Sistematska kontrola u funkcijifunkciji unapreunapre ñenja ... · vakcina, kozmetike, sredstava za...

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Sistematska kontrolaSistematska kontrolau u funkcijifunkciji unapre ñenja kvaliteta unapre ñenja kvaliteta

veterinarskih lekovaveterinarskih lekova

Dr sci. med. Žarko Jović

��UvodUvod

��Sistematska kontrola veterinarskih lekovaSistematska kontrola veterinarskih lekova

www.alims.gov.rswww.alims.gov.rs 2

��Dosadašnji rezultati Dosadašnji rezultati

��Najčešće neusaglašenostiNajčešće neusaglašenosti

Nacionalna kontrolna laboratorijaNacionalna kontrolna laboratorija

www.alims.gov.rswww.alims.gov.rs 3

Istorijat kontrole kvaliteta (1)Istorijat kontrole kvaliteta (1)

1930. godina - Odbor za biološke proizvode pri Ministarstvu socijalne politike i narodnog zdravlja

1948. godina - Savezni zavod za ispitivanje i kontrolu lekova, seruma, vakcina, kozmetike, sredstava za dezinfekciju, zubnog materijala, dijetetskih proizvoda, medicinske opreme i pribora, prirodnih i mineralnih voda i drugog medicinskog materijala

www.alims.gov.rswww.alims.gov.rs 4

voda i drugog medicinskog materijala

1950. godina - Republički Zavod za ispitivanje i kontrolu lekova NR Srbije

1961. godina - Zavod za farmaciju Srbije

2004. godina - Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Istorijat kontrole kvaliteta (2)Istorijat kontrole kvaliteta (2)

1996. godina - Zavod za farmaciju Srbije dobija od Saveznog ministarstva za rad, zdravstvo i socijalnu politiku ovlašćenje za obavljanje sistematske kontrole humanih lekovahumanih lekova u prometu

www.alims.gov.rswww.alims.gov.rs 5

2010. godina - stupanjem na snagu novog Zakona o lekovima i medicinskim sredstvima u sistematsku kontrolu su uključeni i veterinarski lekovi i veterinarski lekovi i medicinska sredstvamedicinska sredstva

Laboratorijska kontrola kvaliteta obuhvataLaboratorijska kontrola kvaliteta obuhvata ::

� kontrola prve serije

� posebna kontrola (obavezna kontrola vakcina, seruma i lekova iz krvi proizvedenih u RS)

� vanredna kontrola

www.alims.gov.rswww.alims.gov.rs 6

� kontrola kvaliteta svake serije leka uvezene iz zemalja van EU ili zemlje koja nema iste ili slične zahteve za izdavanje dozvole za lek

� kontrola magistralnih i galenskih lekova

�� sistematska kontrolasistematska kontrola

Zakonska regulativaZakonska regulativa

� Zakon o lekovima i medicinskim sredstvima ("Službeni glasnik RS" 30/2010, 107/2012)

Pravilnik o na činu kontrole kvaliteta lekova i medicinskih

www.alims.gov.rswww.alims.gov.rs 7

� Pravilnik o na činu kontrole kvaliteta lekova i medicinskih sredstava ("Službeni glasnik RS" 64/2011, 63/2013)

� Pravilnik o sadržaju i na činu obeležavanja spoljnjeg i unutrašnjeg pakovanja leka, dodatnom obeležavanju, kao i sadržaju uputstva za lek ("Službeni glasnik RS" 41/2 011)

Plan sistematske kontrolePlan sistematske kontrole

Plan sistematske kontrole izra ñuje ALIMS za svaku kalendarsku godinu

Plan za sistematsku kontrolu humanih lekova :

- Model koji je zasnovan na analizi rizika

(Risk Based Model for Targeting Products for MS Testing, 2008.)

www.alims.gov.rswww.alims.gov.rs 8

- Analiza stru čnih podataka

Plan za sistematsku kontrolu veterinarskih lekova :

- Analiza stru čnih podataka

Analiza Analiza strustru čnih podatakačnih podataka

� nalazi inspektora

� izveštaji o proceni dokumentacije o leku

� rezultati prethodnih laboratorijskih kontrola

www.alims.gov.rswww.alims.gov.rs 9

� informacije o farmakovigilanci

� podaci o aktivnim supstancama

� podaci o lažnim lekovima

UzorkovanjeUzorkovanje

� Uzorkovanje veterinarskih lekova za potrebe sistematske kontrole vrši Inspekcijska služba Ministarstva poljoprivrede i zaštite životne sredine

� Uzorci se dostavljaju u originalnom pakovanju, u roku upotrebe, u količinama navedenim u Planu i sa pratećim zapisnicima koji sadrže podatke o lekovima i ustanovi u kojoj su uzorkovani.

