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TUMORI RARI DELL’ETA’
PEDIATRICA
Corso di aggiornamento “Biologia, clinica e terapia delle malattie oncoematologiche pediatriche”
Bologna, 25 novembre 2004
Malattia rara patologia con prevalenza < 50 casi/100.000
Neoplasie pediatriche(globalmente intese)
Incidenza annuale complessiva circa15 casi/100.000
Neoplasie pediatriche = Malattie rare
TUMORI RARI
4.0 - 15.6 nuovi casi/anno/100000 nel mondo
14.4 nuovi casi/anno/100000 in Italia
AIEOP
CentroOperativo
11 6,3 8 8,47,3
8
1,3
11,6
31,23,547,8
Leucemie T.SNC NB MH LnH SPM
T.Osso T.Rene RTB T.Tiroide Altri
Tassi di incidenza annuali delle neoplasie pediatriche per milione
di soggetti di età 0-14 anni(Registro Tumori Infantili del Piemonte 1967-1986)
144.3 casi / anno / milione di bambini
TUMORI RARI
Tumori rari pediatrici
Neoplasie con incidenza < 2 casi /1.000.000 soggetti età pediatrica
AIEOP
Comitato Strategico di studio e ricerca sui tumori rari
dal 2000
TUMORI A CELLULE GERMINALI EXTRACRANICI
TUMORI PRIMITIVI DEL FEGATO
RETINOBLASTOMA
TUMORI RARI PROPRIAMENTE DETTI
CSS TUMORI RARI
TUMORI RARI PROPRIAMENTE DETTI
Progetto TREP
costruzione di network nazionale dedicato a bambini affetti da tumori molto rari per :• Raccogliere dati epidemiologici• Produrre linee guida per diagnosi e trattamento• Analizzare fattibilità ed efficacia linee guida• Individuare esperti per i diversi tumori rari• Diffondere conoscenza
Oggetto Tumori maligni rari di tipo solido insorti in età pediatrica e non inclusi in Protocollo AIEOP
Fine
- carcinomi nasofaringeicarcinomi della tiroide carcinomi adrenocorticali tumori gonadici (testicolari e ovarici) non germinalifeocromocitomi e paragangliomitumori salivaritumori del timoneoplasie polmonaritumori della mammellacarcinomi renalineoplasie pancreatichecarcinomi gastrointestinalicarcinoiditumori della cute
TUMORI RARI PROPRIAMENTE DETTI
Progetto TREP
TUMORI A CELLULE GERMINALI
TUMORI RARI
Gruppo di tumori complessi ed eterogenei
istologia sede tumorale
PROGNOSI
età alla diagnosi
TUMORI A CELLULE GERMINALI
TUMORI RARI
1-3% neoplasie in pazienti di età pediatrica
Distribuzione bimodale a due picchi d’incidenza
neonato – < 3 anni pubertà
localizzazione extragonadica (specie sacro-coccige)
tumori del sacco vitellino assenza di seminomi
localizzazione gonadica (specie ovaio)
tumori mistiseminomi
circa 50% dei casi dell’età pediatrica sono TERATOMI MATURI PURI, quindi benigninell’adulto, il TERATOMA MATURO ha invece caratteristiche maligne METASTASI
N.B.
TUMORI A CELLULE GERMINALI
TUMORI RARI
Sacco vitellino
Cellula germinale primordiale
IV settimana V settimana
Migrazione verso cresta
genitale
migrazione aberrante+
evento carcinogenetico
tumore germinaleextragonadico
Gonadi indifferenziate
VI-VII settimana+ Y (gene SRY)
TESTICOLO OVAIO
- Y
tumore germinale gonadico
SEDI DI MALATTIA
TUMORI RARI
TUMORI A CELLULE GERMINALI
SEDI DI MALATTIA
encefalo 15%collo 2%mediastino 3%retroperitoneo 4%ovaio 26%Trattourogenitale 2%pelvi 1%sacro-coccige 27%testicolo 18%altre 2%
Casistica SIOP: revisione di 670 germ cell tumors 1972-1992
Gobel, Haas et al.
