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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE
ESCOLA DE QUÍMICA DE ALIMENTOS
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA
TECNOLÓGICA E AMBIENTAL
Laboratório Kolbe de Síntese Orgânica
Síntese de Novas Polihidroquinolinas Graxas Derivadas
de Fontes Renováveis Utilizando Ácido Sulfâmico Como
Catalisador
Dissertação de Mestrado
Hernán Darío Fontecha Tarazona
Rio Grande, 2015.
ii
Síntese de Novas Polihidroquinolinas Graxas Derivadas de
Fontes Renováveis Utilizando Ácido Sulfâmico Como Catalisador
Por
Hernán Darío Fontecha Tarazona
Dissertação de Mestrado apresentado ao curso de Pós-graduação em
Química Tecnológica e Ambiental, Linha de pesquisa em Química
Orgânica Tecnológica, da Universidade Federal do Rio Grande
(FURG), como requisito parcial para a obtenção do grau de Mestre
em Química Tecnológica e Ambiental.
Orientador: Prof. Dr. Marcelo Gonçalves Montes D’Oca
Rio Grande, 2015.
iii
Universidade Federal do Rio Grande – FURG
Escola de Química e Alimentos Programa de Pós-Graduação em
Química Tecnológica e Ambiental
A Comissão Examinadora, abaixo assinada, aprova a Dissertação de
Mestrado.
Síntese de Novas Polihidroquinolinas Graxas Derivadas de
Fontes Renováveis Utilizando Ácido Sulfâmico Como Catalisador.
Elaborada por
Hernán Darío Fontecha Tarazona
Como requisito parcial para a obtenção do grau de Mestre em Química
Tecnológica e Ambiental
Comissão Examinadora
____________________________________________ Prof. Dr. Marcelo G. Montes D’Oca (Presidente/Orientador) FURG
____________________________________________ Prof. Dr. Leonardo Silva Santos (Membro) UTALCA
____________________________________________ Prof. Dr. Alex Fabiani Claro Flores (Membro) FURG
iv
“Nossa recompensa está no esforço, não no resultado,
um esforço total e uma vitória completa”
(Mahatma Gandhi)
v
AGRADECIMENTOS
Ao Deus por me dar a força e perseverança neste processo
A minha noiva Diana, obrigado meu amor sem ti não teria sido capaz de chegar à
frente.
A minha família, meus pais Dario e Carmen, meus irmãos Oscar e Andrés e meu
sobrinho Tomas, a distancia não foi impedimento para sentir suas orações e sua
ajuda, obrigado.
Ao meu orientador Marcelo D’Oca, obrigado professor pela ajuda, pela confiança e
pelos ensinamentos, fico eternamente agradecido com você pela oportunidade
que me deu.
A Darlene Flores, muito obrigado professora pela orientação e pelo apoio, sempre
teve uma palavra de alento para mim, gracias.
Aos meus colegas Patrick e Rafael pelos ensinamentos, pela paciência e pela
amizade, gracias parceros.
As minhas colegas Sabrina, Tamara, Mari, Renata, Andressa e Carol, obrigado
pela solidariedade, acolhida e amizade neste tempo.
Aos meus colegas Rui, Diego e Renata, obrigado pelas ajudas e as orientações.
Aos professores do programa pela confiança e pelos ensinamentos.
A Organização dos Estados Americanos pela oportunidade.
vi
Título: Síntese de Novas Polihidroquinolinas Graxas Derivadas de Fontes
Renováveis Utilizando Ácido Sulfâmico como Catalisador
Autor: Hernán Darío Fontecha Tarazona
Orientador: Marcelo Gonçalves Montes D’Oca
Resumo
Reações Multicomponentes (RMC) são importantes ferramentas para a
obtenção de compostos com atividade farmacológica. Neste trabalho é descrita a
síntese multicomponente de novos compostos graxos de Hantzsch através de
uma abordagem verde.
O trabalho descreveu a primeira síntese de polihidroquinolinas (PHQs)
obtidas a partir de ácidos graxos saturados, insaturados e hidroxilados utilizando
ácido sulfâmico como catalisador. Inicialmente, a síntese dos β-cetoésteres 4a-e,
derivados dos ácidos graxos palmítico (C16:0), esteárico (C18:0), oleico (C18:1),
ricinoleico (C18:1, 12-OH) e linoleico (C18:2), foi realizada em bons rendimentos
(74%–84%) a partir dos respectivos ácidos graxos utilizando ácido de Meldrum,
DCC, DMAP, seguida da metanolise em meio ácido sob refluxo.
Posteriormente, foi realizada a reação multicomponente de Hantzsch. A
síntese das polihidroquinolinas 11-14a-e foi realizada com rendimentos entre 50 –
83% a partir dos de β-cetoésteres 4a-e a aldeídos aromáticos (benzaldeído, 3-
hidroxi-benzaldeído, 3-nitro-benzaldeído e 4-nitro-benzaldeído) usando ácido
sulfâmico como catalisador na presença de metanol. Todos os compostos
sintetizados, ainda inéditos na literatura, foram caracterizados por espectroscopia
de absorção na região de infravermelho (IV-TF) e espectrometria de ressonância
magnética nuclear de hidrogênio (RMN 1H) e de carbono (RMN 13C).
Finalmente, uma série de novas polihidroquinolinas graxas foi sintetizada
com diferentes arranjos estruturais usando o protocolo multicomponente de
Hantzsch na presença da β-cetoesteres graxos. As metodologias utilizadas neste
estudo estão de acordo com os princípios da química verde, sendo realizadas
através de processos simples e empregando materiais de partida obtidos a partir
de fontes renováveis.
vii
Title: Synthesis of New Fatty Polihydroquinolines Derived from Renewable
Sources Using Sulfamic Acid as Catalyst
Author: Hernán Darío Fontecha Tarazona
Advisor: Marcelo Gonçalves Montes D’Oca
Abstract
Multicomponent reactions (MCR) are important tools for obtaining of
pharmacologically active compounds. In this study an efficient multicomponent
synthesis of new fatty Hantzsch derivatives in a green approach is described.
This work described the first synthesis of polihydroquinolines (PHQs) from
saturated, unsaturated and hydroxylated fatty acids using sulfamic acid on catalyst.
Initially, we prepared the β-ketoesters 4a-e, derived from palmitic (C16:0),
stearic (C18:0), oleic (C18:1), ricinoleic (C18:1, 12-OH) and linoleic (C18:2) fatty
acids, using Meldrum acid, DCC, DMAP followed by acid treatment in methanol at
reflux. The purified products were obtained in good yields (75%–84%) from
respective fatty acids.
Afterward, Hantzsch multicomponent reaction was performed. The
polyhydroquinolines 11-14a-e was obtained with yields between 50–83% from β-
ketoesters 4a-e and aromatic aldehydes (benzaldehyde, 3-hydroxy-benzaldehyde,
3-nitro-benzaldehyde, 4-nitrobenzaldehyde) using sulfamic acid as catalyst in
methanol.
All of the new compounds were purified and identified by FTIR, 1H and 13C
NMR.
Finally, a series of new fatty acid polihydroquinolines was synthesized with
different structural arrangements using Hantzsch’s multicomponent protocol in the
presence of the fatty β-ketoesters. The methodologies used in this study is agree
with green chemistry principles, since that processes described are simple and
materials used could be obtained from renewable sources.
viii
Lista de abreviaturas
RMC – Reações Multicomponente
DHP – Dihidropiridinas
PHQ – Polihidroquinolinas
INH – Isoniazida
INH graxa – Isoniazida graxa
DHPM graxas – 3,4-diidropirimidin-2(1H)-onas graxas
DCC – Dicicloexilcarbodiimida
DMAP – Dimetilaminopiridina
DPPH – 1,1-difenil-2-picrilhidrazil
PTSA – Ácido p-tolueno sulfônico
AS – Ácido Sulfâmico
MeOH – Metanol
CCD – Cromatografia em Camada Delgada
RMN – Ressonância Magnética Nuclear
TFA – Ácido trifluoroacético
ix
Lista de Figuras
Figura 1. 1,4-Diidropiridinas biologicamente ativas. ............................................. 19
Figura 2. Isoniazida graxa derivada do ácido palmítico. ....................................... 21
Figura 3. Estrutura zwitteriônica do ácido sulfâmico. ............................................ 25
Figura 4. Unidade estrutural do β-cetoéster ......................................................... 26
Figura 5. Espectro de RMN 1H (300 MHz) do 7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-
1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-heptadecila (14b). ................... 58
Figura 6. Espectro de RMN 13C (75 MHz) do 7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-
1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-heptadecila (14b). ................... 59
Figura 7. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (11c). ....................... 60
Figura 8. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (11c). ....................... 61
Figura 9. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-pentadecila (11a) em KBr. ........................ 74
Figura 10. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-pentadecila (11a). ..................................... 75
Figura 11. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-pentadecila (11a). ..................................... 76
Figura 12. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-heptadecila (11b) em KBr. ........................ 77
Figura 13. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-heptadecila (11b). ..................................... 78
Figura 14. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-heptadecila (11b). ..................................... 79
Figura 15. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (11c) em KBr. .......... 80
Figura 16. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (11c). ....................... 81
x
Figura 17. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (11c). ....................... 82
Figura 18. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-11-(S,Z)-hidroxiheptadec-8-enila (11d) em
KBr. ....................................................................................................................... 83
Figura 19. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-11-(S,Z)-hidroxiheptadec-8-enila (11d). .... 84
Figura 20. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-11-(S,Z)-hidroxiheptadec-8-enila (11d). .... 85
Figura 21. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (11e) em
KBr. ....................................................................................................................... 86
Figura 22. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (11e). .... 87
Figura 23. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (11e). .... 88
Figura 24. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-pentadecila (12a) em KBr. ........................ 89
Figura 25. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-pentadecila (12a). ..................................... 90
Figura 26. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo- 4-(3-hidroxifenil)-
1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-pentadecila (12a). ................... 91
Figura 27. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3- carboxilato de 2-heptadecila (12b) em KBr. ....................... 92
Figura 28. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3- carboxilato de 2-heptadecila (12b). .................................... 93
Figura 29. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3- carboxilato de 2-heptadecila (12b). .................................... 94
Figura 30. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (12c) em KBr. .......... 95
Figura 31. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (12c). ....................... 96
xi
Figura 32. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo -4-(3-hidroxifenil)-
1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (12c). ..... 97
Figura 33. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-((S,Z)-11-hidroxiheptadec-8-en-1-ila (12d).
.............................................................................................................................. 98
Figura 34. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-((S,Z)-11-hidroxiheptadec-8-en-1-ila (12d).
.............................................................................................................................. 99
Figura 35. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (12e) em
KBr. ..................................................................................................................... 100
Figura 36. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (12e). .. 101
Figura 37. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (12e). .. 102
Figura 38. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-pentadecila (13a) em KBr. ...................... 103
Figura 39. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-pentadecila (13a). ................................... 104
Figura 40. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-pentadecila (13a). ................................... 105
Figura 41. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-heptadecila (13b) em KBr. ...................... 106
Figura 42. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-heptadecila (13b). ................................... 107
Figura 43. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-heptadecila (13b). ................................... 108
Figura 44. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (13c) em KBr. ........ 109
Figura 45. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (13c). ..................... 110
Figura 46. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (13c). ..................... 111
xii
Figura 47. Espectro de IV da 7,7-dimetil-4-(3-nitrofenil)-5-oxo-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(S,Z)-11-hidroxiheptadec-8-en-1-ila (13d).
............................................................................................................................ 112
Figura 48. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-4-(3-nitrofenil)-5-oxo-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(S,Z)-11-hidroxiheptadec-8-en-1-ila (13d).
............................................................................................................................ 113
Figura 49. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-4-(3-nitrofenil)-5-oxo-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(S,Z)-11-hidroxiheptadec-8-en-1-ila (13d).
............................................................................................................................ 114
Figura 50. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (13e) em
KBr. ..................................................................................................................... 115
Figura 51. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (13e). .. 116
Figura 52. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (13e). .. 117
Figura 53. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-pentadecila (14a) em KBr. ...................... 118
Figura 54. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-pentadecila (14a). ................................... 119
Figura 55. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-pentadecila (14a). ................................... 120
Figura 56. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-heptadecila (14b) em KBr. ...................... 121
Figura 57. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-heptadecila (14b). ................................... 122
Figura 58. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-heptadecila (14b). ................................... 123
Figura 59. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (14c) em KBr. ........ 124
Figura 60. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (14c). ..................... 125
xiii
Figura 61. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (14c). ..................... 126
Figura 62. Espectro de IV da 7,7-dimetil-4-(3-nitrofenil)-5-oxo-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(S,Z)-11-hidroxiheptadec-8-en-1-ila (14d).
............................................................................................................................ 127
Figura 63. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-4-(3-nitrofenil)-5-oxo-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(S,Z)-11-hidroxiheptadec-8-en-1-ila (14d).
............................................................................................................................ 128
Figura 64. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-4-(3-nitrofenil)-5-oxo-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(S,Z)-11-hidroxiheptadec-8-en-1-ila (14d).
............................................................................................................................ 129
Figura 65. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (14e) em
KBr. ..................................................................................................................... 130
Figura 66. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (14e) em
KBr. ..................................................................................................................... 131
Figura 67. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-
hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (14e). .. 132
xiv
Lista de Esquemas
Esquema 1. Reação multicomponente de Hantzsch ............................................. 20
Esquema 2. Síntese de novas 3,4-diidropirimidinonas graxas. ............................. 22
Esquema 3. Síntese de diidropiridinas (DHP) e poliidroquinolinas (PHQ) graxas. 23
Esquema 4. Procedimento para a síntese dos β-cetoésteres graxos 4a-e. .......... 24
Esquema 5. Procedimento para a síntese das polihidroquinolinas graxas 11-14a-e.