� Uzorkovanje veterinarskih lekova za potrebe sistematske kontrole vrši Inspekcijska služba Ministarstva poljoprivrede i zaštite životne sredine

� Uzorci se dostavljaju u originalnom pakovanju, u roku upotrebe, u količinama navedenim u Planu i sa pratećim zapisnicima koji sadrže podatke o lekovima i ustanovi u kojoj su uzorkovani.

� Uzorkovanje veterinarskih lekova za potrebe sistematske kontrole vrši Inspekcijska služba Ministarstva poljoprivrede i zaštite životne sredine

� Uzorci se dostavljaju u originalnom pakovanju, u roku upotrebe, u količinama navedenim u Planu i sa pratećim zapisnicima koji sadrže podatke o lekovima i ustanovi u kojoj su uzorkovani.

� Uzorkovanje veterinarskih lekova za potrebe sistematske kontrole vrši Inspekcijska služba Ministarstva poljoprivrede i zaštite životne sredine

� Uzorci se dostavljaju u originalnom pakovanju, u roku upotrebe, u količinama navedenim u Planu i sa pratećim zapisnicima koji sadrže podatke o lekovima i ustanovi u kojoj su uzorkovani.

www.alims.gov.rswww.alims.gov.rs 10

podatke o lekovima i ustanovi u kojoj su uzorkovani.podatke o lekovima i ustanovi u kojoj su uzorkovani.podatke o lekovima i ustanovi u kojoj su uzorkovani.podatke o lekovima i ustanovi u kojoj su uzorkovani.

Metode ispitivanjaMetode ispitivanja

� Kontrola kvaliteta dostavljenih uzoraka sprovodi se prema specifikacijama i analitičkim postupcima prihvaćenim prilikom izdavanja dozvole za lek, obnove dozvole i izmena i dopuna dozvole za lek (varijacije).

� Kontrola kvaliteta se može vršiti i drugim proverenim metodama: farmakopejske (Ph. Eur, BP, USPPh. Eur, BP, USP)

www.alims.gov.rswww.alims.gov.rs 11

farmakopejske (Ph. Eur, BP, USPPh. Eur, BP, USP)interne validirane metode (ICH Guidelines Q2, OMCL Guideline PA/PH/OMCL (05) 47 DEF – Validation of analytical procedures)

� U postupku sistematske kontrole NKL može da zatraži referentne standarde od nosioca dozvole za lek (Pravilnik o na činu kontrole kvaliteta lekova i medicinskih sredstava, član 27.)

Sertifikat analize (1)Sertifikat analize (1)� naziv dokumenta i broj sertifikata� kontrolni broj uzorka� naziv nosioca dozvole za lek� naziv podnosioca zahteva� naziv proizvoñača� vrsta kontrole kvaliteta� ime leka i INN aktivne supstance

www.alims.gov.rswww.alims.gov.rs 12

� ime leka i INN aktivne supstance� farmaceutski oblik, jačina i veličina pakovanja� broj i veličina serije� rok upotrebe� datum dostavljanja uzorka� datum dostavljanja dokumentacije� datum izdavanja sertifikata� potpis odgovornih lica i direktora Agencije

Sertifikat analize sadrži rezultate o sprovedenom analitičkom ispitivanju sa zaklju čkom da lek odgovara / ne odgovara standardu kvaliteta

Dodatni podaciDodatni podaci na sertifikatu se odnose na usklañenost spoljnjeg i

Sertifikat analize (2)Sertifikat analize (2)

www.alims.gov.rswww.alims.gov.rs 13

Dodatni podaciDodatni podaci na sertifikatu se odnose na usklañenost spoljnjeg i unutrašnjeg pakovanja leka i uputstva za lek sa Pravilnikom o sadržaju i načinu obeležavanja spoljnjeg i unutrašnjeg pakovanja leka, dodatnom obeležavanju, kao i sadržaju uputstva za l ek , važećim u trenutku proizvodnje leka.