Carcinoma embrionario
TUMORI A CELLULE GERMINALI
Differenziazione normale Differenziazione maligna
Cellula germinale primordiale(totipotente)
Cellula germinale indifferenziata(multipotente)
Cellula germinale primitiva(unipotente)
Seminoma, disgerminoma,germinomatrofoblasto
embrionarioSacco vitellino
coriocarcinomaYolk sac tumor
Teratoma immaturo (gr. 1-3)
Teratoma maturo (gr.0)
ISTOGENESI
TUMORI RARI
TUMORI RARI
TUMORI A CELLULE GERMINALI
Anatomia-patologica
WHO CLASSIFICATION
A) Tumori di un solo tipo istologico
- Seminoma/disgerminoma- carcinoma embrionario- Yolk sac tumor- teratoma: - maturo - immaturo - quota sarcomatosa/carcinomatosa- coriocarcinoma
B) Tumori germinali misti
-Carcinoma embrionario + teratoma m. o imm.-Yolk sac tumor + teratoma m. o imm.-Seminoma e teratoma-Seminoma e carcinoma embrinale-Coriocarcinoma e carcinoma embrionale-Coriocarcinoma e teratoma-Coriocarcinoma e seminoma
TUMORI RARI
TUMORI A CELLULE GERMINALI
Anatomia-patologica
Sistemi di grading Grading istologico teratomi ovarici (Norris)
Grading istologico teratomi sacro-coccigei(Gonzales-Crussi)
GRADO Tess. Immaturo Neuroepitelio0 tess. maturi assente1 + raro2 ++ comune3 +++ prominente
Grado 0 solo tess. MaturiGrado 1 rari foci immaturiGrado 2 moderata quota immatura
con qualche atipiaGrado 3 grande quota immatura
con numerose mitosi ed atipie
si ritiene opportuno applicare il grading di immaturità a tutti i teratomi per evidenziare eventuali correlazioni con comportamento biologico
N.B.
TUMORI A CELLULE GERMINALI
TUMORI RARI
CITOGENETICA
neonato – < 3 anni Pubertà/età adultacromosoma 1 (del 1p 36)
cromosoma 6 (6q)cromosoma 12 (i12p)
Tumori a cellule germinali• patologie rare• patologie eterogenee
Difficoltàdi individuazione di alterazioni genetiche e molecolari
Obiettivi del protocollo AIEOP TCGM 2004 :valutazione tramite analisi retrospettiva e prospettica di eventuali alterazioni geni
coinvolti nel ciclo cellulare ( attivatori e inibitori del ciclo cellulare)
Ciclina D2, CDK2, CDK4 e CDK6 (attivatori)
p16/INK4A, p15 INK4B, p18/INK4C, p27/kip1, p21/Waf1 (inibitori)
TUMORI A CELLULE GERMINALI TUMORI RARI
MARKERS TUMORALI (1)
-fetoproteina (AFP)
a1-glicoproteina secreta da cell. sacco vitellino, poi da epatocitiemivita 5-7-giorniSintesi viene inibita dopo la nascitaTasso plasmatico fino a normalizzarsi 8-12 mesi
Possibili “normalizzazioni” anche fino ai 2 anni di vita
Alterazione funzione epatica (epatiti virali o tossiche, colestasi post-anestesia, epatopatie)Atassia-teleangectasia, tirosinemia, emocromatosi
N.B.