.............................................................................................................................. 25
Esquema 6. Síntese de β-cetoésteres via cloroformiato de etila. .......................... 27
Esquema 7. Síntese de β-cetoésteres via 2-acil-1,1-dimorfolinoetenos. ............... 27
Esquema 8. Síntese de β-cetoésteres via alcóxido de sódio. ............................... 28
Esquema 9. Síntese de β-cetoésteres via haletos de arila. ................................... 29
Esquema 10. Síntese de β-cetoésteres via ácido de Meldrum, DCC e DMAP...... 30
Esquema 11. Síntese de 1,4-diidropiridinas de Hantzsch e limitações. ................ 31
Esquema 12. Mecanismo geral para a síntese de 1,4-dihidropiridinas. ................ 32
Esquema 13. Síntese de polihidroquinolinas usando hidróxido de amônio. .......... 33
Esquema 14. Síntese de polihidroquinolinas usando ácido cítrico e acido láctico
como catalisador. .................................................................................................. 35
Esquema 15. Síntese de polihidroquinolinas usando irradiação de micro-ondas. . 36
Esquema 16. Síntese de polihidroquinolinas 2,4-dissubstituidas usando ácido p-
toluenosulfônico como catalisador. ....................................................................... 37
Esquema 17. Síntese de polihidroquinolinas usando catalisador polimérico
[poly(AMPS-co-AA)]. ............................................................................................. 38
Esquema 18. Mecanismo proposto para a formação dos produtos 51a-u. ........... 38
Esquema 19. Síntese de piranocumarinas. ........................................................... 40
Esquema 20. Síntese de indoís usando compostos carbonílicos α,β-insaturados.41
Esquema 21. Síntese de polihidroquinolinas 65a-i. .............................................. 41
Esquema 22. Mecanismo proposto para a síntese de derivados de triazol[1,2-
a]indazoltrionas 69a-u. .......................................................................................... 42
xv
Esquema 23. Proposta retrossintética para obtenção das polihidroquinolinas 11-
14a-e. .................................................................................................................... 43
Esquema 24. Síntese do ácido ricinoleico. ............................................................ 44
Esquema 25. Obtenção do enol graxo 3a-e, metodologia A. ................................ 45
Esquema 26. Síntese de 5-(diaminometilen)-2,2-dimetil-1,2-dioxan-2,4-diona. .... 45
Esquema 27. Obtenção do enol graxo 3a-e. ......................................................... 46
Esquema 28. Síntese dos β-cetoésteres graxos 4a-e. .......................................... 47
Esquema 29. Síntese das novas polihidroquinolinas graxas 11-14a-e usando acido
sulfâmico como catalisador. .................................................................................. 49
Esquema 30. Proposta mecanística para a formação do composto 11b. ............. 56
xvi
Lista de Tabelas
Tabela 1. Rendimentos e propriedades físicas dos β-cetoésteres graxos 4a-e. .. 47
Tabela 2. Síntese do composto 11b sob diferentes condições catalíticas ............ 50
Tabela 3. Escopo da síntese de polihidroquinolinas graxas 11-14a-e. ................. 51
xvii
Índice
1. Introdução........................................................................................... 18
2. Objetivos.............................................................................................
2.1. Objetivo Geral.................................................................................
2.2. Objetivos Específicos......................................................................
24
24
25
3. Revisão Bibliográfica.........................................................................
3.1. Síntese de β-cetoésteres................................................................
3.2. Síntese e atividade biológica das polihidroquinolinas.....................
3.3. Ácido Sulfâmico como catalisador..................................................
26
26
32
40
4. Resultados e Discussão.....................................................................
4.1. Síntese das polihidroquinolinas (PHQ) graxas...............................
4.2. 4.3. Identificação dos compostos....................................................
44
49
58
5. Conclusões.......................................................................................... 63
6. Parte Experimental............................................................................. 64
7. Anexos................................................................................................. 74
18
1. Introdução
As 1,4-Diidropiridinas são compostos heterocíclicos nitrogenados de grande
interesse por serem análogos ao NADH, coenzima responsável pela transferência
de hidrogênio em rotas metabólicas dos seres vivos.1 Na década de 1970 1,4-
DHPs foram estabelecidas como um dos fármacos de primeira linha para o
tratamento de hipertensão devido ao seu promissor efeito depressor e baixa
toxicidade celular. Medicamentos clinicamente importantes, tais como Felodipina,
Amlodipina, Nifedipina e Nicardipina (Figura 1) estão entre os medicamentos mais
vendidos pela indústria farmacêutica.2 Portanto, 1,4-DHPs têm sido
extensivamente estudados devido à sua importância biológica para o processo
redox do NADH, bem como as suas funções terapêuticas no tratamento de uma
variedade de doenças, tais como doenças cardiovasculares, câncer e Síndrome
da Imunodefiência Adquirida.
As DHPs apresentam também outras aplicações farmacológicas como
agentes vasodilatadores, broncodilatadores, hepatoprotetores, geroprotetores,
agentes antiarteosclerose, antidiabético, antitumoral, antimutagênica, antioxidante
e anticonvulsivante. Embora DHPs tenham sido originalmente desenvolvidas como
agentes cardiovasculares, vários foram utilizados para outras aplicações médicas.
Por exemplo, a Nimodipina é usada como um agente anti-isquêmico no tratamento
da doença de Alzheimer. A Nifedipina é também usada no tratamento da
cardiomiopatia hipertrófica e Síndrome de Raynaud; ele também pode ser usado
no tratamento de neuropatia diabética. A Dexniguldipina é um quimio-
sensibilizador com baixas propriedades hipotensoras. Portanto, é importante que a
1 Indian ETD Repository. Design & Synthesis Of MCR Derived Novel Nuclear Receptor Modulators
As Therapeutic Agents. Disponível em: <http://shodhganga.inflibnet.ac.in:8080/jspui/handle/10603/13532?mode=full> Acesso em: 2 dec.
2013. 2 Shen, L.; Cao, S.; Wu, J.; Zhang, J.; Li, H.; Liu N.; Qian, X. Green. Chem., 2009, 11, 1414.
19
nova geração de derivados DHPs sejam uma fonte potencial de valiosos
candidatos a medicamentos com notável e constante interesse3.
Figura 1. 1,4-Diidropiridinas biologicamente ativas.
Polihidroquinolinas (PHQs) são derivados assimétricos das 1,4-
dihidropiridinas,4geralmente sintetizadas por uma reação de Hantzsch, one-pot, a
qual envolve uma ciclocondensação de quatro componentes (Esquema 1), 1,3-
dicetonas cíclicas, aldeídos, acetoacetato de etila e acetato de amônio.5,6
Recentemente, compostos heterocíclicos nitrogenados da classe das
polihidroquinolinas têm emergido como um dos mais importantes conjuntos de
moléculas bioativas usadas no tratamento de doenças cardiovasculares, incluindo
hipertensão. Em geral, estes compostos apresentam diferentes funções
3 Edraki, N.; Mehdipour, A. R.; Khoshneviszadeh, M.; Miri, R. Drug. Discov. Today., 2009, 14, 1059.
4 Affeldt, R. F.; Benvenutti, E. V.; Russowsky, D. New J. Chem., 2012, 36, 1502.
5 Davoodnia, A.; Khashi, M.; Tavakoli-Hoseini, N. Chin. J. Catal., 2013, 34, 1173.
6 Undale, K. A.; Shaikh, T. S.; Gaikwad, D. S.; Pore, D. M. C. R. Chimie., 2011, 14, 511.
20
medicinais, atuando como neuroprotetores, antiagregantes plaquetários, agentes
antiisquemicos cerebrais e potencializadores em quimioterapia7,8.
Esquema 1. Reação multicomponente de Hantzsch9,10,11
Estudos recentes demostraram a atividade citotóxica das
polihidroquinolinas. Paidepala e colaboradores sintetizaram uma série de
derivados de polihidroquinolina onde foi examinada sua citotoxicidade invitro frente
a três linhagens de células cancerígenas (MCF-7- adenocarcinoma de mama
humano, HeLa- cancro de colo do útero humano e SK-N-SH-neuroblastoma
humano) usando doxorubicin como controle positivo. Os resultados indicaram que
os compostos derivados dos aldeídos que contem cloro na sua estrutura
apesentaram atividade citotóxica contra as linhagens testadas.12
7 (a)Klusa, V. Drugs Future., 1995, 20, 135 (b) Bretzen, R, G.; Bollen, C. C.; Maeser, E., Federlin,
K. F. Am. J. Kidney Dis., 1993, 21, 53 (c) Boer, R.; Gekeler, V. Drugs Future., 1995, 20, 499. 8 Joshi, V. M.; Pawar, R. P. Eur. Chem. Bull., 2013, 2, 679.
9 Eisner, U.; Kuthan, J. Chem. Rev., 1972, 72, 17.
10 Kürti, L.; Czakó, B. In: Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis. Elsevier
Academic Press: San Diego, 2005. 11
Paaunooti, K.; Jensen, CH. N.; Chai, H.; Leow, M. L., J. Com. Chem., 2010, 12, 577. 12
Paidepala, H.; Nagendra, S.; Saddanappu, V.; Addlagatta, A.; Das, B. Med. Chem. Res., 2014, 23, 1031.
21
Nosso laboratório vem estudando a síntese de compostos heterocíclicos
nitrogenados derivados de ácidos graxos visando avaliar e aumentar a atividade
biológica destes compostos.
Rodrigues e colaboradores13 sintetizaram derivados graxos da isoniazida
(INH), medicamento utilizado para o tratamento da tuberculose. Estes compostos
foram testados contra cepas de Mycobacterium tuberculose H37Rv (ATCC
27294), e cepas de INH (ATCC 35822 e 1896 HF) resistente à Rifampicina (ATCC
35338). Os derivados graxos da isoniazida (INH graxa) mostraram uma potência
elevada antimicobacteriana contra as cepas estudadas, o que é desejável para um
composto farmacêutico. Isso sugere que o aumento da lipofilicidade da isoniazida
desempenha um papel importante na sua atividade antimicobacteriana. Entre os
derivados testados, a INH derivada do ácido palmítico (Figura 2) representa um
novo protótipo de fármaco anti-TB, uma vez que apresentaram bons valores de
CIM contra todas as cepas estudadas.
Figura 2. Isoniazida graxa derivada do ácido palmítico.
Em relação à atividade antitumoral, Marinho e colaboradores14 sintetizaram
uma serie de novas 3,4-diidropirimidin-2(1H)-onas graxas (DHPMs graxas)
(Esquema 2) e analisaram a citotoxicidade destes compostos pelo método MTT
na linhagem de glioma C6 rato e UG-138 humana. Os resultados obtidos
demonstraram uma maior diminuição da viabilidade celular para os compostos
graxos contendo as cadeias palmítica e oleica derivados da tiouréia e do 3-hidroxi
benzaldeído, respectivamente.
13
Rodrigues, M. O.; Cantos, J. B.; Montes D’Oca, C. R.; Soares, K. L.; Coelho, T. S.; Piovesan, L. A.; Russowsky, D.; da Silva, P. A.; Montes D’Oca, M. G. Bioorg. Med. Chem., 2013, 21, 6910. 14
Marinho, T. G.; Dissertação de Mestrado, Universidade Federal do Rio Grande (Mestrado em Química Tecnológica e Ambiental), 2013.
22
Esquema 2. Síntese de novas 3,4-diidropirimidinonas graxas.
Rosa e colaboradores15 realizaram um estudo para a síntese de uma serie
de 1,4-diidropiridinas 3,5-dissubstituidas e polihidroquinolinas graxas 3-
substituídas utilizando acetoacetatos graxos, aldeídos aromáticos, dimedona e
acetato de amônio na presença de ácidos e bases de Lewis como catalisadores,
os resultados obtidos foram satisfatórios e a avaliação da atividade biológica
destes compostos se encontra atualmente em andamento (Esquema 3).
15
(a) Rosa, S. B.; Dissertação de Mestrado, Universidade Federal do Rio Grande (Mestrado em Química Tecnológica e Ambiental), 2014. (b) de Oliveira, F. S.; Tese de Doutorado, Universidade Federal do Rio Grande (Doutorado em fisiologia animal comparada), em andamento.
23
Esquema 3. Síntese de diidropiridinas (DHP) e poliidroquinolinas (PHQ) graxas.
.
Dentro deste contexto, baseados nos resultados obtidos anteriormente
sobre a relação entre lipofilicidade e atividade biológica de compostos
heterocíclicos nitrogenados, neste estudo apresenta-se o desenvolvimento de
compostos de tipo polihidroquinolina com possível potencialização de sua
atividade biológica através da inserção de cadeias graxas derivadas de fontes
renováveis.
24
2. Objetivos
2.1 Objetivo Geral
2.1.1 Sintetizar novas polihidroquinolinas contendo cadeias lipofílicas
derivadas de ácidos graxos saturados e insaturados de ocorrência natural e
disponibilizar estes compostos para a avaliação de sua atividade biológica.
2.2 Objetivos Específicos
2.2.1 Sintetizar β-cetoésteres graxos a partir dos ácidos graxos palmítico
(C16:0), esteárico (C18:0), Oleico (C18:1), ricinoleico (C18:1, 12-OH) e linoleico
(C18:2) (Esquema 4).
Esquema 4. Procedimento para a síntese dos β-cetoésteres graxos 4a-e.
