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TROPONINA T ULTRASENSIBLE Actualización en el diagnós;co bioquímico del Infarto Agudo de
Miocardio
Dr. M. Santaló Director de la Unidad de Semicrí;cos Hospital Sant Pau (Barcelona) Viña del Mar 7/ 11/ 2011
Troponina ultrasensible ¿Es necesaria? ¿Por Què?
Diagnós;co del Infarto de Miocardio BIOMARCADORES
2000
AST CK
Actividad CK MB,
Mioglobina Concentración CK MB
1950 1960 1970 1980 2010 1990
1989. PRIMER TRABAJO QUE
MIDE TROPONINA EN
PACIENTES
1os criterios OMS (1959)
No biomarcadores
2os criterios OMS (1971)
Enzimas
2os “bis” OMS (1979) Enzimas x 2
2001 Redefinición
IAM
AST. LaDue S. Science 1954. CK. Hess JW. Clin Chem 1967. Actividad CK MB. Mercer D. Clin Chem 1974. Mioglobina. Kubasikc NP. Clin Chem 1978. Actividad CK MB. Obzansky D. Clin Chem 1980. Concentración CKMB. El Allaf M. Clin Chem 1986.
Diagnós;co del infarto de miocardio. Criterios bioquímicos 2001
ESC/ACC 2000. JACC 2000; 36:959-‐69; Eur Heart J 2000; 18:1502-‐13
2.-CONCENTRACIÓN MÁXIMA DE CKMB (preferible masa) SUPERIOR:
- al p99 de referencia, AL MENOS en 2 OCASIONES - al doble del valor de referencia,,AL MENOS en 1 OCASIÓN
LOS VALORES DE CK MB HAN DE AUMENTAR y DISMINUIR
Un paciente presenta un IAM si durante las 24 horas de Un episodio clínico de isquemia presenta:
1.- Concentración máxima de troponina > p99 de referencia (sanos), obtenido con una imprecisión analítica < 10%, al menos 1 vez
La Troponina es indetectable en el 99% de la población general sana
Dallas Heart Study
3527 sujetos de población general
TnT (µg/L)
<0.01: 98.8%
0.01-‐0.03: 0.6%
>0.03: 0.5%
Circula(on 2006; 113:1958
p99
Company/platform/assay 99th µg/L %CV 99th 10% CV µg/L Abbott AxSYM ADV 0.04 15.0 0.16 Abbott ARCHITECT 0.028 15.0 0.032 Abbott i-STAT 0.08# 16.5 0.10 Beckman Coulter Access Accu 0.04 14.0 0.06 bioMerieux Vidas Ultra 0.01 27.7 0.11 Inverness Biosite Triage (r) 0.056 17.0 NA Radiometer AQT90 0.023 17.7 0.039 Response Biomedical RAMP <0.1 18.5 0.21 Roche E170 <0.01 18.0 0.03 Roche Elecsys 2010 4ªG <0.01 18.0 0.035 Siemens Dimension RxL 0.07 20.0 0.14 Siemens Stratus CS 0.07 10.0 0.06 Siemens VISTA 0.045 10.0 0.04
Version updated September 12, 2009; LoD = limit of detection; 99th % = 99th percentile concentration; 10% CV = lowest concentration that has been shown to have a 10% CV (total imprecision (r) = revised assay submitted to
FDA per Inverness
http://www.ifcc.org/PDF/IFCC_Troponin_Web_Page_Table_of_Assays_
Horas post-inicio del IAM
0
0 2 4 6 8
Troponina µg/L
Concentración con CV > 10%
Percen;l 99
0,05
0.01
0,015
0,02
0,025
0,03
0,035
0,04
0,05
El “ruido de fondo” metodológico disminuye la sensibilidad diagnós;ca de la troponina en el IAM
Retraso diagnóstico Concentración con el CV < 10%
Las Troponinas no son biomarcadores exclusivos de cardiopa`a isquémica..
