot dyspepsi: omeprazol (tabl.20 mg x 1
Er antidepressiva teratogene?
Fosterutvikling og teratologi
Teratologi = læren om fosterskadelighet
Morkaken = placenta
Fosterets lunger,
fordøyelseskanal og
nyrer
4
En Type fosterskade er avhengig tidspunkt
for fostereksponering
PREIMPLANTASJON 1.-2. uke p.c.
(CELLE MULTIPLIKASJON)
EMBRYONALPERIODEN 3.-8. uke p.c.
(ORGANOGENESEN)
FØTALPERIODEN 9. uke p.c. til fødsel
(VEKST OG FUNKSJONELL MODNING)
Effekt:
* ingen effekt
* celledød
Effekt:
* vekst
* fct. modning
Effekt:
* abort
* strukturelle
misdannelser
p.c.= etter befruktning
Årsak til misdannelser
< 1-3 % av alle misdannelser kan knyttes til
legemidler eller kjemikalier
60 % ukjent
Andre årsaker:
Genetiske
Infeksjon hos mor (røde hunder), alder
3A. Rus-, røyk- og legemiddelmisbruk i svangerskapet
3B. Legemiddelbruk i svangerskapet og ammeperioden
30. Depresjoner i svangerskapet og ammeperioden
Norsk gynekologisk forening, 2014 REVIDERT !
Mors psykiske helse er viktig for
barnets utvikling
Depresjoner bør behandles fordi
ubehandlet vil sykdommen i seg selv
kunne ha store negative
konsekvenser for mor og barn (sterk
anbefaling)
Ikke-medikamentell behandling
(samtaleterapi, kognitiv terapi osv.)
er førstelinjebehandling ved milde til
moderate symptomer (anbefaling)
5
Gravide med alvorlig depresjon i svangerskapet og med
tidligere god respons på legemidler, kan tilbys behandling
med legemidler etter grundig risiko-nyttevurdering
(anbefaling)
Kvinner med alvorlig depresjon som står på antidepressiva
når de blir gravide kan fortsette med det etter grundig
risiko-nyttevurdering (anbefaling)
Bytte fra et antidepressivum til et annet kan imidlertid
være problematisk, og hvis kvinnen har alvorlig depresjon
og allerede er gravid, frarådes ofte slikt bytte (forslag)
Veileder i fødselshjelp, Norsk gynekologisk forening 2014
Valg av antidepressiva bør gjøres ut i fra sikkerhetsprofil i
svangerskapet og evt. tidligere god respons:
SSRI’er foretrekkes fremfor de eldre TCA pga. toksisitet
(anbefaling)
Paroxetin (Seroxat®) er ikke førstevalget i 1. trim pga. en mulig
liten økt risiko for hjertefeil hos barnet (anbefaling)
Mindre data er tilgjengelig for de nyere antidepressiva (anbefaling)
Ved bruk av antidepressiva eller lamotrigin (Lamictal®) anbefales
det monitorering av serumkonsentrasjon pga. farmakokinetiske
endringer i løpet av svangerskapet (forslag)
Veileder i fødselshjelp, Norsk gynekologisk forening 2014
28 1 Nilsen et al 2009 2 Egger & Angold 2006
Identifisere risikofaktorer håp at vi kan forhindre!
Hvorfor neuroutvikling?
Motstridende funn Paracetamol – nye signaler…
• 3 nylig publiserte observasjonelle studier (Norge, New Zealand or Denmark): økt risiko for adferdsforstyrrelser og ADHD etter høyt paracetamolforbruk i svangerskapet
Brandlistuen RE et al. Int J Epidemiol 2013, Liew et al JAMA Pediatrics 2014, Thompson et al. PLOS One 2014
Er det legemidlet eller den underliggende sykdommen?
• Ny evidens fra dyrestudie: – Neonatal exposure to paracetamol altered locomotor
activity and reduced spatial learning in adulthood . Viberg H, et al. Paracetamol (acetaminophen) administration during neonatal brain development affects cognitive function and alters its analgesic and anxiolytic response in adult male mice. Toxicol Sci. 2014
Fordel med dyrestudien: Ingen konfundering pga. den underliggende sykdommen
6
Kilde: Statens legemiddelverk
«Vi har lite kunnskap om
hvordan medisiner i
svangerskapet påvirker
den langsiktige mentale
utviklingen hos barn»
7 av 10 hadde bevisst
unnlatt å bruke et
legemiddel
fordi hun var gravid
”Hadde mye migrene, men turte ikke ta Imigran pga ulik
informasjon fra lege, pakningsvedlegg og informasjon på
internett.”