25
2.2.2 Sintetizar polihidroquinolinas substituídas com a cadeia graxa na
posição C-2, a partir da reação multicomponente de Hantzsch, utilizando os
β-cetoésteres graxos 4a-e (Esquema 5).
Esquema 5. Procedimento para a síntese das polihidroquinolinas graxas 11-14a-e.
2.2.3 Contribuir para estudo do ácido sulfâmico (Figura 3) como catalisador
e sua utilização em reações multicomponente e em metodologias voltadas para
química verde.
Figura 3. Estrutura zwitteriônica do ácido sulfâmico.
26
3. Revisão Bibliográfica
3.1 Síntese de β-cetoésteres
β-cetoésteres são compostos 1,3-dicarbonilicos que tem demostrado ser
ferramentas valiosas na síntese de uma variedade de sistemas moleculares.16 Sua
importância está relacionada a sua estrutura (Figura 4) composta por duas
carbonilas eletrofílicas e dois átomos de carbono nucleofílicos que podem reagir
seletivamente sob condições adequadas.16
Figura 4. Unidade estrutural do β-cetoéster
Existem diferentes vias para a obtenção dos β-cetoésteres pela formação
da ligação C2–C3, Couffignal e colaboradores17 descrevem a síntese dos
β-cetoésteres 20 utilizando anidridos mistos 18 como agentes acilantes obtidos a
partir de ácidos carboxílicos 15 e cloroformiato de etila (16) na presença de
trietilamina (17) seguidos da reação com enolatos de lítio-éster 19. Assim, os
compostos sintetizados neste trabalho foram obtidos com rendimentos entre 52-76
%, (Esquema 6).
16
Benetti, S.; Romagnoli, R.; De Risi, C.; Spalluto, G.; Zanirato, V. Chem. Rev., 1995, 95, 1065. 17
Couffignal, R.; Moreau, J. L. J. Organomet. Chem., 1977, 127.
27
Esquema 6. Síntese de β-cetoésteres via cloroformiato de etila.
1,1-diaminoetenos são também utilizados como equivalentes sintéticos para
formação de β-cetoésteres a partir de íons acetato. Armati e colaboradores18
investigaram a reação do 1,1-dimorfolineteno (21) com cloretos de ácido 22 para a
formação de derivados de 2-acil-1,1-dimorfolinoetenos 23 na síntese de metil-
cetonas 25, β-ceto-amidas 24 e β-cetoésteres 26, os rendimentos variaram entre
76-82 % (Esquema 7).
Esquema 7. Síntese de β-cetoésteres via 2-acil-1,1-dimorfolinoetenos.
18
Armati, A.; De Ruggeri, P.; Rossi, E.; Stradi, R. Synthesis., 1986, 573.
28
Košak e colaboradores19 relatam a síntese de β-cetoésteres 31a-e via
cloreto de ácido 27a-e e alcóxido de sódio 28 em etanol usando uma metodologia
one-pot. Os β-cetoésteres 31a-e foram empregados como intermediários na
síntese da 3-cetopalmitoyl coenzima A, substrato potencial para uma importante
enzima biológica (17 β-hidroxiesteroide desidrogenasse tipo 12). Neste caso os
compostos foram obtidos com rendimentos que variaram entre 30-47 %,
(Esquema 8).
Esquema 8. Síntese de β-cetoésteres via alcóxido de sódio.
Uma metodologia para a síntese de β-cetoésteres 34a-w a partir de haletos
de arila foi descrita por Baburajan e colaboradores20, neste trabalho foi
demostrado um efetivo protocolo de reação usando Co2(CO)8 como fonte de CO(g)
in situ sob irradiação de micro-ondas. A carbonilação dos haletos de arila 32a-w
foi realizada usando monoetilmalonato de potássio (33) como nucleófilo na
presença de quantidades catalíticas de Pd(OAc)2/xanthops e Co2(CO)8, neste
19
Košak, U.; Kovač, A.; Govec, S. Synlett., 2012, 23, 1609. 20
Baburajan, P.; Elango, P. K. Tetrahedron Lett., 2014, 55, 3525.
29
casso os rendimentos dos compostos obtidos variaram entre 55-92 %, (Esquema
9)
Esquema 9. Síntese de β-cetoésteres via haletos de arila.
Nosso grupo de pesquisa vem desenvolvendo com sucesso a síntese de β-
cetoésteres derivados de ácidos graxos a partir de ácido de Meldrum (2) utilizando
como agente de acoplamento dicicloexilcarbodiimida (DCC, 35) e quantidades
catalíticas de dimetilaminopiridina (DMAP).
Neste trabalho Brinkerhoff e colaboradores21 realizaram a síntese dos β-
cetoésteres em uma e duas etapas para a obtenção do enol 37a-k tendo como
etapa chave a formação do intermediário O-acilureia 36. Neste trabalho os β-
cetoésteres 38a-k foram obtidos com rendimentos que variaram entre 50 e 84 %,
(Esquema 10)
21
Brinkerhoff, R. C.; Tarazona, H. F.; de Oliveira, P. M.; Flores, D. C.; Montes D’Oca, C. R.; Russowsky, D.; Montes D’Oca, M. G. RSC Adv., 2014, 4, 49556.
30
Esquema 10. Síntese de β-cetoésteres via ácido de Meldrum, DCC e DMAP.
31
3.2 Síntese e atividade biológica das polihidroquinolinas
A reação de Hantzsch sofreu uma extensa evolução na última década
devido á possibilidade de obter compostos com diversas variações estruturais e a
recente aplicação de novos catalisadores.22 A síntese clássica de Hantzsch para a
obtenção de 1-4-diihidropiridinas envolve a ciclo-condensação de uma unidade de
aldeído, uma fonte de amônia e duas unidades de éster acetoacetico. A RMC de
quatro componentes para a obtenção de 1,4-DHPs é uma reação por excelência
para a síntese de uma grande biblioteca de heterocíclos nitrogenados de seis
membros (Esquema 11).22
Esquema 11. Síntese de 1,4-diidropiridinas de Hantzsch e limitações.
A proposta mecanistica de Katritsky e colaboradores23 onde se planteia a
formação de intermediários chave (enamina e composto carbonilico α,β-
insaturado)10 é uns das abordagens importantes para a compreensão da reação
de Hantzsch na síntese de 1,4-dihidropiridinas (Esquema 12).
22
(a) Houck-Biggs, J. E.; Younai, A.; Shaw, J. T. Curr Opin Chem Biol., 2010, 14, 371. (b) Rao, H. S.; Parthiban, A. Org. Biomol. Chem., 2014, 12, 6223. (c) Kappe, C. O. Tetrahedron., 1993, 49, 6937. 23
Katritzky, A. R.; Ostercamp, D. L.; Yousaf, T. I. Tetrahedron., 1987, 43, 5171.
32
Esquema 12. Mecanismo geral para a síntese de 1,4-dihidropiridinas.
Não só os β-cetoésteres tradicionais, mas também, 1,3-dicetonas cíclicas
podem participar neste tipo de reação permitindo a síntese de Hantzsch com
quatro componentes levando a síntese de polihidroquinolinas (PHQs) 41 em bons
rendimentos e com uma ampla variação estrutural (Esquema 12).24
24
Simon, C.; Costantineux, T.; Rodriguez, J. Eur. J. Org. Chem., 2004, 4957.
33
Esquema 13. Síntese de polihidroquinolinas usando hidróxido de amônio.
As Reações Multicomponentes (RMC) são processos convergentes, nos
quais, três ou mais materiais de partida reagem para formar um produto, onde
basicamente, todos ou a maior parte dos átomos envolvidos contribuem para o
produto recentemente formado.25 Em uma reação multicomponente, o produto é
obtido de acordo com uma série de reações químicas elementares, gerando
intermediários em equilíbrio, que, finalmente deslocam-se irreversivelmente em
direção à formação do produto. O desafio em uma RMC é que a série de reações
em equilíbrio desloque-se em direção à formação do produto principal e não forme
produtos secundários. O resultado de uma reação multicomponente depende da
natureza do solvente, da temperatura, do catalisador, dos precursores e dos
grupos funcionais presentes nesses. Estas considerações são de particular
importância em relação ao planejamento e aplicação das RMC em síntese
orgânica.26
Em relação ao desenvolvimento de novos compostos com atividade
farmacológica, RMC oferecem muitas vantagens sobre as metodologias clássicas
de síntese, devido ao fato de serem realizadas em uma única etapa (one pot).
Além disso, a versatilidade das reações “one pot” possibilita a obtenção de uma
ampla biblioteca de compostos, resultando em moléculas com diferentes
propriedades físicas e químicas.27
25
Dömling, A.; Ugi, I. Angew. Chem. Int. Ed., 2000, 39, 3168 26
Dömling, A. Org. Chem. Highlights., 2004, Abril 5. 27
Hulme, C.; Gore, V. Curr. Med. Chem., 2003, 10, 51
34
A formação de biomoleculas é conhecida desde os tempos pré-bióticos; a
natureza utiliza este processo para a síntese de muitos compostos importantes,
um exemplo é a adenina.28 Portanto, a aplicação de RMC permite a obtenção de
um número cada vez maior de produtos similares, incluindo muitos heterocíclos,
que podem ser obtidos apenas pela mistura de três ou mais reagentes, obtendo
rendimentos quantitativos dos produtos puros.
A metodologia one pot envolvendo três componentes para a síntese de
compostos heterocíclicos nitrogenados iniciaram em meados do século XIX com a
α-aminoalquilção de nucleófilos.29 Posteriormente, Hantzsch introduziu a síntese
de heterocíclos nitrogenados (1,4-diidropiridinas e pirróis) por RMC na década de
1880.30 Outra contribuição significativa foi feita por Biginelli (1891) com a síntese
de 3,4-diidropirimidinonas através da ciclocondensação de três componentes,
aldeído, ureia e β-cetoésteres.31
A grande importância biológica das polihidroquinolinas tem conduzido ao
longo dos anos o desenvolvimento de novas metodologias que permitam a
obtenção destes compostos.
Portanto, trabalhos recentes argumentam as valiosas propriedades das 1,4-
diidropiridinas e polihidroquinolinas. Pacheco e colaboradores32 sintetizaram uma
série de polihidroquinolinas 43, usando ácido cítrico ou ácido láctico como
catalisadores. Estes ácidos orgânicos além de apresentar características
biodegradáveis e amigáveis com o meio ambiente são atóxicos, altamente
estáveis, econômicos.33 (Esquema 13).
28
Glaser, R.; Hodgen, B.; Farrely, D.; McKee, E. Astrobiology., 2007, 7, 455 29
Strecker, S. Liebigs. Ann. Chem., 1850, 27 30
(a) Hantzsch, A. Ann. Chern., 1882, 215, 1-82 (b) Hantzsch, A. Ber. Dtsch. Chern. Ges. 1890. 31
Biginelli,P. Ber Dtsch. Chern. Ges.1891, 24, 1317 32
Pacheco, R. S.; Braga, T. C.; da Silva, D. L.; Horta, L. P.; Reis, F. S.; Ruiz, A L. T. G.; de Carvalho, J. E.; Modolo, L. V.; de Fátima, A. Med. Chem., 2013, 9, 889. 33
(a) Saini, A.; Kumar, D.; Sandhu, J.S. Green Chem. Lett. Rev., 2009, 2, 29. (b) Ghorbani-Choghamarani, A.; Tahereh, T. Lett. Org. Chem., 2001, 8, 470.
35
Esquema 14. Síntese de polihidroquinolinas usando ácido cítrico e acido láctico como catalisador.
Os rendimentos obtidos foram satisfatórios e variaram entre 31-92 %. Os
compostos sintetizados foram testados tanto a sua atividade antioxidante quanto a
sua capacidade de inibição da proliferação de nove linhagens de células
cancerosas. Os resultados obtidos nas análises biológicas indicaram que entre os
compostos testados, o aduto derivado do 4-nitrobenzaldeído apresentou o maior
espectro de ação ao afetar sete das nove linhagens celulares com concentrações
abaixo de 15 ng/mL32.
Montes-Avila e colaboradores34 avaliaram a utilização da irradiação de
micro-ondas para a síntese de uma série de polihidroquinolinas 45a-t em
condições livres de solvente. Neste estudo, para os compostos obtidos foi testada
sua atividade antioxidante in vitro pelo método DPPH (1,1-difenil-2-picrilhidrazil).
Os resultados indicaram que as polihidroquinolinas foram os compostos mais
ativos onde foi importante a falta do substituinte éster no carbono 5 e a presença
do grupo hidroxila no anel aromático. Por último, os rendimentos destes
34
Montes-Avila, J.; Delgado-Vargas, F.; Díaz-Camacho, S. P.; Rivero, I. A. RSC Advances., 2012, 2, 1827.
36
compostos variaram entre 75-96 %, demostrando simplicidade operacional, curtos
tempos de reação e bons rendimentos (Esquema 14).
Esquema 15. Síntese de polihidroquinolinas usando irradiação de micro-ondas.
Kumar e colaboradores35 descreveram a síntese de polihidroquinolinas 2,4-
dissubstituidas 48a-t a partir de uma reação tricomponente utilizando 1,3-
dicetonas cíclicas 46, chalconas 47 e acetato de amônio (5), usando acido p-
toluenosulfônico (APTS) como catalisador (Esquema 15) obtendo rendimentos
satisfatórios. Entretanto, os compostos obtidos foram avaliados tanto sua atividade
antihiperglicêmica quanto sua atividade antidislipidêmica in vivo, alguns
compostos da série mostraram atividade anti-hiperglicêmica comparável com os
medicamentos padrão e são compostos promissores para um estudo mais
profundo como candidatos no tratamento do diabetes.