Enfermedades y condiciones cardíacas Lesión miocárdica Vasoespasmo coronario Contusión cardíaca Cirugía cardíaca Intervencionismo coronario percutáneo Post trasplante cardíaco Cierre de defectos septales auriculares Taquicardia supraventricular Cardioversión Descargas de DAI Ablación por radiofrecuencia MiocardiPs PericardiPs Amiloidosis cardíaca Remodelamiento cardíaco MiocardiopaPa dilatada Insuficiencia cardíaca MiocardiopaRa hipertrófica Hipertrofia ventricular izquierda
Enfermedades no cardíacas Pacientes en Unidades de críPcos Quimioterapia a altas dosis Hipertensión pulmonar primaria Tromboembolismo pulmonar Edema pulmonar no cardiogénico Insuficiencia renal crónica AVC Hemorragía subaracnoidea Sepsis y shock sépPco Fármacos simpaPcomiméPcos Ejercicio extenuante Causas Metodológicas AnPcuerpos hetero_licos Factor reumatoide Coágulos de fibrina
Jaffe A, Ordonez J. Rev Esp Cardiol 2010
TnT/I↑ E. Riesgo Guía terapéutica C. Isquémica (IAM 1-5) Si Si (IAM tipo 1)
Trauma cardíaco Si No
Cirugía cardíaca Si No
APTC Si No
Miocardiopatía Si No
Schock Si No
TEP Si Si
Pericarditis Si / No No
I. Renal Si No
Sepsis Si No
Cardiotoxicidad Si No
AVC Si No
Troponinas cardíacas elevadas: Implicaciones
Predicción de complicaciones a↓ [Tn]
024681012141618
<0,02 0,02-0,039 >0,039
% M
uert
e / I
AM
TnTc (µg/l)
516 153 2281
11
14 P=0,004
P<0,001
4
FRISC - II
Entre el P99% y el punto de corte diagnóstico (CV < 10%)
Odds ratio (95% CI) N de individ Kavsak (n = 448)
Muerte, IAM, I cardíaca a 8 años
TnIc 99% 2.4 (1.6-3.7) 65 TnIc entre LID y 99% 1.7 (1.2-2.6) 96
Zethelius (n = 835) Muerte a 10.4 a.
TnIc 99% 2.1 (1.1-4.2) 22 TnIc entre el LID y 99% 1.5 (1.1-2.1) 188
Predicción de complicaciones a ↓ [Tn] Entre el P99% y el límite de detección del inmunoensayo
Con las troponinas convencionales estas concentraciones se obtienen con un CV muy elevado
¿Cuan sensible ;ene que ser un inmunoanalisis de Troponina?
• Lo suficientemente sensible para idenPficar precozmente y con precisión a todo los pacientes con riesgo de padecer complicaciones cardiovasculares graves a corto y a largo plazo
Diagnós;co del Infarto de Miocardio BIOMARCADORES
2000
AST CK
Actividad CK MB,
Mioglobina Concentración CK MB
1950 1960 1970 1980 2010 1990
1989. PRIMER TRABAJO QUE
MIDE TROPONINA EN
PACIENTES
1os criterios OMS (1959)
No biomarcadores
2os criterios OMS (1971)
Enzimas
2os “bis” OMS (1979) Enzimas x 2
2001 Redefinición
IAM
2007 Definición
universal IAM
AST. LaDue S. Science 1954. CK. Hess JW. Clin Chem 1967. Actividad CK MB. Mercer D. Clin Chem 1974. Mioglobina. Kubasikc NP. Clin Chem 1978. Actividad CK MB. Obzansky D. Clin Chem 1980. Concentración CKMB. El Allaf M. Clin Chem 1986.
Es esencial para el diagnóstico de IAM: DETECTAR CINÉTICA AUMENTO/DESCENSO DE TROPONINA
con al menos un valor superior a p99 de referencia
Definición universdal del Infarto Agudo de Miocardio 2007
un paciente presenta un IAM si durante las 24as h de un episodio clínico de isquemia presenta:
CONCENTRACIÓN MÁXIMA DE TROPONINA SUPERIOR al p99 de referencia (sanos), AL MENOS UNA VEZ
NaHonal Academy of Clinical Biochemistry and IFCC CommiQee for StandardizaHon of Markers of Cardiac Damage: AnalyHcal Issues for Biochemical Markers of Acute Coronary Syndromes. CirculaHon
2007; 115:e352-‐5
Thygesen K, Alpert JS,WhiteHD; Joint ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force for the RedefiniHon of Myocardial InfarcHon. Universal definiHon of myocardial infarcHon. Eur Heart J 2007;28:2525–38.