-fetoproteina: range normali
Prematuro 134,734 + 41,444Neonato 48,406 + 34,7182 sett 33,113 + 32,5032 sett.-1 mese 9,452 + 12,6102 mesi 323 + 2783 mesi 88 + 874 mesi 74 + 565 mesi 46,5 + 196 mesi 12,5 + 9,87 mesi 9,7 + 7,18 mesi 8,5 + 5,5
TUMORI A CELLULE GERMINALI TUMORI RARI
MARKERS TUMORALI (2)
Gonadotropina corionica umana (HCG)
Glicoproteina 2 catene: = ad altre basi ormonali (LH,TSH,FSH)
antigenicamente specifica HCG Sintesi placentare (sinciziotrofoblasto)Emivita 24-36 h
Lattico deidrogenasi (LDH)
Enzima glicolitico; aspecificoNei seminomi/disgerminomi >> LDH isoenzima1 correlato massa tumorale
TUMORI A CELLULE GERMINALI TUMORI RARI
CLINICA I
Segni e sintomi variabili in base a sede di localizzazione
Testicolo tumefazione con accrescimento lento ed indolore,in genere monolaterale; idrocele; torsione testicoloN.B: testicoli ritenuti hanno tendenza > 20-40 volte a trasformazione maligna
Ovaio lungamente asintomatici; dolore addominale; tumefazione addominale; addome acuto da torsione ovarica o rottura.
TUMORI A CELLULE GERMINALI TUMORI RARI
CLINICA II
Sacro-coccige tumefazione regione sacrale (sviluppo exopelvico); stipsi, vescica neurogena, idronefrosi, alterazioni neurologiche AAII (sviluppo endopelvico)
Mediastino reperto casuale da Rx torace; compressione
tracheobronchiale con tosse, dispnea
TUMORI A CELLULE GERMINALI
TUMORI RARI
DIAGNOSI
La diagnosi deve essere istologicaEccezione solo nei casi di tumori secernenti (markers >> ai valori normali) solo se:
- rischio anestesiologico elevato
- condizioni cliniche impongono CT d’urgenza
TUMORI A CELLULE GERMINALI
TUMORI RARI
Valutazione iniziale
• Dosaggio markers: -feto, -HCG, LDH• Ecografia + TC lesione primitiva• Rx torace +/- TC torace• T.testicolare: TC addome per linfonodi
lombo-aortici• T. sacro-coccigeo: scintigrafia ossea!!
(possibili secondarismi ossei)
se chirurgia iniziale senza valutazione iniziale eseguire al più presto markers ed es. strumentali Nelle femmine in età fertile: test di gravidanza !!
N.B.
TUMORI A CELLULE GERMINALI
TUMORI RARI
STADIAZIONE POG/CCG
Ovaio
Stadio I m. limitata all’ovaio e completamente asportatawashing out negativo; non evidenza clinico/strumentale e istologica di estensione extraovarica. Negativizzazione markers
Stadio II m. microscopica residua o positività linfonodale < 2cm.washingout negativo; markers + o -
Stadio III interessamento linfonodale > 2 cm.; m. macroscopica residua o solo biopsia coinvolgimento per contiguità dei visceri (omento, intestino, vescica) washing out positivo; markers + o –
Stadio IV metastasi a distanza, markers + o –
Metastatico occulto: stadio I con markers + dopo chirurgia radicaleGliomatosis peritonei non altera lo stadio
N.B.
TUMORI A CELLULE GERMINALI TUMORI RARI
STADIAZIONE POG/CCG
Testicolo
Stadio I: tumore limitato al testicolo e completamente rimosso tramite orchiectomia per via inguinotomica; marker negativi o normalizzati durante il decorso postoperatorio, secondo la loro emivita plasmatica; linfonodi retroperitoneali negativi all'imaging; esame istologico negativo per neoplasia nel tessuto di radicalizzazione inguino-scrotale nei casi di orchiectomia transcrotale;
Stadio lI: orchiectomia eseguita per via trans-scrotale con rottura del tumore; malattia microscopica nello scroto o nel cordone spermatico; interessamento dei linfonodi retroperitoneali all'imaging (<2 cm); esame istologico positivo per neoplasia nel tessuto di radicalizzazione inguino-scrotale nei casi di orchiectomia transcrotale; marker positivi o negativi;
Stadio III: interessamento dei linfonodi retroperitoneali > 2cm all'imaging; marker positivi o negativi;
Stadio IV: presenza di metastasi a distanza; marker positivi o negativi. Metastatico occulto: stadio I ma con marker tumorali persistentemente positivi dopo
la chirurgia radicale.