35
Kumar, A.; Sharma, S.; Tripathi, V, D.; Maurya, R. A.; Srivastava, S. P.; Bhatia, G.; Tamrakar, A. K.; Srivastava, A. K. Bioorg. Med. Chem., 2010, 18, 4138.
37
Esquema 16. Síntese de polihidroquinolinas 2,4-dissubstituidas usando ácido p-
toluenosulfônico como catalisador.
Maleki e colaboradores36 relatam a síntese de polihidroquinolinas 51a-u
usando catalisador polimérico [poly(AMPS-co-AA)] sob condições livres de
solvente. Essa metodologia oferece diversas vantagens tais como fácil isolamento
do produto e utilização não tóxica, reciclável e segura do catalizador. As reações
prosseguiram eficientemente em tempos de reação curtos (20-30 minutos) a 120
°C e os produtos foram obtidos em bons rendimentos que variaram entre 68-89 %
(Esquema 16).
Os autores propuseram o possível mecanismo de reação para a formação
dos produtos 51a-u. De acordo com a proposta, as polihidroquinolinas podem ser
formadas através dos passos I-III ou os passos IV-VI. O catalisador atua
diretamente nos passos I e IV, onde catalisa o acoplamento do tipo Knoevenagel
dos aldeídos com os intermediários metilênicos ativos, e nas etapas III e VI, onde
catalisa a adição de Michael dos intermediários 52, 53, 54, e 55 para a obtenção
dos produtos 51a-u (Esquema 17).
36
(a) Maleki, B.; Tayebee, R.; Sepehr, Z.; Kermanian, M. Acta. Chim. Slov., 2012, 59, 814. (b) Das, B.; Ravikanth, B.; Ramu, R.; Rao, R. V. Chem. Pharm, Bull., 2006, 54, 1044. (c) Cherkupally, S. R.; Mekala, R. Chem, Pharm, Bull., 2008, 56, 1002. (d) Song, G.; Wang, B.; Wu, X.; Kang, Y.; Yang, L. Synth. Commun., 2005, 35, 2875
38
Esquema 17. Síntese de polihidroquinolinas usando catalisador polimérico
[poly(AMPS-co-AA)].
Esquema 18. Mecanismo proposto para a formação dos produtos 51a-u.
39
3.3 Ácido Sulfâmico como Catalisador
Catalizadores heterogêneos têm atraído grande atenção devido a sua
eficiência, desenvolvimento econômico e por razões ambientais.
O desenvolvimento de catalisadores heterogêneos recicláveis e reutilizáveis
é uma importante área de pesquisa. Nos últimos anos, o ácido sulfâmico
(HSO3NH2) tem atraído muito interesse como catalisador devido a sua baixa
toxicidade, fácil manipulação, baixo custo, não volatilidade e suas propriedades
não higroscópicas e não corrosivas.37,38,39 Além disso, sua propriedade
zwitteriônica, torna-o solúvel em água e permite sua recuperação quantitativa.
Entretanto, sua aplicação em síntese orgânica ainda têm sido pouco explorada.
Siddiqui e colaboradores40 descreveram a síntese de piranocumarinas 59h-j
e 60j em meio aquoso usando ácido sulfâmico como catalisador em quantidades
catalíticas. Neste estudo foi avaliada a eficiência do ácido sulfâmico em diversas
condições de temperatura, tempo, solvente e sua eficácia em comparação com
outros ácidos de Bronsted e Lewis. Os resultados foram satisfatórios e os
rendimentos variaram entre 85-94 %, (Esquema 18).
37
Jin, T. S.; Sun, G.; Li, Y. W.; Li, T. S. Green Chem., 2002, 4, 255. 38
Rostami, A.; Ahmad-Jangi, F. Chinese Chem Lett., 2011, 22, 1029. 39
Heravi, M. M.; Ranjbar, L.; Derikvand, F.; Alimadadi, B. Mol Divers., 2008, 12, 191. 40
Siddiqui, Z. N. Tetrahedron Lett., 2014, 55, 163.
40
Esquema 19. Síntese de piranocumarinas.
Ácido sulfâmico também tem sido reportado como catalisador na alquilação
Friedel-Crafts de indois usando compostos carbonílicos α,β-insaturados. Yang e
colaboradores41 descreveram a síntese de uma série de compostos indólicos 63a-
h através de uma reação de Michael usando álcool benzílico e ciclopenten-2-
enona (62) como eletrófilos (Esquema 19). Os autores relatam o desempenho do
ácido sulfâmico aplicado em grande escala e sua recuperação do meio reacional.
Quando a reação foi realizada em uma escala maior, o rendimento dos produtos
obtidos permaneceu inalterado demostrando a capacidade reutilizável, sendo
recuperado simplesmente por filtração. Neste trabalho os produtos foram obtidos
em rendimentos que variaram entre 76-97 %.
41
Yang, J.; Zhang, J.; Chen, T. T.; Sun, D. M.; Li, J.; Wu, X. F. Chinese Chem Lett., 2011, 22, 1391.
41
Esquema 20. Síntese de indoís usando compostos carbonílicos α,β-insaturados.
Em trabalho recente publicado por Lambat e colaboradores42 foi relatado a
síntese de polihidroquinolinas usando ácido sulfâmico como catalisador com
rendimentos que variaram entre 90-98 % (Esquema 20). Os autores também
descreveram a atividade catalítica do ácido sulfâmico recuperado onde os
resultados indicaram que o catalisador pode ser reciclado com sucesso sem perda
significativa de sua capacidade até o quarto ciclo.
Esquema 21. Síntese de polihidroquinolinas 65a-i.
42
Lambat, T.; Deo, S.; Deshmukh, T. J. Chem. Pharm. Res., 2014, 6, 888.
42
A proposta mecanística de Kidwai e colaboradores43 para a síntese de
derivados de triazol[1,2-a]indazoltrionas descreve as vantagens do ácido sulfâmico
como catalisador (Esquema 21). Em todo o processo, o ácido sulfâmico é
regenerado e reutilizado proporcionando rendimentos que variaram entre 62-92 %.
Esquema 22. Mecanismo proposto para a síntese de derivados de triazol[1,2-
a]indazoltrionas 69a-u.
43
Kidwai, M.; Chauhan, R. RSC Adv., 2012, 2, 7660.
43
4. Resultados e Discussão
A través da análise retrossintética, conforme é mostrado no Esquema 22,
as polihidroquinolinas graxas 11-14a-e podem ser sintetizadas a partir da reação
multicomponente de Hantzsch de quatro componentes por ciclocondensaçâo entre
os β-cetoésteres 4a-e, aldeídos aromáticos 7-10, dimedona (6) e acetato de
amônio (5).
Esquema 23. Proposta retrossintética para obtenção das polihidroquinolinas 11-14a-e.
Portanto, os resultados obtidos para a síntese das polihidroquinolinas 11-
14a-e são apresentados a seguir.
44
A partir dos trabalhos realizados no grupo foram sintetizados os β-
cetoésteres 4a-e utilizando os ácidos graxos palmítico (1a), esteárico (1b), oleico
(1c) e linoleico (1e) adquiridos comercialmente. No caso do β-cetoéster 4d
derivado do ácido ricinoleico (1d), o ácido foi obtido a partir de uma reação de
hidrolise do ricinoleato de metila (Esquema 23).
Esquema 24. Síntese do ácido ricinoleico.
Como foi observado em trabalhos anteriores do nosso grupo de
pesquisa,13,21 os β-cetoésteres 4a-e foram sintetizados via reação de acilação do
ácido de Meldrum utilizando DCC como agente de acoplamento e quantidades
catalíticas de DMAP.
Para a obtenção destes compostos foi utilizada a metodologia B que
descreve a adição em duas etapas dos reagentes, o trabalho propõe outra
Metodologia (Metodologia A) que descreve a adição de todos os reagentes numa
única etapa; ácido graxo, ácido de Meldrum, DCC, DMAP e piridina, para a
formação do enol graxo (Esquema 24).
45
Esquema 25. Obtenção do enol graxo 3a-e, metodologia A.
No entanto, a utilização da Metodologia A pode levar a formação de
subprodutos por meio de reações concorrentes que interfiram na formação do
enol. Por exemplo, a reação do acido de Meldrum com o DCC, relatada por
Augustin e colaboradores descrevendo a síntese de 5-(diaminometilen)-2,2-
dimetil-1,2-dioxan-2,4-dionas44 (Esquema 25) em diversos trabalhos.45,46,47
Esquema 26. Síntese de 5-(diaminometilen)-2,2-dimetil-1,2-dioxan-2,4-diona.
44
Augustin, M.; Gunther, E. Z Chem., 1990, 30, 169. 45
Augustin, M.; Gunther, E. Z Chem., 1988, 12, 436 46
Jeon, M. M.; Kim, K. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 3107 47
Dorokhov, V. A.; Komkov, A. V. Russ. Chem. Bull., Int. Ed., 2004, 53, 676.
46
Portanto, foi escolhida a Metodologia B para a obtenção dos β-cetoésteres
graxos. Neste procedimento, os ácidos graxos (1 mmol),DCC (1,1 mmol) e DMAP
(20 mol %) foram misturados utilizando agitação magnética sob atmosfera inerte
por um tempo de 30 minutos visando à formação do intermediário O-acilureia.
Posteriormente foi adicionado o ácido de Meldrum (2 mmol) e a piridina (3,6 mmol)
onde a mistura reacional foi mantida sob agitação constante por 24 horas para a
formação dos enóis 3a-e (Esquema 26).
Esquema 27. Obtenção do enol graxo 3a-e.
Após os enóis 3a-e foram então refluxados em metanol por 12 horas para
obtenção dos β-cetoésteres graxos 4a-e (Esquema 27). Finalmente, os
compostos 4a-e foram purificados por cromatografia em coluna utilizando sílica
flash 60-200 µm e gradientes de éter etílico e hexano ou acetato de etila e hexano.
Os rendimentos obtidos foram entre 75-84 % (Tabela 1)
47
Esquema 28. Síntese dos β-cetoésteres graxos 4a-e.
Tabela 1. Rendimentos e propriedades físicas dos β-cetoésteres graxos 4a-e.
Entrada Composto Rendimento (%) Ponto de fusão (°C)
1
80 49-51
2
84 56-58
3
81 -a
4
75 -a
5
79 -a
a Compostos obtidos na forma de óleo.
48
4.1 Síntese das polihidroquinolinas (PHQ) graxas.
Como foi descrito anteriormente, em nosso grupo de pesquisa já foi
investigada a síntese de polihidroquinolinas substituídas com a cadeia graxa na
posição C-3 utilizando ácidos e bases de Lewis como catalisadores obtendo-se
bons resultados. Em consequência, para a síntese das novas polihidroquinolinas
11-14a-e substituídas com a cadeia graxa na posição C-2 a partir dos β-
cetoésteres21 a investigação foi centralizada na utilização do ácido sulfâmico como
catalisador. O ácido sulfâmico foi escolhido para dar continuidade a esses estudos
em função de seu menor impacto sobre o meio ambiente e para a investigação de
sua eficácia na catálise de RMC com substratos graxos.
A síntese das novas polihidroquinolinas graxas 11-14a-e foi realizada a
partir da reação multicomponente de Hantzsch utilizando os β-cetoésteres graxos
4a-e (1 mmol) obtidos na etapa anterior, aldeídos aromáticos 6-9 (1 mmol),
Dimedona 10 (1 mmol) e acetato de amônio 5 (1,5 mmol) na presença de
quantidades catalíticas de ácido sulfâmico (20 %) e Metanol como solvente
(Esquema 28).
49
Esquema 29. Síntese das novas polihidroquinolinas graxas 11-14a-e usando
acido sulfâmico como catalisador.
Inicialmente a fim de obter as melhores condições reacionais, a síntese das
polhidroquinolinas graxas foi realizada usando o β-cetoéster esteárico (4b),
benzaldeído (6), dimedona (10), e acetato de amônio (5), seguindo o protocolo de
Li e colaboradores48,42,49, o processo foi monitorado por cromatografia em camada
delgada. Após 4 horas de reação ainda foi observada a presença dos reagentes
de partida, resultado que pode ser explicado pela baixa reatividade do β-cetoéster
graxo.
Assim, a reação foi mantida por mais tempo sendo igualmente monitorada
por CCD a cada 4 horas. Após 24 horas de reação foi notado que não existia a
presença de nenhum dos reagentes de partida. Posteriormente o composto 11b
foi purificado por meio de cromatografia em coluna utilizando sílica flash 60-200
µm e gradientes de hexano e acetato de etila (75:25) com rendimento de 83 %.
48
Li, J.; Qiu, J.; Li, H.; Guisheng, Z. Chin. J. Chem., 2011, 29, 511. 49
Foroughifar, N.; Mobinikhaledi, A.; Bodaghi Fard, M. A.; Moghanian, H.; Ebrahimi, S. Synth. React. Inorg. Me., 2009, 39, 161.
50
Com o intuito de avaliar a eficiência do processo, a reação anteriormente
descrita foi feita sob diferentes condições catalíticas as quais estão listados na
Tabela 2.
Tabela 2. Síntese do composto 11b sob diferentes condições catalíticas
Entrada Solvente Catalisador (mol%) Tempo(h) Rendimento (%)
1 MeOH H2NSO3H (5%) 24 48
2 MeOH H2NSO3H (10%) 24 55
3 MeOH H2NSO3H (20%) 24 83
4 MeOH H2NSO3H (30%) 24 81
5 MeOH H2NSO3H (20%) 4 31
6 MeOH H2NSO3H (20%) 12 51
7 MeOH H2NSO3H (20%) 36 60
8 MeOH InCl3 (20%) 24 40
9 CH3CN InCl3 (20%) 24 17
A partir dos resultados observados, pôde-se analisar que a variação no
rendimento da reação quando foram variadas as quantidades de ácido sulfâmico
51
em 5, 10 ou 30 % (Tabela 2, Entradas 1, 2 e 4) foi menor em comparação com a
utilização do 20 mol% (Tabela 2, Entrada 3), comprovando-se que a quantidade
catalítica do ácido sulfâmico utilizada inicialmente foi a correta.