Imprecisión total
-‐ 50% -‐ 40% -‐ 30% -‐ 20% -‐ 10%
-‐ 0%
Hoy La troponina es DETECTABLE
En el 90% de la población general sana
p99 hombres: 16 ng/L
p99 mujeres: 9 ng/L
p99 total: 13 ng/L (6-‐25 ng/L)
3 ng/L: LID
¿Que caracterís;cas ;enen los mètodos de TnThs?
TnT 4ª generación TnT HS
Volumen muestra 15 µl 50 µl
Muestra Suero Plasma heparina
Plasma EDTA Incubación 9 minutos (STAT), 18 minutos
Rango de medida 10 -25,000 ng/L (0,01-25 µg/L)
2-10,000 ng/L (0,002-10 µg/L)
x 3
x 5
99th ng/L %CV 99th % detectable en sanos
Beckman Coulter Access hs-‐cTnI 8.6 10.0 75-‐95%
Roche Elecsys hs-‐cTnT 13.0 8.0 >95%
Nanosphere hs-‐cTnI 2.8 9.5 >95%
Singulex hs-‐cTnI 10.1 9.0 >95%
99th ng/L %CV 99th % detectable en sanos
Ortho Vitros ECi ES 34.0 10.0 <50%
Siemens Centaur Ultra 40.0 10.0 <50%
Siemens VISTA 45.0 10.0 <50%
Beckman Coulter Access Accu 40.0 14.0 <50%
Roche TnT E170 4ªG 10.0 18.0 <50%
MÉTODOS DE TROPONINA CARDIACA (EN EL MERCADO)
hap://www.ifcc.org/PDF/IFCC_Troponin_Web_Page_Table_of_Assays_
MÉTODOS DE ALTA SENSIBILIDAD
Tnhs: Ventajas / Inconvenientes
VENTAJAS. • Mayor precocidad en el diagnóstico /exclusión del IAM tras el inicio
de los síntomas • Mejorar la estratificación de riesgo. Detectar un mayor número de
pacientes a riesgo de CCV • Contribuir a una más precoz toma de decisiones terapéuticas
específicas INCONVENIENTE. • En comparación con generaciones previas de Tnc y como
consecuencia de su mayor Se , disminuye su Ep diagnóstica de IAM
Tnc : IAM vs elevaciones crónicas C
once
ntra
cion
es d
e Tr
opon
ina
Tnc en lesiones crónicas Tnc en lesiones agudas
Inicio del dolor
Percentil 99
∆ Arbitrarios 20% , 30% , 50% , 100% ROC: 117% , 234% Absolutos: ↑ 7 ng/l a las 2h (TnThs) ↑ 20 ng/L ( TnI-ultra)
Troponinas ultrasensibles: Diagnós;co precoz del IAM
N Engl J. Med 2009;361:858-866
La mejora en la sensibilidad de los inmunoanalisis de Troponina permite mejorar el rendimiento diagnóstico de la lesión miocárdica
Troponinas ultrasensibles: Diagnós;co precoz del infarto en relación con otros marcadores
N Engl J. Med 2009;361:868-877
Síndromes Coronarios Agudos. Presentación clínica
SCA sin ↑ ST
SCA con ↑ ST
Rotura de placa
“Abrir la arteria”
“Mantener la arteria abierta”
SCAEST : Diagnós;co bioquímico
• La elevación del ST es específica en > 95% de casos • Dificultades diagnósticas: HVI, necrosis antigua, aneurisma, BRIHH, IAM hiperagudo • No se requiere confirmación biológica para tomar decisiones terapéuticas
Diagnóstico
CK total
Troponina en el IM subagudo
SCAEST: U;lización de Biomarcadores
Estimación del tamaño del IAM
Troponina T/ 72 horas
Historia clínica á % de manifestaciones clínicas atípicas (edad avanzada, mujeres jóvenes, DM)
ECG 50% de los pacientes ingresan sin dolor á % de ECG no diagnósticos
Troponina 4ª G 50% de troponinas negativas al ingreso á % de complicaciones no predecidas
Estudios ulteriores Ergometria
á Costos á Recursos á Estancias del paciente en urgencias
10 min
6-12 h
SCASEST: Problema diagnós;co
5 % de errores diagnósticos y altas inapropiadas. RIESGO
TUSCA (Troponina Ultrasensible en el SCASEST)
Comparar el rendimiento diagnós;co precoz para el IAMSEST de la TnThs en comparación con troponina T cardíaca de 4ª generación de Roche DiagnosPcs (TnTc).
