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Rocha, Taciano Dias de Souza. Aerossolterapia em indivíduos obesos com ou sem DPOC: análisedo padrão de deposição pulmonar e determinação de fatorespreditores / Taciano Dias de Souza Rocha. - 2019. 172f.: il.
Tese (Doutorado) - Universidade Federal do Rio Grande doNorte, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação emFisioterapia. Natal, RN, 2019. Orientador: Armèle Dornelas de Andrade. Coorientador: James B Fink. Coorientador: Myrna B Dolovich.
1. Aerossolterapia - Tese. 2. Fisioterapia Respiratória -Tese. 3. Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica - Tese. 4.Tomografia Computadorizada - Tese. I. Andrade, Armèle Dornelasde. II. Fink, James B. III. Dolovich, Myrna B. IV. Título.
RN/UF/BSCCS CDU 615.816
Universidade Federal do Rio Grande do Norte - UFRNSistema de Bibliotecas - SISBI
Catalogação de Publicação na Fonte. UFRN - Biblioteca Setorial do Centro Ciências da Saúde - CCS
Elaborado por Adriana Alves da Silva Alves Dias - CRB-15/474
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM FISIOTERAPIA
DOUTORADO EM FISIOTERAPIA
Taciano Dias de Souza Rocha
Aerossolterapia em indivíduos obesos com ou sem
DPOC: análise do padrão de deposição pulmonar e
determinação de fatores preditores.
Natal – RN
2019
II
Taciano Dias de Souza Rocha
Aerossolterapia em indivíduos obesos com ou sem
DPOC: análise do padrão de deposição pulmonar e
determinação de fatores
preditores.
Orientadora:
Profa. Dra. Armèle Dornelas de Andrade
Departamento de Fisioterapia da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE); Laboratório
de Fisiologia e Fisioterapia Cardiopulmonar da UFPE (LACAP), PE, Brasil.
Coorientador:
Prof. Dr. James B. Fink
Georgia State University; Atlanta, GA, United States.
Orientadora Externa do Doutorado Sanduíche:
Profa. Myrna B Dolovich, B.Eng., P.Eng.
Faculty of Health Sciences, Dept Medicine, McMaster University, Hamilton, ON, Canada
Tese de doutorado apresentada ao
Programa de Pós-Graduação em
Fisioterapia, do Departamento de
Fisioterapia da Universidade Federal do
Rio Grande do Norte como requisito
parcial para a obtenção do título de
Doutor em Fisioterapia.
III
Aos meus alicerces de caráter e decência, Eraldo Rocha e Albagli Rocha,
por dedicarem suas vidas à formação de seus filhos com paixão e muita fé
em Deus. Obrigado por serem grandes exemplos da dedicação aos estudos.
O amor de vocês por todos nós dá força para traçarmos nossos caminhos
com coragem e positividade. Tenho muito orgulho da história de nossa
família.
À minha esposa Juliana Rio pelo amor, apoio e dedicação à nossa família.
Por todos os dias juntos, com palavras de encorajamento e confiança, muito
obrigado.
Aos meus filhos Pedro Rocha e Luana Rocha, que me ensinam diariamente
que ser exemplo é amar incondicionalmente. Vocês são meu maior
orgulho!
IV
AGRADECIMENTOS
Agradeço a Deus pelas oportunidades que se apresentam em minha vida e
pela graça de poder usufruí-las. Santificado seja o nosso senhor Jesus
Cristo!
Aos participantes dos estudos que voluntariamente auxiliaram o
desenvolvimento da pesquisa, doando seu tempo, confiando em nossa
equipe e buscando nosso apoio. Meu muito obrigado.
Aos meus pais pela formação religiosa e moral que me fazem seguir com fé
e esperança a cada novo dia.
À minha esposa Juliana Rio, com quem com muito amor construí uma
família linda e amorosa e passo os melhores dias de minha vida. Obrigado
por cada momento que passamos, cada gesto, sorriso e aprendizados,
juntinhos nessa grande caminhada.
À professora Armèle Dornelas, professora, pesquisadora e formadora de
pessoas, por compartilhar de sua experiência, inquietude científica e
conhecimentos. Obrigado por ter me acolhido nessa equipe incrível do
LACAP. Sinto-me honrado em dizer que fiz e faço parte desse grupo. “A
palavra encoraja, o exemplo arrasta” (autor desconhecido). Seu exemplo
nos “arrasta” para sermos sempre melhores. Obrigado.
A James B. Fink pelo conhecimento compartilhado de forma sempre gentil
e humilde. Sua presença me trouxe ainda mais segurança na caminhada.
À Professora Myrna B. Dolovich pelos ensinamentos passados em um ano
de trabalho e estudos. Seu modo de ver o mundo e sua experiência são
V
exemplos que nunca sairão de minha cabeça. Mente brilhante e coração
enorme. Obrigado.
A Rod Rhem. Sua genialidade, tão grande quanto a sua humildade, me
fizeram olhar o mundo por outro prisma. Obrigado pelas conversas,
sugestões, ensinamentos. Recebestes um forasteiro, inexperiente na prática
de laboratório, com tanta atenção e gentileza que eu me senti
imediatamente acolhido e a vontade. Muitíssimo obrigado.
Ao BTO. Grandes amigos do meu coração. Uma enorme família com uma
longa história de amor e cumplicidade. Pessoas que talvez nem façam ideia
do quanto são importantes para mim e para minha família. Irmãos que Deus
me deu e que trazem alegria em todos os momentos. Meu muito obrigado.
Aos amigos e colegas do LACAP pelos momentos ímpares que passamos
em pesquisas, coletas, reuniões, cafés, comemorações etc. Cada um segue
um caminho, mas mantém no peito o carinho de ter sido família LACAP.
À Helga Muniz (Helguita) ser uma grande amiga e encorajadora de todos
os passos seguidos por mim. Minha parceira de publicações, aperreios,
risadas e conquistas. Exemplo de pessoa e profissional. Muito obrigado.
À Renata Pereira (Renatinha) por ser Renatinha. O ser humano mais
cândido e gentil da UFPE. Obrigado pelos risos e memes; pelos puxões de
orelha; pelos ouvidos sempre a disposição; pelos ensinamentos; por existir.
À Catarina Rattes por ter sido uma grande parceira e amiga em todos os
momentos dessa caminhada. Muitos choros, sorrisos, coletas e conquistas.
Obrigado por tudo. Que Deus a abençoe e a conduza para realizar todos os
seus objetivos sempre.
VI
A Caio Morais, por ter emprestado um pouco de sua genialidade e amizade
pelo tempo que pudemos pesquisar juntos. Sinto-me orgulhoso por ter
trabalhado com você.
Aos amigos da Medicina Nuclear HC-UFPE que nos acolheram com tanto
carinho, permitindo que o processo de coleta fosse suave e muitas vezes
divertido. Todos como uma grande família, em prol do foco principal que é
o bem-estar dos pacientes.
Aos amigos da Tomografia Computadorizada HC-UFPE pela paciência e
dedicação ao nosso grupo.
A todos os colegas professores do DEFISIO, tanto do LACAP quanto de
todos os outros laboratórios, meu muito obrigado pelo carinho sempre.
Sinto-me em casa no DEFISIO e os admiro muito. Parabéns por serem
exemplo de dedicação e excelência em tudo que fazem.
À minha amiga Niége Melo, sempre disposta a ajudar, seja com uma
conversa, uma dica, um abraço ou apenas um sorriso. Obrigado.
Ao programa de doutorado da UFRN, em atenção a toda equipe
responsável por esse belo programa. É uma honra ter passado por uma casa
onde pude aprender muito sobre a prática da fisioterapia e a pesquisa
científica de alta qualidade. Obrigado por me receberem tão bem.
VII
RESUMO
Introdução: A obesidade é responsável por desencadear diversas alterações sistêmicas,
aumentar a severidade e a morbidade de doenças existentes. Indivíduos obesos com
doenças respiratórias, como a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) apresentam
maiores índices de dispneia, piores estados gerais de saúde, maior consumo de
medicações e baixa efetividade do uso de medicações inalatórias, comparados a
pacientes com peso normal. Torna-se necessário buscar a definição dos fatores
responsáveis pela baixa efetividade no uso desse tipo de medicação na população obesa.
Além disso, o uso de Aerossolterapia via cânula nasal de alto fluxo para melhorar o
padrão de deposição nessa população necessita ser estudado.
Objetivos:
1- Analisar a associação entre variáveis anatômicas de vias aéreas superiores de
indivíduos obesos saudáveis e o percentual de deposição pulmonar de radiofármaco
inalado e analisar os fatores preditores para essa deposição.
2 – Analisar a deposição pulmonar de radiofármaco inalado, via Cânula Nasal de Alto
Fluxo (CNAF), em pacientes com DPOC (obesos e não obesos)
3 - Desenvolver um modelo de orofaringe realístico, impresso em 3D (3DOR), a partir
de tomografia computadorizada de um voluntário saudável, capaz de ser utilizado em
testes in vitro.
Método: O estudo foi realizado em duas partes: pesquisas in vivo e in vitro. A primeira
parte (e.g., pesquisa in vivo) foi composta por dois estudos. O primeiro estudo foi um
ensaio clínico controlado, não randomizado, com indivíduos obesos e não obesos.
Foram avaliadas: características antropométricas e anatômicas de vias aéreas superiores
(Tomografia Computadorizada e escore Mallampati modificado). Todos voluntários
inalaram radiofármaco (99mTc-DTPA; 1mci), com broncodilatador bromidrato de
Fenoterol e brometo de ipratrópio, utilizando nebulizador de membrana (MESH) em
respiração tranquila (volume corrente). As comparações de deposição ocorrem entre o
grupo obesos e o grupo não obesos. Enquanto isso, o segundo estudo foi um ensaio
clínico to tipo crossover, onde pacientes com DPOC inalaram radiofármaco (99mTc-
VIII
DTPA; 1mci), com broncodilatador bromidrato de Fenoterol e brometo de ipratrópio em
dois dias diferentes (pelo menos dois dias de intervalo entre eles). Em um dia a inalação
ocorria de forma simples, utilizando nebulizador de membrana (MESH), em outro dia a
inalação ocorria via CNAF. A sequência da intervenção foi randomizada previamente,
havendo um intervalo mínimo de dois dias entre intervenções (tempo de washout). A
segunda parte (in vitro), por sua vez, foi composta pela elaboração de um modelo
realístico da orofaringe (3DOR) de um voluntário adulto saudável, baseado em imagens
de tomografia computadorizada das vias aéreas superiores durante pausa inspiratória,
com a boca aberta. O modelo foi então impresso em impressora 3D e pôde-se avaliar os
efeitos das características anatômicas sobre a inalação de medicação via nebulizador
Mesh e a influência da utilização do espaçador para esse nebulizador. Em um sistema in
vitro associado a um simulador de respiração, foi utilizado o sulfato de Salbutamol com
o nebulizador Mesh, com (VMc) ou sem o espaçador (VM) . Além disso, houve
comparação da utilização do 3DOR em relação ao dispositivo de entrada padrão para
estudos in vitro (United States Pharmacopea Inlet; USP). Os resultados consideram a
quantidade de medicação recuperada na orofaringe ou USP, assim como nos filtros
(inspiratório e expiratório), como sendo percentual do total de medicação emitida pelo
nebulizador.
Resultados do estudo 1: Participaram do estudo 27 indivíduos (17 indivíduos não
obesos e 12 obesos). Os voluntários do grupo obeso apresentaram deposição pulmonar
30% menor do que os não obesos (p=0,01; IC 95% 0,51 a 4,91). As variáveis
anatômicas referentes à forma das vias aéreas diferiram entre os grupos, sendo o
diâmetro anteroposterior da região retroglossal de obesos 29% maior (p<0,01; IC 95% -
5,44 a -1,1), enquanto o diâmetro lateral foi 42% menor (p=0,03; IC 95% 0,58 a 11,48),
comparado aos indivíduos não obesos. A área de secção transversa da região
retropalatar e sua relação com a área de secção transversal na região retroglossal
também foram menores em obesos (p<0,05). Nenhuma dessas variáveis apresentou
correlação com a deposição pulmonar do aerossol inalado. Enquanto isso, o IMC
mostrou-se responsável por 32% da variância da deposição pulmonar (p<0,001; β -0,28;
IC 95 %-0,43 a -0,11). Quando analisados sob a subdivisão de classes Mallampati
modificado, indivíduos obesos classe 4 apresentaram 44% menos deposição pulmonar
de radiofármaco inalado do que os não obesos na mesma classificação.
IX
Conclusão do estudo 1: As alterações anatômicas de vias aéreas superiores,
decorrentes da obesidade, parecem não interferir na deposição pulmonar mais do que o
IMC por si só. Porém, a obesidade associada à classe 4 de Mallampati modificado foi
responsável por uma maior redução na deposição pulmonar entre obesos e não obesos,
representando um fator preditor de má deposição pulmonar de radioaerossol nesses
indivíduos.
Resultados do estudo 2: Participaram deste estudo 11 voluntários com DPOC (4
obesos), em um formato crossover, compondo os seguintes grupos: Controle e CNAF.
O grupo controle apresentou uma mediana do percentual de deposição pulmonar de
2,8% (IQR 3), entretanto, quando a inalação foi realizada pela CNAF, a porcentagem
depositada nos pulmões foi de 3,0% (IQR 1,3, p> 0,05; Teste de Mann-Whitney).
Enquanto isso, a região central dos pulmões apresentou menor deposição no grupo
CNAF (42% IQR 6), enquanto a região externa foi maior (58% IQR 6), comparada ao
grupo controle (47% IQR 7 e 53% IQR 7, respectivamente). Em relação à região extra
pulmonar, a deposição nas vias aéreas superiores foi maior com a CNAF em
comparação com o grupo controle (28% IQR 8 e 11% IQR 5, respectivamente, p =
0,01). Entretanto, uma menor deposição de aerossóis nas vias aéreas inferiores foi
observada na CNAF (0,3% IQR 0,2 e 0,8% IQR 0,9, respectivamente, p = 0,03). A
análise estratificada com base no IMC (ou seja, obesos e baixo IMC) não mostrou um
comportamento diferente na deposição de aerossóis nos pulmões entre esses dois grupos
quando submetidos à CNAF.
Conclusão do estudo 2: A inalação de alto fluxo pela Cânula Nasal não interferiu no
padrão de deposição pulmonar nos voluntários com DPOC, comparados a inalação via
nasal sem alto fluxo. Além disso, esse método de inalação não se mostrou capaz de
promover benefícios à terapia de inalação em indivíduos com IMC elevado.
Resultados do estudo 3: O uso do espaçador provocou uma redução na quantidade de
medicamento exalado (retido no filtro expiratório) de 48 (7) para 6 (1)%, com o uso do
USP, e de 52 (10) para 14 (2)% com o 3DOR. A quantidade de medicação retida no
filtro inspiratório aumentou de 35 (2) para 61(2)% e 26 (3) para 43 (2)% no USP e
3DOR respectivamente. Por sua vez, o percentual de medicação retida no USP foi de
2(0.6) e 3(1)%, para VM e VMc, respectivamente. Em contraste, 12(4) e 22(4)% no
X
3DOR. A comparação de média do percentual depositado no filtro inspiratório (USP vs
3DOR) mostrou uma diferença de média significativa (18%; CI 95% 15 a 21%).
Conclusão do estudo 3: O uso do nebulizador Mesh com espaçador promoveu uma
dose medicamentosa inspirada significativamente maior para os dois dispositivos de
entrada analisados, enquanto no filtro expiratório observou-se uma redução no
percentual de medicação retido. Sugere-se desse modo, que o espaçador age como um
reservatório da névoa produzida durante a fase expiratória, permitindo uma maior
disponibilidade de medicação para a fase inspiratória. Além disso, a baixa deposição de
medicação no USP, pode ser devida, além da sua forma, ao menor volume em
comparação ao 3DOR, e seu uso seria capaz de superestimar o efeito da intervenção
analisada. Com isso, as propriedades do dispositivo de entrada para esse tipo de
pesquisa (in vitro) mostram-se importantes para o desfecho final.
XI
ABSTRACT
Introduction: Obesity is responsible for triggering several systemic alterations,
increasing the severity and morbidity of existing pathologies. Obese individuals with
respiratory diseases, such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD), have
higher rates of dyspnea, worse overall health, higher consumption of medications and a
lower effectiveness of inhaled medications compared to patients with normal weight.
Thus, it is important to understand which factors are responsible for the low
effectiveness inhaled medication in the obese population. In addition, the possibility of
implementing aerossoltherapy via a high-flow nasal cannula to improve the deposition
pattern in this population has not yet been described.