TUMORI A CELLULE GERMINALI TUMORI RARI
STADIAZIONE POG/CCG
Malattia extragonadica
Stadio I: resezione microscopicamente completa del tumore con coccigectomia nel caso di tumore sacro-coccigeo; margini tumorali negativi; marker negativi o normalizzati secondo la loro emivita plasmatica
Stadio lI: residui microscopici, linfonodi negativi, marker tumorali positivi o negativi;
Stadio III: residuo macroscopico o solo biopsia diagnostica; linfonodi regionali positivi o negativi; marker positivi o negativi;
Stadio IV: metastasi a distanza ; marker positivi o negativi;
metastatico occulto: Stadio I ma con marker tumorali persistentemente positivi dopo la chirurgia radicale.
NB: Nella malattia extragonadica l'interessamento dei linfonodi regionali all'imaging o all'esame istologico, indipendentemente dall'entità dell'exeresi del tumore primitivo e degli stessi, assegna il caso allo Stadio III.
TUMORI A CELLULE GERMINALI TUMORI RARI
ITER TERAPEUTICO PROTOCOLLO AIEOP TCGM 2004
CHIRURGIA NON DEMOLITIVA
Tumori inoperabili d’emblee=
T. con estensione loco-regionaleT. sacro-coccigei
T. MediastinoT. metastatici
Tumori operabili(= t.gonadici e/o localizzati)
CHEMIOTERAPIA
Radicale +negativizzazione Markers < 3 mesi
Follow-up
Residuo micro/macroElevazione o non norm. markers
CHIRURGIA SECONDARIA
Exeresi residuo
Exeresi organo iniziale (SEMPRE PER T. SACRO-COCCIGEI)
Biopsia
TUMORI A CELLULE GERMINALI
TUMORI RARI
CHIRURGIA INIZIALE
Indicata per i tumori localizzatiExeresi DEVE essere RADICALE ma NON MUTILANTE
Testicolo Orchiectomia con approccio esclusivamente inguinale, con precedente clampaggio del funicolo all’anello inguinale interno.
Ovaio Approccio il più conservativo possibile: ovariectomia + salpingectomia monolaterale; raccolta del liquido peritoneale o washing out; esplorazione completa di omento, cavità peritoneale, utero, ovaio controlaterale (+/- biopsia), linfonodi (+/- biopsia)
TUMORI A CELLULE GERMINALI
TUMORI RARI
CHIRURGIA INIZIALE
Sacro-coccige Accesso chirurgico posteriore o posteriore+addominaleObbligatorio asportare coccige in toto + valutazione linfonodi crurali o iliaci
N.B.Dove non si sia proceduto ad asportazione del tumore primitivo all’esordio al termine della CT si procederà SEMPRE ad asportazione della sede del tumoreprimitivo + coccigectomia
TUMORI A CELLULE GERMINALI
TUMORI RARI
CHEMIOTERAPIA
Introduzione dei sali di platino ha rivoluzionato prognosi TCG
Numerosi studi randomizzati hanno dimostrato cisplatino più efficace del carboplatino
Schemi più utilizzati: SFOP VIP (VP16,Ifo,CDDP) ;VBP (VBL,Bleo,CDDP) POG/CCG PEB (CDDP,VP16,Bleo)MAKEI PE (CDDP,VP16), PEI (CDDP,VP16,Ifo)UKCCSG JEB (Carbo, VP16,Bleo)INT PEB
TUMORI A CELLULE GERMINALI
TUMORI RARI
CHEMIOTERAPIA
Chemioterapia primaria se :
_ Impossibilità ad effettura chirurgia radicale
_ rischio di chirurgia demolitiva
_ Stadio IV di malattia (eccetto testicolo dove si raccomanda comunque la orchiectomia)
PEB x 2
chirurgia tumore primitivorisposta + PEB x 2
progressione o risposta - terapia 2° linea
TUMORI A CELLULE GERMINALI
TUMORI RARI
CHEMIOTERAPIA
TesticoloOvaio
Stadio I follow-upStadio II PEB x3Stadio III PEB x 4 +CHStadio IV PEB x 4+CH
Stadio I follow-upStadio II PEB x3Stadio III PEB x 3+CHStadio IV PEB x 4+CH
Malattia extragonadica
Stadio I follow-upStadio II PEB x4Stadio III PEB x 4+CHStadio IV PEB x 4+CH
Chirurgia differita: asportazione completa residui o biopsie multiple +/- chirurgia metastasi
Valutazione laboratoristica + strumentale: dopo 2 cicli, al termine CT, dopo CH
N.B.