Beli Beli sertifikatsertifikat se izdaje za lek sa pozitivnim zaklju čkom , eventualne primedbe na neusklañenost spoljnjeg i unutrašnjeg pakovanja leka i uputstva za lek sa Pravilnikom ne utiču na kvalitet leka i njegovu bezbednu primenu

SertifikatSertifikat sa žsa žututom linijomom linijom se izdaje za lek sa pozitivnim zaklju čkom , primedbe na neusklañenost spoljnjeg i unutrašnjeg pakovanja leka i uputstva za lek sa Pravilnikom mogu da dovedu do

www.alims.gov.rswww.alims.gov.rs 14

pakovanja leka i uputstva za lek sa Pravilnikom mogu da dovedu do nedoumica ili nepravilnosti pri upotrebi leka

SertifikatSertifikat sa csa crvenrvenom linijomom linijom se izdaje za lek sa negativnim zaklju čkom , rezultati laboratorijskog ispitivanja potvrñuju da lek nije u skladu sa odobrenom specifikacijom (ne odgovara standardu kvaliteta)

2011. godina:

od ukupnog broja izdatih sertifikata: ~65% sa žutomžutom linijom, ~26% sa crvenomcrvenom linijom

2012. godina:

od ukupnog broja izdatih sertifikata:

Dosadašnji Dosadašnji rreezzultati sistematske kontrole ultati sistematske kontrole veterinarskih lekovaveterinarskih lekova

www.alims.gov.rswww.alims.gov.rs 15

od ukupnog broja izdatih sertifikata: ~25% sa žutomžutom linijom, ~25% sa crvenomcrvenom linijom

2013. godina:

od ukupnog broja izdatih sertifikata: ~25% sa žutomžutom linijom, ~15% sa crvenomcrvenom linijom

2014. godina: ...

Najčešće neusaglašenostiNajčešće neusaglašenosti� deo 2. dokumentacije u Evropskom dosijeu, dokumentacija o kvalitetu

(farmaceutsko-hemijsko-biološka dokumentacija)

� obeležavanje spoljnjeg i unutrašnjeg pakovanja leka i sadržaj uputstva

www.alims.gov.rswww.alims.gov.rs 16

� obeležavanje spoljnjeg i unutrašnjeg pakovanja leka i sadržaj uputstva za lek

Deo 2. dokumentacije u Evropskom dosijeuDeo 2. dokumentacije u Evropskom dosijeu

2.A.1. Sastav leka� neslaganje količine supstance u sastavu leka sa specifikacijskim zahtevom

2.F.1. Specifikacija (release, shelf-life)� izražavanje aktivne supstance (supstanca ili INN)� postavljanje zahteva za nečistoće

www.alims.gov.rswww.alims.gov.rs 17

2.F.1.2. Metode ispitivanja� problem transfera metoda, nepostojanje SST, zastarelost metoda

2.F.2.1. Validacija analitičkih metoda� nedovoljno detaljna

2.G.1.1. Stabilnost gotovog proizvoda� nedosledni rezultati u studijama stabilnosti

Odstupanja od specifikacijskih zahtevaOdstupanja od specifikacijskih zahteva

testovi:

punjenje (manje od deklarisanog!)

boja rastvora

pH rastvora

testovi:

punjenje (manje od deklarisanog!)

boja rastvora

pH rastvora

www.alims.gov.rswww.alims.gov.rs 18

odreñivanje sadržaja aktivne supstance

odreñivanje sadržaja konzervansa

odreñivanje sadržaja antioksidansa

ispitivanje stepena čistoće

sterilnost

odreñivanje sadržaja aktivne supstance

odreñivanje sadržaja konzervansa

odreñivanje sadržaja antioksidansa

ispitivanje stepena čistoće

sterilnost

Obeležavanje spoljnjeg i unutrašnjeg Obeležavanje spoljnjeg i unutrašnjeg pakovanja leka i sadržaj uputstva za lek (1)pakovanja leka i sadržaj uputstva za lek (1)

Pravilnik o sadržaju i načinu obeležavanja spoljnjeg i unutrašnjeg pakovanjaleka, dodatnom obeležavanju, kao i sadržaju uputstva za lek, 41/2011

Lek koji ima odobreno spoljnje pakovanje Lek koji ima odobreno spoljnje pakovanje kao takav se mora nalaziti i u prometu!kao takav se mora nalaziti i u prometu!

www.alims.gov.rswww.alims.gov.rs 19

Član 3.