Também pôde-se observar que o tempo é um fator determinante no
rendimento final da reação, a variação do rendimento após de 4 e 12 horas
permite descrever que o processo depende do aumento do tempo e este origina
uma melhoria no rendimento do produto (Tabela 2, Entradas 5 e 6), mas, depois
de 36 horas de reação (Tabela 2, Entrada 7) houve uma diminuição no
rendimento. Esta característica se pode explicar já que na maioria dos protocolos
descritos na literatura para a síntese de polihidroquinolinas via Hantzsch os
tempos reacionais variam entre 5 min e 7 horas, tendo em conta que estes
compostos não provem de derivados graxos.32,34,42,48,49
A reação também foi realizada na presença de InCl3 como catalisador, o
InCl3 é um catalisador reconhecido pela sua baixa toxicidade, sua compatibilidade
com ar e água, sua simplicidade operacional e sua notável capacidade para
suprimir reações secundarias50. No entanto, os rendimentos não foram maiores
em comparação aos obtidos com o ácido sulfâmico (Tabela 2, Entradas 8 e 9) o
que ratifica a eficácia do catalisador utilizado.
Desse modo, tendo otimizado as condições para a síntese do composto
11a a partir das reações com o β-cetoéster 4b, estas condições foram estendidas
aos outros β-cetoésteres para obtenção da serie de compostos 11-14a-e. Por
tanto, os rendimentos obtidos na síntese das novas polihidroquinolinas graxas 11-
14a-e e os dados físicos dos compostos estão listados na Tabela 3.
Tabela 3. Escopo da síntese de polihidroquinolinas graxas 11-14a-e.
50
Naidu, P. S.; Borah, P.; Bhuyan, P. J. Tetrahedron Lett., 2012, 53, 4015.
52
Entrada Composto a Rendimento (%)
b Ponto de fusão (°C)
1
72 104-106
2
83 110-112
3
77 89-91
4
53 76-78
5
79 88-90
6
81 81-83
7
74 87-89
8
80 91-93
53
9
57 93-95
10
77 88-90
11
53 96-98
12
57 83-85
13
63 85-86
14
64 62-64
15
57 85-87
16
50 98-100
17
64 89-91
18
70 68-70
54
19
55 69-71
20
61 86-88
A eficiência deste protocolo foi avaliada utilizando diferentes aldeídos
aromáticos contendo grupos doadores e retiradores de elétrons. Por tanto, não
houve diferença significativa nos rendimentos obtidos devido à substituição no
anel aromático com exceção das PHQs derivadas dos nitro-benzaldeídos as quais
apresentaram maior dificuldade no processo de purificação (entradas 11 a 20).
Também foi observada a eficácia da metodologia usando diferentes cadeias
graxas saturadas, insaturadas e funcionalizadas. Estudos realizados por Srilatha e
colaboradores explicam o comportamento e a Influência da cadeia de carbono na
esterificação de ácidos graxos.51 À medida que aumenta o comprimento da
cadeia, a capacidade do ácido para liberar elétrons aumenta o que por sua vez
aumenta o efeito indutivo, responsável por mais energia, impedindo e limitando a
velocidade do o ataque nucleofílico pelo álcool. O fator decisivo e o componente
estérico que aumenta com o aumento do comprimento da cadeia de alquilo do
ácido. O impedimento estérico aumenta com o tamanho molecular, induzindo a
repulsão eletrônica entre os átomos não ligados das moléculas da reação,
diminuindo a densidade eletrônica na região e alterando as interações
intermoleculares da ligação. Por isto, os fatores que contribuem para a diminuição
da reatividade dos ácidos carboxílicos são sua natureza indutiva e estérica.
51
Srilatha, K.; Lingaiah, N.; Prasad, P. S. S.; Devi, B. L. A. P.; Prasad, R. B. N.; Venkateswar, S. Ind. Eng. Chem. Res., 2009, 48, 10816.
55
Para a síntese das polihidroquinolinas 11-14a-e se utilizaram ácidos graxos
saturados de 16 e 18 átomos de carbono 1a e 1b, e ácidos graxos insaturados e
funcionalizados de 18 átomos de carbono 1c, 1d e 1e, dados estes parâmetros e
comparando os rendimentos obtidos no trabalho, pode-se observar que a
influencia do comprimento da cadeia graxa seja saturada ou insaturada e um fator
fundamental na obtenção de rendimentos maiores para a síntese dos compostos
descritos neste estudo, que por sua vez considerando o trabalho referido
anteriormente comprova que o efeito indutivo e o impedimento estérico são
propriedades decisivas na reatividade de compostos que possuem cadeias graxas
na sua estrutura. Para o caso dos compostos derivados do ácido ricinoléico (1d
entradas 4, 9, 14 e 19), os rendimentos tiveram um resultado similar entre eles, no
entanto a presença do grupo hidroxila no carbono 12 da cadeia insaturada tem
uma influência significativa no rendimento final dos compostos, este resultado
pode ser devido ao aumento do efeito indutivo gerado pelo grupo hidroxila e o
efeito estérico que apresenta este grupo já que o carbono onde se encontra é
quiral e pode diminuir na reatividade do precursor graxo da reação.
Nas propostas mecanisticas para a formação das polihidroquinolinas existe
uma ambiguidade entre a reatividade dos compostos metilenicos ativos (1,3-
dicetonas cíclicas e β-cetoésteres) na condensação de Knoevenagel. Estudos
demostram a obtenção do intermediário formado entre o aldeído, a 1,3-dicetona
cíclica e o acetato de amônio em maior quantidade que o intermediário formado
pela reação entre o aldeído e o β-cetoéster e a fonte de amônia.52
Levando em conta as características anteriormente discutidas, os
β-cetoésteres graxos devem ter uma reatividade especifica neste tipo de reação,
influindo particularmente na condensação de Knoevenagel e orientando a reação
para o intermediário formado entre o aldeído e a dimedona. Sendo assim, a
52 Indian ETD Repository. Organic transformations involving Carbonyl compounds as a precursor.
Disponível em: <http:// http://shodhganga.inflibnet.ac.in:8080/jspui/handle/10603/4343 Acesso em:
20 jan. 2015.
56
proposta mecanística para a formação destes compostos implicaria a formação do
intermediário 75 pela condensação de Knoevenagel entre o aldeído 7 e a
dimedona (6), posteriormente o intermediário 74 formado pela reação entre o
acetato de amônia (5) e o β-cetoéster esteárico 4b reage com o intermediário 75 a
partir de uma adição de Michael e posterior ciclocondensação o que leva a
formação do composto 11b. Como foi possível observar, o ácido sulfâmico atua
em todas as etapas do mecanismo estabilizando os intermediários formados e
permitindo que a reação mantenha seu equilíbrio.
Esquema 30. Proposta mecanística para a formação do composto 11b.
57
4.2 Identificação dos compostos
A caracterização dos compostos sintetizados 11-14a-e foi realizada por
espectroscopia de absorção na região de infravermelho (IV) e espectroscopia de
RMN 1H e RMN 13C.
Como exemplo para os derivados de cadeias graxas saturadas no espectro
de RMN 1H do composto 14b (Figura 5) derivado do β-cetoéster esteárico 4b em
clorofórmio deuterado (CDCl3); os hidrogênios aromáticos foram observados na
forma de dois dubletos, na região de 8,07 e 7,46 ppm os dois com J = 9 Hz.
Também foram observados um singleto em 6,23 ppm referente ao hidrogênio
ligado no nitrogênio piridínico, um singleto em 5,17 ppm referente ao hidrogênio
ligado no centro estrogênico, o que evidencia a formação do composto. Ainda
foram observados um singleto em 3,59 ppm referente aos hidrogênios do grupo
OCH3, um multipleto em 2,75 ppm referentes aos hidrogênios metilênicos
derivados da dimedona, um multipleto em 2,28 ppm referente aos hidrogênios
alílicos da cadeia graxa e metilênicos vizinhos a carbonila de cetona, um multipleto
em 1,61 ppm referente aos hidrogênios homoalílicos ao heterocíclo nitrogenado.
Por último foram observados um multipleto em 1,25 ppm referente aos grupos
metilênicos da cadeia graxa, um singleto em 1,08 ppm referente aos hidrogênios
metílicos derivados da dimedona, e um singlete em 0,87 que coincide na mesma
região com a sinal do triplete em 0,85 com J = 6 Hz, referentes aos hidrogênios
metílicos da cadeia graxa e aos hidrogênios metílicos de um dos agrupamentos da
dimedona.
58
13b.esp
8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0
7.2
4
4.0
1
34.1
3
1.9
3
5.1
6
2.0
2
3.3
2
1.0
0
0.9
1
2.1
6
2.2
08
.09
8.0
6
7.4
77
.44
6.2
3
5.1
7
3.5
9
2.8
32
.81
2.7
82
.75
2.7
22
.72
2.4
22
.37
2.2
82
.23
2.1
72
.12
1.6
51
.63
1.6
11
.60
1.5
81
.25
1.0
80
.89
0.8
70
.85
Figura 5. Espectro de RMN 1H (300 MHz) do 7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-
1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-heptadecila (14b).
No espectro de RMN 13C do composto 14b (Figura 6) foi observado em
195,2 ppm sinal referente a carbonila de cetona. Em 166,8 ppm sinal referente a
carbonila de éster. Em 154,1 um sinal referente ao carbono 2 do anel piridinico.
Em 149,2 ppm um sinal referente ao carbono quaternário da 4-nitrofenila. Em
148,6 ppm um sinal referente ao carbono 9 da polihidroquinolina. Em 146,2 ppm
um sinal referente ao carbono quaternário do grupo nitro. Em 128, 6 e 123,4 ppm
sinais referentes aos carbonos do anel aromático. Em 111,1 e 114,2 ppm sinais
referentes os carbonos C3 e C10 da polihidroquinolina. Em 51,2 ppm sinal
referente ao carbono do grupo OCH3. Em 50,2 ppm sinal referente ao carbonos
metilenicos vizinho a carbonila da dimedona. Em 41,2 ppm sinal referente ao
carbono carbinolico. Em 36,9 ppm sinal referente ao carbono metilenico vizinho
aos dois grupos metilas da dimedona. Por ultimo foi observado entre 32,7 e 22,6
ppm sinais referentes aos carbonos metilenicos da cadeia graxa da molécula e em
14,1 ppm sinal referente ao carbono metílico da cadeia graxa.
59
13b.esp
200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0
195
.23
166
.89
154
.15
149
.19
148
.63
146
.23
128
.69
123
.44
111
.04
104
.19
51.2
05
0.5
0
41.1
23
6.9
03
2.7
23
1.9
22
9.7
02
9.4
32
8.6
92
6.9
62
2.6
81
4.1
3
Figura 6. Espectro de RMN 13C (75 MHz) do 7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-
1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-heptadecila (14b).
Como exemplo para os derivados de cadeias graxas insaturadas no
espectro de RMN 1H do composto 11c (Figura 7) derivado do β-cetoéster oleico
4c em clorofórmio deuterado (CDCl3); os hidrogênios aromáticos foram
observados na forma de multipleto, na região de 7,20 ppm. Também foram
observados um singleto em 6,42 ppm referente ao hidrogênio ligado no nitrogênio
piridínico, um multipleto na região de 5,36 ppm referente aos hidrogênios vinilicos
da cadeia graxa, um singleto em 5,09 ppm referente ao hidrogênio ligado no
centro estrogênico, o que evidencia a formação do composto. Ainda foram
observados um singleto em 3,61 ppm referente aos hidrogênios do grupo OCH3,
um multipleto em 2,78 ppm referentes aos hidrogênios metilênicos derivados da
dimedona, um multipleto em 2,22 ppm e um outro multipleto em 2,03 ppm
referentes aos hidrogênios alílicos da cadeia graxa e metilênicos vizinhos a
carbonila de cetona, um multipleto em 1,62 ppm referente aos hidrogênios
homoalílicos ao heterocíclo nitrogenado. Por último foram observados um
multipleto em 1,28 ppm referente aos grupos metilênicos da cadeia graxa, um
60
singleto em 1,07 ppm referente aos hidrogênios metílicos derivados da dimedona,
e um singlete em 0,92 que coincide na mesma região com a sinal do triplete em
0,89 com J = 6 Hz, referentes aos hidrogênios metílicos da cadeia graxa e aos
hidrogênios metílicos de um dos agrupamentos da dimedona.
10c.esp
8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0
6.7
4
3.8
8
24.6
5
2.3
9
4.6
4
4.8
4
2.1
9
3.4
0
1.0
0
2.3
3
0.9
7
6.1
7
7.3
17
.28
7.2
27
.20
7.1
77
.10
7.0
97
.07
6.4
2
5.4
15
.37
5.3
65
.34
5.3
05
.09
3.6
1
2.8
62
.84
2.8
32
.78
2.7
32
.70
2.6
82
.36
2.3
02
.22
2.1
82
.13
2.0
32
.01
1.6
51
.62
1.5
91
.57
1.2
81
.07
0.9
20
.89
0.8
7
Figura 7. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (11c).
