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Thrombocytémie Essentielle en 2019

Stephane Giraudier,

Hôpital Saint Louis,

INSERM U1131

French Intergroup for Myeloproliferative disorders (FIM)

Espérance de vie en France à 60 ans

Femmes Hommes24/27/28 ans 21/22/24 ans

ETPV

PMF

ET (n = 292), PV (n = 267) and PMF (n = 267).

Thrombocytémie Essentielle

• Risque de transformation: 10% à 10 ans et 20% à 20 ans • Risque artériel et veineux: 7,5%/an.• Incidence cumulée de thromboses: 64% à 10 ans.

• La Thrombose est le premier risque de mortalité dans la TE.

• La Thrombose est 4 fois plus fréquente que la transformation.

• (Risque aussi important de mourir d’un autre cancer).

• Diagnostic

• Facteurs pronostics

• Traitements

Thombocytoses chroniques• 1. Chroniques?• 2. Causes non SMP+++:

- Carence en fer, Anemie Hémolytique- Rebond post traitement de thrombopénie- Inflammation, infection- Sd Inflam chr: PR, Mal Inflam du TD, - POEMS- Exercice- Allergie/medicaments- Asplénie- Causes familiales: TPO, JAK2, MPL- MDS (5q- et sideroblastiques, et MPN/MDS).3. SMP: LMC, PV, PV masquée, MF, TE

Thombocytoses chroniques• 1. Chroniques? NFS ancienne• 2. Causes non SMP+++:

- Carence en fer, Anemie Hémolytique Ferritine, LDH, hapto- Rebond post traitement de thrombopénie ATCD- Inflammation, infection CRP- Sd Inflam chr: PR, Mal Inflam du TD, CRP, ATCD- POEMS EPP, ATCD- Exercice ATCD- Allergie/medicaments ATCD- Asplénie ATCD- Causes familiales: TPO, JAK2, MPL ATCD, biomol- MDS (5q- et sideroblastiques, et MPN/MDS). Myélo, SF3B13. SMP: LMC, PV, PV masquée, MF, TE BCR-ABL, LDH,

JAK2/MPL/CALR

Autotal: Bilan diag ATCD et anciennes NFS, Frottis, Ferritine, LDH, CRP, EPP, (Biomol).Confirmation Diagnostique: Biomol, BOM, Masse sanguine.

Thrombocytose> 450 G/L

Réactionnelle(Causes secondaires)

Persistante(non réactionnelle)

FROTTIS SANGUIN

BCR-ABL

Dysplasie?non Oui

LMC

Oui Non

JAK2 CALR MPL

PV mPV TE PMF

SF3B1

A.Sidérobl. MDS/MPN

NGS?

BOM

Diagnostic différentiels desThrombocytoses JAK2+

PV masquée Pré-MF

Risque +++ Risque +++Sous-traitementAnti-JAK2 Anti-JAK2

45%

70%

70%

40%

RCM Nl Augmenté Nl Augmenté

VPla Nl Nl Diminué Augmenté

Masse

Sanguine

Masse Plasmatique

Masse Globulaire

70% 40%

Quels examens additionnels?

• Affirmer un diagnostic

• Déterminer un pronostic

• Orienter un choix thérapeutique

2.Pronostic

La biologie moléculaire: Risque de Transformation

Impact des anomalies moléculaires addititonnelles dans la TE

Testing moléculaire pour tous?

