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Universidad Nacional Autónoma de México
Facultad de medicina
Programa de Posgrado en: Imagenología Diagnóstica y Terapéutica
“EVALUACIÓN DE LA PROLIFERACIÓN CELULAR EN TUMORES CEREBRALES CON 18-F FLT PET- CT”
Tesina que presenta para obtener el grado de: Especialista en Imagenología Diagnóstica y Terapéutica.
Presenta: Digna Pachuca González
Director de Tesis: Dr. Juan Carlos García Reyna.
México, D.F. Julio de 2013.
UNAM – Dirección General de Bibliotecas
Tesis Digitales
Restricciones de uso
DERECHOS RESERVADOS ©
PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL
Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México).
El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor.
2
Dr. Jorge Hernández Ortiz
Titular de la Especialidad en Imagenología Diagnóstica y Terapéutica
Dr. Alberto Lifshitz Guinzberg
Jefe de Enseñanza Fundación clínica Médica Sur
Dr. Luis Felipe Alva López Médico Radiólogo
Jefe del Departamento de Radiología e Imagen
Dr. Juan Carlos García Reyna
Adscrito del Departamento de Radiología e Imagen en el área de PET-CT.
Dra. Yeni Fernández de Lara Médico
Adscrito del Departamento de Resonancia Magnética
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AGRADECIMIENTOS
A mi familia por su apoyo incondicional para lograr mis objetivos.
A mis maestros que me han enseñado a ser mejor en la vida y realizarme profesionalmente en estos cuatro años.
A mi tutor de Tesis: Dr. Juan Carlos García Reyna.
Un agradecimiento especial a la Dra. Yeni Fernández de Lara por su enseñanza y colaboración.
4
Índice
I. Introducción 5
II. Marco teórico 6
III. Planteamiento del Problema. 12
IV. Justificación 12
V. Hipótesis 12
VI. Objetivos 13
VII. Material y métodos 14
VIII. Análisis estadístico 16
IX. Resultados 16
X. Discusión 17
XI. Conclusión 18
XII. Anexo 19
XIII. Bibliografía 22
5
I. INTRODUCCIÓN
La utilidad del PEC CT en el diagnostico de tumores cerebrales y particularmente los
gliomas ha tenido su auge en los últimos años, la naturaleza infiltrativa de estas lesiones
es menester su identificación temprana así como de recurrencia o progresión; el
radiofármaco mas utilizado es 18F –FDG, tiene sus limitaciones debido a que el tejido
cerebral normal muestra un alto grado de utilización de la glucosa y tumores con modesto
incremento en el metabolismo dificulta su diagnostico. 18-F FLT es trazador de
proliferación celular y la ventaja mas significante es la muy baja actividad en tejido normal
cerebral, dando un alto contraste en tejido tumoral vs normal, por lo tanto la detección de
tumores pequeños (primario o recurrencia). La RM es el gold estándar para la evaluación
por imagen de tumores cerebrales permite caracterizarlos.
6
II. MARCO TEORICO
Las neoplasias cerebrales se clasifican como primarias o secundarias. Los tumores
cerebrales primarios son clasificados por la Organización Mundial de la Salud (OMS)
según su origen celular. 1 La incidencia de las neoplasias primarias cerebrales varia entre
subtipos; sin embargo, en adultos las mas comunes son los gliomas y meningiomas.
En los gliomas se incluye a los astrocitomas, oligodendrogliomas, oligoastrocitoma mixto,
tumores del epéndimo y del plexo coroideo2. El grado de malignidad es asignado según
los criterios de la OMS en base a la actividad mitótica, cambios nucleares, proliferación
endotelial y necrosis.3 La neoplasia primaria cerebral mas común y fatal es el glioblastoma
multiforme (GMB) que corresponde con el grado IV de OMS.
