State- of - the -Art: Radionuklidpeptidtherapie (PRRT) bei GEP neuroendokrinen Tumorpatienten

State-of-the-Art:

Radionuklidpeptidtherapie (PRRT) bei

GEP neuroendokrinen TumorpatientenMichael GABRIEL

AKh Linz, Institut für Nuklearmedizin und Endokrinologie

Medizinische Universität Innsbruck, Universitätsklinik für Nuklearmedizin

18. Jänner 2013 OGN – Zell am See

Die überwiegende Mehrzahl der ubiquitär vorkommenden Tumore entspringt

dem Gastrointestinaltrakt (ca. 67,5%) bzw. dem Bronchopulmonalsystem (ca.

25,3%).

Diese Art der Tumore zeigen häufig typische klinische Symptome (Diarrhoe

oder Flush), verursacht durch biogene Amine, Neuropeptide und

Neurotransmitter des Tumorgewebes (funktionell-aktiv)

Bei 40-60% aller Patienten liegen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits

Metastasen vor.

Somatostatinrezeptorexpression !!

Folie 2

In: Neuroendocrine gastro-entero-pancreatic tumors: ESMO Clinical

Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up

Öberg et al. Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii124–vii130, 2012Folie 3

„Rezeptor-mediierte-Bildgebung“

Peptid-Hormon-Rezeptoren (SSTR)

Tumorzelle

Metabolisierung

Anreicherung

[68Ga]DOTA-DPhe-Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr(ol)

Als Beispiel das Somatostatin – Analogon([68Ga]DOTA-TOC)

Affinity Profiles:

Folie 5

Kam et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging (2012) 39 (Suppl 1):S103–S112

Radionuklidpeptidtherapie

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Lutetium-177 versus Yttrium-90

Folie 7

Nuklid Halbwertszeit (d)

Zerfallsart Max. Beta-Energie (MeV)

Optimaler Durchmesser von

Läsionen

90Y 2,7 Beta 2,27 3,4 cm

177Lu 6,7 Beta,

Gamma

0,497 2 cm

Physikalische Charakteristika von derzeit am meisten verwendeten Radionukliden für die Radionuklidtherapie

mit markierten SST-Analoga

177Lu ist durch seine Beta- und Gamma-Strahlung geeignet zur Therapie und kann zugleich für die Szintigraphie

und Dosimetrie genutzt werden.

Combination Radionuclide Therapy Using

177Lu- and 90Y-Labeled Somatostatin Analogs Marion de Jong et al. J Nucl Med (46): 2005, suppl 1:13S-17S.

Folie 8

Therapiemodalität:

Bei wem? Wie? Wann?

Folie 9

Indikationen:

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1.Die Anwendung der genannten Radiopharmaka ist bei

Patienten mit metastasierten / inoperablen Tumoren mit

deutlicher SSTR-Expression in der nuklearmedizinischen

Bildgebung (Szintigraphie / PET)

2.In erster Linie bei Patienten mit Tumoren neuroendokrinen

Ursprungs

Kontraindikationen:

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• Schwangerschaft und Stillzeit

• Läsion(en) die keine SSTR-Expression aufweist(en)

• Lebenserwartung < 3 Monaten

• Karnofsky-Index < 50%

• Niereninsuffizienz (Serum Kreatinin > 1.7 mg/dl, 24 h-Kreatinin-

Harnausscheidung < 70 ml/min, GFR < 30ml/min)

• Ausgeprägte Blutbildveränderungen

• CRP-Anstieg als Indikator für eine akute Entzündung

• Laufende antitumorale Therapie wie Chemotherapie,…

• Bei weiteren Malignomen - Einsatz der PRRT individuell zu

entscheiden

Cave! - Nierenfunktion

Diabetes Mellitus

Arterielle Hypertonie

Bodei L et al.

Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008)

35:1847–1856

Protokolle:

90Y-DOTA-TOC

2-4 Einzelgaben

2000-4400 MBq Einzeldosis

Prätherapeutische Dosimetrie mit 111In-Oct

Abstand zw. den Therapien, 6-8 Wochen

„Basler Protokoll“

177Lu-DOTA-TATE

4 Einzelgaben

7400 MBq Einzeldosis

Therapiebegleitende Dosimetrie

Abstand zw. den Therapien, 6-10 Wochen

„Rotterdamer Protokoll“

Folie 13

„Innsbrucker Protokoll“

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111111In-DOTA-TyrIn-DOTA-Tyr33-OCTREOTIDE-OCTREOTIDEDosimetrie

24h p.i. 48h p.i.

Primärtumor:

>50 Gy/GBq

Lebermetastasen:

>20 Gy/GBq

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Treatment Algorithm.

Öberg et al. Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii124–vii130, 2012

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Algorithm for the treatment of

patients with inoperable and/or

metastasized GEPNETs.

Kwekkeboom et al.

Endocrine-Related Cancer

(2010)

? ? ?

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1. Interdisziplinäres

Management

(„Tumorboard“)

2. Zentrumsbildung

Ergebnisse – 90Y-DOTA-TOC

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2/3 objektives Ansprechen resp. Stabilisierung + Besserung der Symptome bei einem Großteil der Patienten mit CarcinoidsyndromJ Clin Oncol 28:1652-1659

Gutes Therapieansprechen korreliert mit einem längeren Überleben ! - Analyse in 1109 PatientenJ Clin Oncol 29:2416-2423.

Ergebnisse – 177Lu-DOTA-TATE

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Kwekkeboom et al. Kwekkeboom et al. J Clin Oncol J Clin Oncol 2008: 26:2124-2130.2008: 26:2124-2130.

Analyse der Therapieeffizienz in 310 Pts.