Facteurs de risques étudiés

• 1- Age • 2- ATCD thrombotiques• 3- Risques Vasculaires• 4- Leucocytose Thrombocytose• 5-JAK2V617F Charge allélique• 6-mutation CALR • 7-Cytoréduction• 8- Aspirine• 9- autres…

• 1- Age • 2- ATCD thrombotiques• 3- Risques Vasculaires• 4- Leucocytose Thrombocytose• 5-JAK2V617F Charge allélique• 6-mutation CALR • 7-Cytoréduction• 8- Aspirine• 9- autres…

Facteurs de risques étudiés

Classification ELN

Haut risques: Age > 60 ansATCD thrombose

Intermédiaire:Age >40 et < 60 anspas d’ATCD de thrombose

Faible risque: Age <40 ansAbsence d’ATCD de thrombose

20% des TE ont un ATCD vascul thrombotique et 8% Hémorragique au Diag,

Mais:La récurrence de thromboseveineuse (seulement)dans la pop généraleest de 29% à 10 ans!(Schulman, JTH, 2005)

• 1- Age • 2- Thrombosis history• 3- Vascular risks• 4- Leucocytosis, Thrombocytosis• 5-JAK2V617F allele burden• 6-CALR• 7-Cytoreduction• 8- Aspirin• 9- other….

Facteurs de risques étudiés

CV risk factors increase the risk, but it is almost true whenmore than 1 CV risk factor is present2 risk factors: p=0,0072 versus 1 risk factor p=0,014

• 1- Age • 2- Thrombosis history• 3- Vascular risks• 4- Leucocytosis, Thrombocytosis• 5-JAK2V617F allele burden• 6-CALR• 7-Cytoreduction• 8- Aspirin• 9- other….

Facteurs de risques étudiés

Relationship between blood counts during follow-up and risk of thrombosis.

Campbell, Blood, 2012

Relationship between blood counts during follow-up and risk of thrombosis.

Campbell, Blood, 2012

• 1- Age • 2- Thrombosis history• 3- Vascular risks• 4- Leucocytosis, Thrombocytosis• 5-JAK2V617F allele burden• 6-CALR• 7-Cytoreduction• 8- Aspirin• 9- other….

Facteurs de risques étudiés

• 1- Age • 2- Thrombosis history• 3- Vascular risks• 4- Leucocytosis, Thrombocytosis• 5-JAK2V617F allele burden• 6-CALR• 7-Cytoreduction• 8- Aspirin• 9- other….

Facteurs de risques étudiés

BUT:Calreticulin mutation does not modify the IPSET score for predicting the risk of thrombosis among 1150 patients with essential thrombocythemia.

Finazzi, Blood, 2014.

CALR mutations: a (anti) thrombotic factor?

CALR pts are younger (53.5 vs 60.8 years, p = .001)and present less previous thrombosis, ((8% vs 17%, p= .005) than JAK2V617F pts.

=> In multivariate analysis: No impact of CALR mutation.

• 1- Age • 2- Thrombosis history• 3- Vascular risks• 4- Leucocytosis, Thrombocytosis• 5-JAK2V617F allele burden• 6-CALR• 7-Cytoreduction• 8- Aspirin• 9- other….

Facteurs de risques étudiés

Cytoréduction et risque vasculaire

• 1- Age • 2- Thrombosis history• 3- Vascular risks• 4- Leucocytosis, Thrombocytosis• 5-JAK2V617F allele burden• 6-CALR• 7-Cytoreduction• 8- Aspirin• 9- other….

Facteurs de risques étudiés

Réduire le risque vasculaire?

Saule Ecorce Capsule Bayer, 1897

J. Vane, Nobel Prize, 1982

(et l’héroïne)

➔➔

➔➔

➔➔

Aspirine et TE

Cortelazzo, NEJM, 1995

5 pts experienced bleeding: All 5 treated with ASA or Ticlopidin

Risk of thrombosis and bleeding in ET according to ASA therapy

PT-1 ANAHYDRETAll pts with ASA only 28% with ASA

HU ANA ANA HU

3,4% p:.006 0.7% 1.6% p=0.18 4.6%

1.39%/year 3.05%/year 3.32%/year 3.42%/year

VTEMajor art events

?