Una serie compleja de eventos moleculares ocurren durante el crecimiento tumoral,
resultando en disregulación del ciclo célula, alteraciones en la apoptosis y diferenciación
celular, neovascularización, migración celular tumoral e invasión a l parénquima. Las
alteraciones genéticas como mutación, perdida o hipermetilación del P53 y otros genes
juegan un rol importante en el desarrollo de los gliomas; durante la progresión de bajo a
alto grado hay acumulación progresiva de alteraciones genéticas.3
El manejo de los tumores cerebrales y particularmente los gliomas es un ejercicio
multidisciplinario complejo. La naturaleza infiltrativa de los gliomas no permite una fácil
demarcación del tejido tumoral y tejido sano. Una adecuada y temprana identificación del
7
tumor en crecimiento, trasformación maligna, progresión o recurrencia tumoral es
importante para determinar una terapia antitumoral. 4
La imagen por resonancia magnética (RM) es el gold estándar para la evaluación por
imagen de tumores cerebrales con las secuencias T1, T2, densidad de protones, difusión,
perfusión permite caracterizarlos. Adicionalmente la RM informa acerca de fenómenos
secundarios como necrosis, hemorragia intratumoral, edema o efecto de masa. La RM
tiene muchas limitaciones en cambios fibróticos, tejido cicatrizal, realces con Gadolinio
anómalos después de cirugía o necrosis tumoral después de radioterapia no pueden ser
diferenciados de tumor recurrente o residual.4
La tomografía por emisión de positrones (PET) mide una amplia gama de procesos
fisiológicos críticos para el entendimiento de la patofisiología de las neoplasias cerebrales
con una alta sensibilidad; diferentes radiotrazadores han sido utilizados en el diagnostico
y manejo de pacientes con neoplasias cerebrales. Estos trazadores son clasificados en
tres grupos: los marcadores de las vías metabólicas, los marcadores de la vías de
síntesis de proteínas y ácidos nucleicos y los de ligando para receptores.3
El continuo desarrollo del PET y la fusión con modalidades de imagen morfológica
convencional, provee nuevas perspectivas en el diagnóstico, clasificación y fisiopatología
de las neoplasias cerebrales; así como en la estatificación, planeación para terapia guida
por imagen y monitorización del tratamiento, ya que en conjunto con TAC o RM es posible
una mejor definición anatómica de la extensión tumoral.5,6
Investigaciones recientes se concentran en la fusión de PET y RM en una sola maquina;
es decir en integrar detectores para PET en un resonador, con lo cual pueda permitir la
8
adquisición simultanea de los datos, resultando en la combinación de imágenes
morfológicas y funcional con excelente contraste de tejidos blandos, resolución espacial y
temporal. Porque las técnicas avanzadas de RM, como perfusión, difusión y
espectroscopia proveen información fisiológica y metabólica, la fusión de estas
modalidades pueden proveer mas información en la fisiopatología de las neoplasias
cerebrales in vivo.
Desde inicios de los 80´S se inició la investigación del PET, el radiofármaco mas utilizado
es 2-[18F]-fluoro-2-deoxy-D-glucose (18F-FDG) por su síntesis relativamente simple, su
vida media (aproximadamente 2h) y adecuado entendimiento del mecanismo de acción;
sin embargo su utilidad en tumores cerebrales tiene varias limitaciones; porque el tejido
cerebral normal muestra un alto grado de utilización de la glucosa y tumores con modesto
incremento en el metabolismo de glucosa, como los de bajo grado, puede ser difícil su
identificación.4 PET–CT FDG es útil en la diferenciación de linfomas vs gliomas de alto
grado y metástasis; sin embargo, tiene su limitación en la diferenciación de astrocitomas y
oligodendrogliomas del mismo grado. Después del tratamiento el PET/CT- FDG tiene una
sensibilidad de 81 a 86% y especificidad del 40 a 90% para distinguir entre necrosis por
radiación vs recurrencia tumoral o tumor residual
En los últimos años, 18-F- Fluoro 3 desoxi 3 L fluorotimidina (18-F FLT) ha sido desarrollado
como un trazador de proliferación celular. La imagen y medición de la proliferación con
PET puede proveer un método no invasivo para la estatificación y monitorización de la
respuesta al tratamiento anticancer7,8
9
La ventaja mas significante de los aminoácidos utilizados como trazadores en PET esta
en relación muy baja actividad en tejido normal cerebral comparado FDG, dando un alto
contraste en tejido tumoral vs normal, la detección de tumores pequeños (primario o
recurrencia) entre los utilizados 11C – metionina, 18F-Fluorotimidina, 18 F- fluoroDOPA.4
Las bases de 18-F FLT como trazador de proliferación celular: en contraste con las
células quiescentes, las células en proliferación sintetizan ADN durante la fase S del ciclo
celular. La imagen y medición de la proliferación en vivo con PET es muy atractivo para
estudios preclínicos y en la practica oncológica, porque puede ofrecer la posibilidad de
diferenciación entre tejido benigno y maligno. 7
El análogo de pirimidina la timidina es incorporada en el ADN pero no en el RNA. Por lo
que el uso de 18-F FLT en estudios de PET parece lógico. 18-F FLT es captada en la
celular por difusión pasiva y transportación facilitada por canales dependientes de Na+.