Objectives:
Study 1- To analyze the association between anatomic variables of the upper airways of
healthy obese individuals and the percentage of pulmonary deposition of inhaled
radiopharmaceuticals. Find predictors for this deposition.
Study 2 - To analyze inhaled aerosol pulmonary deposition via High Flow Nasal
Cannula (HFNC) in patients with COPD (obese and non-obese)
Study 3 – To develop a realistic 3D printed oropharynx from a computed tomography of
a healthy adult volunteer and it on in vitro measurements.
Methods: This research was subdivided into two distinct parts: in vivo and in vitro. The
first part was composed of two studies. The 1st Study was a non-randomized
controlled clinical trial with obese and non-obese individuals. The following were
evaluated: upper airway anatomical and anatomical characteristics (Computed
Tomography and modified Mallampati score). All volunteers inhaled
radiopharmaceutical (99mTc-DTPA; 1mci), with bronchodilator Fenoterol
hydrobromide and ipratropium bromide using membrane inhaler (MESH) during quiet
breathing (tidal volume). Deposition comparisons were performed between obese group
and the non-obese groups. Meanwhile, the 2nd Study was a crossover trial where
patients with COPD inhaled radiopharmaceutical (99mTc-DTPA; 1mci), with
bronchodilator Fenoterol hydrobromide and ipratropium bromide on two different days
(at least two days apart). One day, inhalation occurred simply using membrane inhaler
(MESH), while in the other day the inhalation occurred via the CNAF. The sequence of
XII
the intervention was previously randomized. In turn, the Second part presents the
development of a 3D printed oropharynx (3DOR) from a healthy adult volunteer, based
on upper airways tomographic images during an inspiratory pause, with the mouth
opened. With the model, it was possible to evaluate the effects of the anatomic
characteristics over the aerosol inhalation using a Mesh nebulizer and how a Mesh-
camber could affect the inhaled dose. In an in vitro system, attached to a breath
simulator, a Mesh nebulizer was used to deliver Salbutamol Sulphate, with and without
a Mesh-chamber, through two distinct inlets: 3DOR and USP (United States
Pharmacopeia Inlet). As outcome measurements, we have considered the amount of
medication deposited in the 3DOR and USP, as well as in the filters (inspiratory and
expiratory), as a percentage of the total loaded dose in the Mesh nebulizer.
Study results 1: Participated in the study 17 non-obese and 12 obese subjects. The
volunteers of the obese group had 30% lower pulmonary deposition than non-obese
patients (p = 0.01, 95% CI 0.51 to 4.91). Anatomical variables related to airway shape
differed between groups. The anteroposterior diameter of the obese retroglossal region
was 29% higher (p <0.01, 95% CI -5.44 to -1.1), while the lateral diameter was 42%
lower (p = 0.03, 95% CI % 0.58 to 11.48), compared to non-obese individuals. The
cross-sectional area of the retropalatar region and its relationship with the cross-
sectional area in the retroglossal region were also lower in obese (p <0.05). None of
these variables correlated with pulmonary deposition of the inhaled aerosol. Meanwhile,
BMI was responsible for 32% of the variance of pulmonary deposition (p <0.001; β -
0.28; 95% CI -0.43 to -0.11). When analyzed under the subdivision of modified
Mallampati grades, obese class 4 subjects had 44% less pulmonary deposition of
inhaled radiopharmaceuticals than non-obese subjects in the same classification.
Conclusion of Study 1: The anatomical alterations of upper airways, due to obesity,
seem to not interfere in pulmonary deposition more than BMI alone. However, obesity
associated with modified Mallampati class 4 was responsible for an exacerbation of the
difference in pulmonary deposition between obese and non-obese individuals, which
may be a detrimental factor to the offer of inhaled medication in the obese population.
Results of study 2: After the screening, 11 COPD patients participated in the study.
The control group presented a median percentage of pulmonary deposition of 2.8%
XIII
(IQR 3), meanwhile, HFNC was 3.0% (IQR 1,3, p> 0.05; Mann-Whitney test). Despite
the similarity in the total lung deposition, the aerosol penetration index was significantly
higher in the HFNC group (1.38 IQR 0.37) than in the Control group (1.12 IR 0.34;
p=0.023)The deposition in the upper airways was higher with HFNC compared to the
control group (28% IQR 8, and 11% IQR 5, respectively, p = 0.01). Stratified analysis
based on BMI (i.e. obese and normal weight) did not show additional benefits to the
obese patients submitted to HFNC.
Conclusion of Study 2: The high flow nasal cannula as an aerossoldelivery method
presented a similar pulmonary aerossoldeposition in COPD patients. Although, the
intervention allowed a higher peripheral aerosol lung deposition. Conversely to our
hypothesis, the positive pressure generated by the high flow device did not seem
improve the aerosol pulmonary deposition in the obese subjects.
Results of Study 3: When the USP Inlet with VMc was used, the drug on EF was
reduced from 48(7) to 6(1)%, and with the 3DOR, 52(10) to 14(2)%. The mass in the IF
increased from 35(2) to 61(2)% and 26(3) to 43(2)% for USP and 3DOR respectively.
Losses in the USP were 2(0.6) and 3(1)% for VM and VMc, respectively. In contrast
12(4) and 22(4)% in 3DOR. T-test for the IF (USP vs 3DOR) showed a mean diff. of
18% (CI 95% 15-21).
Conclusion of Study 3: The use of a mesh-chamber for inhalation procedure allowed a
large increase in the amount of medication collected in the inspiratory filter with both
inlets. Meanwhile, the expiratory filter percentage presented a significant reduction,
suggesting that the mesh-chamber acts as a reservoir during the exhalation promoting a
larger availability of aerosol during the inspiration. A lower deposition in the USP inlet
may, overestimated drug delivered distal to the inlet, indicating that inlet choice can
affect dose measurements.
XIV
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 - Efeito mecânico da compressão pulmonar em obesos, comparados a não
obesos (A). Há redução da expansibilidade e, consequentemente, da capacidade residual
funcional e do volume residual (B). Fonte: Adaptado de PETERS, U.; SURATT, B. T.;
BATES, J. H. T.; DIXON, A. E.; BCH, B. M. Beyond BMI Obesity and Lung Disease.
Chest, March, p. 702–709, 2018
Figura 2 –Modelos conceituais da mecânica das vias aéreas superiores. A via aérea
superior é modelada como um tubo colapsável (esquerda). À direita, o conceito de
compressão pelos dos tecidos moles. A linha preta tracejada indica redução da área
faríngea à medida que a massa de tecido (vermelho) aumenta (setas vermelhas)
Modificado de: BILSTON, L. E.; GANDEVIA, S. C. Biomechanical properties of the
human upper airway and their effect on its behavior during breathing and in obstructive
sleep apnea. Journal of applied physiology (Bethesda, Md. : 1985), v. 116, n. 3, p. 314–
24, 2014.
Figura 3 - Avaliação ABCD da DPOC. Ferramenta de análise de severidade e
morbidade da DPOC nos pacientes. Adaptado de GOLD (2018).
Figura 4 - Representação esquemática do trato respiratória humano. A inalação por visa
nasal ou oral deve percorrer toda a área da região extra torácica, em seguida da região
traqueobrônquica, para então atingir seu alvo na região pulmonar. Modificado de:
Cheng YS: Mechanisms of Pharmaceutical Aerosol Deposition in the Respiratory Tract.
AAPS PharmSciTech 2014;15(3):630-640.
Figura 5 - Percentual de deposição de aerossol inalado na orofaringe, brônquios/vias
aéreas e nos alvéolos, em função do diâmetro das partículas, quando inaladas via oral.
Destacado em vermelho a amplitude considerada como partículas respiráveis. Adaptado
de: LAUBE, B. L. et al. What the pulmonary specialist should know about the new
inhalation therapies. European Respiratory Journal, v. 37, n. 6, p. 1308–1331, 2011
Figura 6 - Nebulizador de membrana (NM) (MESH, Aeroneb® Pro; Aerogen Nektar
Corporation, Galway, Ireland).
Figura 7 - Sistema de oxigenoterapia com Cânula Nasal de Alto Fluxo (CNAF).
XV
Figura 8 - Diferentes posicionamentos do inalador no circuito da Cânula Nasal de Alto
Fluxo. 1- Antes do umidificador; 2- Após o umidificador; 3- Imediatamente antes da
cânula. Modificado de: RÉMINIAC, F.; VECELLIO, L.; PETITCOLLIN, A.; et al.
Aerosol Therapy in Adults Receiving High Flow. v. 28, n. 0, p. 1–8, 2015.
Figura 9 - Balança de Bioimpedância InBody R20.
Figura 10 - Circuito utilizado para o procedimento de inalação.
Figura 11 - Circuito utilizado para inalação via Cânula Nasal de Alto Fluxo.
Figura 12 - Segmentação da via aérea a partir da tomografia computadorizada.
Figura 13 - Desenvolvimento do modelo em 3D da orofaringe (3DOR).
Figura 14 - Simulação de respiração. 1- Simulador de respiração (adulto), frequência
respiratória 15ipm e volume corrente de 500ml; 2- Modelo de orofaringe impresso em
3D; 3- Filtro Inspiratório; 4- Nebulizador Mesh conectado a tubo T; 5- Filtro
Expiratório.
Figura 15 Combinações utilizadas no estudo. USP (sem e com espaçador, A e B,
respectivamente) e 3DOR (sem e com espaçador, C e D, respectivamente).
ARTIGO 1
Figure 1 - Upper airways computed tomography (sagittal view). Horizontal dotted lines
(on white bars) demarcate upper and lower airway (hard palate and epiglottis base,
respectively).
Figure 2 - Circuit used for the inhalation procedure. 1) Mouthpiece; 2) Adapter; 3)
Tube; 4) MESH Nebulizer; 5) Expiratory Filter; 6) Nasal clip.
Figure 3 - Delimitation of Regions of Interest (ROIs). A. Posterior Thorax Image (same
methodology used in Anterior Thorax); B. Anterior Face Image (Oropharynx and
Hypopharynx); C. Right Side Face
XVI
Figure 4 - Study flowchart
Figure 5 - Demonstration of the difference between non-obese (A) and obese (B),
considering the variables: LAT (retroglossal lateral dimension); AP (retroglossal
anteroposterior dimension); LAT / AP (ratio between these two variables). Horizontal
arrows represent LAT, while vertical arrows, AP.
Figure 6 - Correlation between neck circumference and the following anatomical upper
airways variables: A. LAT (retroglossal lateral dimension); B. AP (retroglossal
anteroposterior dimension); C. LAT / AP (ratio between these two variables); D. RP
(minimum retropalatal area); E. RG (minimum retroglossal area); F. RP / RG (ratio
between these two variables).
Figure 7 - Distribution of inhaled aerosol in the lungs (inner and outer regions) in both
groups.
Figure 8 - Percentage of inhaled aerosol lung deposition between different classes of
modified Mallampati scores in obese and nonobese groups.
ARTIGO 2
Figure 1 - Inhalation interfaces used in the study (control and high flow nasal cannula )
Figure 2 - Study Flowchart
ARTIGO 3
Figure 1 - In vitro system for drug delivery through two different inlets (3DOR and
USP Inlet).
Figure 2 - Regional deposition of inhaled Salbutamol, presented as percentage of the
nominal dose.
XVII
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 - Vantagens e desvantagens dos principais nebulizadores disponíveis.
Tabela 2 - Razões para a baixa aderência ao tratamento medicamentoso entre pacientes
com DPOC
Tabela 3 - Mecanismos da Cânula Nasal de Alto Fluxo e seus benefícios.
ARTIGO 1
Table 1 - Characteristics of all volunteers (obese and nonobese)
Table 2 - Percentage distribution of total inhaled radiolabeled aerosol, in both groups.
Table 3 - Upper airway anatomical variables of volunteers from both groups.
ARTIGO 2
Table 1 - Participants data (anthropometry and spirometry; mean and standard
deviation)
Table 2 - Aerossoldeposition in both groups (control and high flow nasal cannula)
Table 3 - Stratified analysis of aerossoldeposition (Low body mass index, < 30Kg/m2;
and Obese, ≥ 30kg/m2)
XVIII
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
DPOC – Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica
CNAF – Cânula Nasal de Alto Fluxo
99mTc-DTPA - Ácido Dietilnotriaminopentacético Marcado com Tecnécio XVI
NM – Nebulizador de Membrana
WHO – World Health Organization
IMC – Índice de Massa Corpórea
PEEP - pressão expiratória positiva final
VEF1 – volume expiratório forçado no primeiro segundo
VEF1% - percentual do volume expiratório forçado no primeiro segundo predito para o
indivíduo
CVF – Capacidade vital forçada
CVF% - percentual da capacidade vital forçada predita para o indivíduo
VEF1/CVF - Relação entre volume expiratório forçado no primeiro segundo e
capacidade vital forçada (índice de Tiffeneau)
VEF1/CVF % - percentual da Relação entre volume expiratório forçado no primeiro
segundo e capacidade vital forçada (índice de Tiffeneau) predita para o indivíduo.
MRC – Medical Research Council
UTI -Unidade de terapia intensiva
SABA - Short-acting bronchodilator
LABA – Long-acting bronchodilator
XIX
SAMA – Short-acting muscarinic antagonist
LAMA - Long-acting muscarinic antagonist
DAMM – Diâmetro aerodinâmico mediano de massa
FiO2 – Fração inspirada de oxigênio
TcCO2 – Dióxido de carbono transcutâneo
TcO2 – Oxigênio transcutâneo
IIQ - Intervalo interquartil
DP - Desvio padrão
VVAS - Volume da via aérea superior
AS - Área da superfície
CVA - comprimento da via aérea
ASTM - Área de secção transversal média
RP - Área retropalatar mínima
RG - Área retroglossal mínima
RP/RG - Relação entre RP e RG;
LAT - Diâmetro lateral retroglossal
AP - Diâmetro anteroposterior retroglossal
LAT/AP -R entre LAT e AP
DTMH - Distância entre tubérculo mandibular e o osso hioide
1
SUMÁRIO
RESUMO Erro! Indicador não definido.
ABSTRACT XI
LISTA DE FIGURAS XIV
LISTA DE TABELAS XVII
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS XVIII
APRESENTAÇÃO 3
CAPÍTULO I - Introdução 4
CAPÍTULO II – Revisão da literatura 7
2.1. Obesidade 7
2.2. Alterações respiratórias no indivíduo obeso 8
2.3. Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) 12
2.4. Terapêutica Inalatória (Aerossolterapia) 14
2.5. Aerossolterapia em Pacientes com DPOC 18
CAPÍTULO III – Objetivos da pesquisa 25
Estudos in vivo 25
Primeiro estudo 25
Segundo estudo 26
Estudo in vitro 27
CAPÍTULO IV – Métodos do estudo 28
Estudos In vivo 28
4.1. Bioimpedância 29
4.2. Espirometria 30
4.3. Medidas antropométricas 30
4.4. Tomografia Computadorizada de Vias Aéreas Superiores 30
4.5. Procedimentos de inalação 31
4.6. Cintilografia Pulmonar 32
4.7. Cálculo da amostra 32
Estudo In vitro 33
2
4.8. Aquisição da imagem tomográfica. 33
4.9. Modelo tridimensional digital 33
4.10. Simulação de Respiração 34
4.11. Procedimento de inalação 35
CAPÍTULO V - Análise Estatística 37
CAPÍTULO VI – Resultados 38
CAPÍTULO VII – Considerações finais 95
Perspectivas futuras e novos estudos 96
CAPÍTULO VIII – Referências bibliográficas 98
CAPÍTULO IX – APÊNDICES E ANEXOS 107
3
APRESENTAÇÃO
Esta tese de doutorado foi elaborada pelo aluno Taciano Dias de Souza Rocha
para o programa de Pós-graduação em Fisioterapia da Universidade Federal do Rio
Grande do Norte (UFRN) e é composta por 9 capítulos:
No primeiro capítulo encontra-se a introdução, na qual se contextualiza o objeto
do estudo. O segundo capítulo é uma revisão da literatura, estruturada em forma de
tópicos relacionados ao tema escolhido, de modo que, didaticamente, se possa
desenvolver o raciocínio sobre o qual versa a questão do estudo. O terceiro capítulo
descreve os objetivos do estudo, geral e específicos. No quarto capítulo os métodos
utilizados para a resolução do problema são descritos de forma detalhada. O quinto
capítulo descreve os métodos estatísticos utilizados e o sexto é composto pelos
resultados da pesquisa (tese) sob a forma de 3 artigos originais.