Diagnós(co de IAMSEST: percen(l 99 de la TnT4ªG (>10 ng/L) + ciné(ca > 20% (*)
Objetivo principal
*: Morrow (NACB). Clin Chem 2007
Diagrama de inclusión de pacientes Pacientes con sospecha SCASEST > 18 años
Cumplan criterios de inclusión
Sin criterios de exclusión
Consen;miento informado
Extracciones para análisis / seroteca
Inclusión de pacientes (n= 358) Manejo clínico según ru;na habitual. Seguimento intrahospitalario / al año
T0: Ingreso en urgencias T1: 2 h. urgencias o antes ingreso/alta T2: 4 h. urgencias o antes ingreso/alta T3: > 6h. urgencias o antes ingreso/alta
Variables Total No SCA A. Inestable IAM P
Nº de pacientes n(%) 358 174 (48,6) 105 (29,3) 79 (22,1) -‐
Edad (mediana) 69 (27-‐93) 66 (27-‐93) 71 (35-‐90) 72(31-‐90) < 0,05
Varones (%) 67,9 61,5 72,4 75,9 0,032
A. Patológicos (%)
HTA 62 58,6 70,5 58,2 ns
Diabetes 26,4 22,4 33,3 25,3 ns
I. Cardíaca 14,8 11,5 20 15,2 ns
Filtrado glomerular (mediana) (ml/x´/1,73m2) 82,9 84 85 74,8 ns
ECG con dolor (70,67 %)
Normal 41,1 61,4 27,5 20,3 0,001
T neg 23,3 18,4 28,7 25,4 0,001
i↑ ST 24,5 8,8 32,5 44,1 0,001
No codificable 11,1 11,4 11,3 10,2 ns
Cateterismo 36,9 6,9 61 70,9 0,001
Angioplas;a 20,9 1,1 28,6 54,4 0,001
Stent 18,7 0,6 27,6 46,8 0,001
By-‐pass 2,2 0 3,8 5,1 <0,05
Alta urgencia 41,1 74,7 10,9 5,1 0,001
Alta Hospitalaria 57,8 25,3 88,1 91 0,001
Muerte %(n) 1,1 (4) 0 1 (1) 3,8(3) 0,001
Evol síntomas (min) 320 (88%) 320 (89%)
< 3 horas n(%) 148 (46,3) 63(42%) 43 (43,9) 42 (58,3) 0,034
> 3 horas (%) 172 (53,8) 87 (58) 56 (56,1) 29 (41,7) 0,034
Posi;vidad marcadores según diagnós;co final
TnT 4ª G (CV < 10%): > 0,035 µg/L
0
20
40
60
80
100
No SCA (174) A. Inestable (105) IAM (79)
2,3 1,9
86,5
100
4 44 47 68 79
25,3
45,3
2
TnT hs (99P): > 13 ng/L
Impacto de la ciné;ca en el diagnós;co
0
20
40
60
80
100
No SCA (174) A. Inestable (105) IAM (79)
TnT 4ª G (CV): > 0,035 µg/L + ∆ 20% TnT 4ª G (99P): > 0,01 µg/L + ∆ 20% TnT hs (99P): > 13 ng/L + 20%
0
86,5
100
0 26 68 79
- 100% 24,8
- 55,3%
0
- 100% - 100%
IAMSEST: Rendimiento diagnós;co
Variable Se Ep VPP VPN ROC TnT 4ª G > 35 ng/L 49,4 98,2 88,6 87,2 0,738 [0,664-0,811] TnT hs > 13 ng/L 89,9 71,5 47,3 96,1 0,807 [0,756-0,858] TnT hs > 13 ng/L + ∆ 20% 100 66,2 49,3 100 0,858 [0,816-0,900] TnT 4ª G > 35 ng/L + ∆ 20% 86,5 95,8 89,9 95,3 0,918 [0,870-0,967]
