SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE Espansioni clonali di cellule linfoidi in vario stadio di...

SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE

Espansioni clonali di cellule linfoidi in vario stadio di

differenziazione (dal linfocito nativo a quello maturo)

Espressione leucemica

Midollo osseo Malattia sistemica Acuta/cronica

Espressione linfomatosa

Tessuto linfatico periferico

Malattia localizzata o diffusa

Alto/basso grado

Immuno-secernente

Gammapatie monoclonali

MGUS, MM, MW, amiloidosi, Criogl. I-II

Eterogeneità

1Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

Espressione

leucemica

Immuno-

secernente

SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE

Espressione

linfomatosa

2Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

EPIDEMIOLOGIA DEI LINFOMI

Incidenza, età di insorgenza, sex ratio variabili a seconda dei vari istotipi

e dell’area geografica

Linfoma B diffuso a grandi cellule: 15 / 100.000 anno in USA

1.2 / 100.000 anno in Cina

Più frequenti nell’adulto/anziano

Prevalenza maschile

Più frequenti in corso di malattie del sistema immune (immuno-

deficienze primitive o acquisite, malattie autoimmuni, ecc…)

3Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

PRESENTAZIONI CLINICHE

4Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

Edema a mantellina

Linfedema dello scrotoe degli arti inferiori 5Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

EZIOLOGIA

Agenti infettivi: EBV Linfoma di Burkitt endemico e sporadico;

Linfoma HIV associati

Linfoma di Hodgkin

HHV8 Linfoma delle sierose; M. di Castleman

HCV Immunocitoma, altri LNH, crioglobul. II

HLTV-1 Linfoma/leucemia T

HIV

HP linfoma MALT gastrico

B. Burgdorferi (?) cutaneous MALT

Agenti chimici: pesticidi, farmaci citotossici, ciclosporina (altri immunosoppr.)

Agenti fisici: radiazioni6Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

FISIOPATOGENESILINFOMI AD ALTO GRADO

• prevalente componente replicativa (alto indice mitotico)

• malattia in genere aggressiva, che richiede trattamento

immediato

• possibilità di eradicazione

LINFOMI A BASSO GRADO

• bassa componente replicative (basso indice mitotico)

• inibizione dell’apoptosi (malattia da accumulo)

• decorso in genere cronico indolente, caratterizzato da fasi di

remissione e successive ricadute; a volte si può aspettare

ad iniziare il trattamento

• possibile evoluzione verso una forma ad alto

• malattie curabili ma difficilmente eradicabili

7Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

RIARRANGIAMENTI CROMOSOMICI NELLE

SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE

Leucemia/linfoma

a precursori:

t(9;22)

t(4;11)

t(8;14)

…

Linfomi non Hodgkin

t(14;18) (follicolare): bcl-2

t(11;14) (mantellare): bcl-1

t(8;14) (Burkitt): myc

t(9;14) (immunocitoma): pax-5

t(1;14) (MALT): bcl-10

…

t(2;5) (ALK linfoma): NPM-ALK

t(11;18) (MALT): API2-MALT1

LLC

del 13q

+12q

del 11q

del17p

…

8Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

RUOLO DEI MARCATORI CITOGENETICI/MOLECOLARI

• Inquadramento diagnostico

• Valore prognostico

• Valutazione della malattia minima residua

9Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

Biopsia linfonodale (no agoaspirato!)

Esame istologico

Esame immunoistochimico

Citogenetica

Analisi Molecolare

Valutazione profilo genotipico

Tissue microarrays

LINFOMI NON HODGKIN: DIAGNOSI

10Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

STADIAZIONE DEI LINFOMI

A cosa serve?

Come si esegue una stadiazione?

Che sistema classificativo si applica?

11Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

The Non-Hodgkin’s Lymphoma Pathologic Classification Project. Cancer. 1982;49:2112.

Modified Ann Arbor Staging of NHL

Stage I: Involvement of a single lymph

node region

Stage II: Involvement of 2 lymph node

regions on the same side of the

diaphragm

Stage III: Involvement of lymph node

regions on both sides of the diaphragm

Stage IV: Multifocal involvement of 1

extralymphatic sites ± associated

lymph nodes or isolated extralymphatic

organ involvement with distant nodal

involvement

12Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

Massa mediastinica bulky

Interessamento mediastinico

13Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

14Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

15Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

16Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

TERAPIA

• Identificazione dell’istotipo

• Definizione dello stadio

• Definizione del rischio

• Caratterizzazione clinica del paziente

17Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

OPZIONI TERAPEUTICHE

• “Watch and wait”