No espectro de RMN 13C do composto 11c (Figura 8) foi observado em
195,5 ppm sinal referente a carbonila de cetona. Em 167,4 ppm sinal referente a
carbonila de éster. Em 149,2 um sinal referente ao carbono 2 do anel piridinico.
Em 148,5 ppm um sinal referente ao carbono 9 da polihidroquinolina. Em 146,8
ppm um sinal referente ao carbono quaternário do benzaldeído. Em 130 ppm e
129,7 ppm duas sinais referentes aos carbonos vinilicos da cadeia graxa. Em
129,2, 128,9, 127,9, 127,3, e 126,0 ppm sinais referentes aos carbonos do anel
aromático. Em 111,8 e 105,3 ppm sinais referentes os carbonos C3 e C10 da
polihidroquinolina. Em 51,0 ppm sinal referente ao carbono do grupo OCH3. Em
61
50,5 ppm sinal referente ao carbonos metilenicos vizinho a carbonila da dimedona.
Em 40,9 ppm sinal referente ao carbono carbinolico. Em 36,2 ppm sinal referente
ao carbono metilenico vizinho aos dois grupos metilas da dimedona. Por ultimo foi
observado entre 32,7 e 22,6 ppm sinais referentes aos carbonos metilenicos da
cadeia graxa da molécula e em 14,1 ppm sinal referente ao carbono metílico da
cadeia graxa.
10c.esp
220 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 -20
195
.56
167
.49
149
.23
148
.56
146
.84
130
.00
129
.72
127
.99
127
.73
126
.04
111
.80
105
.35
51.0
44
1.5
24
0.9
83
2.6
93
2.4
82
9.7
62
9.6
42
9.3
22
9.2
72
7.2
32
7.2
02
7.0
2
22.6
81
4.1
3
Figura 8. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (11c).
62
5. Conclusões
Este trabalho mostrou pela primeira vez a síntese de polihidroquinolinas 11-
14a-e C2 substituídas com cadeias alquílicas provenientes de ácidos graxos
saturados e insaturados.
A síntese das polihidroquinolinas graxas 11-14a-e foi desenvolvida a partir
de procedimentos descritos na literatura e em alguns casos estudados no nosso
grupo de pesquisa o que permite uma contribuição para o estudo da variação
estrutural de compostos heterocíclicos nitrogenados e aplicação de metodologias
sintéticas mais sustentáveis e ambientalmente viáveis.
A reação multicomponente para a síntese dos compostos utilizou ácido
sulfâmico como catalisador e os rendimentos, após purificação em coluna
cromatográfica, variaram entre 50-83 %.
A síntese dos compostos 11-14d foi realizada utilizando ácidos graxos
obtidos de fontes renováveis, como, por exemplo, o ácido ricinoleico que foi obtido
do óleo de mamona e permite a aplicação deste levando em consideração
princípios da química verde para síntese de novos compostos com atividade
biológica.
Os estudos sobre a atividade biológica das polihidroquinolinas graxas 11-
14a-e são propostos como perspectiva deste trabalho, sendo desenvolvidos em
parceria com grupos de pesquisa, permitindo uma adequada aplicação do trabalho
realizado neste tempo.
63
6. Parte Experimental
6.1. Materiais, Métodos e equipamentos.
Todos os reagentes e solventes utilizados neste trabalho foram obtidos de
fontes comerciais e, quando necessário, purificados previamente por destilação ou
recristalização. As reações foram monitoradas por Cromatografia de Camada
Delgada em sílica gel Merck 60GF245 e quando necessário, os produtos foram
purificados por cromatografia em coluna utilizando sílica gel (ACROS 60-200
mesh).
As análises de RMN de 1H e 13C foram realizadas em um aparelho Varian
VNMRS, operando a 300 MHz para 1H e 75 MHz para 13C (Instituto de
Química/UFRGS). Os deslocamentos químicos (δ) são registrados em ppm. Os
espectros de RMN de 1H tem seus dados expressos como: multiplicidade (s,
singleto; d, dubleto; t, tripleto; m, multipleto) e constantes de acoplamento.
Os espectros de infravermelho foram obtidos em um espectrômetro
Shimadzu-IR PRESTIGIE-21, utilizando pastilhas de KBr e os dados foram
expressos em número de ondas. Os pontos de fusão foram determinados com
equipamento Fisatom 430D.
6.2. Síntese do ácido ricinoleico
Em um balão de 500 mL de fundo redondo contendo 200 g de biodiesel
metílico de mamona foram adicionados 400 mL de solução alcoólica de etanol
contendo 40 g de KOH. A solução permaneceu sob refluxo e agitação por 4 horas.
O resíduo sólido obtido é dissolvido em éter etílico seguido da adição de 1 L de
uma solução aquosa de HCl 10 %. Após, para a extração do acido ricinoleico,
hexano é adicionado a mistura e a fase orgânica é separada e seca com MgSO4,
filtra-se e o solvente é evaporado em evaporador rotatório.
64
6.3. Procedimento geral para a síntese dos β-cetoésteres graxos 4a-e.
Em um balão de duas bocas de 50 mL e sobre atmosfera inerte (N2)
contendo o ácido graxo (1a-e) (1 mmol), foram adicionados os reagentes DCC (1,1
mmol) e DMAP (0,3 mmol) dissolvidos em 15 mL de diclorometano (CH2Cl2) seco.
A mistura reacional foi mantida sob agitação constante por 30 min. Após foram
adicionados os reagentes ácido de Meldrum (2 mmol) e piridina (3,6 mmol)
dissolvidos em 10 mL de CH2Cl2 seco mediante funil de adição, a mistura total foi
mantida sobre agitação constante a temperatura ambiente por 24 horas.
Posteriormente a diciclohexilureia formada foi removida por filtração e a fase
orgânica foi lavada com solução ácida (HCl ao 10 %, 3 x 25 mL) e seca com
MgSO4. O solvente foi removido por pressão reduzida e o enol correspondente foi
obtido (2a-e). O produto bruto foi dissolvido em metanol (25 mL), e foram
adicionados 5 gotas de H2SO4, a mistura foi mantida sobre refluxo e agitação
constante durante 12 horas. O solvente foi removido por pressão reduzida, o
resíduo foi dissolvido em diclorometano (25 mL) e a fase orgânica foi lavada com
H2O destilada (3 x 25 mL) e seca com MgSO4. O solvente foi removido por
pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash em
coluna de sílica gel, eluente hexano / éter etílico (97:3) para os β-cetoésteres 3a-d
e hexano/acetato de etila (80:20) para o β-cetoéster 3e.
6.4. Procedimento geral para a síntese das poliidroquinolinas graxas 11-
14a-e.
65
Em um balão de fundo redondo de 25 mL contendo β-cetoéster graxo 4a-e
(1 mmol), aldeído 6-9 (1 mmol), dimedona 10 (1 mmol), acetato de amônia 5 (1,5
mmol) e 20 % em mol de ácido sulfâmico, foram adicionados 10 mL de metanol. A
mistura reacional foi mantida sobre refluxo e agitação constante durante 24 horas
e monitorada por CCD eluente hexano / acetato de etila (60:40). Após a
observação do consumo total do β-cetoéster o solvente foi removido por pressão
reduzida, o resíduo foi dissolvido em diclorometano (10 mL) e a fase orgânica foi
lavada com H2O destilada (2 x 20 mL) e seca com MgSO4. O solvente foi removido
por pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash em
coluna de sílica gel, eluente hexano / acetato de etila (75:25) para as
poliidroquinolinas 11-14a-e.
6.5. Dados de caracterização
7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-
pentadecila (11a): F. M.: C34H51NO3. M.M.: 521,39 g.mol-1. P. F.: 104-106 °C.
Sólido. Rend.: 72 %. IV-TF (KBr, cm-1): 696; 835; 914; 1072; 1213; 1305; 1386;
1490; 1606; 1708; 2357; 2848; 2922; 3080; 3190; 3265. RMN 1H (300 MHz,
CDCl3): δ 7,25 – 6,98 (m, 5H, Ph); 6,19 (s, 1H, NH); 5,00 (s, 1H, CH); 3,53 (s, 3H,
O-CH3); 2,81 – 2,55 (m, 2H, 2CH2); 2,32 – 2,03 (m, 4H, 2CH2); 1,66 – 1,46 (m, 2H,
CH2); 1,18 (s, 24H, 12CH2); 0,99 (s, 3H, CH3); 0,87 (s, 3H, CH3); 0,8 (t, J = 6 Hz,
3H, CH3). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ 195,4; 167,5; 162,2; 148,0; 146,8; 127,7;
127,4; 126; 112,1; 105,2; 53,7; 52,1; 51,0; 47,4; 41,2; 36,8; 33,8; 32,6; 32,5; 32,4;
31,9; 29,7; 29,6; 29,6; 29,5; 29,4; 29,1; 28,6; 28,2; 27,1; 25,6; 24,9; 22,7; 14,1.
7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-
carboxilato de 2-pentadecila (12a): F. M.: C34H51NO4. M.M.: 537,38 g.mol-1. P.
F.: 81-83 °C. Sólido. Rend.: 81 %. IV-TF (KBr, cm-1): 696; 783; 871; 1026; 1072;
1217; 1386; 1487; 1587; 1708; 1915; 2852; 2924; 3076; 3203; 3304; 3429. RMN
1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,05 – 6,98 (m, 1H, Ph); 6,91 (s, 1H, Ph); 6,80 (d, J = 7,9
66
Hz, 1H, Ph); 6,60 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Ph); 5,05 (s, 1H, CH); 3,62 (s, 3H, O-CH3);
2,80 – 2,62 (m, 2H, 2CH2); 2,32 – 2,12 (m, 4H, 2CH2); 1,65 – 1,53 (m, 2H, CH2);
1,25 (s, 24H, 12CH2); 1,01 (s, 3H, CH3); 0,88 (s, 3H, CH3); 0,87 (t, J = 6 Hz, 3H,
CH3). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ 196,6; 168,1; 156,3; 150,3; 149,0; 148,2;
129,1; 119,5; 114,8; 113,5; 111,4; 104,9; 51,2; 50,5; 40,7; 36,2; 32,7; 31,9; 29,7;
29,7; 29,5; 29,4; 29,2; 28,8; 27,2; 22,7; 14,1.
7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato
de 2-pentadecila (13a): F. M.: C34H50N2O5. M.M.: 566,37 g.mol-1. P. F.: 96-98 °C.
Sólido. Rend.: 53 %. IV-TF (KBr, cm-1): 686; 898; 1070; 1213; 1348; 1490; 1531;
1606; 1710; 1743; 1907; 2355; 2657; 2852; 2924; 3084; 3215; 3290. RMN 1H (300
MHz, CDCl3): δ 8,10 (s, 1H, Ph); 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ph); 7,73 (d, J = 7,9 Hz,
1H, Ph); 7,41 – 7,35 (m, 1H, Ph); 6,53 (s, 1H, NH); 5,18 (s, 1H, CH); 3,62 (s, 3H,
O-CH3); 2,92 – 2,64 (m, 2H, 2CH2); 2,45 – 2,11 (m, 4H, 2CH2); 1,70 – 1,54 (m, 2H,
CH2); 1,26 (s, 24H, 12CH2); 1,08 (s, 3H, CH3); 0,91 (s, 3H, CH3); 0,88 (t, J = 6 Hz,
3H, CH3). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ 195,4; 167,0; 149,4; 148,9; 148,4; 134,6;
128,8; 122,6; 121,4; 110,9; 104,6; 51,2; 50,3; 41,0; 36,7; 32,8; 32,6; 31,9; 29,7;
29,7; 29,5; 29,4; 28,8; 27,0; 22,7; 14,2.
7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato
de 2-pentadecila (14a): F. M.: C34H50N2O5. M.M.: 566,37 g.mol-1. P. F.: 98-100 °C.
Sólido. Rend.: 50 %. IV-TF (KBr, cm-1): 731; 831; 866; 1070; 1111; 1219; 1344;
1384; 1489; 1517; 1606; 1708; 1919; 2358; 2447; 2852; 2924; 3080; 3207; 3286.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ph); 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 2H,
Ph); 6,23 (s, 1H, NH); 5,17 (s, 1H, CH); 3,60 (s, 3H, O-CH3); 2,89 – 2,66 (m, 2H,
2CH2); 2,45 – 2,10 (m, 4H, 2CH2); 1,68 – 1,54 (m, 2H, CH2); 1,25 (s, 24H, 12CH2);
1,08 (s, 3H, CH3); 0,89 (s, 3H, CH3); 0,87 (t, J = 6 Hz, 3H, CH3). RMN 13C (75
MHz, CDCl3): δ 195,3; 166,9; 154,2; 149,3; 148,8; 146,3; 128,7; 123,5; 111,0;
104,2; 51,2; 50,6; 41,1; 37,0; 32,7; 31,9; 29,7; 29,4; 27,0; 22,7; 14,1.
67
7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-
heptadecila (11b): F. M.: C36H55NO3. M.M.: 549,42 g.mol-1. P. F.: 110-112 °C.
Sólido. Rend.: 83 %. IV-TF (KBr, cm-1): 696; 835; 914; 1072; 1213; 1305; 1386;
1490; 1606; 1708; 2357; 2848; 2922; 3080; 3190; 3265. RMN 1H (300 MHz,
CDCl3): δ 7,25 – 6,98 (m, 5H, Ph); 6,25 (s, 1H, NH); 5,01 (s, 1H, CH); 3,53 (s, 3H,
O-CH3); 2,82 – 2,56 (m, 2H, CH2); 2,31 – 2,03 (m, 4H, 2CH2); 1,69 – 1,47 (m, 2H,
CH2); 1,18 (m, 28H, 14CH2); 0,99 (s, 3H, CH3); 0,83 (s, 3H, CH3); 0,81 (t, J = 6 Hz,
3H, CH3). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ 196,2; 168,2; 165,6; 149,4; 147,6; 128,6;
128,4; 126,6; 112,4; 105,6; 51,6; 51,4; 49,7; 41,6; 36,9; 34,6; 33,3; 32,6; 30,4;
30,3; 30,2; 30,0; 29,4; 27,7; 26,2; 25,6; 23,3; 14,8.