79 IAMSEST TnTc > 10 ng/l + ∆ 20% entre determinaciones
Conclusiones
1.-‐El punto de corte diagnós(co para el IMSEST con la TnThs de 13 ng/l , (ene al ingreso una Se del 89,9% y VPN del 96,1% para el IMSEST. Sin embargo su insuficiente Ep (71,5%) y VPP (47,3) limitan su rendimiento diagnós(co inicial 2.-‐ A las 4 horas del ingreso la Se y VPN ascienden al 100% (Rule in). Sin embargo su Ep (66,2%) y VPP (49,3%) reducidos limitan su rendimiento diagnós(co global
ThThsROC: Rendimiento diagnós;co
0,896 ( 0,832-0,961) 0,964 ( 0,935- 0,993) 0,989 (0,979-0,999) 0,994 ( 0,983 - 1)
ng/l Se Ep VPP VPN T0 (Ing) 25 79,7 91 71,6 94 T1 (2h) 0,905 30 91,1 90,3 73,5 97,2 T2 (4h) 0,930 30 98,8 89,2 73,5 98,8 T3 (6 /8h) 0,935 30 100 86,4 72,5 100
ROC 0,854
T0: 0,854 (0,798-0,909) T1: 0,905 (0,860- 0,950) T2: 0,930 (0,894-0,965) T3: 0,935 (0,904-0,966)
N=79
Troponina T: comparación entre áreas ROC (Global)
Variable Area ROC Variable Area ROC P
TnThsroc TnThs>25ng/l 0,854 [0,798-0,909]
TnT4ªG>0,035µg/l 0,738 [0,664-0,811] 0,002
TnThsG>13ng/l 0,807 [0,756-0,858] 0,34
Tnh4ªG > 0,035 µg/l +∆20% 0,944 [0,903-0,985] 0,21
TnThsroc TnThs>30ng/l 0,935[0,894-0,965]
TnThs > 13 ng/L+∆ 20% 0,841 [0,795-0,887] 0,0001
TnThs: Rule-in de IAM (79)
0
25
50
75
100
125
Ingreso 2 horas 4 horas > 6 horas
% TnTc > 0,035 µg/l + Δ
61,1
TnThs > ROC ng/l
78,9 79,7
100
49,4
89,9
94,3 100
91,1 98,8
TnThs > 13 ng/l + Δ
Tiempo desde ingreso
Sens
ibili
dad
diag
nóst
ica
TnT Ep VPP VPN ROC Ep VPP VPN ROC Ep VPP VPN ROC Ep VPP VPN ROC TnTHs>13 ng/l 71,5 47,3 96,1 0,807 75,4 50 98,1 0,848 71,1 48,6 99,4 0,855 64,9 46,6 100 0,841 TnThs> ROC ng/l 91 71,6 94 0,854 90,3 73,5 97,2 0,905 89,2 73,5 98,7 0,930 86,4 72,6 100 0,935
TnT > 0,01µg/l + Δ
86,5
TnThsROC: Diagnós;co precoz
Tiempos IAM Min (IC 95%) p Global 97 (56 -‐ 138) <0,001 < 3 horas 121 (61-‐180) < 0,001 > 3 horas 64 (9-‐119) 0,024
TnThs ROC vs TnTCV10% ( 0,035 µg/L + Δ 20%)
Conclusiones
1.-‐ Un valor al ingreso de TnThs > de 24,5 ng/L mejora el diagnós;co precoz del IMSEST.
2.-‐ A las 4 horas del ingreso, una TnThs > 30 ng/l , conjuntamente con una ciné;ca superior al 20% establece con fiabilidad el diagnós;co de IAMSEST en un 98,8%
TnThs: ¿Cuál es el problema en el día a día?