Artigo 1 – Predictive anatomical factors of lung aerossoldeposition in obese
individuals. Would modified Mallampati score be relevant? Clinical trial
Artigo 2 - Pulmonary deposition of inhaled radiolabeled aerosol via the high
flow nasal cannula in obese e non obese COPD patients. Clinical trial
Artigo 3 - Does Adding a Holding Chamber to a Vibrating Mesh (VM)
Nebulizer Affect Drug Delivery: Influence of a Test Model Component on Dose
Measurements
O sétimo capítulo apresenta as conclusões desta tese, assim como as
considerações finais, perspectivas futuras e aplicabilidade clínica. No oitavo capítulo,
constam as referências bibliográficas, formatadas de acordo com as normas da
Associação Brasileira de Normas Técnicas (ABNT). Por fim, o nono capítulo contém os
apêndices e anexos da tese, dentre eles a produção acadêmica e colaborações.
4
CAPÍTULO I - INTRODUÇÃO
A obesidade é definida como acúmulo excessivo de gordura capaz de gerar
danos à saúde do indivíduo, e apresenta caráter epidêmico afetando cerca de 13% da
população adulta mundial (650 milhões de pessoas). (WHO, 2017) A prevalência
mundial da obesidade triplicou desde 1975, tendo atualmente mais de 1,9 bilhões de
adultos com sobrepeso, dos quais 650 milhões são obesos. (HAMANN, 2017) Os
diferentes níveis de obesidade são classificados baseados no índice de massa corpórea
(IMC) do indivíduo, sendo considerado obesos indivíduos com IMC acima de 30kg/m2.
Responsável por desencadear diversas alterações sistêmicas, como o aumento de
fatores pró-inflamatórios, a obesidade promove um estado inflamatório geral que é
capaz de aumentar a severidade de sinais e sintomas, e a morbidade de doenças
existentes como as doenças respiratórias, por exemplo. (García-Rio et al., 2014)
(McGarry et al. 2015) A associação entre obesidade e doenças respiratórias é crescente
na população mundial, principalmente as doenças oriundas de processos inflamatórios
de vias aéreas como a asma e a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC); ambas
com alta prevalência. (CECERE; LITTMAN, 2011) (MCGARRY et al., 2015) Entre
pacientes com DPOC, por exemplo, aproximadamente 30% são obesos. (GARCÍA-RIO
et al., 2014)
A classificação da gravidade da DPOC depende, entre outros fatores, do grau
das comorbidades existentes tais como: dispneia progressiva (piora com o exercício),
tosse crônica persistente e expectoração crônica. Além disso, leva-se em consideração a
frequência das exacerbações, eventos caracterizados pela piora dos sintomas
respiratórios que extrapolam as variações do dia-a-dia, levando a atendimento médico e
mudança na medicação. (GOLD, 2018) A associação da obesidade com a DPOC produz
maiores índices de dispneia, piores estados gerais de saúde, menor tolerância ao
exercício e maior probabilidade de apresentar sintomas depressivos (comorbidade
frequente da doença) quando comparados a pacientes com peso normal. (GARCÍA-RIO
et al., 2014) (YOHANNES et al., 2016)
A estratégia terapêutica para esta doença é principalmente medicamentosa e
baseia-se no uso de broncodilatadores de uso crônico como β2-agonistas,
anticolinérgicos e metilxantinas, administrados principalmente por via inalatória.
5
(GOLD, 2018) Além disso, em pacientes mais graves e com alta frequência de
exacerbações, recomenda-se o uso de gliocorticoesteróides também. em sua maioria,
administrados por via inalatória. (GOLD, 2018) A opção de tratamento por via
inalatória apresenta várias vantagens, dentre elas promover o alívio mais rápido dos
sintomas, é considerada mais segura para uso prolongado da medicação e
principalmente apresenta menores efeitos adversos e colaterais comparados ao
tratamento oral. (STEIN; THIEL, 2017a)
De acordo com Global Initiative for Chronic Obstructive Lung
Disease (GOLD), em pacientes com hipoxemia crônica severa em repouso, a
oxigenioterapia de longa duração (>15 horas por dia) é indicada por aumentar a
sobrevida do paciente. (GOLD, 2018) Umas das formas atuais de oferta de oxigênio,
principalmente durante as hospitalizações, é a Cânula Nasal de Alto Fluxo (CNAF),
responsável por entregar uma mistura de ar e oxigênio em altos fluxos de até 60L/min,
de forma confortável para o paciente. Com base na literatura, a CNAF é capaz de gerar
uma pressão expiratória positiva final (PEEP), contrabalancear a auto-PEEP do paciente
e permitir um maior esvaziamento pulmonar. (SPOLETINI et al., 2015). O uso da
CNAF tem sido sugerido como uma opção para oferta de medicações inalatórias, mas as
evidências científicas ainda são escassas sobre a eficácia e o padrão de deposição de
fármaco resultante dessa administração. (WILLSON, 2015);
O efeito da utilização de medicamentos inalatórios dependente da sua interação
com receptores específicos, localizados nas vias aéreas, na musculatura lisa e outras
partes do trato respiratório. No entanto, para que haja um efeito satisfatório, é necessário
que o medicamento seja entregue nessas regiões alvo, de forma efetiva, tornando-se
dependente do padrão de deposição pulmonar do medicamento. (FINK; COLICE;
HODDER, 2013) O padrão de deposição não depende necessariamente da dose inalada
de medicamento, mas de um conjunto de variáveis: tamanho das partículas
aerossolizadas e calibre das vias aéreas. (DARQUENNE, 2012) Partículas muito
grandes e vias aéreas mais estreitas provocam alta impactação na orofaringe, gerando
perda de medicação e efeitos sistêmicos adversos, podendo atingir uma taxa de
impactação em orofaringe de até 80%. (LEACH; COLICE; LUSKIN, 2009).
Até o presente momento não foram encontrados, nas bases de dados consultadas,
publicações relativas à associação entre características anatômicas de vias aéreas e
6
impactação de medicação inalatória em indivíduos obesos avaliando os fatores
responsáveis pela baixa efetividade no uso desse tipo de medicação na população obesa.
No entanto, sabe-se que, entre outras influências, o IMC tem relação inversa com a
largura da traqueia. Mais precisamente: para cada aumento de 1 kg/m2 no IMC há uma
diminuição de 0,05 mm da largura traqueal, decorrente da compressão mecânica
exercida pela camada adiposa no pescoço nesses indivíduos. Sendo assim, é possível
hipotetizar que essa diminuição da largura traqueal exerça influência sobre a deposição
de medicação inalada em indivíduos obesos. (D’ANZA; KNIGHT; GREENE, 2014)
Outro fator anatômico, capaz de caracterizar a dimensão individual da exposição
da orofaringe, é a classificação do Mallampati modificado. Esta classificação, progride
desde a classe I, na qual a orofaringe é muito exposta, até a classe IV onde há ausência
de exposição da orofaringe no teste. (LAW, 2014) Este teste, utilizado na prática
clínica, é capaz de gerar um conceito de via aérea muito ou pouco acessível, diante da
necessidade de intubação orotraqueal. Esse entendimento, por sua vez, poderia ser
extrapolado para prever a perviabilidade das vias aéreas superiores para a utilização
mais efetiva de medicação aerossolizadas.
A necessidade de compreensão dos fatores que influenciam diretamente na
efetividade da deposição de drogas inalatórias em pacientes obesos, com e sem DPOC,
além da efetividade do uso da CNAF como meio de oferta de medicações inalatórias,
permitiria a formulação de estratégias específicas de aplicação clínica direta no
tratamento de pacientes com DPOC, obesos e não obesos.
7
CAPÍTULO II – REVISÃO DA LITERATURA
2.1. Obesidade
O aumento da prevalência da obesidade teve crescimento devido ao excesso do
consumo de alimentos com alto valor calórico, ricos em gordura, associado à redução
do nível de atividade física da população (principalmente no meio urbano), onde a
obesidade provoca mais mortes do que o baixo peso. WHO (2017). De acordo com o
Ministério da Saúde, uma em cada cinco pessoas no Brasil está acima do peso. A
prevalência da doença passou de 11,8%, em 2006, para 18,9%, em 2016. O índice de
obesidade aumenta com o avanço da idade, mas, mesmo entre os brasileiros de 25 a 44
anos ele é de 17%. (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2018)
A condição de obesidade é baseada principalmente no IMC dos indivíduos,
calculado como peso em quilogramas, dividido pelo quadrado da altura em metros
(peso/altura2), resultando em um valor de unidade kg/m2. Considera-se, para adultos (a
partir de18 anos de idade), o IMC normal entre 18,5 e 24,99 kg/m2. A partir de 25
kg/m2, o indivíduo já é classificado com sobrepeso e, um pouco mais além, como pré-
obeso até o IMC de 29,99 kg/m2. Quando o IMC é igual ou maior do que 30 kg/m2, já
se considera a condição de obesidade. A partir desse limite, a obesidade é subdividida
em obesidade classe I (30 a 34,99 kg/m2), classe II (35 a 39,99 kg/m2) e classe III
(acima de 40 kg/m2). (WHO, 2017)
Pode haver algumas falhas na classificação da obesidade exclusivamente pelo
IMC, em função do sexo, idade, etnia, no cálculo de indivíduos sedentários, na presença
de perda de estatura em idosos, na presença de edema, entre outros fatores. O IMC pode
ser menos preciso em indivíduos mais idosos, em decorrência da perda de massa magra
e diminuição do peso, e normalmente superestima seu valor em indivíduos musculosos.
(DIRETRIZES BRASILEIRAS DE OBESIDADE/ABESO, 2016) Um fator mais
preciso para essa definição seria a distribuição da gordura corporal, pois a gordura
visceral (intra-abdominal) apresenta-se como fator de risco potencial para doenças. No
entanto, o IMC ainda é mais utilizado por ser simples e prático.(WHO, 2017)
Há disponibilidade de diversas técnicas para medida de gordura corporal e de
composição corporal, que vão de recursos simples como medida de dobras cutâneas, a
8
análises laboratoriais, absorciometria de raio-X de dupla energia (DEXA) e análise de
ativação de nêutrons. Entre as formas disponíveis na atualidade, uma que se destaca
pela relativa simplicidade de uso é a análise de bioimpedância, que é baseada nas
propriedades de condutância elétrica do corpo humano. (FOSBØL; ZERAHN, 2015)
Apesar das atuais formas de avaliação da distribuição de gordura medidas
antropométricas dos indivíduos ainda são associadas a morbidade de doenças e
caracterização como Síndrome Metabólica. Esta síndrome é definida quando a
circunferência abdominal de homens é maior ou igual a 90 cm e de mulheres maior ou
igual a 80 cm e ocorre associação com dois ou mais critérios como: elevados
triglicérides, HDL<40mg/dl, PAS≥130 ou PAD≥85mmHg, ou glicemia em jejum ≥
100mg/dl. (DIRETRIZES BRASILEIRAS DE OBESIDADE/ABESO, 2016)
Muito além de um simples acúmulo anormal de tecido adiposo, a obesidade
associa-se com mudanças na microbiota intestinal e no metabolismo do indivíduo,
provocando dislipidemia, alterações imunes, resistência à insulina, e alterações
vasculares por fatores circulatórios produzidos no tecido adiposo. (KINGE; MORRIS,
2014) Juntos, esses fatores alteram a patogênese e a patofisiologia de diversas doenças
nesses indivíduos, como as doenças respiratórias, por exemplo. (DÍAZ et al., 2011)
Destaca-se que cada adição de 3 kg/m2 no IMC aumenta em 30% o risco de o indivíduo
desenvolver doenças respiratórias fatais ou não fatais. (ANTHONISEN et al., 2002)
Diante da elevada morbidade das doenças que os indivíduos obesos apresentam,
a quantidade de medicações que estes utilizam, para controle de doenças como asma e a
doença pulmonar obstrutiva crônica, é consideravelmente maior em comparação dos
indivíduos não obesos. (CECERE; LITTMAN, 2011; MCGARRY et al., 2015) De
acordo com a literatura, pacientes obesos apresentam duas vezes mais chance de ter a
prescrição de broncodilatadores de longa duração, e necessitam de um número
significativamente maior de classes de medicações inalatórias, quando comparados aos
não obesos. (CECERE; LITTMAN, 2011)
2.2. Alterações respiratórias no indivíduo obeso
O acúmulo de gordura no mediastino e nas cavidades abdominal e torácica, é
responsável por alterações nas propriedades mecânicas dos pulmões e do gradil costal.
9
Com isso, o diafragma torna-se excessivamente elevado, diminuindo a capacidade de
excursão, provocando uma redução de 22% da capacidade residual funcional em obesos
moderados, e 33% em obesos severos (figura 1). Melo et al. (2014) e Peters et al. (2018)
Figura 1 Efeito mecânico da compressão pulmonar em obesos, comparados a não obesos (A). Há redução da
expansibilidade e, consequentemente, da capacidade residual funcional e do volume residual (B).Em
destaque (setas vermelhas) a CRF reduzida. Fonte: Modificado de PETERS, U.; SURATT, B. T.; BATES, J.
H. T.; DIXON, A. E.; BCH, B. M. Beyond BMI Obesity and Lung Disease. Chest, March, p. 702–709, 2018
Diante da condição de dependência entre uma função pulmonar adequada e a
biomecânica harmoniosa das estruturas que compõem o sistema respiratório, o tecido
adiposo, em excesso, atua como um órgão endócrino e parácrino produzindo grande
número de mediadores bioativos, capazes de gerar nesses indivíduos uma condição pró-
inflamatória associada a redução do desenvolvimento dos pulmões, hiper-reatividade
brônquica, maior risco de asma, e exarcebações de doenças. (MELO; SILVA; CALLES,
2014)
Na região do pescoço, o excesso de gordura é responsável pela formação de
bolsões de tecido adiposo na região parafaríngea capazes de provocar estreitamento das
10
vias aéreas superiores. (BILSTON; GANDEVIA, 2014) Nesse sentido, a perda de peso
(redução de IMC) é capaz de reduzir significativamente a gordura dos bolsões da região
parafaríngea, além de reduzir a colapsibilidade, bem como a severidade de índices de
apneia do sono. (CARBERRY; AMATOURY; ECKERT, 2017)
A patência de vias aéreas superiores depende do equilíbrio entre as forças que
tendem a dilatá-las (atividade muscular) e as forças compressivas que tendem a colapsá-
la (i.e., pressão negativa das vias aéreas durante a inspiração). (BILSTON;
GANDEVIA, 2014; CARBERRY; AMATOURY; ECKERT, 2017) (Figura 2) Sobre as
paredes das vias aéreas, ocorre o equilíbrio entre forças externas de estreitamento e
forças internas de dilatação (CHENG et al., 2014). Em supino, o efeito compressivo do
excesso de gordura é exacerbado com a gravidade, uma vez que o tecido mole é
deslocado posteriormente comprimindo a via aérea. Assim, a estratégia de adaptação
dos obesos, à menor área de secção transversa de vias aéreas superiores é a dilatação
ativa das vias respiratórias durante a inspiração. (CHENG et al., 2014)
Figura 2 Modelos conceituais da mecânica das vias aéreas superiores. A via aérea superior é modelada como um tubo
colapsável. B: conceito de compressão pelos dos tecidos moles. A linha preta tracejada indica redução da área faríngea à medida
que a massa de tecido (vermelho) aumenta (setas vermelhas) Modificado de: BILSTON, L. E.; GANDEVIA, S. C. Biomechanical
properties of the human upper airway and their effect on its behavior during breathing and in obstructive sleep apnea. Journal of
applied physiology (Bethesda, Md. : 1985), v. 116, n. 3, p. 314–24, 2014.
A definição da obesidade baseada apenas no IMC individual, pode gerar um erro
de compreensão dos seus efeitos sobre a condição pulmonar do paciente. Isto ocorre
porque, em geral, apesar do tecido adiposo promover um efeito compressivo sobre as
estruturas respiratórias (vias aéreas e gradil costal), se o padrão de distribuição do
paciente for mais central do que periférico, os efeitos negativos serão ainda mais
11
evidentes. (OCHS-BALCOM et al., 2006) O efeito compressivo gera restrição dos
movimentos da caixa torácica e atribui forças restritivas adicionais sobre os pulmões,
promovendo redução da complacência do sistema respiratório como um todo, durante a
respiração tranquila. Como consequência disto, em obesos, há uma progressiva redução
do volume de reserva expiratório (VRE) comparados a indivíduos eutróficos.
(LITTLETON; TULAIMAT, 2017) Em indivíduos obesos mórbidos, essa alteração
torna-se mais evidente, aumentando seu trabalho respiratório e consumo de oxigênio.