TUMORI A CELLULE GERMINALI
TUMORI RARI
CHEMIOTERAPIA
Trattamento di progressione o ricadute
Recidive > 6 mesi da CT
ICE x 3 + PBSCCRemissione completa
ICE STOP
Remissione parzialeNo risposta
HD-CTThiotepa+CPM+ reinfusione
Recidive < 6 mesi da CT o progressioni in CT
ICE x 3 + PBSCC HD-CTThiotepa+CPM+ reinfusione
HD-CTThiotepa+CPM+ reinfusione
TUMORI A CELLULE GERMINALI TUMORI RARI
Follow-up
I controlli che devono essere eseguiti in tutti i pazienti dopo il termine della terapia, sono riportati nel seguente schema,considerando come momento di inizio la data della diagnosi (compresi gli stadi I).
annualeannuale4 mesiognimesi3ognimesiogni 2
EcotTACtRMN°tumore
primitivoe/o metastasi
annualeannuale4 mesiognimesi3ognimesiogni 2Eco
retroperitoneoe/oTAC
annualeannuale4 mesiognimesi3mesiogni 2RX torace
annualeannuale4 mesiogniogni 2-3 mesiogni meseaFP/RHCG*
annualeannuale4 mesiognimesi3ognimesiogni 2LDH
annualeannuale4 mesiognimesi3ognimesiogni 2EO
5° anno4° annoanno3°anno2°1* annoINDAGINI
~ solo per i pazienti con tumore secernente e/o con teratoma come componente del tumore. Nei casi non secernenti i marker andranno valutati ogni 6 mesi per i primi 2 anni, indi annualmente.° la scelta di effettuare, oltre all'ecografia, la Tac o la Rmn è lasciata a discrezione di ogni centro responsabile, in caso di sospetti o dubbi posti dall'esame ecografico.