Posteriormente es fosforilada por la cinasa de timidina 1 (TK1) en 18-F FLT – monofostato
después atrapada por la célula. La actividad enzimática de la TK1 en células quiescente
es ausente pero células en proliferación es máxima en las fases G1 tardía y S del ciclo
celular. Por lo tanto la fosforilación por la TK1 es la base de 18-F FLT como trazador de
proliferación celular. La actividad de la TK1 es 3 a 4 veces mas alta en células malignas 9
Distribución fisiológica normal: la captación 18-F FLT de normal es en medula ósea,
hígado, tracto urinario en contraste con 18-F FDG, no se concentra en cerebro, musculo
esquelético o miocardio.10
10
Estudios clínicos: en tumores cerebrales Garlip y cols compararon la captación de18-F
FLT en gliomas vs 11C MET y mostraron una captación mayor con 18-F FLT que 11C-MET.
Nitzsche y cols encontraron que 18-F FLT es superior que 18F –FDG para la detección de
recurrencia tumoral después de braquiterapia (no identificados 9 vs 18 pacientes
respectivamente).11
Otros estudios han mostraron que 18-F FLT puede distinguir entre recurrencia tumoral y
radionecrosis, sin embargo los tumores de bajo grado fueron pobremente visualizados.
Hasta el momento hay pocos estudios publicados del uso de 18-F FLT –PET CT o MR, lo
cual es muy útil para establecer el mejor sitio de biopsia o de planeación de radioterapia
en un tumor heterogéneo.7
Estudios previos han demostrado que 18-F FLT tiene una menor captación que 18F-FDG
en muchos tipos de tumores, pero es mas especifico. La combinación de PET y CT o RM
permiten la adquisición de información funcional y estructural o morfológica resultando en
la mejoría en la sensibilidad y especificidad.12 5
Valor de captación estándar: Una gran ventaja del PET es habilidad para cuantificar la
acumulación del radiotrazador, el parámetro mas comúnmente usado es el valor de
captación estandar o SUV por su siglas en ingles (standardized uptake value). Hay dos
formas de reportar el SUV: Suv Máximo o Suv media. En la evaluación de la respuesta
temprana al tratamiento, la cuantificación del SUV de acuerdo a los criterios del PERCIST
comparado con los de RECIST en estudios anatómicos, estudios clínicos indican que la
mayoría de los tumores que muestran una respuesta a la quimioterapia tienen un
11
descenso de un20-40% del Suv.13 En el año 2000 aparecen los criterios RECIST14 como
modificación de los criterios de la OMS, actualizados en 2009 a la versión 1.1
(http://www.recist.com), que incluye la resonancia magnética (RM) y la PET con 18F-FDG
como modalidades de imagen aceptadas para valorar la respuesta 15 (tabla a
continuación). Existen los criterios Macdonal y mas actualmente RANO que evalúan la
respuesta de los gliomas en estudios anatómicos.16
12
III. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA ¿Cuál es el rol del PET-CT con timidina en neoplasias primarias cerebrales, tiene
importancia el SUV para valorar la proliferación celular?
IV.JUSTIFICACIÓN
El PET-CT con Timidina es un excelente estudio para evaluar tumores cerebrales por su
bajo o nula concentración en el tejido cerebral normal, esto es debido a que es un
marcador de proliferación celular y por lo tanto únicamente es integrada en células que
están en el ciclo de replicación celular.