(O’DONNELL; CIAVAGLIA; NEDER, 2014)
As capacidades pulmonares, por sua vez, parecem não ser atingidas diretamente
pela obesidade, pois recorrem à ativação muscular para se manterem. Assim, a
capacidade pulmonar total (CPT), o volume residual (VR) e a relação VR/CPT são
similares entre indivíduos obesos e não obesos. (LITTLETON; TULAIMAT, 2017).
De acordo com Jones e Nzekwu (2006), o impacto dos diferentes níveis de
obesidade sobre os volumes pulmonares é baseado em uma relação inversa do IMC com
o VRE. Este fato ocorre de forma exponencial e seu maior decaimento se apresenta
entre os níveis de sobrepeso e obeso (IMC de 30Kg/m2), mantendo-se estável, mas
torna a piorar na condição de obesidade mórbida, estabilizando-se novamente, próximo
ao IMC de 35kg/m2. Isto representaria, de acordo com os autores, o valor mínimo
operacional do volume de reserva expiratório fisiológico, sendo responsável pela
limitação de fluxo respiratório e aprisionamento aéreo, durante respiração tranquila, em
indivíduos com obesidade de moderada e severa. (JONES; NZEKWU, 2006)
A redução do volume de reserva expiratório na obesidade, também sinaliza para
o aumento da resistência das vias aéreas, principalmente as não cartilaginosas,
resultando em limitação do fluxo expiratório durante a respiração tranquila, sendo mais
evidente com o indivíduo posicionado em supino. (OCHS-BALCOM et al., 2006) Essa
alteração na resistência das vias aéreas, por se tratar apenas da respiração tranquila,
exerce pouca influência sobre o volume expiratório forçado no primeiro segundo
(VEF1) nos indivíduos obesos saudáveis. No entanto, é possível considerar que hábitos
adquiridos pelo indivíduo, como o fumo, podem influenciar diretamente nesse contexto
e atuar na piora da condição respiratória desses indivíduos. (O’DONNELL;
CIAVAGLIA; NEDER, 2014)
12
2.3. Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC)
A Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) caracteriza-se por sintomas
respiratórios persistentes e limitação de fluxo aéreo decorrente de anormalidades das
vias aéreas e/ou alvéolos; é considerada uma doença comum, prevenível e tratável,
causada pela exposição (significativa) a partículas ou gases nocivos; a limitação crônica
do fluxo aéreo é causada pelas alterações das pequenas vias aéreas (bronquiolite
obstrutiva) e destruição do parênquima (enfisema). (GOLD, 2018)
O risco de desenvolver a DPOC está relacionado ao fumo, à poluição (queima de
combustíveis) e inalação ocupacional (poeira, cinza e agentes químicos). No entanto,
existem outros fatores considerados como risco para o desenvolvimento da DPOC: a.
fatores genéticos (como deficiência hereditária de alfa-1-antitripsina AATD); b. idade e
sexo (mulheres em idade avançadas sãos as mais acometidas); c. crescimento e
desenvolvimento pulmonar (qualquer fator que afete o desenvolvimento pulmonar na
infância); d. condição socioeconômica (indivíduos com menor condição
socioeconômica são mais acometidos); e. asma, bronquite crônica e infecções
(aumentam a severidade dos sintomas, a frequência das exacerbações e aumentam os
prejuízos à função pulmonar). (GOLD, 2018)
O diagnóstico da DPOC é iniciado a partir da existência de sintomas como
dispneia, tosse crônica (secretiva ou não) e história de exposição aos fatores de risco
citados acima. Após isso, é realizada a prova de função pulmonar para o diagnóstico
clínico em que, uma vez que o paciente apresente relação VEF1/CVF pós
broncodilatador menor que 0,7, ele será considerado como acometido pela doença.
(BUIST et al., 2015) Após o diagnóstico, é possível determinar o grau de severidade da
doença de acordo com os seguintes aspectos: severidade da alteração espirométrica
(limitação de fluxo aéreo), natureza e magnitude dos sintomas do paciente, histórico de
exacerbações e presença de comorbidades. A primeira (limitação de fluxo aéreo)
determina que a severidade da doença será considerada como “LEVE” quando o
paciente apresentar VEF1 ≥ 80% do valor predito (GOLD 1); “MODERADA” quando
50% ≤ VEF1 < 80 % do valor predito (GOLD 2); “SEVERA” quando 30% ≤ VEF1 <
50% do predito (GOLD 3) e “MUITO SEVERA” quando VEF1< 30% do predito (todos
os valores pós broncodilatador). (GOLD, 2018)
13
Há ainda a avaliação de severidade dos sintomas e ocorrência de exacerbações
recentes, baseada nos seguintes pontos: questionário COPD Assessment Test (CAT) que
leva em consideração a existência de tosse, dispneia, autoconfiança do paciente, sono,
entre outras (ver apêndice 3); escala de dispneia modificada de MRC (Medical Research
Council) e histórico de exacerbações que geraram internamentos hospitalares. Após a
aquisição desses dados, todos são associados de acordo com a figura 3, gerando uma
caracterização do paciente DPOC em relação à severidade da limitação do fluxo aéreo e
em relação à morbidade da doença. Anthonisen et al. (2002) e GOLD (2018)
Figura 3 Avaliação ABCD da DPOC. Ferramenta de análise de severidade e morbidade da
DPOC nos pacientes. Adaptado de GOLD (2018).
García-Rio e cols. (2014) em estudo com uma população de 3.797 pessoas,
expuseram uma quebra de paradigma onde, até então, acreditava-se que o indivíduo
com DPOC tivesse obrigatoriamente um estereotipo com depleção nutricional, baixo
peso e perda de massa muscular, quando o observado no seu estudo não foi exatamente
essa realidade. Os autores avaliarem a prevalência da obesidade entre pacientes com
DPOC, o impacto da obesidade na condição de saúde, na tolerância ao exercício, na
atividade de vida diária, na inflamação sistêmica e nas comorbidades. Entre todos as
pessoas avaliadas, 385 tinha DPOC; destes, 29,4% eram obesos. Os obesos com DPOC
apresentavam menor distância caminhada em seis minutos, maior frequência de
comorbidades e uso de maior quantidade de medicação respiratórias (beta agonistas,
metilxantinas e corticoides inalatórios), além de um estado pró inflamatório maior do
que os pacientes com peso normal ou sobrepeso. (GARCÍA-RIO et al., 2014)
14
O efeito somatório da obesidade com a doenças respiratórias e aumento de
comorbidades associadas também foi descrito por Díaz e cols. (2011) em 416 pacientes
acometidos pelo vírus Influenza A (H1N1), com necessidade de internamento em
unidade de terapia intensiva (UTI). Os pacientes obesos, acometidos pela Influenza A
permaneceram mais tempo sob ventilação mecânica invasiva, maior tempo de
internamento na UTI e necessidade de uso de maiores doses de medicação antiviral.
(DÍAZ et al., 2011)
Dentre os recursos preconizados no tratamento da DPOC destaca-se o
tratamento medicamentoso, que é utilizado para redução dos sintomas, da frequência e
severidade das exacerbações e para aumentar a tolerância ao exercício e melhorar a
condição geral de saúde. (DECRAMER; JANSSENS, 2013) Medicamentos
broncodilatadores são considerados como a base do tratamento dos pacientes com
DPOC. Assim, durante o manejo da DPOC estável (sem exarcebações) inalação de
agentes anticolinérgicos e Beta2-agonistas são as principais escolhas para o relaxamento
da musculatura lisa das vias aéreas combatendo a broncoconstrição (formoterol e
salmeterol são mais comuns), podendo ser de curta duração ou de longa duração.
(GOLD, 2018) Adicionalmente, são recomendadas as drogas antimuscarínicas, que
atuam bloqueando o efeito broncoconstritor da acetilcolina, também possuindo versões
de curta duração como o ipratrópio e oxitróprio, e de longa duração como o tiotrópio.
(CELLI et al., 2004) Estudos recentes mostram que o tratamento com o tiotrópio é
capaz de reduzir mais a frequência das exacerbações em comparação com o os
broncodilatadores de longa duração. (DECRAMER; JANSSENS, 2013) Além da
inalação dos agentes broncodilatadores, o paciente com DPOC frequentemente tem
necessidade de utilizar agentes anti-inflamatórios inalatórios como os corticosteroides
que, quando associados aos broncodilatadores, são efetivos na melhora da função
pulmonar, condição geral de saúde e redução das exacerbações. (GOLD, 2018)
2.4. Terapêutica Inalatória (Aerossolterapia)
O pulmão é considerado um importante alvo de administração e absorção
medicamentosa por permitir acesso ao foco das doenças respiratórias, possuir uma
enorme área de superfície e relativamente baixa atividade enzimática. Por essa razão a
Aerossolterapia é a utilizada para o tratamento de doenças locais e em terapias
sistêmicas. A efetividade esse tratamento, no entanto, é dependente da localização do
15
trato respiratório onde essa medicação é depositada, da dose ofertada e da doença alvo.
(LABIRIS; DOLOVICH, 2003a)
As condições que determinam a efetividade do tratamento com medicações
inalatórias e a dosagem ideal delas são alvo de diversos estudos recentes. Laube (2014),
Leach et al. (2009), Melani et al. (2012) e Sanchis et al. (2013) A medicação deve ser
ofertada na dose ideal em um equilíbrio que visa a dicotomia entre: o máximo possível
para permitir boa deposição e o mínimo possível para evitar a provocação de reações
adversas. (LABIRIS; DOLOVICH, 2003a) Algumas medicações possuem sítios alvo
mais proximais (músculos lisos de vias aéreas proximais), no entanto, 90% dos
receptores β estão presentes na periferia (parede alveolar), sendo considerada, portanto,
para a maioria das medicações como região ideal para deposição. (FINK; COLICE;
HODDER, 2013) (Figura 4) Além disso, três grandes motivos dão aos alvéolos a
condição de sítio ideal para a deposição de medicamentos: 1º) a região alveolar
compreende superfície de absorção cuja área chega a 75 m2 ; 2º) o clearance mucociliar
no alvéolo é mínimo, fazendo com que a droga nele depositada permanece por tempo
suficiente para aumentar a probabilidade de sua absorção; 3º) barreira celular é
extremamente fina (0,1 mm), facilitando a absorção da medicação no epitélio pulmonar.
(LAUBE, 2014)
Figura 4 Representação esquemática do trato respiratória humano. A inalação por via nasal ou oral deve percorrer
toda a área da região extra torácica, em seguida da região traqueobrônquica, para então atingir seu alvo na região
pulmonar. Modificado de: Cheng YS: Mechanisms of Pharmaceutical Aerosol Deposition in the Respiratory Tract.
AAPS PharmSciTech 2014;15(3):630-640.
16
Outro ponto determinante para a qualidade da deposição é o tamanho das
partículas. Partículas de aerossol com diâmetro aerodinâmico (DAMM) acima de 5 µm
são mais propensas à deposição em orofaringe e à deglutição, enquanto valores abaixo
de 5 µm, dão às partículas a condição de “respirável”. Partículas de aerossol cujo
DAMM é menor que 2 são consideradas pequenas; abaixo de 1 µm são chamadas de
submicrons. (LAVORINI et al., 2016) Considera-se que as partículas pequenas sejam as
mais propensas a atingir as vias aéreas mais distais (maior penetração no pulmão) e
promover maior melhora no fluxo aéreo. (CHENG, 2014; FINK; COLICE; HODDER,
2013) (Figura 5)
Para ser considerada eficaz e segura, a Aerossolterapia não depende apenas das
características de suas partículas, mas também do dispositivo com o qual essa
medicação será ofertada para o paciente. Os dispositivos modernos de inalação, podem
ser divididos em três categorias diferentes, nebulizador comum (com seus refinamentos)
e a evolução de dois tipos de dispositivos portáteis compactos, o inalador dosimetrado e
o inalador de pó seco. (LABIRIS; DOLOVICH, 2003b)
Dentre os meios de inalação existentes, os nebulímetros dosimetrados (pMDI)
são largamente utilizados como meio de inalação para pacientes crônicos por serem
práticos, portáteis e permitem múltiplas doses. Em geral, são capazes de produzir
partículas com diâmetro entre 3-8 µm o que proporciona uma razoável deposição de
medicação em orofaringe, porém mantém sua efetividade em relação à deposição
pulmonar do fármaco. (DOLOVICH; DHAND, 2011) Outro dispositivo frequentemente
Figura 5 Percentual de deposição de aerossol inalado na orofaringe, brônquios/vias aéreas e nos alvéolos, em função
do diâmetro das partículas, quando inaladas via oral. Destacado em vermelho a amplitude considerada como
partículas respiráveis. Adaptado de: LAUBE, B. L. et al. What the pulmonary specialist should know about the new
inhalation therapies. European Respiratory Journal, v. 37, n. 6, p. 1308–1331, 2011
17
utilizado para entrega de medicação inalatória é o inalador de pó seco (DPI). A
capacidade de ser ativado pelo esforço inspiratório é um dos pontos fortes desse
dispositivo, também portátil e prático. Além disso, as características da partícula inalada
podem ser induzidas pela adição de substâncias carreadoras ou pela implementação de
novas tecnologias capazes de dispersar a medicação comprimida de modo mais
eficiente. (FINK; COLICE; HODDER, 2013) Enquanto isso, nebulizadores apresentam-
se em diversas formas e tecnologias, podendo ser divididos em três grupos básicos:
nebulizadores a jato, nebulizadores ultrassônicos e nebulizadores de membrana (MESH)
(figura 6). (LABIRIS; DOLOVICH, 2003b)
Figura 6. Nebulizador de membrana (NM) (MESH, Aeroneb® Pro; Aerogen Nektar Corporation, Galway, Ireland)
Em relação ao nebulizador MESH, este vem sendo considerado mais eficaz do
que os nebulizadores a jato por ser capaz de entregar doses maiores ao paciente.
(DOLOVICH; DHAND, 2011) Estudos in vitro foram capazes de mostrar 2 a 3 vezes
mais deposição pulmonar com o uso do nebulizador MESH em comparação com
nebulizadores a jato. (ARI, 2014) A tabela 1 apresenta um comparativo dos pontos
positivos e negativos entre nebulizadores do tipo MESH, ultrassônicos e a jato.
Tabela 1 Vantagens e desvantagens dos principais nebulizadores disponíveis.
Nebulizadores Vantagens Desvantagens
Nebulizadores
a Jato
- Baixo custo
- Facilidade de uso
- Capacidade de ofertas medicações que nebulímetros
dosimetrados ou inaladores de pós seco não
conseguem
- Ineficazes
- Difícil limpeza
- Necessidade de ar comprimido e conexões
extras.
Nebulizadores
Ultrassônicos
- Facilidade de uso
- Mais eficientes do que os a Jato.
- Alto volume residual de medicação;
- Incapacidade de aerossolizar soluções viscosas;
- Degradação de materiais sensíveis ao calor.
18
Nebulizadores
de membrana
(MESH)
- Rápido, silencioso e portátil
- Fonte de alimentação própria
- Otimiza o tamanho das partículas para determinadas
drogas
- Fácil de usar
- Maior eficiência de deposição de aerossol
- Maior custo
- Difícil limpeza
- As doses de medicação têm que ser adaptadas
em relação aos a Jato
- Não compatível com líquidos viscosos
Adaptado de ARI, A. Jet, Ultrasonic, and Mesh Nebulizers: An Evaluation of Nebulizers for Better Clinical Outcomes. Eurasian
Journal of Pulmonology, v. 16, n. 1, p. 1–7, 2014.
2.5. Aerossolterapia em Pacientes com DPOC
Em relação aos fatores relativos ao paciente, a variabilidade da deposição entre
sujeitos é resultante principalmente das diferentes dimensões das vias aéreas, sendo a
presença de obstrução o maior determinante da deposição de partículas. Além disso, o
padrão respiratório do paciente, decorrente da senescência e da gravidade da doença
(i.e., redução do pico de fluxo e volume, inspiratórios) são responsáveis pela redução da
otimização da deposição pulmonar das medicações inaladas desses pacientes.
(BRYANT et al., 2013)
Entre os pacientes com DPOC, apesar da grande necessidade de uso da
medicação, a aderência ao tratamento medicamentoso é frequentemente abaixo do ideal,
estando entre 41,3% a 57% de aderência, devido a fatores como: tipo de medicação,
horário da prescrição e características individuais do paciente. Em sua revisão
sistemática, Bryant e cols. (2013) destacam que a subutilização de medicação é o mais
comum, onde aproximadamente 50% dos pacientes não utilizam os nebulizadores como
indicado. Enquanto isso, 30% realizam técnicas ineficazes de inalação e 50% usam
medicações em excesso durante as exacerbações. As principais razões de não aderência
ao tratamento estão listadas na tabela 2.