”Hadde en lungebetennelse, men ville ikke ta medisin pga
påvirkning på fosteret. Håpet det ville gå over av seg selv.”
0
10
20
30
40
50
60
Andel kvinner (%) som ikke etterlevde legens forskrivning
Adherence to medication for chronic disorders during pregnancy – results from a multinational study.
Angela Lupattelli, Olav Spigset, Hedvig Nordeng. Int J Clin Pharmacy Oct 2013
Manglende etterlevelse
Spørsmål-og-svar tjeneste til gravide på internett. Spørsmål: er det noen som har erfaring med bruk av antidepressiva og graviditet? Jeg går på Efexor depot og har nettopp oppdaget at jeg er gravid. Må trolig slutte med medisinene, venter på nærmere beskjed fra legen, men etter hva jeg leser på www.felleskatalogen.no kan medisinen min påvirke fosteret...
Svar: Hvis du må vente lenge på nærmare beskjed frå legen, så kanskje du kan kutte ut medisinen enn så lenge? Gjerne i samråd med partner. Det ville i alle fall eg gjort i og med at denne medisinen kan framkalle abort og redusere veksten hos fosteret. hilsen blubben
Informasjonsbehov
Et eksempel Amming og klotrimazol krem
SPØRSMÅL
Ammende kvinne, 5 uker etter fødsel er blitt behandlet med Canesten
krem (klotrimazol) på grunn av soppinfeksjon i skjeden. Fastlegen
anbefalte å droppe amming, men pumpe seg under behandling?
Resultatet ble at kvinnen sluttet å amme til tross for vellykket amming.
Er det ikke lenger forenlig å behandle med Canesten krem og fortsette å amme?
Felleskatalogen: Amming: Data fra dyr viser at klotrimazol/metabolitter utskilles i melk.
Amming bør derfor avbrytes under behandling.
RELIS/Norsk legemiddelhåndbok/Nasjonalt kompetansesenter for amming:
Amming ved bruk av klotrimazol er trygt. Minimal overgang til morsmelk.
7
Hvis det er grunnlag for bruk av
legemidler, så er det sjelden at
kvinnen ikke kan amme......
......fordi nytten av morsmelk som
regel er større enn risikoen for
legemiddelpåvirkning
Er bivirkninger av legemidler
fra morsmelken noe vi bør
være opptatt av?
Studie med 838 brysternærte barn (Ito 1993)
Milde bivirkninger hos 11,2% av barna
Antibiotika/ diaré
Analgetika/ sløvhet
Antihistaminer/ irritabilitet
Sedativa/ sløvhet, søvnighet
Litteraturgjennomgang (Anderson 2003)
100 rapporterte bivirkninger hos brysternærte
barn:
78% var barn under 2 måneder
CNS-legemidler utgjorde 51% av bivirkningene
Fransk bivirkningsdatabasen
Dekket en 26 års periode (jan 1985 til juni
2011):
174 bivirkninger via morsmelk rapportert
Hyppigst psykofarmaka og antiepileptika
Veldig få legemidler er strengt
kontraindisert ved amming
Cytostatika
Radiofarmaka
Jodbaserte røntgenkontrast midler
Gull-preparater
HIV-legemidler (HIV-infeksjon)
Kilde: American Academy of Pediatrics
8
Hvordan vurderer vi om et legemiddel er
greit ved amming?
Relevant spørsmål
Om barnet
Hvor gammelt er barnet? Fullbårent?
Barn < 6 måneder har umoden lever og nyre
funksjon nedsatt evne til å nedbryte legemidler
Er barnet friskt?
Fullammes barnet?
Relevant spørsmål
Om mor
Hvor nødvendig er akkuratt dette legemidler for mors
helse?
Hvor lenge skal hun bruke det?
Hvor viktig er det for henne å amme?
Relevant spørsmål
Om legemidlet
Hvor stor er barnets dose via morsmelk ift en terapeutisk
dose?