� sve informacije na spoljnjem i unutrašnjem pakovanj u leka, kao i u uputstvu za lek moraju se dati na na čin da se obezbedi čitljivost, razumevanje i postojanost informacija

Obeležavanje spoljnjeg i unutrašnjeg Obeležavanje spoljnjeg i unutrašnjeg pakovanja leka i sadržaj uputstva za lek (2)pakovanja leka i sadržaj uputstva za lek (2)

Pravilnik o sadržaju i načinu obeležavanja spoljnjeg i unutrašnjeg pakovanjaleka, dodatnom obeležavanju, kao i sadržaju uputstva za lek, 41/2011

Član 6. (spoljnje pakovanje leka):

� ime leka i INN aktivne supstance(nisu u skladu sa Rešenjem)

www.alims.gov.rswww.alims.gov.rs 20

(nisu u skladu sa Rešenjem)� kvantitativni sastav aktivne supstance

(izraženo na supstancu umesto na INN)� farmaceutski oblik

(navedeno prašak za peroralnu primenu umesto premik s za mediciniranu hranu)

� spisak pomo ćnih supstanci sa potvr ñenim dejstvom(nisu navedene)

Obeležavanje spoljnjeg i unutrašnjeg Obeležavanje spoljnjeg i unutrašnjeg pakovanja leka i sadržaj uputstva za lek (3)pakovanja leka i sadržaj uputstva za lek (3)

Pravilnik o sadržaju i načinu obeležavanja spoljnjeg i unutrašnjeg pakovanjaleka, dodatnom obeležavanju, kao i sadržaju uputstva za lek, 41/2011

Član 6. (spoljnje pakovanje leka):

� način primene leka (navedeno spolja umesto dermalna upotreba)

www.alims.gov.rswww.alims.gov.rs 21

(navedeno spolja umesto dermalna upotreba)� način čuvanja leka

(navedeno čuvati na suvom i tamnom mestu umesto na temperaturi do 25 °C)

� broj i datum izdavanja dozvole za lek(navedeno Rešenje o izmeni Rešenja, a treba osnovno Rešenje)

�� rok upotrebe lekarok upotrebe leka(navedeno 3 godine umesto 2 godine)

Obeležavanje spoljnjeg i unutrašnjeg Obeležavanje spoljnjeg i unutrašnjeg pakovanja leka i sadržaj uputstva za lek (4)pakovanja leka i sadržaj uputstva za lek (4)

Pravilnik o sadržaju i načinu obeležavanja spoljnjeg i unutrašnjeg pakovanjaleka, dodatnom obeležavanju, kao i sadržaju uputstva za lek, 41/2011

Član 6. (spoljnje pakovanje leka):

� karenca(nije navedeno)

www.alims.gov.rswww.alims.gov.rs 22

(nije navedeno)� ciljne vrste životinja

(nije navedeno)� "za primenu na životinjama“

(nije navedeno)� režim izdavanja leka

(nije navedeno na recept / bez recepta)

Obeležavanje spoljnjeg i unutrašnjeg Obeležavanje spoljnjeg i unutrašnjeg pakovanja leka i sadržaj uputstva za lek (5)pakovanja leka i sadržaj uputstva za lek (5)

Pravilnik o sadržaju i načinu obeležavanja spoljnjeg i unutrašnjeg pakovanjaleka, dodatnom obeležavanju, kao i sadržaju uputstva za lek, 41/2011

Član 27. (spoljnje pakovanje leka):

� na spoljnjem pakovanju leka navodi se podatak o rok u upotrebe

www.alims.gov.rswww.alims.gov.rs 23

� na spoljnjem pakovanju leka navodi se podatak o rok u upotrebe leka nakon rastvaranja ili razblaženja(nije navedeno ili je naveden rok upotrebe od 3 mes eca posle mešanja u hranu umesto upotrebiti odmah)

Član 37. (spoljnje pakovanje leka):