Analyse der Toxizität in 504 Pts.

Kumulative Aktivitäten von 27,8-29,6 GBq

4 Therapiezyklen

Therapieintervall von 6 bis 10 Wochen

WirksamkeitWirksamkeit

Median Time to Progression in Patienten, die

keine PD hatten: 40 Mo.

Median OS von der Diagnose: 128 Mo.

Verglichen mit historischen Kontrollen -

Überlebensvorteil von 40 – 72 Mo.

Kwekkeboom et al. J Clin Oncol 26:2124-2130.

Prädiktoren für gutes Therapieansprechen

Kwekkoboom et al. J Clin Oncol 23:2754-2762.

+hoher initialer Tumoruptake

geringe Lebermetastasierung

-geringer Karnofsky-

Index

hohe Tumorload

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Gutes Therapieansprechen nach 5 Gaben 177Lu-DOTA-TATE;

Posttherapeutischer Scan

Patientin der Universitätsklinik für Nuklearmedizin Innsbruck

Folie 28

Kwekkeboom et al. J Clin Oncol 26:2124-2130.

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68Ga vor PRRT 68Ga nach PRRT 18F-FDG nach PRRT

CT vor PRRT CT nach PRRT

34-jähriger Patient mit einem

metast. NE-Pankreastumor

vor und nach PRRT;

Zeichen einer

Entdifferenzierung mit

prognostisch schlechtem

VerlaufGabriel et al. J Nucl Med. (2009), 50:1427-1434

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NebenwirkungenNebenwirkungen

Akute:

- Übelkeit in 25%, Erbrechen in 10%

- Hormon-bezogene Krise in 6 Pts.

Subakute:

- Hämatolog. NW: WHO III,IV in 9,5%

- passagerer Haarverlust: 62% der Pts.

Schwerwiegende NW in 9 Pts.:

- Niereninsuffizienz in 2 Pts.

- Leberschaden in 3 Pts.

- MDS in 4 Pts.

Quality of Life in 265 Patients with Gastroenteropancreatic

or Bronchial Neuroendocrine Tumors Treated with

[177Lu-DOTA0,Tyr3]Octreotate Khan et al. J Nucl Med 2011; 52:1361–1368

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1. Global Health Status (GHS) / Quality of Life (QOL), Karnofsky Index,

and symptoms improved clinically significant .

2. There was no decrease in QOL in patients who had no symptoms

before therapy.

3. Improves the patients’ self-assessed QOL.

Improved Control of Severe Hypoglycemia in Patients

with Malignant Insulinomas by Peptide Receptor

Radionuclide Therapyvan Schaik E et al. J Clin Endocrinol Metab 2011

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1. Five patients with metastatic insulinomas had stable disease for a

mean period of 27 months. During these months, the patients were

without any hypoglycemic episodes. Finally, three of five patients died

because of progressive disease.

2. PRRT can stabilize tumor growth and can be very successful in

further controlling severe hypoglycemia in malignant insulinomas.

3. This resulted in improved survival outside the hospital setting.

Männl. Pat., 68a, m, 2x 90Y-DOTA-TOC - Gesamtaktivität von 8580 MBq

Insulinom,

Primum im

Pankreas-

schwanz mit

ausgedehnter

hep. Filial.

68Ga-PET im Nov. 2010 68Ga-PET im Mai 2011

Zusammenfassung:

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Wirksamkeit der PRRT

Author, year n Compound % Remission

Otte A, 1999 29 Y-90-DOTA-TOC 40

Paganelli G, 2001 30 Y-90-DOTA-TOC 23

Waldherr C, 2001 41 Y-90-DOTA-TOC 24

Virgolini I, 2002 154 Y-90-DOTA-LAN 14

Waldherr C, 2002 39 Y-90-DOTA-TOC 23

Chinol M, 2002 256 Y-90-DOTA-TOC 20

Teunissen JJ, 2004 50 Lu-177-DOTA-TATE 48

Paganelli G, 2002 87 Y-90-DOTA-TOC 28

Kwekkeboom DJ, 2005 131 Lu-177-DOTA-TATE 28

Forrer F, 2005 27 Y-90-TOC/ Lu-177-TOC* 25

Forrer F, 2006 116 Y-90-DOTA-TOC 27

Frilling A, 2006 20 Y-90-TOC/ Lu-177-TOC* 25

*In case of progression after 90Y-DOTA-TOC, 177Lu-DOTA-TOC was used

mean: 24%

range: 14-48%

Zusammenfassung (2):

Rel. vergleichbare Ergebnisse; Lu-177 und Y-90;

Passageres NW-Profil; v.a. GI-NW, hämatologische NW;

Cave – dauerhafte Nierenschäden; speziell bei höheren Einzeldosen, Vorschäden, hoher Nierenuptake,…

Insgesamt gute Verträglichkeit und Benefit für QOL.

Grundsätzlich bei früherem Einsatz bessere Ergebnisse;

Responder zeigen auch ein längeres progressionsfreies Überleben

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Quo Vadis?

- Herausforderungen für

die Zukunft

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1. Therapiemodalität:

- Fraktioniert vs. hochdosierte Aktivitäten;

- Lu-177 / Y-90

2. Kombinationen mit anderen Therapie-(formen),

z.B.: Capecitabine, SST-Analoga, SIRT,…

3. Neue Isotope: Bi-213,…

4. Verbesserter Nierenschutz

5. Prospektive randomisierte Vergleichsstudien, ev.

auch im (neo-)adjuvanten Setting

6. Klare Therapiekonzepte bei NET-Patienten

7. Finanzierung - Zentrumsbildungen

Vielen Dank für ihre Aufmerksamkeit!

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