Tema 11: La mutación 1 -...

1Tema 11: La mutación

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Deberán quedar bien claros los siguientes puntos

Mutación en el DNA Mutación vs daño genético Espontánea vs inducida Somática vs germinal Aleatoria vs dirigida: test de fluctuación Tasas y frecuencias de mutación Base molecular de la mutación espontánea Mutagénesis química y física

Reparación del DNA

Mutación y cáncer

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Daño y mutación en el DNA

4

Mecanismos de reparación del DNA

•Christopher J. Lord & Alan Ashworth Nature 481, 287–294 (19 January 2012) doi:10.1038/nature10760

G

C

Mutación mínima en el nivel molecularCambio de un único nucleótido

5

6

Copy number variation

Short tandem repeats

7

Espontánea vs inducida

Somática vs germinal

Mutación

8

Aleatoria vs dirigida: test de fluctuación (Luria & Delbrück 1943)

Mutación: ¿aleatoria o dirigida a la adaptación?

Luria, S. E., and Delbrück, M. 1943. Mutations of bacteria from virus sensitivity to virus resistance. Genetics, 28:491-511.

17 generaciones

Placas con fago T1

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Aleatoria vs dirigida: test de fluctuación

Mutación: ¿aleatoria o dirigida a la adaptación?

Tasas y frecuencias de mutación espontáneas

Frecuencia por gen (gameto o replicación) (10-4-10-8)

Por nucleótido (10-8 - 10-9)

Estimas recientes en humanos muestran que hay nuevas 75 mutaciones por genoma haploide y generación, que equivale a una tasa de mutación de 2.3 × 10-8 por bp.

Frec. mutación: 2/8Tasa mutación: 1/7

(número de divisiones celulares = número células finales - 1)

Mutación

• Una mutación es un cambio estable y heredable en el materialgenético.

• La mutación es la fuente última de toda variación genética, puesgenera variación de novo. La mutación es un factor que aumenta ladiversidad genética en las poblaciones.

• Variación por mutación. Variación de novo

• Variación por recombinación genética -> Barajamiento de lavariantes preexistentes. Nuevas combinaciones de haplotipos.

• Las mutaciones no tienen ninguna dirección respecto a la adaptación ofunción del gen, son aleatorias, no dirigidas (test de fluctuación), comoun cambio al azar de una letra por otra en un texto.

•Este cambio suele producir una falta de significado, y por eso unamayoría de mutaciones que afectan a la función de una secuencia sondeletéreas (enfermedades). Pero a veces ciertos cambios puedenintroducir nuevos significados, permitiendo nuevas funciones (materiaprima de la evolución).

Mutación genética (resumen diapositivas previas)

ACAAGCGA

mutación

Recombinación genera diversidad haplotípica

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Cambios en el nivel de un nucleótido (puntuales) del DNA:

Inserción: + A-T TGGTCGTAT TGGTCAGTATACCAGCATA ACCAGTCATA

Deleción: - G-C TGGTCGTAT TGGTCATATACCAGCATA ACCAGTATA

Sustitución: Transición: A-T -> G-C; G-C-> A-T; C-G -> T-A; T-A -> C-G Transversión: AT->CG, … (8 posibilidades)

Mutación en el DNA

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Consecuencias de la mutación puntual en la región codificadora

Mutación sin sentido

Mutación de cambio de

sentido (mutación no

sinónima)

Desplazamiento de marco de

lectura

Base molecular de la mutación espontánea

Errores espontáneos durante la replicación

• Las formas tautoméricas (producen transiciones)

• Alineamiento incorrecto

Lesiones espontáneas del DNA

•Despurinación (pérdida enlace glucosídico azúcar)

•Desaminación (pérdida grupo amino)

•Daño por oxidación: radicales hidroxilos, superóxido, peróxido de hidrógeno

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Emparejamiento entre las bases normales

La tautomería

Tautómeros: Isómeros de compuestos químicos que se interconviertenfácilmente y se encuentran en equilibrio químico

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La formas raras dan lugar a bases apareadas de manera incorrecta

La tautomería

Forma tautoméricade la citosina

Forma tautoméricade la timina

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Bases apareadas de manera incorrecta

La tautomería

Forma tautoméricade la adenina

Forma tautoméricade la guanina

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Los desplazamientos tautoméricos causan mutaciones