Tabela 2. Razões para a baixa aderência ao tratamento medicamentoso entre pacientes com DPOC
Não aderência intencional Não aderência não intencional.
Significado: Descontinuação deliberada
ou redução do uso das medicações durante
períodos assintomáticos.
Significado: O paciente não adere ao tratamento
indicado por razões que fogem ao seu controle.
Razões: Não entendimento do curso da
doença e dos objetivos do tratamento.
Razões: dificuldades cognitivas; barreiras linguísticas;
incapacidades físicas; problemas musculoesqueléticos;
regimes complexos de uso de medicação; elevada
variedade de medicações utilizadas; diversidade de
dispositivos disponíveis; elevados níveis de depressão.
19
Adaptado de: BRYANT, J.; MCDONALD, V. M.; BOYES, A.; et al. Improving medication adherence in chronic
obstructive pulmonary disease: a systematic review. Respiratory research, v. 14, p. 109, 2013.
Durante exacerbações severas de pacientes com DPOC, o uso de nebulizadores é
mais indicado para inalação de medicações, principalmente quando há alteração no
nível de consciência. (LAUBE et al., 2011) A exacerbação da DPOC se caracteriza pelo
aumento da inflamação das vias aéreas, responsável por piorar a obstrução do fluxo
aéreo, devido ao aumento do tônus brônquico, do edema da parede brônquica e do
excesso de produção de muco. Como progressão do problema, ocorre aprisionamento
aéreo, hiperinsuflação e alteração ventilação perfusão que, combinada com o
rebaixamento do drive respiratório, pode levar à retenção de CO2 e hipoxemia. (DIXIT
et al., 2015) O tratamento não farmacológico visa, portanto, reduzir o trabalho
respiratório desse paciente enquanto debela-se a exacerbação. (GOLD, 2018) Dentre os
recursos não farmacológicos destaca-se ventilação não invasiva com pressão positiva
(máscaras faciais ou nasais e cânulas nasais) capaz de reduzir em 44% o risco de
intubação e em 52% a mortalidade de indivíduos; com parâmetros de pressão
inspiratória positiva entre 8-12 cm H2O e pressão expiratória positiva final 3-5 cm H2O.
(RAM et al., 2003)
2.5.1. Cânula Nasal de Alto Fluxo (CNAF)
Um dos recursos disponíveis para dar suporte de oxigênio (O2) aos pacientes
com DPOC, durante exacerbações ou longo período hospitalar é a cânula nasal,
considerada confortável e aceita pelos pacientes durante a oferta de O2 a fluxos baixos
(até 15 L/min). No entanto, a FiO2 ofertada é dependente do padrão respiratório e do
pico de fluxo inspiratório do paciente, tornando-a pouco confiável. (SPOLETINI et al.,
2015; DRAKE, 2018). Além disso, a incapacidade de umidificação e aquecimento
eficaz do ar inspirado nesses mecanismos de baixo fluxo pode aumentar a resistência
das vias aéreas, causar ressecamento da mucosa nasal, bucal e reduzir o clearance
mucociliar nasal do paciente. (NISHIMURA, 2016)
Com o objetivo de se aproximar do fluxo respiratório do paciente, ofertando
fluxos intermediários (>15 L/min) durante a oxigenoterapia, são utilizadas as venturis.
(DRAKE, 2018) Estas, promovem um arraste do ar ambiente, misturando-o com o O2
ofertado, para gerar a FiO2 determinada, porém, ainda apresentam os seguintes pontos
negativos: exigem uma interface dispositivo/paciente (i.e., máscaras), são influenciados
20
pelo fluxo respiratório do paciente, não permitem aquecimento e umidificação e não
garantem a FiO2 ofertada. (SPOLETINI et al., 2015)
Considerando a necessidade de unir o conforto das cânulas nasais com o a
precisão da oferta de O2 em alto fluxo e a capacidade de aquecer e umidificar o ar
ofertado, sistemas de geração, aquecimento e umidificação de altos fluxos foram
desenvolvidos para crianças e adultos, ofertando O2 via cânulas nasais de alto fluxo
(CNAF), que podem chegar até 60L/min. (ARI et al., 2011) e (ZHU et al., 2017) A
CNAF, portanto, consiste em um mecanismo composto por um misturador de oxigênio
(Blender) gerando fluxos acima de 20 L/min conectado a um umidificador, carreando,
por um tubo aquecedor, a mistura de gás para as narinas do paciente via cânula nasal,
ligeiramente mais largas do que as cânulas nasais comuns. (DRIES, 2018) Spoletini e
cols. (2015) destacam os principais benefícios do uso da CNAF como recurso de oferta
de O2 para pacientes, descritos na tabela 3.
Tabela 3 Mecanismos da Cânula Nasal de Alto Fluxo e seus benefícios.
Mecanismos Benefícios Clínicos
Prongas nasais pequenas e com folga Aumento no conforto
Aquecimento e umidificação Aumento no conforto
Baixo custo metabólico da respiração Redução do trabalho respiratório
Alta taxa de fluxo nasal Redução do arraste inspiratório do ar ambiente (se a boca estiver
fechada); entrega mais confiável da FiO2
Reduzido espaço morto de vias aéreas
superiores.
Melhoria da eficiência da ventilação; Aumento da entrega de O2.
PEEP Contrabalanceamento da auto-PEEP; Redução do trabalho
respiratório
PEEP: Pressão expiratória positiva final; FiO2: Fração inspirada de O2. Adaptado de SPOLETINI, G.; ALOTAIBI, M.; BLASI, F.; HILL,
N. S. Heated humidified high-flow nasal oxygen in adults: Mechanisms of action and clinical implications. Chest, v. 148, n. 1, p. 253–261,
2015.
Além dos benefícios da utilização da CNAF para o suporte de O2 de pacientes
em ambientes hospitalares (UTI), um efeito relativo ao desenvolvimento de uma pressão
positiva expiratória final (PEEP), decorrente do alto fluxo ofertado, tem levado a
comunidade científica a sugeri-la como recurso auxiliar à ventilação não invasiva
(VNI), inclusive para pacientes com DPOC. (DRAKE, 2018) e MacIntyre (2017) e
Nishimura (2016) (Figura 7) A VNI, que é a modalidade de primeira escolha para esses
pacientes, promove aumento do volume corrente e mantém a ventilação alveolar
adequada, mas sua utilização não é suportada por parte dos pacientes devido à baixa
21
tolerância às máscaras. (GOLD, 2018) Enquanto isso, a interface de conexão com os
pacientes, que a CNAF necessita (inexistência de máscaras), provoca menor espaço
morto no sistema e, consequentemente, melhora a ventilação alveolar. Além disso,
devido ao fluxo ofertado ao paciente se assemelhar ao fluxo respiratório normal do
paciente, as regiões naso e orofaríngea são “lavadas” com o ar rico em oxigênio,
reduzindo o espaço morto funcional das vias aéreas do paciente. (MACINTYRE, 2017)
e (CORLEY et al., 2017)
Figura 7 Sistema de oxigenoterapia com Cânula Nasal de Alto Fluxo (CNAF)
A capacidade da CNAF de gerar PEEP foi descrita por Groves e Tobin (2007)
onde 10 participantes saudáveis (5 homens e 5 mulheres) utilizaram cateter
nasofaríngeo para obter a pressão faríngea, durante o uso da CNAF em fluxos que
variaram de 0 a 60L/min, com a boca fechada e aberta. Apesar do pequeno número de
participantes, descreve que quanto maior o fluxo, maiores as pressões expiratórias
positivas, tanto com a boca aberta, quanto com a boca fechada, variando de 0.3cmH2O
(0L/min) a 2,7 cmH2O (60L/min), com a boca aberta e 0,8 cmH2O (0L/min) a 7,4
cmH2O (60L/min), com a boca fechada. (GROVES; TOBIN, 2007) Posteriormente,
Parke e cols. (2011 e 2013) avaliaram, de modo semelhante ao estudo descrito
anteriormente, 15 pacientes elegíveis para cirurgia cardíaca, utilizando fluxos de
30L/min, 40L/min e 50L/min e observaram que a PEEP gerada variou de 3 a 5 cmH2O,
sendo diretamente proporcional ao fluxo ofertado, quando a boca estava fechada.
22
(PARKE; ECCLESTON; MCGUINNESS, 2011) e (PARKE; MCGUINNESS, 2013) A
diferença de PEEP observada entre os estudos pode dever-se ao fato dos pacientes
terem sido analisados, neste último estudo, no primeiro dia pós operatório. Mais
recentemente, Luo e cols. (2017) utilizaram um modelo experimental para comparar
diferentes tipos de aparelhos geradores de alto fluxo para CNAF e destacam, entre
outras coisas, que as PEEPs geradas na nasofaringe, na região supra glótica, na Carina e
no pulmão eram semelhantes estatisticamente, apesar da última (pulmão) ser
ligeiramente maior (aprox. 8 cmH2O), com a boca fechada, em todos os três
dispositivos testados. (LUO et al., 2017)
Comumente, pacientes (adultos e pediátricos) que necessitam de suporte de O2
de longa duração (>15h/dia) durante episódios crônicos ou agudos de doenças
respiratórias, têm indicação para uso medicações inalatórias como antibióticos
aerossolizados, broncodilatadores, e secretolíticos, tanto em UTIs quanto em
ambulatórios. Ari (2017) e GOLD (2018) Diante dos seus benefícios específicos, a
CNAF tem sido a forma de preferência para a oxigenoterapia na prática clínica. Desse
modo, para pacientes em suporte de O2 via CNAF, a administração de aerossóis exigiria
a descontinuação do suporte respiratório, expondo o paciente a riscos por eliminar todos
os aspectos positivos descritos anteriormente. (NISHIMURA, 2016) Portanto, surgiu a
ideia de administrar o aerossol no sistema de CNAF, tomando proveito dos efeitos
adicionais desse recurso, o que fez emergir uma série de estudos voltados para a
implementação e aumento da qualidade da Aerossolterapia associada à CNAF,
principalmente na pediatria. Abramson et al. (2010); Ari (2017); Ari et al. (2011);
Bhashyam et al. (2008) e Golshahi et al. (2014)
A literatura sobre a Aerossolterapia via CNAF, em pediatria, é mais vasta e os
resultados se mostram bastante positivos em estudos in vitro e in vivo. (ARI, 2016)
Bhashyam e cols. (2008), produziram um dos primeiros estudos (in vitro), no qual
analisaram a oferta de aerossol via CNAF em adultos, utilizando o nebulizador MESH.
Estes, observaram que as partículas produzidas apresentavam um diâmetro mediano de
2,2 ± 0,2 µm e o percentual da dose inicial (quantidade ofertada de fato ao paciente) de
até 26,9%, concluindo que a CNAF tinha potencial para ser a via de entrega de
medicamentos aerossolizados. (BHASHYAM et al., 2008)
23
Seguindo essa tendência, Perry e cols. (2013), ofertaram albuterol via CNAF em
um sistema in vitro observando redução do percentual inspirado do medicamento à
medida que o fluxo era incrementado, até apenas 0,2% do total inalado, em um fluxo de
40L/min (considerada dose subclínica segundo os autores). (PERRY et al., 2013) A
quantidade total de deposição e a distribuição regional da medicação inalada, no
pulmão, são os principais pontos considerados para analisar a eficácia das terapias
inalatórias comuns, ou até mesmo com uso da CNAF. (LABIRIS; DOLOVICH, 2003b)
No entanto, se o percentual inalado da dose inicial for baixo, o efeito clínico pode estar
prejudicado. Diante disso, levantou-se o questionamento sobre a quantidade de perda de
medicação inalada pelo circuito (62% a 80% do total) e quais seriam as formas de
contornar esse ponto fraco da Aerossolterapia via CNAF. (PERRY et al., 2013)
Com o objetivo de melhorar o percentual inalado, durante o uso da CNAF, é
possível encontrar na literatura estudos que focaram na mudança de posição do inalador
em relação ao circuito de alto fluxo; inalação com partículas muito pequenas
(submicrons) ou umidificação do ar inalado. Longest; Holbrook (2012); Réminiac et al.
(2015) e (GOLSHAHI et al., 2014) Dentre esses, destaca-se o estudo de Réminiac e
cols. (2015) que avaliou a influência da posição do nebulizador no circuito da CNAF
(figura 8), além da deposição resultante de diferentes fluxos utilizados. Os autores
ofertaram (in vitro) Salbutamol com fluxos de 30, 45 e 60L/min em duas simulações de
fluxos respiratórios de pacientes em respiração tranquila e durante insuficiência
respiratória (15L/min e 45L/min, respectivamente), com três tipos de inaladores
(MESH; nebulizador a jato de partículas pequenas e o nebulizador mist-jet). De acordo
os pesquisadores, a configuração que apresentou melhores resultados foi com o MESH
posicionado antes do umidificador (posição 1; figura 8), pois gerou maior massa
inalável (aprox. 26% do total ofertado), alta fração de partículas com tamanho entre 0,4
e 4,4µm (mais prováveis à deposição pulmonar) e menor tempo de duração da inalação.
(RÉMINIAC et al., 2015)
24
Figura 8. Diferentes posicionamentos do inalador no circuito da Cânula Nasal de Alto Fluxo.
1- Antes do umidificador; 2- Após o umidificador; 3- Imediatamente antes da cânula.
Modificado de: RÉMINIAC, F.; VECELLIO, L.; PETITCOLLIN, A.; et al. Aerosol Therapy in
Adults Receiving High Flow. v. 28, n. 0, p. 1–8, 2015.
Outro estudo que merece destaque, foi realizado por Dailey e cols. (2017)
comparando a oferta de aerossol, via CNAF, carreado pelo Oxigênio e com o Heliox.
Quanto maiores os fluxos ofertados, menores foram as doses inaladas,
independentemente do tipo de gás utilizado. Porém, a melhor resposta na oferta de
medicação ocorreu e em fluxos respiratórios simulados de 30 e 50L/min (semelhantes
ao quadro de insuficiência respiratória), comparados ao fluxo em respiração tranquila
simulada. (DAILEY et al., 2017) Em continuidade com o objetivo descrito
anteriormente, Golshahi e cols. (2014) mostraram que Aerossolterapia intermitente
(funcionamento durante metade do tempo inspiratório; 1s) com emissão de partículas
submicrométricas (<1µm) associada a aquecimento e umidificação complementar,
promovendo crescimento por condensação dessas partículas (devido a sua
higroscopicidade), quando foi associada a um volume corrente elevado (44L/min)
permitiu a entrega (massa inalada) de mais de 70% da dose inicial. (GOLSHAHI et al.,
2014)
Apesar de todo desenvolvimento científico a cerca desse método, considera-se
que as evidências disponíveis apenas com estudos in vitro não são suficientemente para
recomendar ou desencorajar o uso na prática clínica da aerossolterapia via CNAF.
(HESS, 2015) Dessa forma, são necessário estudos clínicos, randomizados, com
metodologia forte, capazes de não apenas apresentar riscos e benefícios, mas também
identificar fatores que sejam capazes de predizer o sucesso da terapia. (ARI, 2017)
25
CAPÍTULO III – OBJETIVOS DO ESTUDO
Os objetivos da pesquisa foram estabelecidos em duas fases. A primeira fase é
composta por dois estudos in vivo, enquanto a segunda por um estudo in vitro.
Estudos in vivo
Primeiro estudo:
3.1. Objetivo principal do estudo 1
Analisar a associação entre variáveis anatômicas de vias aéreas
superiores de indivíduos obesos saudáveis e o percentual de deposição
pulmonar de radiofármaco inalado e identificar os fatores preditores para essa
deposição.
3.2. Objetivos específicos do estudo 1:
3.2.1. Comparar o padrão de deposição de radiofármaco inalado, entre obesos e
não obesos;
3.2.2. Avaliar a relação entre as medidas anatômicas das vias superiores
(Volume da via aérea; Área da superfície; Comprimento; Área de secção
transversal média; Espaço retropalatar; Área de secção transversal mínima;
26
Área retropalatar mínima; Área retrofaríngea mínima; Espaço
Retrofaríngeo) e o padrão de deposição de fármaco inalado (quantidade de
fármaco em relação às regiões pulmonares, central e periférica) em
indivíduos obesos e não obesos;
3.2.3. Identificar os fatores capazes de predizer a quantidade de fármaco
depositado em vias aéreas inferiores (distais) e nas vias aéreas superiores
(proximais) em indivíduos obesos e não obesos.