No hay estudios suficientes que demuestren, estandaricen y determinen la conducta a
seguir en estos pacientes. En México no hay publicaciones, por lo que es importante
plasmar la bases (estudios retrospectivos) que puedan servir en un futuro para efectuar
estudios prospectivos.
V. HIPÓTESIS
Existe correlación entre grado histológico (bajo o alto) de los tumores cerebrales primarios
y el SUV (Standardized Uptake Value) en el estudio 18F-Timidina PET-CT
13
VI. OBJETIVOS
OBJETIVO GENERAL
• Correlacionar la proliferación tumoral mediante la captación de 18F–FLT PET-CT
en tumores cerebrales (glioma) según el grado bajo o alto.
OBJETIVOS PARTICULARES
Evaluar el grado de diferenciación celular y la proliferación celular con 18F –FLT
según el SUV Máximo.
Determinar un valor de corte para lesiones de alto grado, bajo grado, lesión estable
y recurrencia tumoral.
Comparar los diagnósticos finales entre los dos métodos de estudio PET-CT y RM
en los pacientes en seguimiento.
Diferenciar lesiones recurrentes vs radionecrosis.
Determinar la sensibilidad y especificidad del PET CT para diagnostico de gliomas
vs RM
14
VII. MATERIAL Y MÉTODOS
Tipo de estudio: clínico, retrospectivo, observacional, analítico, transversal.
Universo de estudio: Pacientes con estudio de 18F- FLT PET-CT y diagnostico de
tumor cerebral del Hospital Medica sur.
Selección de la muestra:
o No aleatoria (consecutivo)
o De enero de 2012 a enero de 2013.
En base a los pacientes con diagnostico confirmado mediante estudio histológico y que
acudieron al servicio de radiología específicamente al área del PET-CT, con previa
indicación medica para la realización del estudio con 18F- FLT PET-CT se obtuvieron los
datos del sistema de comunicación de archivo electrónico e imagen (PACS) de la
Fundación Clínica Médica Sur.
Estudios de imagen: con administración intravenosa de 150 uCi/kg de 18F- FLT y 60
minutos después, se realizaron en un equipo hibrido, Tomógrafo SIMENS biopghraf 16
detectores, con el protocolo de cuerpo entero con adquisión de cortes de 2mm, con
reconstrucciones con ventana para cráneo, mediastino con un filtro de reconstrucción
30HM, y ventana para parénquima pulmonar : filtro reconstrucción B70 definido y
abdomen con filtro 30HM. Utilizando 200 mA, 120 Kv.
15
CRITERIOS DE INCLUSIÓN
Pacientes con diagnostico de neoplasia cerebral primaria Pacientes que cuenten con estudio 18F- FLT PET-CT y Resonancia Magnética. Ambos sexos Edad cualquiera
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
Pacientes con tumor cerebral sin estudio18F- FLT PET-CT Pacientes con estudio 18F- FLT PET-CT y tumor extracraneal Pacientes estudio 18F- FLT PET-CT de que no cuenten con diagnostico
histopatológico. Que no cuenten con RM.
VARIABLES
• SUV Max • Localización • Tamaño • Tipo de tumor en SNC • Grado OMS • RM • Edad • Genero
DEFINICIÓN DE VARIABLES
VARIABLE DEFINICIÓN
Edad Número de años correspondiente al tiempo de vida del individuo Genero Conjunto de caracteres genéticos morfológicos y funcionales que
distinguen a los hombres de las mujeres. Tipo de tumor Variedad histológica y motivo por el cual se realizó estudio de
imagen. Grado OMS Grado determinado por histopatología con criterios de OMS Localización Sitio anatómico en el cerebro SUV Max Valor de captación estándar por gramo de tejido. RM Estudio de resonancia magnética Tamaño Dimensiones de la lesión en centímetros.
16
VIII. ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Dado que es un estudio descriptivo las variables continuas se reportarán como medias
aritméticas. Las comparaciones inferenciales se realizarán por medio de la t de
Student. Se utilizará la prueba de Chi cuadrada o la prueba exacta de Fisher para
evaluar la significancia entre dos variables. La significancia estadística se determinará
con un valor de P <0.05 con prueba de dos colas. Se utilizo el paquete informático
SPSS Statistics versión 21 para analizar los datos.