� nedostaje posebno ozna čeni prostor ( blue box )‚ ili je neodgovaraju ćih dimenzija

Obeležavanje spoljnjeg i unutrašnjeg Obeležavanje spoljnjeg i unutrašnjeg pakovanja leka i sadržaj uputstva za lek (6)pakovanja leka i sadržaj uputstva za lek (6)

Pravilnik o sadržaju i načinu obeležavanja spoljnjeg i unutrašnjeg pakovanjaleka, dodatnom obeležavanju, kao i sadržaju uputstva za lek, 41/2011

Član 64. (unutrašnje pakovanje leka):

� u više slu čajeva je prona ñeno da je unutrašnje pakovanje leka

www.alims.gov.rswww.alims.gov.rs 24

� u više slu čajeva je prona ñeno da je unutrašnje pakovanje leka potpuno neobeleženo(plasti čna kesica sa praškom bez ikakvih oznaka!)

Obeležavanje spoljnjeg i unutrašnjeg Obeležavanje spoljnjeg i unutrašnjeg pakovanja leka i sadržaj uputstva za lek (7)pakovanja leka i sadržaj uputstva za lek (7)

Pravilnik o sadržaju i načinu obeležavanja spoljnjeg i unutrašnjeg pakovanjaleka, dodatnom obeležavanju, kao i sadržaju uputstva za lek, 41/2011

Član 80. (uputstvo za veterinarski lek):

www.alims.gov.rswww.alims.gov.rs 25

Član 80. (uputstvo za veterinarski lek):

� uputstvo mora biti u skladu sa sažetkom karakterist ika leka i napisano na srpskom jeziku

Dostupno na internet stranici ALIMSDostupno na internet stranici ALIMS((www.alims.gov.rswww.alims.gov.rs ):):

�� ZakonZakon o o lekovimalekovima ii medicinskimmedicinskim sresreddstvimastvima ((""SluSlužbeni glasnik RSžbeni glasnik RS"" 3030//2010, 107/2012)2010, 107/2012)

�� Pravilnik o načinu kontrole kvaliteta lekova i medicinskih sredstava Pravilnik o načinu kontrole kvaliteta lekova i medicinskih sredstava ((""SluSlužbeni glasnik RSžbeni glasnik RS""64/2011, 63/2013)64/2011, 63/2013)

�� Pravilnik o sadržaju i načinu obeležavanja spoljnjeg i unutrašnjeg pakovanja leka, Pravilnik o sadržaju i načinu obeležavanja spoljnjeg i unutrašnjeg pakovanja leka, dodatnom obeležavanju, kao i sadržaju uputstva za lek dodatnom obeležavanju, kao i sadržaju uputstva za lek ((""SluSlužbeni glasnik RSžbeni glasnik RS"" 41/2011)41/2011)

......

www.alims.gov.rswww.alims.gov.rs 26

......

Lista standardnih termina (Standard terms):(http://www.alims.gov.rs/ciril/regulativa/farmakopeja/)

�� Farmaceutski obliciFarmaceutski oblici�� Načini i metode primeneNačini i metode primene�� PakovanjaPakovanja�� Testovi, metode i zahteviTestovi, metode i zahtevi

Korisno...Korisno...

� VICH Guideline, GL3, Stability Testing

� VICH Guideline, GL5, Photostability Testing

� VICH Guideline, GL1/GL2, Validation of Analytical P rocedures

� VICH Guideline , GL11, Impurities in New Veterinary Medicinal Products

www.alims.gov.rswww.alims.gov.rs 27

� VICH Guideline , GL11, Impurities in New Veterinary Medicinal Products

� VICH Guideline, GL39, Test Procedures and Acceptanc e Criteria(http://www.vichsec.org/guidelines/ )

� List of INN for pharmaceutical substances, WHO

......

Agencija za lekove i medicinska sredstva SrbijeBeograd, Vojvode Stepe 458

www.alims.gov.rshygia@alims.gov.rs

marija.malesevic@alims.gov.rszarko.jovic@alims.gov.rs

Hvala na pažnji !Hvala na pažnji !