• Chemioterapia

• Radioterapia

• Immunoterapia (anticorpi monoclonali, vaccinoterapia)

• Chemioterapia sovramassimale seguita da trapianto di

cellule staminali autologhe

• Trapianto di cellule staminali allogeniche

• Nuovi farmaci “biologici” 18Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

CYTOTOXIC MECHANISMS OF MONOCLONAL ANTIBODIES

Effector cells/Complement

Apoptosis Radiation/Radionuclide

Toxin/Drug

19Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

IgG1,

RITUXIMAB

CD20

RituximabRituximab

CD20

ComplementKillerleukocyte

MalignantB cell

20Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

RITUXIMAB + CHEMIOTERAPIA

• Meccanismo d’azione diverso

• Non resistenza crociata

• Non sovrapposizione di tossicità

• Rituximab aumenta la citotossicità di Fludarabina,

Ciclofosfamide, Doxorubicina e Cisplatino

• Down – regulazione della proteina Bcl

• Fludarabina down - regola CD55, CD59

21Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

Sindromi linfoproliferative cronicheSindromi linfoproliferative croniche

Caratteristiche comuniCaratteristiche comuni

• Espansione della malattia più per accumulo che per attiva

replicazione.

• Cellule arrestate in fase G0 del ciclo cellulare per meccanismo

di inibizione dell’apoptosi.

• Decorso spesso indolente.

• Difficile eradicazione.

• Possibilità di trasformazione verso una forma più aggressiva.

22Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

LEUCEMIA LINFATICA CRONICA

La LLC è una neoplasia

ematologica caratterizzata

dalla proliferazione ed

accumulo nel sangue, midollo

e tessuti linfatici, di piccoli

linfociti apparentemente maturi

di origine B-linfocitaria.

Definizione

23Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

LEUCEMIA LINFATICA CRONICA

• La più frequente forma leucemica dell’adulto (25% delle

leucemie) e la più frequente nei paesi Occidentali.

• Incidenza pari a a 3 x 100.000 abitanti anno (paesi occidentali),

ma circa 30 x 100.000 abitanti anno dopo i 70 anni

• Età mediana di insorgenza 65 anni

• M/F: 2/1

• Circa il 20-30% dei pazienti ha un’età < 55 anni; 1/3 < 60 anni

• Rara negli orientali anche dopo immigrazione nei paesi

occidentali (l’influenza genetica ha maggior importanza dei

fattori ambientali nella patogenesi della malattia)

Epidemiologia

24Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

LEUCEMIA LINFATICA CRONICA

Patogenesi

• Progressivo accumulo di linfociti B monoclonali

scarsamente proliferanti (arrestati in G0-G1),

funzionalmente incompetenti, con prolungata

sopravvivenza.

• Iperespressione di bcl-2 (ipometilazione del DNA) con

inibizione dei meccanismi di apoptosi.

• Alterazioni a carico del DNA.

25Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

LEUCEMIA LINFATICA CRONICA

• Linfocitosi in presenza o meno di linfoadenomegalie, epato-

splenomegalia; sviluppo di anemia, piastrinopenia,

ipogamma-globulinemia

• Diagnosi spesso occasionale

• Decorso molto eterogeneo, spesso indolente ma progressivo

• Morbidità legata allo sviluppo di insufficienza midollare ed

immunodeficienza

• Principale causa di mortalità: infezioni

• Complicanze autoimmuni

Aspetti clinici

26Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

Sopravvivenza secondo l’anno di diagnosi

Years

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

4 8 12 16 20

> 1990

1980–1990

< 1980

Su

rviv

al

Montserrat, 2003

LEUCEMIA LINFATICA CRONICA

27Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

LEUCEMIA LINFATICA CRONICA

Fattori prognostici negativi

• Stadio avanzato (Rai o Binet)

• Numero di linfociti iniziale > 50.000/mmc

• Tempo di raddoppiamento del numero dei linfociti (< 12 mesi)

• Cariotipo sfavorevole (11q- / 17q-)

• [Mutazione p53 (17q-): resistenza alla terapia]

• Elevati livelli di TK (>7 U/L), β2-microglobulina (>3.5 mg/L)

• Elevati livelli di CD23 solubile

• IgVH unmutated / CD38+, ZAP-70+ (origine pre-germinale)

28Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

ANALOGHI PURINICI

“

29Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

Morte cellulare

Meccanismo d’azione “multiplo”