IX: RESULTADOS
De enero 2012 a enero de 2013, se revisaron 23 estudios de 18F-FLT PET-CT de los
cuales 9 femeninos (40%) y 14 masculinos (60%) (ver figura 1); la media de edad de 46.5
años (5 a 85 años). El 95.7% fueron tumores primarios del SNC y 4.3% metástasis (figura
2). El 66.6% representaron los tumores de bajo grado y 33.4% los de alto grado (figura
4). De las neoplasias primarias, los mas frecuentes fueron el astrocitomas grado II y
glioblastoma multiforme con un 27.2%, 21 y 22.7% respectivamente; seguido del
astrocitomas grado I, oligodendroglioma y sarcoma meníngeo cada uno con un 13. 6% y
el menos frecuente fue el astrocitoma anaplásico con un 9.0% (figura 3). El sitio
anatómico mas frecuentemente involucrado fue el temporal izquierdo en un 31.8% (ver
Tabla 1).
17
De los pacientes seleccionados 20 habían recibido tratamiento oncológico, solo dos
fueron de nuevo diagnostico 2 positivos para neoplasia maligna tanto RM y PET por lo
cual fue eliminado. Los pacientes en seguimiento; 7 presentaron progresión por PET y 5
por RM; recidiva 7 vs 4 (p< 0.002), enfermedad estable 3 vs 5, respuesta completa 1 vs 2,
sin lesión (cambios por necrosis y/o malacia) 2 vs 4 respectivamente. La media del Suv
Máximo fue de 1.3. En la tabla 3 se muestra la correlación del SUV y el grado histológico
con los criterios de la OMS (p< 0.09). En la tabla 2 se arrojan los resultados del PET-CT
de todos los pacientes. La correlación del SuvMax con respecto a la respuesta al
tratamiento se plasma en la tabla 4, no fue estadísticamente significativo (p>0.34).
La resonancia magnética con análisis avanzado (espectroscopia, difusión y perfusión) fue
realizada únicamente en 8 pacientes. Estudios previos de PET-CT con timidina fueron 7 y
16 pacientes contaban con estudio previo de 18F-FDG PET-CT. Se incluyen imágenes
algunos de pacientes (anexos).
X. DISCUSIÓN
En nuestros resultados no se correlaciono el grado histológico (bajo o alto) de los tumores
cerebrales primarios y el SUV con 18F-Timidina PET-CT, esto puede ser debido a que la
mayoría de los pacientes ya habían sido tratados previo a la realización del PET con
timidina y no contaban con un estudio de timidina al momento del diagnostico, sino con
otros métodos diagnósticos como RM o FDG PET-CT, concuerda con los hallazgos
18
reportados por Hatakeyama 17 en donde FLT no mostro diferencia significactiva entre
los grados II y III, pero si con el grado IV y concluye que el nivel Suv no sustituye el
análisis patológico para determinar el grado del glioma18.
La media del Suv Max de 1.3 que incluye a tumores de astrocitomas grado II y tumores de
alto, de los cuales 3 presentaron progresión, 2 recidiva; esto puede deberse a la muestra
relativamente pequeña. Jacobs and cols. compararon FLT PET y RM en 23 pacientes con
diagnostico de glioma concluyen que FLT PET provee información complememtaria en la
valoración de la extensión y actividad de los gliomas.
XI. CONCLUSIONES
El PET con timidina aporta información de la actividad tumoral independientemente del
nivel del SUV.
Se necesitan estudios prospectivos que ayuden estandarizar los criterios de utilización del
PET CT con timidina en pacientes con tumores cerebrales primarios. El uso de PET con
marcadores de proliferación celular esta en un rápido crecimiento con un futuro muy
prometedor en la evaluación y manejo de las neoplasias primarias cerebrales. Es
menester realizar estudios que combinen el PET y RM con los cual incremente la
precisión diagnostica, mejores decisiones en el tratamiento y mejoría clínica de los
pacientes.
19
XII. ANEXOS
Figura 1
Figura 3
20
21
Control'post*tratamiento'
6'meses'después'con'progresión'
18F$FLT'PET$'
Mujer de 29 años con diagnostico astrocitoma anaplásico
22
XIII. BIBLIOGRAFÍA
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