0
20
40
60
80
100
IAM AI CV No card Otros
% T
nThs
> 9
9 pt
h
47
15
N=1181 DT
94
38 32
Reichlin T, AHA 2010
TnThs IAM = TnThs miocarditis = TnThs taquicardia = TnThs TEP = TnThs edad avanzada = TnThs I.Renal
Elevado % de TnThs elevadas en No SCA
SCA: Predictores de mortalidad a 271 días
N=1384 sospecha SCA OR IC (95%) p
TnThs >14 ng / l 8,26 1.13-60,33 0.038 Edad >75 a 3.04 1.75-5.26 < 0.0001 GFR < 60 ml / min 1.76 1.15-2.68 0.0009 TIMI (Tertiles) 1.07 0.94-1.21 0.27 NTproBNP >2399pg / ml 5.08 3.17-8,13 <0.0001 TnTc > 10 ng / l 1.48 0.69-3.18 0.31
Celik S Clin Res Cardiol 2011
¿ Cual es la solución ?
1.-‐ Conocer el diagnósPco diferencial de una TnTc elevada ( TnThs > TnT4ªG) 2.-‐ UPlizar toda la información clínica disponible con objePvo de
incrementar la probabilidad pretest: Caracterís(cas del dolor / síntomas equivalentes; edad; factores de riesgo (diabetes); FC; TArt; ECG (basal si disponible -‐ con/sin dolor); Antecedentes cardiovasculares; función renal
3.-‐ Valores basales de TnThs El problema son los valores intermedios A mayor concentración inicial mas probabilidad de IMSEST 4.-‐ CinePca (delta) A mayor incremento (relaPvo / absoluto) más especificidad diagnósPca
TnThs: Importancia de los valores basales
0 20 40 60 80 100
<14 ng/l
14 - 49 ng/l
50 - 99 ng/l
100 - 200 ng/l
> 200 ng/l
[ TnThs ]
55
90
N=1181 DT 2
15
92
Reichlin T, AHA 2010
VPP (IAM) al ingreso
%
Tnhs: % rela;vo de delta para el IAM
∆ % Se % Ep % Apple F 10 75 81,5 Clin chem 2009 20 75 86,6
30/6h 75 90,6 Giannitis 20 85 57 Clin Chem 2010 117 69 100 Keller 20 60,6 96,7
50 50,4 99 100 41,8 99,3 250 33 99,6
¿ Cual es la solución ? 5.-‐ Evaluación global -‐ IdenPficar la cardiopaRa responsable de la TnThs -‐ IdenPficar terapéuPcas para mejorar el pronósPco
• Isquemia: Ergometria / ECO stress / SPECT / Cardio RNM • CoronariopaRa: TAC DMD / Angiografia • Enfermedad estructural: ECO / Cardio RNM
El incremento de consultas cardiológicas no es necesariamente malo. El incremento potencial de costes se compensa por la reducción de estancias en urgencias y por la mejoría pronósPca
TnThs: Mensajes
1.-‐ Mejora el rendimiento analíPco a concentraciones bajas 2.-‐ Se consigue un diagnósPco más precoz del IMSEST. Un retraso en el “rule-‐in” aumenta las CCV. Tratamiento precoz
3.-‐ Detección mas precisa y frecuente de IMSEST con concentraciones bajas de TnThs. Se evitan altas erróneas
4.-‐ Se requiere una segunda determinación analíPca incluso si la 1ª es muy posi(va 5.-‐ Una cinéPca de subida/bajada de concentración de TnThs es
fundamental para mejorar la Ep diagnósPca del IAM 6.-‐ El valor de cambio ópPmo de concentración (delta) ya sea relaPvo
o absoluto es moPvo de debate 7.-‐ A mayor delta mejora la Ep/VPP del IAM , a expensas de reducir Se
Mensajes
8.-‐ Se consigue un rule-‐out del IMSEST más precoz (2-‐4 h ?). Un retraso en el “rule-‐out” en el SU, representa un coste enorme para el sistema sanitario
9.-‐La uPlización de Tnhs incrementa el número de IMSEST a la vez que disminuye el número de anginas inestables
10.-‐ Mejora la predicción de riesgo de la TnT 4ªG
Muchas gracias
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