ogni
TUMORI A CELLULE GERMINALI TUMORI RARI
Prognosi
Risultati Protocollo AIEOP TCG 91: 95 pazienti (91-98) : cicli CE (Carbo-eto) + IVA (ifo, VCR, Act-D
(osservazione mediana 60 mesi)
OS 81,5%EFS 71,4%
INT Milano 20 anni 124 TCG schema PEB (minore n° cicli negli anni)
Follow-up mediano 112 mesi
OS 90%EFS 84%
MSKCC: 49 pz t.gonadici; 14 pz. T. extragonadiciRegime con CDDP
(follow-up mediano 38 mesi)
DFS gonadici 85%DFS extragonadici 93%
UKCCSG regime JEB EFS 87%
TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO
TUMORI RARI
• costituiscono circa 1,2-3% di tutte le neoplasie maligne dell’infanzia
• 90% sono di origine epiteliale (epatoblastoma-epatocarcinoma)
• 10% di origine mesenchimale
• tumori benigni sono generalmente di origine vascolare
TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO
TUMORI RARI
Epatoblastoma
• incidenza circa 0,5-1,5 casi /1.000.000 di popolazione pediatrica
• tumore del bambino piccolo: età media di diagnosi 16 mesi
• condizioni predisponenti: S. di Beckwith-Wiedemann, poliposi adenomatosa familiare
•possibili relazioni con: contraccezione orale materna, abuso di alcool durante la gravidanza trattamenti ormonali, prematurità e basso peso neonatale
TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO
TUMORI RARI
Epatocarcinoma
• 15-30% tumori maligni primitivi del fegato
• grande variabilità di incidenza nelle aree geografiche diverse(0,2 Inghilterra -2,1 Hong Kong/1.000.000 soggetti pediatrici)
• picco di incidenza 10-14 anni
• fattori favorenti: epatite B, cirrosi pre-esistente (tirosinemia, atresia vie biliari, galattosemia, deficit 1- antitripsina)
• elevazione a-fetoproteina 30-60%
ISTOLOGIA
Origine epiteliale
Epatoblastoma
Carcinoma epatocellulare
Origine mesenchimale
Rabdomiosarcoma
Sarcoma indifferenziato
TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATOTUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO
TUMORI RARI
ISTOLOGIA
Epatoblastoma
• fetale 50%
• embrionale
• macrotrabecolare
•anaplastico
• misto epiteliale/mesenchimale
TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATOTUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO
TUMORI RARI
TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATOTUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO
TUMORI RARI
Condizioni predisponenti
ALTERAZIONI GENETICHE
1 - Perdita dell’eterozigosi: 11p, 1p, 1q
2 - Mutazioni del gene della ß-catenina
3 - Over-espressione del gene c-met che codifica per il recettore dell’hepatocyte growth factor nelle cellule di epatoblastoma.
TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATOTUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO
TUMORI RARI
TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATOTUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO
TUMORI RARI
Clinica
• aumento circonferenza addominale, asintomatica
• dolore addominale (se massa voluminosa)
• alterazioni digestive
• Febbre• Dolore• Ittero• Calo ponderale• Anoressia• Pubertà precoce (secrezione anomala di -HCG)
epatocarcinoma
TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATOTUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO
TUMORI RARI
Valutazione iniziale
•Dosaggio -fetoproteina
•Es. emocromocitometrico (trombocitosi!)
•Ecografia epatica
•TC addome
•Rx torace +/- TC torace
•Scintigrafia ossea
TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO
TUMORI RARI
Diagnosi
Pz. > 6 mesi < 3 anni
-fetoproteina
Tumore intra-epatico
Epatoblastoma
Biopsia NON necessaria
Pz. < 6 mesi o > 3 anni Diagnosi istologica !!
Difficoltà di interpretazione nel piccolo della -fetoproteinaEsclusione di amartoma mesenchimale o emangioendoteliomaNel > 3 anni diagnosi differenziale con epatocarcinoma
Lesione epatica con marker negativi deve essere sempre biopsiata
TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATOTUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO
TUMORI RARI
Stadiazione pre-operatoria
•PRETEXT I3 sezioni vicine libere, 1 sezione coinvolta
•PRETEXT II2 sezioni vicine libere, 2 sezioni coinvolte
•PRETEXT III2 sezioni non confinanti libere, o solo una sezione libera, 3 sezioni sono coinvolte
•PRETEXT IVNessuna sezione libera, tutte e 4 le sezioni coinvolte
TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATOTUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO
TUMORI RARI
PRE-Treatment EXTension of the disease
estensione vena cava o vene sottoepatiche
estensione sistema portale
malattia intra addominale extraepatica
metastasi a distanza
V
P
E
M
STANDARD RISK
Il tumore interessa al massimo TRE sezioni epatiche (PRETEXT I,II,III) ed è interamente confinato al fegatoVPEM -
HIGH RISK
• 4 sezioni epatiche coinvolte (PRETEXT IV) e/o evidenza di malattia extraepatica (metastasi e/o malattia extraepatica addominale) . VPEM +
• epatocarcinoma
TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATOTUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO
TUMORI RARI
TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATOTUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO
TUMORI RARI
Trattamento epatoblastoma
SIOPEL 1 PLADO 1990-1994
SIOPEL 2 (SR/HR) CDDP 1995-1998
SIOPEL 3 PLADO vs CDDP 1998-
Paesi inclusi
Argentina,Australia,Belgio, Brasile,Cile, Croazia, Cuba, Repubblica ceca, Danimarca, Egitto, Finlandia, Francia, Germania, Grecia, Ungheria, Irlanda Israele, Italia, Giappone Malesia, Olanda, Nuova Zelanda, Norvegia, Polonia, Portogallo, Slovenia, Sudafrica, Spagna, Svezia, Svizzera, Taiwan, Turchia, Inghilterra, Uruguay.