Tidligere erfaringer: bivirkninger rapportert?
Tryggere alternativer?
Til sammen Mor, Barn, Legemidlet:
Oppveier risikoen fordelene ved amming?
Mors blod
Lm overgang til morsmelk følger prinsipper for
passiv diffusjon: Fra høy til lav konsentrasjon
Overgang til morsmelk
Lm passerer lettere over til melken hvis de :
• Oppnår høy kons. i mors blod
• Har lav molekylvekt
• Er fettløslige
• Har lav proteinbindling
• Har lavt distrubusjonsvolum
Transfer of Aripiprazole to Breast Milk: A Case Report Nordeng H, Gjerdalen G, Brede WR, Michelsen LS, Spigset O.
J Clin Psychopharmacol. 2014 Feb 12. [Epub ahead of print]
* 35 år, para 4,
Abilify 10 mg
daglig mot bipolar
lidelse
* Relativ dose:
8.3%
* 0,5 mg
aripiprazol per dag
via morsmelk
= 1/20 av
terapeutisk dose
hos voksne
9
Legemiddel i melk
Legemiddel i barnets mage
Legemiddel i barnets blod
Barnet drikker ca 0,15 L/kg/døgn
Biotilgjengelighet:
Nedbrytning i mage – tarm kanalen
Felling med melk
1. passasje metabolisme
Nedbrytning i lever / nyre
Lm i mors blod
Effekt hos barnet
Lm i melk
Lm barnets mage-tarm
Lm i barnets blod
Biotilgjengelighet
Biobilgjengelighet, distribusjon og
metabolisme Lm dose
Farmakokinetikk
Mengde morsmelk
Tid for amming ift
tablettinntak
Metaboliseringsevne
TRINN 1
TRINN 2
TRINN 3
TRINN 4
TRINN 5 Helsetilstand
Farmakodynamikk
Kan hun amme?
Kvinne, 38 år, har brukt lamotrigin (Lamictal) under hele svangerskapet (450 mg – 875 mg).
Hun har tidligere ammet et barn mens hun brukte dette legemidlet uten bivirkninger.
Fullbårent barn, 4200g, Apgar 9 + 9.
Lamotrigin – kan hun amme?
Hvor mye gjenfinnes i morsmelken?
• 0,5 -1 mg/kg/dag
Hva er en terapeutisk barnedose?
• < 1 år: 2 mg/kg/day
Er det rapportert bivirkninger?
• Mild trombocytopeni rapportert i 7 av 8 barn (Newport 2008)
• Ett tilfelle med apné og cyanose (Nordmo 2009)
Når kan jeg gjennoppta ammingen?
I teori, er melken legemiddelfri
etter det har gått legemidlets
halveringstid (t½) x 5
I praksis kan amming som regel
gjennopptas tidligere.
Etter t1/2 Mengde i blod
0 100%
X 1 50%
X 2 25%
X 3 12,5%
X 4 6,25 %
X 5 3,125%
Halveringstid er tiden det tar for kons. av legemidlet i
blod er halvert fra utgangsverdien.
Eks: Kabergolin (Dostinex), t ½ : 65 timer
Midozolam, t ½ : 2 timer
10
Når kan jeg gjenoppta amming?
• Høy dose iv metronidazol (Flagyl)
(500mg x3, gyn. infeksjon):
• 12 - 24 timer etter siste dose
(Peroral 1,2 g ingen «ammekarantene»)
• Lav dose metotreksat
(7,5 – 15 mg ukentlig ved reumatisk sykdom):
• Amming kan utsettes 2 døgn etter ukentlig dose
Ref: Norsk Legemiddelhåndbok
Migrene og amming
Sumatriptan (Imigran®):
Halveringstid 1½ timer 7,5 timer
Produsenten sier pump og kast 12 timer etter tablettinntak.
Biotilgjengelighet: 10-15%
NLH: vent 6 - 8 timer
I praksis: så snart hun føler hun orker det
Wojnar-Horton et al.
Br J Clin Pharmacol
1996: 41: 217-21.
n=5, 6 mg sub cutan inj.
Kilder til informasjon
Norsk Farmacetuisk Tidsskrift 2014;9:24-25.