3.3. Hipóteses do estudo 1:
3.3.1. Indivíduos obesos apresentam menor percentual de deposição pulmonar
de aerossol em relação aos não obesos, devido a uma maior impactação da
medicação inalada nas vias aéreas superiores;
3.3.2. Existe influência das características anatômicas das vias aéreas superiores
sobre o padrão de deposição de aerossol inalado em pacientes obesos;
3.3.3. O escore modificado de Mallampati pode predizer maior perda de
medicação inalatória devido à maior impactação na orofaringe;
Segundo estudo
3.4. Objetivo principal do estudo 2:
Analisar a deposição pulmonar de radiofármaco inalado, via Cânula
Nasal de Alto Fluxo (CNAF), em pacientes com DPOC (obesos e não obesos).
3.5. Objetivos específicos do estudo 2:
3.5.1. Avaliar o uso da cânula nasal de alto fluxo como recurso para inalação
através da análise da quantidade de fármaco depositado no pulmão;
3.5.2. Comparar o padrão de deposição de radiofármaco inalado, entre paciente
com DPOC obesos e pacientes não obesos;
3.6. Hipóteses do estudo 2:
3.6.1. O uso da Cânula Nasal de Alto fluxo é capaz de promover maior
deposição pulmonar de fármaco inalado, em comparação à inalação via
nasal sem alto fluxo.
3.6.2. A geração de pressão positiva pelo uso da Cânula Nasal de Alto Fluxo
promoverá um efeito benéfico principalmente entre os indivíduos obesos.
27
Estudo in vitro
3.7. Objetivo geral do estudo in vitro
Desenvolver um modelo de orofaringe realístico, impresso em 3D
(3DOR), a partir de tomografia computadorizada de um voluntário saudável,
capaz de ser utilizado em testes in vitro.
3.8. Objetivos específicos do estudo in vitro
3.8.1. Avaliar o percentual da medicação emitida pelo nebulizador de
membrana (Aerogen Solo MESH) que é capturado pelo filtro inspiratório
(e.g., percentual de medicação inalada), na saída da 3DOR, comparado ao
USP (United States Pharmacopeia)
3.8.2. Determinar os efeitos da utilização do espaçador para nebulizador Mesh
(Aerogen Ultra, Aerogen Ltd., Ireland) sobre o percentual da dose nominal
da medicação que é capturado no filtro inspiratório (e.g., percentual de
medicação inalada).
3.9. Hipóteses do estudo in vitro
3.9.1.1. O USP deve apresentar menor deposição de material inalado em
comparação a um modelo de orofaringe realístico (3DOR)
3.9.1.2. A utilização de um espaçador com o nebulizador Mesh promoverá
uma redução da quantidade de material depositado na orofaringe
(3DOR), consequentemente aumentando o percentual capturado no
filtro inspiratório.
28
CAPÍTULO IV – MÉTODOS DO ESTUDO
Estudos In vivo
O presente estudo obteve aprovação prévia dos Comitês Institucionais de Ética
em Pesquisa, sob número CAAE: 57946516.0.0000.5537 e está registrado no domínio
“clinicaltrials.org” sob o identificador: NCT03031093. Previamente à participação na
pesquisa, os voluntários convidados foram instruídos e assinaram um termo de
consentimento livre e esclarecido concordando com sua participação.
A pesquisa foi realizada em duas partes: a primeira parte (estudo 1) foi um
ensaio clínico controlado, não randomizado, onde homens e mulheres, obesos e não
obesos, com idades entre 18 e 45 anos, foram convidados a participar, seguindo os
critérios de elegibilidade: ausência de história de doença respiratória, não fumantes,
sedentários autodeclarados. Voluntários com IMC maior ou igual a 30 kg/m2 foram
considerados como obesos, enquanto os voluntários abaixo dessa faixa, não obesos.
(HAMANN, 2017) Foram avaliadas: características antropométricas e anatômicas de
vias aéreas superiores (Tomografia Computadorizada e escore Mallampati modificado).
Todos voluntários inalaram radiofármaco (99mTc-DTPA; 1mci), com broncodilatador
bromidrato de Fenoterol e brometo de ipratrópio, utilizando nebulizador de membrana
29
(MESH) em respiração tranquila (volume corrente). As comparações de deposição
ocorrem entre o grupo obesos e o grupo não obesos.
A segunda parte da pesquisa (estudo 2) foi um ensaio clínico to tipo crossover,
onde pacientes com DPOC inalaram radiofármaco (99mTc-DTPA; 1mci), com
broncodilatador bromidrato de Fenoterol e brometo de ipratrópio em dois dias diferentes
(pelo menos dois dias de intervalo entre eles). Em um dia a inalação ocorria de forma
simples, utilizando inalador de membrana (MESH), enquanto outro dia a inalação
ocorria via CNAF. A sequência da intervenção foi randomizada previamente. Em ambas
as partes da pesquisa (estudos 1 e 2) foram excluídos da pesquisa voluntários que
apresentavam incapacidade de compreensão dos comandos verbais nas avaliações.
4.1. Bioimpedância
A análise de bioimpedância baseia-se nas propriedades condutoras elétricas do
corpo humano. Uma corrente elétrica passa pelo corpo humano que é rico em eletrólitos
e a condutividade é, portanto, proporcional à água total do corpo (TBW) e ao tecido
com alta concentração de água (por exemplo, músculo esquelético). (FOSBØL;
ZERAHN, 2015) Diante da resposta da condutividade, é possível definir as seguintes
variáveis: percentual de massa magra corporal (MM%); percentual de massa gorda
corporal (GM%); índice de massa corpórea (IMC). Para a avalição, foi requisitado ao
paciente que se mantenha de pé, com os pés em contato com a face metálica da balança
munida de Bioimpedância Inbody R20 (Biospace, Seul, Korea), segurando com as mãos
um suporte com placas metálicas durante aproximadamente 30 segundos. (figura 9)
Figura 9 Balança de Bioimpedância InBody R20.
30
4.2. Espirometria
A prova de função pulmonar foi realizada para os critérios de inclusão e
caracterização da amostra, com o espirômetro portátil (Micro Loop 8, MicroMedical,
Inglaterra). Utilizou-se a manobra de capacidade vital forçada, obedecendo aos critérios
de aceitabilidade da literatura, com valores preditos ajustados de acordo com referencial
da população brasileira. (ATS/ERS, 2005; PEREIRA; SATO; RODRIGUES, 2007)
Para execução da avaliação, o paciente era posicionado sentado em uma cadeira com
apoio para os braços. O avaliador fazia uma demonstração prévia, orientando ao
voluntário que realizasse uma inspiração máxima (a partir da capacidade residual
funcional), seguida de uma expiração forte e explosiva (sem hesitação), prolongada até
que todo o ar fosse expirado. Um bocal descartável e um clipe nasal eram utilizados no
paciente e a manobra era realizada, sob o encorajamento verbal do avaliador, em no
máximo oito repetições. (MILLER et al., 2005) e (PEREIRA; SATO; RODRIGUES,
2007). A avaliação da espirometria ocorreu prévia à inalação e 25 minutos após a
inalação (tempo da cintilografia pulmonar).
4.3. Medidas antropométricas
A medição das circunferências foi realizada com fita métrica de 2 metros,
tomando como referência os seguintes pontos anatômicos: Circunferência do pescoço
(medida na base do pescoço ao nível da cartilagem cricóide); Circunferência da cintura
(nível intermediário entre última costela e a crista ilíaca); Circunferência do quadril
(corresponde à maior medida na região das nádegas).
4.4. Tomografia Computadorizada de Vias Aéreas Superiores
A metodologia da aquisição e avaliação das imagens foi baseada em estudos
previamente publicados. (ABRAMSON et al., 2010), (ABRAMSON et al., 2009) A
aquisição das imagens de vias aéreas superiores (VAS) foi realizada com os pacientes
na posição supina, membros relaxados e alinhados ao longo do corpo, com
posicionamento neutro do pescoço. Era pedido ao paciente que, para a aquisição da
imagem, interrompesse a respiração ao final de uma expiração tranquila, não deglutisse
e mantivesse a língua em contato com os dentes. O Tomógrafo Computadorizado
Multislice de 128 canais modelo Aquilion CXL (Toshiba, Japão) gerou tomogramas
sem contraste, de 0,3 mm, por meio dos quais foi construído um modelo tridimensional
31
digital da via aérea superior com os limites superior e inferior, palato duro e base da
epiglote, respectivamente, diante do qual foram realizadas a medição das seguintes
variáveis: volume das vias aéreas superiores; comprimento da via aérea; área da
superfície; área de secção transversal média; área retropalatar mínima (RP); área
retroglossal mínima (RG); distância entre tubérculo mandibular e o osso hióide;
diâmetro anteroposterior retroglossal (AP); diâmetro lateral retroglossal (LAT). Além
disso, foram calculados os seguintes parâmetros referentes à forma das vias aéreas:
relação RP/RF e relação LAT/AP.
4.5. Procedimentos de inalação
Em ambos estudos (1 e 2), o gerador de aerossol utilizado para a inalação foi um
nebulizador de membrana (Aerogen® Solo, Aerogen Ltd., Galway, Irlanda), capaz de
gerar partículas de 3.0–4.5 µm, e GSD de 2.0 (de acordo com o fabricante) e a solução
de 1,5mL, inalada continha: ácido dietilnotriaminopentacético marcado com tecnécio
(99mTc-DTPA), com radioatividade de 1 milicurie, associado a 0.9% de solução salina,
acrescido de broncodilatador bromidrato de Fenoterol (2.5 mg) e brometo de ipratrópio
(0.25 mg). No primeiro estudo o circuito utilizado para a inalação era composto de:
bucal; adaptador; tubo Y; nebulizador MESH; filtro expiratório e clipe nasal, descrito na
figura 10, e o tempo de inalação era de aproximadamente 4-5 minutos.
Figura 10- Circuito utilizado para o procedimento de inalação.
1) Bucal; 2) Adaptador; 3) Tubo Y; 4) Nebulizador MESH; 5)
Filtro Expiratório; 6) Clipe Nasal.
Por sua vez, o circuito utilizado no segundo estudo era composto de: fonte de
oxigênio; fluxômetro (10 - 70L/min); nebulizador MESH; dispositivo aquecedor e
32
umidificador; circuito aquecedor e cânula nasal (OptiflowTM), estes últimos ambos da
Fisher & Paykel Healthcare Ltd., Auckland, Nova Zelândia, e a duração da inalação era
de aproximadamente 10 minutos. (Figura 11)
Figura 11 Fonte de oxigênio; fluxômetro (10 - 70L/min); nebulizador MESH; dispositivo aquecedor e umidificador;
circuito aquecedor e cânula nasal (OptiflowTM).
4.6. Cintilografia Pulmonar
Imediatamente após o término da inalação, a deposição do radioaerossol foi
analisada utilizando-se uma gama câmera (Starcam 3200 AC/T GE Medical Systems -
UK) com matriz 256 x 256, em cinco incidências distintas, com duração de 300s cada:
Tórax Posterior, Tórax Anterior, Face Anterior; Face Lateral Direita do paciente e por
último a imagem do Circuito. A análise de deposição do aerossol foi realizada com o
software Xeleris 3 Functional Imaging Workstation (GE Healthcare, Milwaukee, EUA)
pela construção de Regiões de Interesse (ROI) em cada uma das imagens obtidas. Nas
incidências torácicas foi possível obter o total de aerossol depositado nas vias aéreas
inferiores, no estômago e nos pulmões. Estes últimos foram subdivididos em Região
Central e Periférica, se referindo ao alcance nas terminações brônquicas do aerossol
inalado (figura 10). O valor total das regiões de interesse foi considerado como sendo a
quantidade total de radioaerossol inalado. Então, os valores de cada ROI são relatados
como percentual do total de radioaerossol inalado. (NEWMAN et al., 2012)
4.7. Cálculo da amostra
Estudo 1. O tamanho mínimo da amostra foi calculado utilizando o programa
estatístico G*Power 3 que aceita a introdução prévia de dados. Considerando o desfecho
primário (percentual de deposição pulmonar), calculou-se o tamanho mínimo da
amostra necessária, diante dos dados dos sete primeiros voluntários de cada grupo
33
(obesos 9,47% ± 2,55; não obesos 6,44% ± 1,81), com um poder (1-β) de 90% e α de
1%, resultando em 11 voluntários em cada grupo.
Estudo In vitro
4.8. Aquisição da imagem tomográfica.
O protocolo para aquisição das imagens tomográficas seguiu semelhante ao
descrito anteriormente (e.g., item 4.4. Tomografia Computadorizada de Vias Aéreas
Superiores) com exceção do momento respiratório e da posição da boca. Neste, um
voluntário do sexo masculino, 35 anos, saudável, IMC 28.2 kg/m2, foi orientado a
manter-se com a boca aberta, com auxílio de um bocal descartável para espirômetro
(diâmetro aprox. 30mm), e fazer uma pausa inspiratória ao final da inspiração tranquila
para aquisição das imagens. A imagem adquirida compreendeu toda a área desde os
seios da face até 5 cm abaixo da bifurcação dos brônquios.
4.9. Modelo tridimensional digital
A criação de um modelo digital tridimensional teve como base a imagem
tomográfica adquirida. O programa MATLAB 9.5 (MathWorks) foi usado para
segmentar áreas de alto contraste (areas de ar), tecidos moles e ossos. A estrutura do ar
foi preenchida digitalmente e uma cópia dilatada foi produzida.(BÜCKING et al., 2017)
(Figura 12)
Figura 12 Segmentação da via aérea a partir da tomografia computadorizada.
A subtração entre essas duas estruturas resultou em um modelo digital de via
aérea anatomicamanete idêntico. Posteriormente, foi realizada um suavização da
superfíce de todo o modelo, com objetivo de mimetizar o relevo natural da orofaringe,
34
utilizando o programa Autodesk Netfabb (2019; Autodesk). Posteriormente, dois
conectores universais, desenvolvidos digitalmente no MATLAB, criaram conexões
cônicas capazes de adaptar-se facilmente a diferentes inaladores (1 conector na região
da boca) e permitiram a conexão do modelo 3D de orofaringe (3DOR) a dispositivos
para análise de aerossóis (1 conector na base da traquéia). O modelo foi segmentado
para impressão em três partes: boca; faringe e traqueia. (Figura 13)
Figura 13 Desenvolvimento do modelo em 3D da orofaringe (3DOR). VAS: Vias aéreas superiores;
4.10. Simulação de Respiração
Para simular as características da respiração tranquila de um adulto, foi utilizado
o Simulador de Respiração BRS 1000 (Copley Scientific, UK) gerando uma frequência
respiratória de 15ipm e um volume corrente de 500 ml. A esse dispositivo eram
conectados tanto o 3DOR quanto o USP, para realização do procedimento de inalação.
(Figura 14) Tanto 3DOR quanto USP eram conectados ao simulador por um filtro em
suas bases, chamado de filtro inspiratório. Este, tinha como objetivo capturar todas as
partículas da medicação aerosolizada capazes de atingir a saída da orofaringe. Enquanto
isso, na entrada (e.g., “boca”) eram conectados os dispositivos para inalação:
nebulizador Mesh conectado ao Tubo T e filtro expiratório. Este último visava conter a
saída da medicação para o ambiente, durante a fase expiratória do ciclo.
35
Figura 14 Simulação de respiração. 1- Simulador de respiração (adulto), frequência respiratória 15 ipm e volume
corrente de 500ml; 2- Modelo de orofaringe impresso em 3D; 3- Filtro Inspiratório; 4- Nebulizador Mesh conectado
a tubo T; 5- Filtro Expiratório.
4.11. Procedimento de inalação
Para realizar os testes de inalação utilizando os dois dispositivos em questão no
estudo (3DOR e USP), o nebulizador, conectado a um espaçador de nebulizador Mesh
ou a um tubo T, era alimentado com 0,5 ml de solução de Sulfato de Salbutamol
(1mg/ml). A dose nominal de medicação no nebulizador, portanto, era igual a 500µg. A
inalação ocorria até que não houvesse mais produção de névoa pelo nebulizador.
(Figura 15) Todas as combinações (USP como entrada, com e sem espaçador; 3DOR
como entrada, com e sem espaçador) foram realizadas 5 vezes, em um total de 20
medições no estudo.
36
Figura 15 Combinações utilizadas no estudo. USP (sem e com espaçador, A e B, respectivamente) e 3DOR (sem e
com espaçador, C e D, respectivamente).