2. Incorporazione di Fludara in RNA

3. Inibizione della riparazione del DNA dei danni indotti da altri agenti(UV, RT, alchilanti)

Arresto sintesi DNA

Arresto trascrizione RNA

4. Induce l’apoptosi

30Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

GAMMAPATIE MONOCLONALI

MALATTIE DEI LINFOCITI B CARATTERIZZATE

DALLA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE CHE

PRODUCONO GLI ANTICORPI E DALLA SINTESI

E SECREZIONE DI UNA IMMUNOGLOBULINA

OMOGENEA MONOCLONALE

31Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

32Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

PLASMACELLULEPLASMACELLULE

33Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

MIELOMA MULTIPLOMIELOMA MULTIPLOCRITERI DIAGNOSTICICRITERI DIAGNOSTICI

34Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

MIELOMA MULTIPLOCLINICA

• INTERESSAMENTO APPARATO SCHELETRICO

• INSUFFICIENZA RENALE

• MORBILITA’ INFETTIVA

• IPERCALCEMIA

• MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE

• SINDROME DA IPERVISCOSITA’

35Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

QUADRI DEL MM E LORO PATOGENESI

36Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

MIELOMA MUTLIPLOCLASSIFICAZIONE IN STADI

37Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

MIELOMA MULTIPLOOVERALL SURVIVAL

38Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

LA TERAPIA NEL MIELOMA MULTIPLOLA TERAPIA NEL MIELOMA MULTIPLO

TERAPIA A DOSI CONVENZIONALI:MPVAD(IFN-)TalidomideBortezomibTalidomide + bortezomib + desametasoneLenalidomide

TERAPIA AD ALTE DOSI:AutotrapiantoDoppio autotrapiantoTrapianto allogenicoTrapianto allogenico non mieloablativo

Passato

Presente

39Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

TALIDOMIDETALIDOMIDE

40Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

TALIDOMIDE

STORIA:

– ’54 viene sintetizzata

– ’57 entra in commercio come sedativo

– ’61 ritirata dal commercio per l’effetto teratogeno

– ’65 scoperto l’effetto antiinfiammatorio e

immunomodulatore nell’eritema nodoso leproso

– ’98 approvata dalla FDA come terapia dell’ENL

41Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

TALIDOMIDE MECCANISMO D’AZIONE

42Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

TALIDOMIDE

LA TALIDOMIDE NEL MIELOMA MULTIPLO:

1. La chemioterapia ad alte dosi ha consentito un prolungamento della durata della risposta e della sopravvivenza, senza però riuscire a superare la farmaco-resistenza della malattia.

2. I principi fondamentali che giustificano l’uso della Talidomide nel MM sono la dimostrazione della capacità antiangiogenetica del farmaco e della associazione significativa tra neoangiogenesi midollare e attività della malattia mielomatosa.

43Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

PROBLEMATICHE CLINICHE DEL MIELOMA SINTOMATICO

• Malattia ossea con dolore e fratture patologiche

• Ipercalcemia

• Insufficienza renale

• Anemia

• Infezioni ricorrenti

44Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

Risonanza Magnetica - Mieloma multiploRisonanza Magnetica - Mieloma multiplo

Localizzazioni scheletriche più frequentiLocalizzazioni scheletriche più frequenti

4545Ematologia - 4 -linfomi e mielomaEmatologia - 4 -linfomi e mieloma

46Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

RADIOLOGIA TRADIZIONALE

47Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

PERCHE’ LA RMN?PERCHE’ LA RMN?

1. IMPORTANTE % DI NEGATIVITA’ ALL’RX

2. VALUTAZIONE ESTENSIONE EXTRAOSSEA

Lecouvet, 1997- Br J Haematology

48Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

MALATTIA OSSEA NEL MIELOMA MULTIPLOQUALITA’ DELLA VITA

• DOLORE

• FRATTURE PATOLOGICHE:insufficienza respiratoriacomplicanze neurologiche

• IPERCALCEMIA

49Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

INSUFFICIENZA RENALEpatogenesi

1. Lesioni tubulari secondarie alla deposizione di catene leggere

2. Iperecalcemia

3. Iperuricemia

4. Disidratazione

5. Farmaci nefrotossici

6. Infezioni urinarie concomitanti

Fattori

precipitanti

50Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

ANEMIApatogenesi

1. Infiltrazione plasmacellulare del midollo

1. Insufficienza renale con ridotta produzione di eritropoietina

3. Anemia da malattia cronica

sopravvivenza dei globuli rossi

citochine che inibiscono l’eritropoiesi

ferro intrappolatonei macrofagi

51Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

TERAPIA DI SUPPORTOTERAPIA DI SUPPORTO

•ERITROPOIETINAERITROPOIETINA

•DIFOSFONATIDIFOSFONATI

5252Ematologia - 4 -linfomi e mielomaEmatologia - 4 -linfomi e mieloma