STANDARD RISK TRATTAMENTO
CDDP
RANDOMIZZAZIONE
PLADO X 3
CDDP X 3
CHIRURGIA DIFFERITA
PLADO X 2
CDDP X2
TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO
TUMORI RARI
HIGH RISK TRATTAMENTO
TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATOTUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO
TUMORI RARI
CDDP CARBODOXO
CDDP CARBODOXO RIVALUTAZIONE
CDDP
CARBODOXO
CDDPCARBODOXO
CARBODOXOCDDP
CHIRURGIA
TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO
TUMORI RARI
Prognosi
SIOPEL 1 PLADO x 6 OS 70% EFS 60% a 60 mesi
SIOPEL 2 SR CDDP x 6 OS 91% EFS 89% a 60 mesiHR CARBODOXO/CDDP OS 53% EFS 48%
POG Carbo/VCR/5-FU EFS 59% III st, 27% IV
Progressi chirurgici
• ecografia intraoperatoria x noduli occulti• esclusione vascolare epatica• trapianto di fegato• trapianto da donatore vivente (genitore AB0 compatibile)
SIOPEL 1 (epatocarcinomi) OS 28% EFS 24% a 60 mesi
TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO
TUMORI RARI
Irinotecan single-drug treatment for children with refractory or recurrent hepatoblastoma
A Phase II trial of theChildhood Liver Tumours Strategy Group of SIOPChildhood Liver Tumours Strategy Group of SIOP
(SIOPEL)(SIOPEL)
Prospettive future
SOCIÉTÉ INTERNATIONALE D'ONCOLOGIE PÉDIATRIQUESIOP
INTERNATIONAL SOCIETY OF PAEDIATRIC ONCOLOGYSIOPEL – 4 HB HR
onHigh risk Hepatoblastoma
Chirurgia o trapianto stop
Chirurgia o trapianto
CDDP/Doxo CDDP/Doxo CDDP/DoxoCarbo/doxo
Carbo/doxo stopCarbo/doxo
RETINOBLASTOMA
TUMORI RARI
•Tumore maligno che origina dagli elementi neuroepiteliali della retina
•Neoplasia intraoculare più frequente nella infanzia
•Congenito, anche se in genere non diagnosticato alla nascita
•Atteso nazionale 30 casi /anno Italia; 200 casi /anno USA
• 1/3 dei casi bilaterale
• 90% diagnosi in pazienti di età < 5 anni
RETINOBLASTOMA
TUMORI RARI
Forme sporadiche60%
Forme ereditarie40%
unilaterali
unilaterali 15%
bilaterali 25%
RTB
unifocale multifocale
RETINOBLASTOMA
TUMORI RARI
Genetica
Gene RB1: cromosoma 13q14
Gene recessivo: per sviluppo della neoplasia è necessaria la pedita dei 2 loci RB (LOH)
RETINOBLASTOMA
TUMORI RARI
Modello “two hits” 2°
Forme sporadiche
Forme ereditarie
cellula retinica
cellula retinica
cellula retinica
cellula germinale
1°
1°
RTB
2°
tutte cellule
RTB
Rischio elevato di altre neoplasie(osteosarcomi)
RETINOBLASTOMA
TUMORI RARI
Clinica
Leucocoria (“occhio di gatto”)Presente in > del 56% pazienti
Strabismo(secondario alla perdità acuità visiva)
Glaucoma, distacco retina
Pseudouveite
Infiammazione orbitaria(tipo cellulite orbitaria)
Proptosi (in caso di diagnosi tardiva)
Eterocromia