7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-
carboxilato de 2-heptadecila (12b): F. M.: C36H55NO4. M.M.: 565,41 g.mol-1. P.
F.: Sólido. Rend.: 74 %. IV-TF (KBr, cm-1): 696; 785; 871; 935; 1072; 1219; 1386;
1487; 1587; 1707; 1915; 2607; 2850; 2924; 3080; 3190; 3305. RMN 1H (300 MHz,
CDCl3): δ 7,06 – 6,95 (m, 1H, Ph); 6,84 (d, J = 7.9 Hz, 1H, Ph); 6,61 (d, J = 7,9 Hz,
1H, Ph); 5,09 (s, 1H, CH); 3,64 (s, 3H, O-CH3); 2,81 – 2,57 (m, 2H, CH2); 2,31 –
2,11 (m, 4H, 2CH2); 1,69 – 1,45 (m, 2H, CH2); 1,27 (m, 28H, 14CH2); 1,01 (s, 3H,
CH3); 0,90 (s, 3H, CH3); 0,89 (t, J = 6 Hz, 3H, CH3). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ
196,4; 168,0; 164,9; 156,2; 148,9; 148,1; 129,1; 119,4; 114,8; 113,2; 111,4; 104,8;
51,2; 50,5; 40,7; 36,1; 32,6; 31,9; 29,7; 29,4; 29,3; 29,2; 28,7; 27,1; 22,6; 14,1.
7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato
de 2-heptadecila (13b): F. M.: C36H54N2O5. M.M.: 594,40 g.mol-1. P. F.: 83-85 °C.
Sólido. Rend.: 57 %. IV-TF (KBr, cm-1): 684; 894; 1070; 1215; 1346; 1386; 1490;
1529; 1604; 1710; 2657; 2852; 2924; 3078; 3211; 3284. RMN 1H (300 MHz,
CDCl3): δ 8,10 (s, 1H, Ph); 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ph); 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H,
Ph); 7,38 (t, J = 7,9 Hz, 1H, Ph); 6,42 (s, 1H, NH); 5,18 (s, 1H, CH); 3,62 (s, 3H, O-
CH3); 2,92 – 2,64 (m, 2H, CH2); 2,43 – 2,10 (m, 4H, 2CH2); 1,69 – 1,56 (m, 2H,
68
CH2); 1,25 (m, 28H, 14CH2); 1,08 (s, 3H, CH3); 0,91 (s, 3H, CH3); 0,88 (t, J = 6 Hz,
3H, CH3). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ 196,0; 167,6; 150,1; 149,7; 149,0; 135, 2;
129,3; 123,2; 121,9; 111,7; 104,9; 51,8; 51,2; 41,6; 37,3; 33,4; 32,6; 31,6; 30,4;
30,3; 30,1; 29,4; 27,6; 23,3; 14,8.
7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato
de 2-heptadecila (14b): F. M.: C36H54N2O5. M.M.: 594,40 g.mol-1. Sólido. Rend.:
64 %. IV-TF (KBr, cm-1): 721; 835; 1068; 1107; 1217; 1340; 1481; 1510; 1595;
1639; 1708; 1965; 2443; 2850; 2922; 3072; 3392. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ
8,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H, Ph); 7,46 (d, J = 8.8 Hz, 2H, Ph); 6,23 (s, 1H, NH); 5,17 (s,
1H, CH); 3,59 (s, 3H, O-CH3); 2,89 – 2,66 (m, 2H, CH2); 2,43 – 2,10 (m, 4H, 2CH2);
1,68 – 1,55 (m, 2H, CH2); 1,25 (m, 28H, 14CH2); 1,08 (s, 3H, CH3); 0,89 (s, 3H,
CH3); 0,87 (t, J = 6 Hz, 3H, CH3). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ 195,2; 166,9;
154,2; 149,2; 148,6; 146,2; 128,7; 123,4; 111,0; 51,2; 50,5; 41,1; 36,9; 32,7; 31,9;
29,7; 29,4; 28,7; 27,0; 22,7; 14,1.
7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-
heptadec-8-enila (11c): F. M.: C36H53NO3. M.M.: 547,40 g.mol-1. P. F.: 89-91 °C.
Sólido. Rend.: 77 %. IV-TF (KBr, cm-1): 696; 1070; 1219; 1384; 1498; 1606; 1708;
2358; 2852; 2926; 3080; 3209; 3275. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,34 – 7,06 (m,
5H, Ph); 6,42 (s, 1H, NH); 5,43 – 5,29 (m, 2H, CH); 5,09 (s, 1H, CH); 3,61 (s, 3H,
O-CH3); 2,89 – 2,63 (m, 2H, CH2); 2,39 – 2,12 (m, 8H, 4CH2); 2,05 – 1,99 (m, 4H,
2CH2); 1,69 – 1,54 (m, 2H, CH2); 1,28 (m, 16H, 8CH2); 1,07 (s, 3H, CH3); 0,92 (s,
3H, CH3); 0,89 (t, J = 6 Hz, 3H, CH3). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ 195,6; 167,5;
149,2; 148,6; 146,8; 130,0; 129,7; 128,0; 127,7; 126,0; 111,8; 105,4; 51,0; 50,5;
41,5; 41,0; 36,3; 32,7; 29,8; 29,6; 29,5; 29,3; 29,3; 28,9; 27,2; 27,2; 27,0; 23,5;
22,7; 14,1.
7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-
carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (12c): F. M.: C36H53NO4. M.M.: 563,40
69
g.mol-1. P. F.: Sólido. Rend.: 80 %. IV-TF (KBr, cm-1): 603; 698; 779; 881; 1068;
1219; 1388; 1483; 1579; 1707; 1840; 1919; 2852; 2924; 3292. RMN 1H (300 MHz,
CDCl3): δ 7,07 – 7,00 (m, 1H, Ph); 6,94 (s, 1H, Ph); 6,82 (d, J = 7,3 Hz, 1H, Ph);
6,76 (s, 1H, Ph); 6,60 (d, J = 10,5 Hz, 1H, Ph); 5,42 – 5,29 (m, 2H, CH); 5,08 (s,
1H, CH); 3,63 (s, 3H, O-CH3); 2,80 – 2,63 (m, 2H, CH2); 2,31 – 2,10 (m, 8H, 4CH2);
2,07 – 1,96 (m, 4H, 2CH2); 1,67 – 1,53 (m, 2H, CH2); 1,27 (m, 16H, 8CH2); 1,03 (s,
3H, CH3); 0,90 (s, 3H, CH3); 0,88 (t, J = 6 Hz, 3H, CH3). RMN 13C (75 MHz,
CDCl3): δ 196,4; 167,8; 156,1; 148,6; 148,0; 130,0; 129,8; 129,2; 119,3; 114,9;
113,5; 111,3; 105,5; 51,3; 50,1; 40,9; 36,1; 32,7; 31,9; 29,8; 29,7; 29,6; 29,4; 29,3;
29,3; 29,2; 28,7; 27,3; 27,2; 22,7; 14,2.
7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato
de 2-(Z)-heptadec-8-enila (13c): F. M.: C36H52N2O5. M.M.: 592,39 g.mol-1. P. F.:
85-86 °C. Sólido. Rend.: 63 %. IV-TF (KBr, cm-1): 698; 827; 896; 1068; 1213; 1346;
1492; 1529; 1604; 1710; 1907; 2358; 2852; 2924; 3082; 3213; 3290. RMN 1H (300
MHz, CDCl3): δ 8,09 (s, 1H, Ph); 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ph); 7,73 (d, J = 7,6 Hz,
1H, Ph); 7.38 (t, J = 7,9 Hz, 1H, Ph); 6,36 (s, 1H, NH); 5,42 – 5,27 (m, 2H, CH);
5,18 (s, 1H, CH); 3,61 (s, 3H, O-CH3); 2,93 – 2,63 (m, 2H, CH2); 2,44 – 2,10 (m,
8H, 4CH2); 2,08 – 1,94 (m, 4H, 2CH2); 1,71 – 1,56 (m, 2H, CH2); 1,27 (m, 16H,
8CH2); 1,08 (s, 3H, CH3); 0,91 (s, 3H, CH3); 0,88 (t, J = 6 Hz, 3H, CH3). RMN 13C
(75 MHz, CDCl3): δ 196,0; 167,6; 150,0; 149,7; 149,5; 149,0; 135,2; 130,7; 130,3;
129,3; 123,2; 121,9; 111,8; 104,9; 51,8; 51,2; 41,6; 37,3; 33,4; 33,3; 32,5; 31,6;
30,4; 30,4; 30,3; 30,3; 30,2; 30,1; 30,0; 30,0; 29,9; 29,4; 27,9; 27,8; 27,6; 23,3;
14,8.
7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato
de 2-(Z)-heptadec-8-enila (14c): F. M.: C36H52N2O5. M.M.: 592,39 g.mol-1. Sólido.
Rend.: 80 %. IV-TF (KBr, cm-1): 731; 831; 866; 1068; 1226; 1348; 1521; 1610;
1708; 1919; 2447; 2852; 3078; 3203; 3338; 3574. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ
8,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H, Ph); 749 - 7.43 (d, J = 8,8 Hz, 2H, Ph); 6,43 (s, 1H, NH);
5,42 – 5,26 (m, 2H, CH); 5,16 (s, 1H, CH); 3,59 (s, 3H, O-CH3); 2,88 – 2,66 (m, 2H,
70
CH2); 2,44 – 2,09 (m, 8H, 4CH2); 2,06 – 1,94 (m, 4H, 2CH2); 1,69 – 1,54 (m, 2H,
CH2); 1,29 (m, 16H, 8CH2); 1,07 (s, 3H, CH3); 0,88 (s, 3H, CH3); 0,86 (t, J = 6 Hz,
3H, CH3). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ 195,2; 166,9; 154,2; 149,2; 148,6; 147,3;
146,3; 130,1; 129,7; 128,7; 123,5; 123,1; 111,1; 104,2; 53,4; 52,4; 51,2; 50,5; 41,1;
36,9; 32,7; 31,9; 31,5; 29,6; 29,1; 27,0; 22,7; 14,1.
7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-
(S,Z)-11-hidroxiheptadec-8-en-1-ila (11d): F. M.: C36H53NO4. M.M.: 563,40
g.mol-1. Sólido. Rend.: 53 %. IV-TF (KBr, cm-1): 696; 839; 1070; 1219; 1384; 1489;
1602; 1707; 2358; 2852; 2926; 3080; 3205; 3278; 3493. RMN 1H (300 MHz,
CDCl3): δ 7,30 – 7,05 (m, 5H, Ph); 6.20 (s, 1H, NH); 5,61 – 5,34 (m, 2H, CH); 5,06
(s, 1H, CH); 3,67 – 3,56 (m, 4H, O-CH3, CH); 2,88 – 2,60 (m, 2H, CH2); 2,37 – 2,10
(m, 8H, 4CH2); 2,09 – 2,00 (m, 4H, 2CH2); 1,77 – 1,70 (m, 2H, CH2); 1,64 – 1,55
(m, 2H, CH2); 1,51 – 1,43 (m, 2H, CH2); 1,28 (m, 12H, 6CH2); 1,06 (s, 3H, CH3);
0,90 (s, 3H, CH3); 0,87 (t, J = 6 Hz, 3H, CH3). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ 195,5;
167,5; 164,9; 148,4; 146,8; 133,5; 127,9; 127,7; 126,0; 125,2; 112,0; 105,1; 71,5;
51,0; 50,6; 41,1; 36,8; 36,2; 35,3; 32,5; 31,8; 29,3; 28,5; 27,0; 25,7; 22,6; 14,1.
7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-
carboxilato de 2-((S,Z)-11-hidroxiheptadec-8-en-1-ila (12d): F. M.: C36H53NO5.
M.M.: 579,39 g.mol-1. P. F.: 93-95 °C. Sólido. Rend.: 57 %. IV-TF (KBr, cm-1): 696;
837; 1070; 1170; 1217; 1276; 1309; 1485; 16011; 1707; 1938; 2854; 2929; 3013;
3082; 3205; 3293. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,07 (t, J= 7,7 Hz, 1H, Ph); 6,88-
6,83 (m, 2H, Ph); 6,29 (s, 1H, NH); 5,63 - 5,38 (m, 2H, 2CH); 5,09 (s, 1H, CH);
3,62 (m, 4H, O-CH3, CH); 2,91 – 2,61 (m, 2H, CH2); 2,36 – 2,17 (m, 8H, 4CH2);
2,11 – 2,03 (m, 4H, 2CH2); 1,72 – 1,58 (m, 2H, CH2); 1,54 – 1,45 (m, 2H, CH2);
1,27 (m, 12H, 6CH2); 1,08 (s, 3H, CH3); 0,94 (s, 3H, CH3); 0,87 (t, J = 6 Hz, 3H,
CH3). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ 195,5; 167,5; 164,9; 148,4; 146,8; 133,5;
127,9; 127,7; 126,0; 125,2; 112,0; 105,1; 71,5; 51,0; 50,6; 41,1; 36,8; 36,2; 35,3;
32,5; 31,8; 29,3; 28,5; 27,0; 25,7; 22,6; 14,1.