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

RadionicaRadionica

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

RadionicaRadionicaPraktični aspekti sistematske kontrole

veterinarskih lekova

Dr sci. med. spec. Marija Malešević

Dr sci. med. Žarko Jović

Primer 1: Antioksidans (1)Primer 1: Antioksidans (1)

� Na ispitivanje je dostavljen uzorak leka, rastvor za injekcije

� U dokumentaciji proizvoñača se navodi da u sastavu leka ima 5 mg/ml BHT (antioksidans)

www.alims.gov.rs

� Specificirani zahtev za odreñivanje sadržaja BHT je 4-6 mg/ml

� Laboratorijskim ispitivanjem nañeni sadržaj BHT je 1 mg/ml

�� ŠtaŠta je je mogućimogući razlograzlog odstupanjaodstupanja odod specifikacijskihspecifikacijskih zahtevazahteva??

www.alims.gov.rs 30

Primer 1: Antioksidans (2)Primer 1: Antioksidans (2)

� U pitanju je antioksidans koji se vremenom troši. Zbog toga su

postavljeni zahtevi suviše uski, pa je sugerisano nosiocu dozvole da

proširi shelf-life zahteve za odreñivanje BHT, u skladu sa

smernicom : NOTE FOR GUIDANCE ON INCLUSION OF

www.alims.gov.rs

ANTIOXIDANTS AND ANTIMICROBIAL PRESERVATIVES IN

MEDICINAL PRODUCTS, EMA. Podneta je varijacija na proširenje

specifikacijskih zahteva.

www.alims.gov.rs 31

Primer 2: Farmakopejska metoda (1)Primer 2: Farmakopejska metoda (1)

� Potrebno je izvršiti test ispitivanja stepena čistoće u injekcionom preparatu

� U sastavu preparata se, osim API, nalaze i konzervansi, metil i propil paraben

� Primenjena je farmakopejska metoda za ispitivanje stepena čistoće u

www.alims.gov.rs

API

� Tokom testiranja ispunjeni su SST kriterijumi (rezolucija izmeñu 2 najbliža pika nečistoća )

� Hromatogram uzorka je uporeñen sa RRT datim u monografiji, i na nekim RRT nisu detektovani pikovi

� Sadržaj nečistoća je bio u skladu sa specifikacijskim zahtevima

www.alims.gov.rs 32

Primer 2: Farmakopejska metoda (2)Primer 2: Farmakopejska metoda (2)

www.alims.gov.rswww.alims.gov.rs 33

Ima li mesta sumnji u rezultat ispitivanja?

Primer 2: Farmakopejska metoda (3)Primer 2: Farmakopejska metoda (3)

� Proizvoñač je za ispitivanje stepena čistoće gotovog leka upotrebio

farmakopejsku metodu za ispitivanje stepena čistoće API

� U takvom slučaju je potrebno uraditi parcijalnu validaciju metode,

www.alims.gov.rs

odnosno proveriti da li ostale komponente iz sastava interferiraju pri

odreñivanju nečistoća

� Potrebno je ispitati specifičnost, LOQ, preciznost i tačnost (VALIDATION

OF ANALYTICAL PROCEDURES, PA/PH/OMCL (13) 82 2R)

www.alims.gov.rs 34

Primer 3: Primer 3: Release vs. ShelfRelease vs. Shelf--lifelife spec. (1)spec. (1)

� Na ispitivanje je dostavljen uzorak leka, rastvor za injekcije

� U dokumentaciji proizvoñača u sastavu je navedeno da lek sadrži 2 mg/ml

deksametazona, što odgovara 2.64 mg/ml deksametazon-Na-fosfata

� Specifikacijski zahtev za deksametazon-Na-fosfat u release i u shelf-life

www.alims.gov.rs

� Specifikacijski zahtev za deksametazon-Na-fosfat u release i u shelf-life

specifikaciji je 2.51-2.77 mg/ml (95-105%)

� Laboratorijskim ispitivanjem je nañeno 2.41 mg/ml deksametazon-Na-

fosfata (91.3%)

�� ŠŠtata je je mogući mogući uzrokuzrok nastalognastalog problemaproblema ii kakokako gaga je je mogumogućće ree reššitiiti??

www.alims.gov.rs 35

Primer 3: Primer 3: Release vs. ShelfRelease vs. Shelf--lifelife spec. (2)spec. (2)

� Pregledom rezultata studija stabilnosti utvrñeno je da sadržaj

deksametazon-Na-fosfata pred kraj roka upotrebe pada ispod

donje granice u specifikaciji (2.51 mg/ml). S obzirom da su zahtevi

u release i u shelf-life specifikaciji isti, nosiocu dozvole je

www.alims.gov.rs

u release i u shelf-life specifikaciji isti, nosiocu dozvole je

sugerisano da prijavi varijaciju na promenu shelf-life specifikacije.