Risk of thrombosis and bleeding in ET according to ASA therapy

PT-1 ANAHYDRETAll pts with ASA only 28% with ASA

HU ANA ANA HU

3,4% p:.006 0.7% 1.6% p=0.18 4.6%

1.39%/year 3.05%/year 3.32%/year 3.42%/year

VTEMajor art events

Bleeding (major) 0.65%/year 1.81%/year 0.16%/year 0.06%/year

x10

A potential benefit of aspirin used for primary thromboprophylaxis in ET is mostly derived fromthe ECLAP study in PV. (However, translating study results from PV to ET appears to be highly questionable and may be biased).

benefice / Risk ratio: 1- Stratify patients according to their Thrombotic and Bleeding risks. 2-Restrict use of ASA to HR pts with microvasculatory disturbances 3- Retrict use of ASA to patients younger than 75 years. 4- Test pharmacology efficacy (COX-1 inh, TXB2)? 5- Modify the aspirin dosing (twice instead of once if required).

CONCLUSION (1)

the strength of ASA use in ET is weak, (evidence level IIb grade B)

CONCLUSION (2)

Which patients with HR ET are still elligible for ASA therapy?

One single center cohort of 253 HR ET (Créteil, France)

253 patients

197 patients

Age > 75 years

CONCLUSION (2)

Which patients with HR ET are still elligible for ASA therapy?

One single center cohort of 253 HR ET (Créteil, France)

197 patients

CALR pos

165 patients

CONCLUSION (2)

Which patients with HR ET are still elligible for ASA therapy?

One single center cohort of 253 HR ET (Créteil, France)

Platelet> 1M

165 patients

133 patients

CONCLUSION (2)

Which patients with HR ET are still elligible for ASA therapy?

One single center cohort of 253 HR ET (Créteil, France)

Anticoagulant or other therapies

133 patients

122 patients

CONCLUSION (2)

Which patients with HR ET are still elligible for ASA therapy?

One single center cohort of 253 HR ET (Créteil, France)

CONCLUSION (2)

Which patients with HR ET are still elligible for ASA therapy?

One single center cohort of 253 HR ET (Créteil, France)

48% are elligible for ASA therapy

253 patients

122 patients

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Would you REALLY want them to still be here?

CONCLUSIONS

• 1- Age • 2- Thrombosis history (old ones)• 3- Vascular risks• 4- Leucocytosis, Thrombocytosis• 5-JAK2V617F allele burden• 6-CALR• 7-Cytoreduction• 8- Aspirin• 9- other: To be found….

« Background »

« E.T»

« Treatment »

no « hematological »intervention

TRAITEMENTS CYTOREDUCTEURS

HYDROXYCARBAMIDEANAGRELIDEINTERFERON

ANTI-JAK2

Traitements de 1ère ligne

HYDREA ANAGRELIDE INTERFERON

RCH 53% 67%

RP 27,6% 16%

Echec 9% 4,6% 7%

Toxicité 12,7% 21-30% 12%

Rep Mol Non Non Oui

80% 80,6% 83%

Résistance/Intolérance au traitement par HU (ELN)

Plaquettes > 600 109/L après 3 mois avec au moins 2 grammes/jour d’Hydréa.Plaquettes > 400 et leucocytes <2,5 quelque soit la dosePlaquettes >400 et Hb <10g/dl quelque soit la doseUlceres cutanés ou autre tox cut.Fievre à l’Hydréa

Herandez-Boluda, BJH, 2010

Validation sur cohorte de Créteil: 25 pts / 226 (11%) ont une toxicité «ELN»sous HU.36% de mortalité à 6,5 ans parmi les pts « tox ».(mortalité globale non tox = 6,5% à 6,4 ans) La mortalité des Resist/Intol est celle des MF Int1-2

TAKE HOME MESSAGE

• Diagnostic: ATCD, BOM, mPV, pré-MF.

• Pronostic hématologique: NGS

• Thérapeutique: HU ou ANA ou IFN

• ASA = ?????

• TE résistante: Discuter les prises en charges agressives?