71
7,7-dimetil-4-(3-nitrofenil)-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato
de 2-(S,Z)-11-hidroxiheptadec-8-en-1-ila (13d): F. M.: C36H52N2O6. M.M.: 608,38
g.mol-1. P. F.: 62-64 °C. Sólido. Rend.: 64 %. IV-TF (KBr, cm-1): 696; 837; 1099;
1112; 1145; 1167; 1216; 1347; 1383; 1433; 1493; 1530; 1606; 1710; 2895; 2929;
2964; 3008; 3211; 3284. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,10 (s, 2H, Ph); 7,99 (d, J=
9,6 Hz, 2H, Ph); 7,74 (d, J = 7.8 Hz, 2H, Ph); 7,39 (t, J = 7,9 Hz, 2H, Ph); 6,46 (s, 1
H, NH); 5,61 – 5,38 (m, 2H, 2CH); 5,19 (s, 1H, CH); 3,68 (m, 4H, O-CH3, CH); 2,95
– 2,64 (m, 4H, 2CH2); 2,43 – 2,13 (m, 8H, 4CH2); 2,07 – 1,98 (m, 4H, 2CH2); 1,83
– 1,59 (m, 2H, CH2); 1,39 (m, 10H, 5CH2); 1,10 (s, 3H, CH3); 0,92 (s, 3H, CH3);
0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3H, CH3). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ 195,3; 167,0; 149,5;
149,0; 148,9; 148,4; 134,6; 133,5; 128,7; 125,2; 122,5; 121,3; 111,1; 104,2; 71,5;
51,2; 50,5; 41,0; 36,8; 36,6; 35,3; 32,7; 32,6; 31,8; 29,5; 29,4; 29,3; 29,1; 29,0;
28,6; 27,3; 27,0; 25,7; 22,6; 14,1.
7,7-dimetil-4-(3-nitrofenil)-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato
de 2-(S,Z)-11-hidroxiheptadec-8-en-1-ila (14d): F. M.: C36H52N2O6. M.M.: 608,38
g.mol-1. P. F.: 69-71 °C. Sólido. Rend.: 55 %. IV-TF (KBr, cm-1): 696; 837; 1086;
1110; 1145; 1187; 1219; 1222; 1309; 1383; 1387; 1435; 1498; 1510; 1607; 1709;
1743; 2854; 2927; 3008; 3206; 3276; 3422. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,09 (d,
J = 8,8 Hz, 2H, Ph); 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 2H, Ph); 6,24 (s, 1H, NH); 5,63 – 5,38 (m,
2H, 2CH); 5,19 (s, 1H, CH); 3,68 (m, 4H, O-CH3, CH); 2,90 – 2,68 (m, 4H, 2CH2);
2,43 – 2,14 (m, 8H, 4CH2); 2,12 – 2,04 (m, 4H, 2CH2); 1,83 – 1,57 (m, 2H, CH2);
1,33 (m, 10H, 5CH2); 1,10 (s, 3H, CH3); 0,93 (s, 3H, CH3); 0,87 (t, J = 6 Hz, 3H,
CH3). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ 195,2; 166,9; 164,9; 154,2; 154,2; 149,3;
149,3; 148,7; 148,6; 146,1; 128,1; 128,0; 123,5; 123,3; 111,0; 110,9; 104,0; 71,2;
50,8; 49,9; 37,6; 36,8; 36,5; 36,0; 32,6; 31,8; 29,4; 29,3; 29,0; 29,0; 28,6; 27,2;
27,2; 25,7; 22,6; 14,0.
72
7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-
(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (11e): F. M.: C36H51NO3. M.M.: 545,39 g.mol-1.
P. F.: 88-90 °C. Sólido. Rend.: 79 %. IV-TF (KBr, cm-1): 696; 837; 1070; 1147;
1219; 1386; 1498; 1604; 1707; 1938; 2854; 2927; 3080; 3205; 3277. RMN 1H (300
MHz, CDCl3): δ 7,32 – 7,05 (m, 5H, Ph); 6,62 (s, 1H, NH); 5,44 – 5,27 (m, 4H,
2CH); 5,07 (s, 1H, CH); 3,60 (s, 3H, O-CH3); 2,89 – 2,62 (m, 4H, 2CH2); 2,37 –
2,11 (m, 8H, 4CH2); 2,09 – 2,00 (m, 4H, 2CH2); 1,67 – 1,54 (m, 2H, CH2); 1,31 (m,
10H, 5CH2); 1,06 (s, 3H, CH3); 0,91 (s, 3H, CH3); 0,88 (t, J = 6 Hz, 3H, CH3). RMN
13C (75 MHz, CDCl3): δ 195,5; 167,5; 164,9; 148,4; 146,8; 130,2; 130,0; 127,9;
127,7; 127,2; 126,0; 111,9; 105,1; 53,5; 52,2; 51,0; 50,6; 41,0;, 36,2; 32,6; 32,5;
31,4; 29,6; 29,2; 28,1; 27,1; 27,0; 25,6; 22,5; 14,0.
7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-
carboxilato de 2-(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (12e): F. M.: C36H51NO4. M.M.:
561,38 g.mol-1. P. F.: Sólido. Rend.: 77 %. IV-TF (KBr, cm-1): 698; 785; 873; 1072;
1219; 1386; 1487; 1589; 1707; 1734; 1840; 1919; 2854; 2927; 3298; 3498. RMN
1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,02 (t, J = 7,8 Hz, 1H, Ph); 6,92 (s, 1H, Ph); 6,81 (s, 1H,
Ph) 6,79 (s, 1H, Ph); 6,79 (s, 1H, Ph); 6,60 (d, J = 10,3 Hz, 1H, Ph); 5,44 – 5,26
(m, 4H, 2CH); 5,06 (s, 1H, CH); 3,62 (s, 3H, O-CH3); 2,85 – 2,65 (m, 4H, 2CH2);
2,32 – 2,12 (m, 8H, 4CH2); 2,09 – 1,99 (m, 4H, 2CH2); 1,66 – 1,52 (m, 2H, CH2);
1,28 (m, 10H, 5CH2); 1,02 (s, 3H, CH3); 0,89 (s, 3H, CH3); 0,88 (t, J = 6 Hz, 3H,
CH3). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ 196,3; 167,7; 164,9; 155,9; 148,4; 148,2;
130,2; 130,0; 129,1; 128,0; 127,8; 119,5; 114,9; 114,5; 113,3; 111,6; 105,1; 53,4;
52,5; 51,2; 50,4; 40,9; 36,0; 32,7; 31,5; 29,6; 29,1; 28,6; 27,2; 25,6; 22,5; 14,1.
7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato
de 2-(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (13e): F. M.: C36H50N2O5. M.M.: 590,37
g.mol-1. P. F.: 85-87 °C. Sólido. Rend.: 57 %. IV-TF (KBr, cm-1): 686; 802; 827;
896; 1068; 1215; 1346; 1386; 1492; 1529; 1604; 1710; 1907; 2439; 2854; 2926;
3008; 3080; 3211; 3286. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,08 (s, 1H, Ph); 7,97 (d, J
= 10,3 Hz, 1H, Ph); 7,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Ph); 7,37 (t, J = 7,9 Hz, 1H, Ph); 6,21
73
(s, 1H, NH); 5,45 – 5,25 (m, 4H, 2CH); 5,17 (s, 1H, CH); 3,61 (s, 3H, O-CH3); 2,92
– 2,63 (m, 4H, 2CH2); 2,45 – 2,10 (m, 8H, 4CH2); 2,04 – 1,90 (m, 4H, 2CH2); 1,70
– 1,55 (m, 2H, CH2); 1,32 (m, 10H, 5CH2); 1,08 (s, 3H, CH3); 0,90 (s, 3H, CH3);
0,88 (t, J = 6 Hz, 3H, CH3). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ 195,3; 166,9; 164,9;
149,3; 149,0; 148,3; 134,5; 130,2; 129,9; 128,6; 128,0; 127,8; 122,4; 121,2; 111,1;
104,2; 51,1; 50,5; 40,9; 36,6; 32,7; 32,6; 31,5; 29,6; 29,4; 29,3; 29,2; 28,7; 27,1;
26,9; 25,6; 22,5; 14,0.
7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato
de 2-(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (14e): F. M.: C36H50N2O5. M.M.: 590,37
g.mol-1. Sólido. Rend.: 61 %. IV-TF (KBr, cm-1): 698; 729; 831; 866; 1068; 1111;
1219; 1344; 1382; 1489; 1517; 1606; 1707; 1919; 2439; 2854; 2926; 3076; 3203;
3290, 3558. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,09 (d, J = 9,1 Hz, 2H, Ph); 7,48 (d, J =
8,8 Hz, 2H, Ph); 6,30 (s, 1H, NH); 5,45 – 5,28 (m, 4H, 2CH); 5,18 (s, 1H, CH); 3,61
(s, 3H, O-CH3); 2,89 – 2,68 (m, 4H, 2CH2); 2,44 – 2,11 (m, 8H, 4CH2); 2,06 – 1,87
(m, 4H, 2CH2); 1,70 – 1,56 (m, 2H, CH2); 1,32 (m, 10H, 5CH2); 1,09 (s, 3H, CH3);
0,90 (s, 3H, CH3); 0,89 (t, J = 6 Hz, 3H, CH3). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): δ 195,3;
166,9; 154,2; 149,3; 148,8; 146,2; 130,2; 129,9; 128,7; 128,1; 127,8; 123,4; 110,9;
104,1; 51,2; 50,5; 41,0; 36,9; 32,6; 31,5; 29,6; 29,4; 29,2; 28,7; 27,2; 26,9; 25,6;
22,5;14,1.
74
7. Anexos
Figura 9. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-pentadecila (11a) em KBr.
75
he
Figura 10. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-pentadecila (11a).
76
Figura 11. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-pentadecila (11a).
77
Figura 12. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-heptadecila (11b) em KBr.
78
Figura 13. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-heptadecila (11b).
79
Figura 14. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-heptadecila (11b).
80
Figura 15. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (11c) em KBr.
81
Figura 16. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (11c).
82
Figura 17. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (11c).
83
Figura 18. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-11-(S,Z)-hidroxiheptadec-8-enila (11d) em KBr.
84
Figura 19. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-11-(S,Z)-hidroxiheptadec-8-enila (11d).
85
Figura 20. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-11-(S,Z)-hidroxiheptadec-8-enila (11d).
86
Figura 21. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (11e) em KBr.
87
Figura 22. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (11e).
88
Figura 23. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-fenil-1,4,5,6,7,8- hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (11e).
89
Figura 24. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-pentadecila (12a) em KBr.
90
Figura 25. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-pentadecila (12a).
91
Figura 26. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo- 4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-pentadecila (12a).
92
Figura 27. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3- carboxilato de 2-heptadecila (12b) em KBr.
93
Figura 28. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3- carboxilato de 2-heptadecila (12b).
94
Figura 29. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3- carboxilato de 2-heptadecila (12b).
95
Figura 30. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (12c) em KBr.
96
Figura 31. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (12c).
97
Figura 32. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo -4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (12c).
98
Figura 33. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-((S,Z)-11-hidroxiheptadec-8-en-1-ila (12d).
99
Figura 34. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-((S,Z)-11-hidroxiheptadec-8-en-1-ila (12d).
100
Figura 35. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (12e) em KBr.
101
Figura 36. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (12e).
102
Figura 37. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-hidroxifenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (12e).
103
Figura 38. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-pentadecila (13a) em KBr.
104
Figura 39. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-pentadecila (13a).
105
Figura 40. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-pentadecila (13a).
106
Figura 41. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-heptadecila (13b) em KBr.
107
Figura 42. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-heptadecila (13b).
108
Figura 43. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-heptadecila (13b).
109
Figura 44. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (13c) em KBr.
110
Figura 45. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (13c).
111
Figura 46. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (13c).
112
Figura 47. Espectro de IV da 7,7-dimetil-4-(3-nitrofenil)-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(S,Z)-11-hidroxiheptadec-8-en-1-ila (13d).
113
Figura 48. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-4-(3-nitrofenil)-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(S,Z)-11-hidroxiheptadec-8-en-1-ila (13d).
114
Figura 49. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-4-(3-nitrofenil)-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(S,Z)-11-hidroxiheptadec-8-en-1-ila (13d).
115
Figura 50. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (13e) em KBr.
116
Figura 51. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (13e).
117
Figura 52. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(3-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (13e).
118
Figura 53. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-pentadecila (14a) em KBr.
119
Figura 54. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-pentadecila (14a).
120
Figura 55. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-pentadecila (14a).
121
Figura 56. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-heptadecila (14b) em KBr.
122
Figura 57. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-heptadecila (14b).
123
Figura 58. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-heptadecila (14b).
124
Figura 59. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (14c) em KBr.
125
Figura 60. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (14c).
126
Figura 61. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(Z)-heptadec-8-enila (14c).
127
Figura 62. Espectro de IV da 7,7-dimetil-4-(3-nitrofenil)-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(S,Z)-11-hidroxiheptadec-8-en-1-ila (14d).
128
Figura 63. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-4-(3-nitrofenil)-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(S,Z)-11-hidroxiheptadec-8-en-1-ila (14d).
129
Figura 64. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-4-(3-nitrofenil)-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(S,Z)-11-hidroxiheptadec-8-en-1-ila (14d).
130
Figura 65. Espectro de IV da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (14e) em KBr.
131
Figura 66. Espectro de RMN 1H da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (14e) em KBr.
132
Figura 67. Espectro de RMN 13C da 7,7-dimetil-5-oxo-4-(4-nitrofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina-3-carboxilato de 2-(8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienila (14e).
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