RETINOBLASTOMA
TUMORI RARI
Modalità di disseminazione
IntraoculareEndofitica: diffusione lungo la superficie interna della retina
Esofitica: diffusione lungo lo strato esterno della retina
Extraoculare
• invasione nervo ottico e diffusione encefalo, spazi subaracnoidei
•disseminazione ematogena: osso, encefalo e altri organi
• diffusione linfatica (rara): linfonodi preauricolari, sottomandibolari
Retinoblastoma trilaterale
Interessamento ghiandola pineale (in genere forme ereditarie)Si associano in genere localizzazioni spinali
RETINOBLASTOMA
TUMORI RARI
Diagnosi
Valutazione oftalmoscopica in anestesia generale
Indagini per staging RTB
Estensione intraoculare - oftalmoscopia- ecografia globo oculare
Estensione orbitaria - Rx massiccio faciale- TC orbita
Metastasi - PL + citologia- RMN encefalo- TC addome- Aspirato midollare- Scintigrafia ossea (se clinica)
RETINOBLASTOMA
TUMORI RARI
Stadiazione
Stadio I
Stadio II
Stadio III
Stadio IV
Malattia intraoculare, uni o multifocale; estensione entro la lamina cribrosa
Tumore orbitario, diffuso al nervo ottico margini di resezione liberi
Metastasi intracraniche: liquor +o lesione encefalica
Metastasi ematogene
RETINOBLASTOMA
TUMORI RARI
Stadiazione Reese-Ellsworth - RTB intraoculare
Gruppo Imolto favorevole
Gruppo IIfavorevole
Gruppo IIIdubbio
Gruppo IVsfavorevole
Gruppo Vmolto sfavorevole
Tumore solitarioi o multiplo < 4 dischi diametro all’equatore o dietro
Tumore solitarioi o multiplo 4-10 dischi diametro dietro all’equatore
Tumore anteriore all’equatoreTumore unico > 10 dischi diametro dietro l’equatore
Tumori multipli alcuni > 10 dischi diametroTumore che si estende anteriormente ora serrata
Tumori massivi che coinvolgono più della metà retinaDisseminazione nel vitreo
1disco ottico= 1,5 mm.
RETINOBLASTOMA
TUMORI RARI
Iter terapeutico
RETINOBLASTOMA
TUMORI RARI
Opzioni terapeutiche
Chirurgia enucleazione
Radioterapia Radioterapia esterna (EBRT)
Radioterapia interna o intracavitaria
Crioterapia e termoterapia
Fotocoagulazione
Chemioterapia Carboplatino, Etoposide, VincristinaAra-C, Methtrexate i.t.
RETINOBLASTOMA
TUMORI RARI
Prognosi
OS a 5 anni 80- 100% (stadi I-V)
Successo del trattamento
• eradicazione della malattia
• mantenimento funzione visiva
(dipendente da sede e dimensione lesione iniziale)
Guarigione in riferimento 30-90% conservazione funzione visiva
Rischio 2° neoplasia maligna nei casi ereditari:300 volte per sarcomi ossei e tess. molli 100 volte per melanoma maligno 24 volte per tumore cerebrale Eng C. et al. 1998 -Ophtalmology
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