4.12. Procedimento de análise
Após o término da inalação, o simulador era desligado e as partes a serem
analisadas eram removidas: filtro inspiratório; dispositivo de entrada (USP ou 3DOR);
tubo T; e filtro expiratório. Os filtros eram colocados em embalagem plástica
transparente e submetidos ao material solvente HCl (0.1N; 10ml) por 5 minutos. O
solvente era então retirado e a concentração de medicação ali presente era analisada
utilizando o UV/VIS Espectrofotômetro (Genesys 10S, Thermo Fisher Scientific, MA,
USA), a fim de obter a quantidade de medicação (em µg presente em cada filtro). As
outras partes analisas tinham suas extremidades fechadas com Parafilme (Merck, USA)
e 5 ml do mesmo solvente eram adicionados, agitando suavemente por 5 minutos. O
mesmo procedimento citado acima era realizado para determinação da quantidade de
medicação contida em cada parte do sistema. A partir desses valores, era possível
calcular a deposição de aerossol em cada ponto do sistema como percentual da dose
nominal.
37
CAPÍTULO V - ANÁLISE ESTATÍSTICA
Inicialmente, os dados dos estudos foram avaliados em relação à sua
homogeneidade e distribuição (Teste de Levene e Shapiro-Wilk). Em se tratando de
dados com distribuição normal, as variáveis foram descritas pelas suas médias e desvios
padrões. Enquanto isso, as variáveis com distribuição não normal, foram descritas por
sua mediana e intervalo interquartil. Quando necessárias, as comparações de média
foram realizadas utilizando o teste t de amostras independentes, com os seguintes
resultados descritos: diferença de média entre os grupos, nível de significância,
intervalo de confiança (IC 95%) e, tamanho do efeito (g de Hedges). (ESPÍRITO-
SANTO; DANIEL, 2015) Por sua vez, as comparações de medianas (amostras não
normais) foram realizadas com o teste de Mann-Whitney, expondo o nível de
significância resultante e o tamanho to efeito (µ2). Com o intuito de correlacionar
determinadas variáveis do estudo, foram realizadas as correlações de Pearson ou
Spearman (quando convenientes em relação à normalidade da variável). As variáveis
anatômicas de vias aéreas e as variáveis antropométricas foram inseridas em regressões
lineares simples, para avaliar sua avaliar sua possível associação com a deposição
pulmonar de radioaerossol, apresentando como resultados de cada associação: R2,
coeficiente β, intervalo de confiança (IC 95%), e nível de significância. Um p<0,05 foi
considerado como indicação de diferença estatisticamente significante.
38
CAPÍTULO VI – RESULTADOS
ARTIGO 1 - SUBMETIDO AO PERIÓDICO: CHEST
FATOR DE IMPACTO: 7.652
39
PREDICTIVE ANATOMICAL FACTORS OF LUNG AEROSSOLDEPOSITION IN
OBESE INDIVIDUALS. WOULD MODIFIED MALLAMPATI SCORE BE RELEVANT?
CLINICAL TRIAL
Taciano Rocha1, Catarina Rattes2, Caio Moraes3, Renata Souza2, Luciana Alcoforado2;
Nadja Rolim4, Simone Brandão5, James B Fink6, Armèle Dornelas de Andrade2.
1 Department of Physiotherapy, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal,
Brazil.
2 Department of Physiotherapy, Universidade Federal de Pernambuco, Recife, Brazil.
3 Department of Physiotherapy, Universidade de São Paulo, São Paulo, Brazil.
4 Imaging Medicine, Hospital das Clínicas da UFPE, Universidade Federal de
Pernambuco, Recife, Brazil.
5 Department of Nuclear Medicine, Hospital das Clínicas da UFPE, Recife, Brazil
6 Rush University, Chicago, IL, USA
Conflicts of interest: The following authors declare no conflict of interest: Rocha T;
Rattes C; Moraes C; Souza R; Rolim N; Brandão S; and Dornelas de Andrade, A. Fink
JB is Chief Science Officer for Aerogen Pharma Corp. No other conflicts of interest
exist.
Abbreviation list:
40
Abstract
Background: Obesity is a highly prevalent condition worldwide that aggravates
symptoms of already existing conditions such as asthma and COPD. The
limited effectiveness of inhaled medications in these individuals may be related
to anatomic characteristics of their upper airways, mainly due to compressive
factors. Therefore, the present study aimed to analyze the association between
anatomical variables of the upper airways on healthy obese subjects and its
influence on the pulmonary drug deposition. Methods: Controlled clinical trial
with obese and non-obese individuals. Were evaluated: anthropometric
characteristics; pulmonary and airway deposition of radiolabeled aerosol
(pulmonary scintigraphy); upper airways anatomy (CT scans); and modified
Mallampati score. Results: 29 subjects (17 non-obese and 12 obese)
participated. Obese volunteers presented 30% lower pulmonary aerosol
deposition compared to non-obese (p = 0.01, 95% CI 0.51 to 4.91). Obese
Abbreviation Description
AP Retroglossal anteroposterior dimension
avgCSA Airway average cross-sectional area
g Effect size (g of Hedges)
GH Distance from Genial tubercle to hyoid bone
L Length of the airway section (from hard palate to base of epiglottis)
LAT/AP Ratio between these two variables
LAT Retroglossal lateral dimension
RG Minimal retroglossal area
RP Minimal retropalatal area
RP/RG Ratio between these two variables
ROI Regions of interest
SA Airway surface area
VOL Upper airway volume from hard palate to base of epiglottis
41
subjects with Mallampati class IV presented 44% lower pulmonary aerosol
deposition than non-obese subjects. Cross-sectional area of the retropalatal
region and retroglossal region were lower in obese patients (p <0.05), but no
correlation to aerosol deposition in the lungs was observed. BMI was
associated with 32% of the variance of pulmonary deposition (p <0.001; β -0.28;
95% CI -0.43 to -0.11). Conclusion: Obese subjects have narrower upper
airways, but this is not reflected in higher radiolabeled aerosol impaction into
their oropharynx and does not predict the percentage of pulmonary aerosol
deposition in this group. Although, obese subjects with modified Mallampati
class 4 present a pulmonary aerosol deposition significantly reduced compared
to non-obese subjects in the same classification. Clinical Trial Registration:
NCT03031093 (clinicaltrials.org)
Introduction
The obesity can increase the severity of signs, symptoms, and morbidity
of respiratory diseases.1,2,3 Each addition of 3 kg/m2 in BMI increases by 30%
the risk of the individual developing fatal or non-fatal respiratory diseases.4
Obesity represents a detrimental factor to the response to inhaled
medications, routinely used in the treatment of respiratory diseases, doubles
the need for long-term medications, and requires the prescription of a greater
quantity of different inhaled ones.5,6,7 The low caliber of the airways may cause
high impaction in the oropharynx, leading to loss of medication and adverse
systemic effects. 8
42
The narrowing of these airways caused by excess of adipose tissue
causes alteration in the functional anatomy of the walls of these pathways,
making them prone to collapse. 9 Thus, with each increase of 1 kg/m2 in BMI
there is a decrease of 0.05 mm from tracheal width.10 In clinical practice,
another criterion for airway analysis is the classification of modified Mallampati
score. It scores regarding how well the oropharyngeal structures can be
visualized and allows a measurement of the crowding in that region.11
Considering the scale I to IV, higher classifications (i.e., III and IV) predict
difficult airway access for intubation and problematic for manual ventilation.
Moreover, when associated to obesity reduces the response to oral appliance
treatment to obstructive sleep apnea. 12,13 However, the influence of this
classification on the effectiveness of inhaled drug use is not yet known. To our
knowledge, there are few reports in the literature on the association between
anatomic characteristics of the airways and inhaled medication impaction in
obese individuals, capable of explaining the low efficiency in the use of this type
of medication in this population.
Hypotheses
A) Obese individuals present a lower percentage of pulmonary aerosol
deposition compared to non-obese, due to a greater impact of inhaled
medication in their upper airways;
B) There is an influence of upper airway anatomic characteristics with the
deposition pattern of inhaled aerosol in obese patients;
C) Modified Mallampati classification may predict a loss of inhaled medication
due to greater impaction in the oropharynx;
43
Methods
A controlled clinical trial conducted during the months of December 2017
and March 2018 that had previously been approved by the Institutional
Research Ethics Committees under CAAE number: 57946516.0.0000.5537 and
is registered in "clinicaltrials.org", NCT03031093.
Men and women aged between 18 and 45 years were included in the
study under the following eligibility criteria: absence of a history of respiratory
disease, non-smokers, self-declared sedentary patients. Subjects with a BMI ≥
30 kg/m2 were considered obese, while subjects below that were non-obese.14
Prior to participating in the research, invited volunteers were instructed and
signed a free and informed consent form agreeing to their participation. The
minimum sample size was calculated using the statistical program G*Power 3
that accepts previous data entry. Considering the primary endpoint (percentage
of pulmonary aerosol deposition), the minimum sample size was calculated
according to the data of the first seven volunteers of each group (obese 9.47%
± 2.55, non-obese 6.44% ± 1.81), with a power (1-β) of 90% and α of 1%,
resulting in at least 11 volunteers in each group.
Statistical Analysis
Data were evaluated regarding their homogeneity and distribution
(Levene and Shapiro-Wilk tests). Comparisons of means were performed with
independent sample t-tests, with a description of the mean difference between
groups, significance level, confidence interval, and effect size (Hedges' g).15
Meanwhile, median comparisons were performed with Man-Whitney test,
44
exposing the level of significance. To correlate the study variables, Pearson or
Spearman correlation was performed. Anatomic and anthropometric variables
were inserted in simple linear regressions, with the outcome of lung deposition.
Outcome Measures
Pulmonary function was tested pre-inhalation, using a portable
spirometer (Micro Loop 8, MicroMedical, England) with forced vital capacity
maneuver (ERS standards).16 Body composition (weight, BMI and body
percentage) was assessed with the bioimpedance device InBody R20
(Biospace, Seul, Korea). Subjects were graded into one of the following
Mallampati classes based on glottis exposure: Class I, fully exposed; Class II,
partly exposed; Class III, not exposed (only corniculate cartilages could be
visualized); and Class IV, both, glottis and corniculate cartilages were not
visualized. 11
Upper airways computed tomography
Multislice Computed Tomography of 128 sites Aquilion CXL model
(Toshiba, Japan) generated non-contrast tomography of 0.3 mm. Image
acquisition and evaluation protocol were based on previously published studies.
17 Patients were placed in supine position and oriented to stop breathing at the
end of a quiet exhalation. Digital three-dimensional upper airway was
constructed with hard palate and base of the epiglottis, as limits. Variables
included: volume (VOL); length (L); surface area (SA); average cross-sectional
area (avgCSA); minimal retropalatar area (RP); minimal retroglossal area (RG);
distance between mandibular tubercle and hyoid bone (GH); anteroposterior
and lateral diameters (AP and LAT; at retroglossal region). Moreover,
45
parameters related to the airway shape: ratio between RP/RG and LAT/AP.17
(Figure 1)
Pulmonary Scintigraphy (Inhalation Procedure)
For the inhalation procedure, a MESH nebulizer (Aerogen® Solo,
Aerogen Ltd., Galway, Ireland) loaded with 1.5mL solution containing
technetium-labeled diethylenetriaminepentaacetic acid (99mTc-DTPA), with 1
millicurie radioactivity, associated with 0.9% saline, plus Fenoterol
hydrobromide (2.5 mg) and ipratropium bromide (0.25 mg) was used (4-5 min
each). The circuit used was composed of mouthpiece; adapter; connector;
MESH nebulizer; expiratory filter and nasal clip. (figure 2).
Pulmonary Scintigraphy (Image acquisition and analysis)
46
Immediately after inhalation, radiolabeled aerosol deposition was analyzed
using a camera array (Starcam 3200 AC / T GE Medical Systems - UK) with a
256 x 256 matrix, in four different incidences (300s each): Posterior Thorax,
Anterior Thorax, Right Side Face, and Circuit. Analysis was performed with the
software Xeleris 3 Functional Imaging Workstation (GE Healthcare, Milwaukee,
USA) for the construction of Regions of Interest (ROI). Lungs deposition was
subdivided into Inner and Outer Regions (figure 3), as described elsewhere,
referring to the reach of the bronchial endings of the inhaled aerosol.18 A mass
balance was calculated based on the sum of total attenuated value of ROIs to
reflect the total amount of radiolabeled aerosol. Then, the values of each ROI
are reported as a percentage of total counts (figure 3). 18
Results
After screening, 29 healthy subjects were consented and allocated to the
two groups for analysis. Seventeen volunteers formed the non-obese group
(NOB; 11 females, 58%), while 12 the obese group (OB; 6 women, 50%) (figure
4; table1).
Inhaled aerosol deposition
The OB group presented an average pulmonary aerosol deposition
approximately 30% lower than the other volunteers (p = 0.01, 95% CI 0.51 to
4.91, g of Hedges 0.33). Although, the percentage of distribution in other areas
was statistically similar (Table 2). There was no correlation between the
percentage of deposition in the upper airways and in the lungs (analysis of all
volunteers and stratified analysis between groups).
47
Upper airways anatomic characteristics
Anatomic variables regarding to the airway shape (i.e., AP, RP, LAT / AP
and RP / RG), showed differences between groups. In OB, AP was 29% higher
(p <0.01, 95% CI -5.44 to -1.1). Meanwhile, LAT was 42% lower in OB
volunteers, compared to NOB (p = 0.03, 95% CI 0.58 to 11.48), as well as
LAT/AP, which was 44% lower (p <0.01; 95% CI 0.37 to 1.32) (figure 5).
Analyzing the cross-sectional areas, RG was similar between groups, but
OB presented lower RP. For this reason, RP/RG was also lower in the same
group (Table 3). The neck circumference presented an inverse correlation with
RG (r = -0.542, p = 0.003), RP (r = -0.680, p <0.001), RP / RG (r = -0.573, p =
0.002) and with AP (r = 0.536, p = 0.004). There was no correlation of this
variable with GR. (figure 6)
Upper airways anatomical characteristics x Inhaled aerosol deposition
None of the upper airways anatomic variables present significative
correlation to the percentage of pulmonary aerosol deposition. Among the
analyzed anthropometric variables, BMI was responsible for approximately
32% of the variability of the percentage of pulmonary aerosol deposition.
According to the results, with each increase of 1kg / m2 in BMI, the percentage
of pulmonary deposition would have its final value reduced by 0.28% of the
total inhaled.(table 4)
Inhaled aerosol deposition in inner and outer lung regions presented
difference between groups. For inner region, the mean of NOB was 4.17 (±
1.14%), while OB were 2.59 (± 1.01%) (p = 0.001, mean difference 1.58, 95 %
48
0.73 to 2.43, g 1.29). On the other hand, median values of the NOB outer
region were 5.24 (1.41) and 3.91 (1.93) of OB (p = 0.24) (Figure 7).
Percentage of aerosol deposited in volunteers' upper airways, fractionated
between oropharynx and hypopharynx was similar between groups. In NOB,
oropharyngeal and hypopharyngeal deposition corresponded to 1.01 (±0.42%)
and 1.95 (± 1.1%) of total inhaled aerosol, respectively. Whereas, in OB 0.94
(± 0.3) and 2.46 (± 1.12), respectively.
Modified Mallampati score x Inhaled aerosol deposition
Obese subjects in Mallampati class IV presented an average pulmonary
aerosol deposition 44% lower than nonobese individuals in the same class
(9.65 ± 2.35%, obese, 5.35 ± 0.98%, non-obese, p = 0.28, mean difference 4.3,
95% CI 1.17 to 7.42, 1.02) (Figure 8).
Discussion
In the present study, the obesity determined a reduction of 32% in the
pulmonary aerosol deposition, and when it was associated with modified
Mallampati classification IV the pulmonary aerosol deposition was 44% lower
than in non-obese subjects. Upper airway anatomic characteristics evaluated
did not influence this outcome, although anthropometric variables showed a
strong inverse relation.