Oppsummering
Mange sykdommer utgjør større risiko for mor og barn
enn legemidler
Farmakoterapeutiske prinsipper – viktige å følge
I de aller fleste tilfellene er det helt greit å amme mens
kvinnen bruker et legemiddel
Bruk produsentnøytrale kilder
• RELIS / TryggMammaMedisin
• Norsk Legemiddelhåndbok
Oppsummering
Legemiddelgruppe Svangerskapet, tidlig Svangerskapet, sent Ammeperiode
SSRI Relativt sikkert, unntatt paroxetin
Ulike symptomer hos barnet
OK
TCA Relativt sikkert Ulike symptomer hos barnet
OK
Benzodiazepiner Og BZD-lignende
Sporadisk bruk ingen økt risiko for misdannelser
OBS. tett opp mot fødsel
Sporadisk bruk ok
Antipsykotika 1.generasjon 2.generasjon
Relativt sikkert Nevrologiske bivirkninger
Ok/ blandings-ernæring
Litium Økt risiko for hjertemisdannelser
Risiko for intox Nei
Lamotrigin Relativt sikkert Relativt sikkert Nei? blandings-ernæring ?
Opioider (som smertestillende)
Sporadisk bruk relativt sikkert
OBS. tett opp mot fødsel, pusteproblemer, abstinens hos barnet
Sporadisk bruk ok
Spigset, Nordeng. Safety of psychotropic drugs
in pregnancy and breastfeeding,
Pharmacovigilance in psychiatry 2016
11
Anbefalinger: Lamotrigin i svangerskapet
1. Hvis mulig, mål serumkonsentrasjonen tett opp mot planlagt
graviditet. En basisverdi er nyttig for senere vurderinger.
2. Første serumkonsentrasjon måles så snart graviditet er påvist.
3. Pasienter som tar lamotrigin for en psykiatrisk lidelse, kan måle
serumkonsentrasjonen hver annen måned. Dosen kan justeres
opp med 50 mg hver annen uke hvis serumkonsentrasjon synker
med mer enn 30 % eller faller til under 10 mol/l.
4. Dosereduksjon etter fødsel (50 mg hver 3.-5. dag etter fødselen
inntil dosen er tilbake til utgangsdosen)
Terapeutisk serum kons. : 12 mol/L – 55 mol/L
NYTT! Håberg SE, et al. Risk of fetal death after pandemic influenza virus infection
or vaccination. N Engl J Med. 2013;368(4):333-40.
BACKGROUND:
During the 2009 influenza A (H1N1) pandemic, pregnant women were at risk for severe influenza illness. This concern was
complicated by questions about vaccine safety in pregnant women that were raised by anecdotal reports of fetal deaths after
vaccination.
METHODS:
We explored the safety of influenza vaccination of pregnant women by linking Norwegian national registries and medical
consultation data to determine influenza diagnosis, vaccination status, birth outcomes, and background information for
pregnant women before, during, and after the pandemic. We used Cox regression models to estimate hazard ratios for fetal
death, with the gestational day as the time metric and vaccination and pandemic exposure as time-dependent exposure
variables.
RESULTS:
There were 117,347 eligible pregnancies in Norway from 2009 through 2010. Fetal mortality was 4.9 deaths per 1000 births.
During the pandemic, 54% of pregnant women in their second or third trimester were vaccinated. Vaccination during
pregnancy substantially reduced the risk of an influenza diagnosis (adjusted hazard ratio, 0.30; 95% confidence interval [CI],
0.25 to 0.34). Among pregnant women with a clinical diagnosis ofinfluenza, the risk of fetal death was increased (adjusted
hazard ratio, 1.91; 95% CI, 1.07 to 3.41). The risk of fetal death was reduced with vaccination during pregnancy, although this
reduction was not significant (adjusted hazard ratio, 0.88; 95% CI, 0.66 to 1.17).
CONCLUSIONS:
Pandemic influenza virus infection in pregnancy was associated with an increased risk of fetal death.
Vaccination during pregnancy reduced the risk of an influenza diagnosis. Vaccination itself was not
associated with increased fetal mortality and may have reduced the risk of influenza-related fetal death
during the pandemic. (Funded by the Norwegian Institute of Public Health.).
Ny – in press
Tidsskrift Nor Legeforen 2016
Recommended