La tautomería

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C CC

ATCCC CCCCCCCTACTAGGG GGGGGGGATGATCCCCCCCCCCCCCTAC

Errores espontáneos durante la replicación

• Alineamiento incorrecto

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Despurinización del DNA

Lesiones espontáneas del DNA

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Desaminación del DNA

Lesiones espontáneas del DNA

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Acción de los radicales libres sobre el DNA

Lesiones espontáneas del DNA

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Análogos de bases

5-bromouracilo -> análogo a la timina -> aparea con Guanina además de Adenina

2-aminopurina -> análogo adenina -> aparea Timina o Citosina

Mutaciones inducidas por agentes químicos

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Agentes químicos

Modificación de bases inducidas químicamente (genera emparejamientos incorrectos)

Óxido nitroso (desamina), metilmetano sulfonato (agentealquilante),…

Mutaciones inducidas por agentes químicos

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Agentes químicos

Agentes intercalantes: moléculas planas que se intercalan en el DNA

Proflavina, bromuro de etidio, dioxina

Mutaciones inducidas por agentes químicos

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Agentes físicos

No ionizante -> UV -> Dímeros de timina

Mutaciones inducidas por agentes físicos

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Agentes físicos

Radiaciones ionizantes

Roturas cromosómicas - roturas de doble cadena (efectos letales)

Apareamiento incorrecto – roturas del enlace n-glucosídico

Mutaciones inducidas por agentes físicos

Reparación directa:

• DNA fotoliasa revierte dimerización

• Transferasas

Reparación por escisión

•Por escisión de bases modificadas

•Por escisión de nucleótidos (distorsiones doble cadena como los aductos de dímeros timina, errores de más de una base)

•Emparejamientos incorrectos durante la replicación

Reparación postreplicativa

Reparación propensa a error (SOS en bacterias)

Reparación de roturas de doble cadena

Mecanismos de reparación del DNA

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Reparación directa

DNA fotoliasa: revierte los dimeros de timina – fotorreactivación

Transferasas de grupos alquilo: eliminan los grupos alquilo generados por mutágenos (metanosulfonato de etilo, nitrosoguanidina)

Mecanismos de reparación del DNA

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Mecanismos de reparación del DNA

Síndrome de Werner

Mutación en el gen WRN, que codifica una helicasa

que participa en la estructura del tapón teloméricoSíndromes humanos asociados con defectos en los

mecanismos de reparación del DNA

Genética del cáncer

El cáncer es una consecuencia fenotípica de mutaciones somáticas

Crecimiento incontrolado clon celular -> Metástasis. Selección natural entre células somáticas de un organismo que escapan al control del organismos

Tipos: •Leucemia (glóbulos blancos)•Linfoma (linfocitos)•Sarcoma (mesodermo: huesos, músculos)•Carcinoma (epitelio: piel, glándulas, mama) 85% cánceres

Teoría mutacional y teoría vírica

Fusión: Mutaciones somáticas

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Evolución de un cancer:Carcinoma in situ y Carcinoma invasivo

https://science.education.nih.gov/supplements/webversions/CellBiology/guide/understanding1.html

Genética del cáncer

Metástasis

Genética del cáncer

Metástasis DesdiferenciaciónTransición

Epitelio - Mesénquima

Genética del cáncerCausas genéticas

Tres tipos de genes:

•Oncogenes: promueven proliferación celular (protooncogén). Muy conservados evolutivamente. Patrón autosómico dominante

•Genes supresores de tumores (TS): Inhiben la proliferación celular. Patrón autosómico recesivo. (P53, el guardián del genoma –se expresa ante la falta de oxígeno, toxicidad ambiental, daños DNA)

•Genes mutadores: genes que aumentan la tasa de mutación del conjunto del genoma

Metáfora del autobús•Acelerador = protooncogén•Freno = TS genes•Saboteador = genes mutadores

Causas ambientales

Enlaces de interés

Prof. Antonio Barbadilla

• Muller, Hermann J. 1927. Artificial transmutation of the gene. Science, 46:84-87. En este artículo se demuestra que los rayos X producen mutaciones génicas y cromosómicas

• Luria, S. E., and Delbrück, M. 1943. Mutations of bacteria from virus sensitivity to virus resistance. Genetics, 28:491-511. El test de fluctuación. Unos de los experimentos más elegantes de la genética

• El factor suerte del cáncer (El País 1 enero 2015)

• Evolution of a cancer (https://science.education.nih.gov/supplements/webversions/CellBiology/guide/understanding1.html)

• Libro divulgación: The emperor of all maladies: a biography of cancer. 2014. Siddhartha, M. Versión en español editorial Taurus

Sobre Cáncer