Zahtev za sadržaj deksametazon-Na-fosfata je proširen na 2.38-

2.90 mg/ml (90-110% od deklarisanog sadržaja).

www.alims.gov.rs 36

Primer 4: Formulacija (1)Primer 4: Formulacija (1)� Na ispitivanje je dostavljen uzorak leka, krem, koji je bio pred istekom roka

upotrebe

� U dokumentaciji proizvoñača je opisana metoda za odreñivanje sadržaja

API prema kojoj se priprema uzorka vrši odmeravanjem i ekstrakcijom

odreñene koli čine krema u metanolu

� Primenom ove metode dobijeni rezultati za sadržaj API su bili ispod

www.alims.gov.rs

� Primenom ove metode dobijeni rezultati za sadržaj API su bili ispod

specifikacijskih zahteva

� Odreñivanje sadržaja je ponovljeno ekstrakcijom celokupne koli čine krema

iz tube u većoj zapremini metanola i dobijeni rezultati su bili u okviru

specifikacijskih zahteva

�� ŠŠtata je je mogumoguććii razlograzlog nastalognastalog problemaproblema??

www.alims.gov.rs

Primer 4: Formulacija (2)Primer 4: Formulacija (2)

� Rezultati ispitivanja prilikom puštanja leka u promet su bili usaglašeni, a nehomogenost proizvoda u tubi se javlja tokom vremena. Ispitivanje sadržaja cele tube pokazuje da tuba sadrži očekivanu količinu API, odnosno da ne postoji gubitak API.

� Detaljna istraga proizvoñača je pokazala da je uzrok odstupanja uslovljen nehomogenošću sadržaja u tubi, verovatno izazvanog

www.alims.gov.rs

uslovljen nehomogenošću sadržaja u tubi, verovatno izazvanog stvaranjem kristala ili agregacijom API pred istekom roka upotrebe leka

� Proizvoñač ima registrovana 2 proizvodna procesa koja se razlikuju po tome što se u procesu A API dodaje u vodenu, a u procesu B u masnu fazu. Problem nehomogenosti se javlja samo u procesu B .

� Proizvoñač je prijavio varijaciju kojom se ukida proizvodni proces B .

www.alims.gov.rs 38

Primer 5: Konzervans (1)Primer 5: Konzervans (1)

� Na ispitivanje je dostavljen uzorak leka, oralni rastvor

� U dokumentaciji proizvoñača je navedeno da lek u sastavu sadrži

konzervans benzilalkohol

� Specificirani zahtev za sadržaj benzilalkohola je 9-11 mg/ml

www.alims.gov.rs

� Specificirani zahtev za sadržaj benzilalkohola je 9-11 mg/ml

� Laboratorijskim ispitivanjem nije detektovan benzilalkohol!

� ALIMS je iz toga razloga izdala negativni sertifikat analize

�� ŠŠtata je je mogumoguććii razlograzlog nastalognastalog problemaproblema??

www.alims.gov.rs 39

Primer 5: Konzervans (2)Primer 5: Konzervans (2)

� U kontaktu sa nosiocem dozvole utvrñeno je da je proizvoñač u

meñuvremenu promenio formulaciju leka i izbacio iz sastava konzervans

benzilalkohol, ali nosilac dozvole nije prijavio varijaciju na promenu

www.alims.gov.rs

benzilalkohol, ali nosilac dozvole nije prijavio varijaciju na promenu

sastava i specifikacije.

� Naravoučenije: potrebno je redovno prijavljivati varijacije!

www.alims.gov.rs 40

www.alims.gov.rs

Agencija za lekove i medicinska sredstva SrbijeBeograd, Vojvode Stepe 458

www.alims.gov.rshygia@alims.gov.rs

marija.malesevic@alims.gov.rszarko.jovic@alims.gov.rs

Pitanja...Pitanja...