The capacity of inhaled medication to reach the lung region is an
important condition for therapeutic success and for reducing costs of treatments
using inhaled medications. 19,20 In the present study, among OB, inhaled
49
medication reaching the lungs was 32% lower than in NOB. This becomes
important in clinical practice due to the association of the obesity condition with
the morbidity of respiratory diseases.1,21 In the study by García-Rio et al. (2014)
in a sample of 382 patients with COPD, obese individuals (BMI> 30kg/m2)
presented higher severity indexes, used inhaled medication more frequently
than patients with BMI below 30kg/m2, and presented higher comorbidities.1The
influence of obesity on the severity of the diseases and the amount of inhaled
medication used is highlighted, based on our results, where we observed that to
each increase of 1kg/m2 (BMI), pulmonary aerosol deposition decreases by
0.28% of the total inhaled aerosol. In other words, while an individual with BMI
of 30 kg/m2 and percentage of pulmonary deposition of 8% of the total inhaled,
another individual with a BMI of 40 kg/m2 would have a percentage of
pulmonary deposition of 5.2% of the total inhaled. McGarry et al. (2015)
emphasize that obesity is responsible for a 24% increase in the chance of not
responding to bronchodilators and 37% in need of inhaled corticosteroids in
asthmatic patients compared to non-obese patients.2
Therapeutic aerosol delivery is predicated on effectively targeting
medication into specific lung regions and is influenced by oropharyngeal
anatomic characteristics 19,22,23 According to our results, the pulmonary outer
region of the obese, receives less inhaled radio aerosol, compared to non-
obese. This fact may be of great importance when considering, for example, the
control of diabetes through insulin Inhalation, since many obese patients
present this comorbidity. 24 Therefore, the efficacy of some drugs in obese
patients can be altered and consequently dose adjustments should be
necessary. 25To our knolegment, this is the first study that aims to associate
50
measurements of upper airways via computed tomography images and
modified Mallampati score with inhaled radiolabeled aerosol deposition. Thus, it
is difficult to compare the results of this association with other studies. Despite
the low pulmonary deposition already discussed, obese and non-obese
volunteers presented a similarity upper airways aerosol deposition, differing
from our hypothesis previously raised, in which obese individuals would have
greater aerosol impaction in the upper airways, and a lower percentage of
pulmonary deposition compared to nonobese volunteers.
Studies related to oropharyngeal intubation and the pathophysiology of
obstructive sleep apnea show that obesity is a factor responsible for the
narrowing of upper airways.9,10,12,26 We have shown similar results, since obese
individuals had smaller antero posterior and lateral diameters in the retroglossal
region, in addition to a smaller cross-sectional area in the retropalatar region.
However, this narrowing was not responsible for the decrease in the percentage
of pulmonary deposition.
Another factor commonly associated with airway narrowing and airway
management of obese patients is the Mallampati score, presented as a
predictor of difficult laryngoscopy 11 However, despite the constant association
between this score and elevated BMI, Lee and Cols. (2014) showed that the
frequency of higher classes (i.e., classes III and IV) is uniform between them.27
In order to dissociate obesity as a causal factor Mallampati score, Lima Filho et
al. (2011) reassessed patients undergoing bariatric surgery, after a mean
reduction of 34% of BMI and 17% of neck circumference observing no change
in their Mallampati score. 28 In our study, regarding the percentage of pulmonary
51
aerosol deposition, volunteers classified as I, II and III presented similar results.
However, in the IV class, the reduction in the pulmonary deposition of the obese
was statistically significant, compared to the non-obese ones. This suggests
that there is an additional detrimental component to the high BMI (already
discussed) in patients with class IV of the modified Mallampati score that may
interfere in the effect on the effectiveness of inhaled medications. The present
study presents as limitations the positional difference between the assessment
of the anatomical variables (supine) and the inhalation protocol (seated),
besides the absence of other inhalation devices used by patients with
respiratory diseases. Our study did not aim investigate the hormonal, metabolic
and inflammatory influence of obesity. Although, it is possible to believe that
there is an association of these factors with the variables presented in the
current study, i.e. BMI and Mallampati class IV. In addition, in future studies, the
inclusion of individuals with morbid obesity (BMI ≥ 40 kg/m2) would be useful to
increase the understanding of these influences in this population.
Conclusion
The association of high BMI with modified Mallampati score, class IV, was
responsible for a 44% reduction in aerosol delivery to the lungs compared to
lower BMI subjects. Thus, we believe that this may be a predictor of ineffective
lung deposition, and consequently, of poor effectiveness in treatment with
inhaled medications in obese individuals. The evidence of anatomical
differences in airways between obese and non-obese individuals, and their
relationship with anthropometric variables, were not able to predict the lower
percentage of inhaled aerosol lung. In addition, although narrower, the upper
52
airways of the obese do not appear to interfere on the final effect of this
deposition.
Acknowledgements
T.R. had full access to the entire study data and takes responsibility for the
integrity and accuracy of the data description, analysis, and especially any
adverse effects. C.R.; C.M.; R.S.;L.A.; N.R.; S.B.; J.B.F.; A.D.A.; contributed to
the study design, data analysis and interpretation, as well as to writing the
manuscript."
Source(s) of support: This study was supported by grants from Foundation for
Science and Technology of the state of Pernambuco
(FACEPE APQ 0154-4.08/15) and Brazilian National Council for Scientific and
Technological Development (CNPQ - PVE 400801- 13-2).
References
1. García-Rio F, Soriano JB, Miravitlles M, et al. Impact of obesity on the
clinical profile of a population-based sample with chronic obstructive
pulmonary disease. PLoS One 2014;9(8):e105220.
2. McGarry ME, Castellanos E, Thakur N, et al. Obesity and bronchodilator
response in black and hispanic children and adolescents with asthma.
Chest 2015;147(6):1591–1598.
3. O’Donnell DE, Ciavaglia CE, Neder JA. When obesity and chronic
obstructive pulmonary disease collide: Physiological and clinical
consequences. Ann Am Thorac Soc 2014;11(4):635–644.
4. Anthonisen NR, Connett JE, Enright PL, Manfreda J. Hospitalizations
and mortality in the lung health study. Am J Respir Crit Care Med
2002;166(3):333–339.
53
5. Cecere L, Littman A. Obesity and COPD: associated symptoms, health-
related quality of life, and medication use. COPD 2011;8(4):275–284.
6. Kinge JM, Morris S. Association between obesity and prescribed
medication use in England. Econ Hum Biol 2014;15:47–55.
7. Fink JB, Colice GL, Hodder R. Inhaler Devices for Patients with COPD.
COPD J Chronic Obstr Pulm Dis 2013;10(4):523–535.
8. Leach C, Colice GL, Luskin A. Particle size of inhaled corticosteroids:
Does it matter? J Allergy Clin Immunol 2009;124(6):S88–S93.
9. Bilston LE, Gandevia SC. Biomechanical properties of the human upper
airway and their effect on its behavior during breathing and in obstructive
sleep apnea. J Appl Physiol 2014;116(3):314–24.
10. D’Anza B, Knight J, Greene JS. Does body mass index predict tracheal
airway size? Laryngoscope 2014;1–5.
11. Law JA. From the Journal archives: Mallampati in two millennia: Its
impact then and implications now. Can J Anesth 2014;61(5):480–484.
12. Murphy C, Wong DT. Airway management and oxygenation in obese
patients. Can J Anesth 2013;60(9):929–945.
13. Tsuiki S, Ito E, Isono S, et al. Oropharyngeal crowding and obesity as
predictors of oral appliance treatment response to moderate obstructive
sleep apnea. Chest 2013;144(2):558–563.
14. Hamann A. Obesity Update 2017. Diabetologe 2017;13(5):331–341.
15. Fritz CO, Morris PE, Richler JJ. Effect size estimates: Current use,
calculations, and interpretation. J Exp Psychol Gen 2012;141(1):2–18.
16. Miller MR, Hankinson J, Brusasco V, et al. Standardisation of spirometry.
Eur Respir J 2005;26(2):319–38.
17. Abramson ZR, Susarla S, Tagoni JR, Kaban L. Three-Dimensional
Computed Tomographic Analysis of Airway Anatomy. J Oral Maxillofac
Surg 2010;68(2):363–371.
54
18. Newman S, Bennett WD, Biddiscombe M, et al. Standardization of
Techniques for Using Planar (2D) Imaging for Aerosol Deposition
Assessment of Orally Inhaled Products. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv
2012;25(S1):S-10-S-28.
19. Stein SW, Thiel CG. The History of Therapeutic Aerosols: A
Chronological Review. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2017;30(1):20–
41.
20. Dolovich MB, Dhand R. Aerosol drug delivery: Developments in device
design and clinical use. Lancet 2011;377(9770):1032–1045.
21. Díaz E, Rodríguez A, Martin-Loeches I, et al. Impact of obesity in
patients infected with 2009 influenza A(H1N1). Chest 2011;139(2):382–
386.
22. Labiris NR, Dolovich MB. Pulmonary drug delivery. Part I: Physiological
factors affecting therapeutic effectiveness of aerosolized medications. Br
J Clin Pharmacol 2003;56(6):588–599.
23. Laube BL. The expanding role of aerosols in systemic drug delivery,
gene therapy and vaccination: an update. Transl Respir Med
2014;2(3):1–12.
24. OECD Directorate for Employment. Obesity Update. 2014;(June):1–8.
25. Willson DF. Aerosolized Surfactants, Anti-Inflammatory Drugs, and
Analgesics. Respir Care 2015;60(6):774–793.
26. Schwab RJ, Leinwand SE, Bearn CB, et al. Digital Morphometrics. Chest
2017;152(2):330–342.
27. Lee SL, Hosford C, Lee QT, Parnes SM, Shapshay SM. Mallampati
class, obesity, and a novel airway trajectory measurement to predict
difficult laryngoscopy. Laryngoscope 2015;125(1):161–166.
28. Lima Filho JA, Ganem EM, Cerqueira BGP de. Reevaluation of the
Airways of Obese Patients Undergone Bariatric Surgery after Reduction
in Body Mass Index. Brazilian J Anesthesiol 2011;61(1):31–40.
55
Table 1 Characteristics of all volunteers (obese and nonobese)
All Volunteers
(n=29) Non-obese
(n=17) Obese (n=12)
Anthropometric data and Characteristics
Mean (SD) Mean (SD) Mean (SD)
Men (n; %) 13 (43) 7 (41.2%) 6 (50%)
Age (years) 28.9 (8.5) 30.6 (9.9) 26.5 (5.3)
Neck Circumference (cm) 35.0 (4.8) 33.8 (4.5) *39.8 (3.9)
Abdominal Circumference (cm) 90.5 (15.8) 83.7 (10.3) *114.6 (10.0)
Waist Circumference (cm) 85.2 (15.1) 78.8 (9.5) *109.3 (12.4)
Hip Circumference (cm) 103.3 (9.6) 99.1 (5.3) *119.7 (9.4)
Thorax Circumference (cm) 98.3 (11.1) 93.4 (6.7) *114.7 (5.4)
Weight (kg) 78.9 (17.7) 71.5 (12.1) *107.5 (17.7)
56
Table 2 Percentage distribution of total inhaled radiolabeled aerosol, in both groups.
Groups
Nonobese (n=17)
Obese (n=12)
Mean (SD) Mean (SD) p Mean difference (CI 95%) g
Upper airways (%) 2.96 (1.26) 3.4 (1.23) 0.35 -0.44 (-1.44 to 0.52)
Lungs (%) 9.76 (2.66) 7.04 (3.09) 0.01 * 2.71 (0.51 to 4.91) 0.33
Stomach (%) 2.08 (1.46) 1.72 (.51) 0.35 0.36 (-0.54 to 1.26)
Filter (%) 72.29 (5.02) 73.49 (5.82) 0.55 -1.2 (-5.35 to 2.93)
Height (m) 1.7 (0.1) 1.69 (0.1) 1.72 (0.1)
BMI kg/m2) 27.11 (4.8) 24.86 (2.3) *35.8 (4.1)
Body Fat (%) 31.7 (9.6) 28.3 (7.3) *45.0 (6.3)
Mallampati Score
Class I 2 (11.8%) 2 (16.7%)
Class II 5 (29.4%) 1 (8.3%)
Class III 6 (35.3%) 5 (41.7%)
Class IV 4 (23.5%) 4 (33.3)
Pulmonary Function Median (IQR) Median (IQR) Median (IQR)
FEV1 (% of predicted) 82 (9) 81.8 (14)
FVC (% of predicted) 80.7 (6.2) 81.4 (14)
FEV1/FVC (% of predicted) 101 (7.2) 100.7 (6.6)
PEF (% of predicted) 69 (17) 77.1 (18)
Mean and Standard Deviation (SD) or Median and Interquartile Range (IQR). Intergroups analysis: Independent samples T test (mean and SD); Mann-Whitney Test (median and IQR). * p<0,05.
57
Mouth piece and
connector (%) 7.42 (3.0) 9.34 (3.65) 0.13 -1.91 (-4.45 to 0.74)
Median (IQR) Median (IQR) p
Lower airways (%) 1.0 (0.38) 1.0 (0.66) 0.84
MESH nebulizer (%) 3.88 (1.44) 3.8 (1.87) 0.65
Values expressed as mean and standard deviation (SD); median and interquartile range; according to each variable result on Shapiro-Wilk normality test. * p<0,05 (Independent samples T tests or Mann-Whitney test); g: effect size (g of Hedges).
Table 3 Upper airway anatomical variables of volunteers from both groups.
Groups
Nonobese (n=17)
Obese (n=10*)
Mean (SD) Mean (SD) p Mean
difference (CI 95%) g
AL (mm) 59.11 (12.30) 61.27 (6.7) 0.56 3.66 (-9.69 to 5.38)
SA (cm2) 35.44 (13.4) 32.13 (12.25) 0.52 3.31 (-7.35 to 13.98)
avgCSA (mm2) 141.77 (77.67) 123.53 (57.61) 0.52 18.24 (-40.12 to 76.6)
LAT (mm) 20.32 (6.8) 14.28 (6.33) 0.03 ** 6.03 (0.58 to 11.48) 0.13
AP (mm) 11.02 (2.43) 14.3 (2.98) 0.01 ** -3.27 (-5.44 to -1.1) 0.45
LAT/AP 1.91 (0.60) 1.05 (0.53) 0.01 ** 0.85 (0.37 to 1.32) 2.48
GH (mm) 31.84 (4.58) 32.62 (4.47) 0.67 -0.77 (-4.51 to 2.9)
RG (mm2) 132.13 (64.89) 160.75 (80.6) 0.32 -28.62 (-86.8 to 32.9)
Median (IQR) Median (IQR) p
RP (mm2) 88.17 (70.64) 57.24 (55.48) 0.04 ¶
RP/RG 0.66 (0.57) 0.27 (0.22) 0.01 ¶
VOL (mL) 6.44 (8.01) 7.39 (7.32) 0.86
L: length from hard palate to base of epiglottis; SA: surface area; avgCSA: Average cross-sectional area; LAT: retroglossal lateral dimension; AP: Retroglossal anteroposterior dimension; LAT/AP ratio between these two variables; GH: Genial tubercle to hyoid bone distance; RG: Minimal retroglossal area; RP: Minimal retropalatal area; RP/RG: ratio between these two variables; VOL: upper airway volume from hard palate to base of epiglottis; g: effect size (g of Hedges); (n=10*): obese group data on these variables is composed by less than total obese in the study (e.g., n=12) due to technical problems in CT scans of two participants. ** Independent T test (p<0.05); ¶ Mann-Whitney test (p<0.05).
Table 4 Association of anatomical variables and anthropometric characteristics to percentage of inhaled aerosol deposition in the lungs.
R2 β Coefficient CI 95 % p
Anatomical Variables AL (mm) 0.01 -0.03 (-0.15 a 0.08) 0.53
SA (cm2) 0.03 0.04 (-0.05 a 0.13) 0.38
avgCSA (mm2) 0.04 0.01 (-0.01 a 0.27) 0.3
LAT (mm) 0.12 0.15 (-0.01 a 0.31) 0.07
AP(mm) 0.01 -0.10 (-0.51 a 0.3) 0.6
LAT/AP 0.1 1.37 (-0.32 a 3.07) 0.18
58
GH (mm) 0.001 0.00 (-0.28 a 0.28) 0.99
RG (mm2) 0.001 0.00 (-0.01 a 0.019) 0.94
Anthropometric characteristics
Neck Circumference (cm) 0.07 -0.16 (-0.39 a 0.06) 0.14
Abdominal Circumference (cm) 0.22 -0.07 (-0.13 a -0.2) 0.01 *
Waist Circumference (cm) 0.21 -0.08 (-0.13 a 0.02 0.007 *
Hip Circumference (cm) 0.15 -0.09 (-0.18 a -0.006) 0.037 *
Thorax Circumference (cm) 0.31 -0.14 (-0.25 a -0.04) 0.007 *
BMI (kg/m2) 0.32 -0.28 (-0.43 a -0.11) 0.001 *
BF (%) 0.24 -0.14 (-0.24 a -0.04) 0.007 *
Simple Linear Regression; * p<0,05.
59
Figure 1 - Upper airways computed tomography (sagittal view). Horizontal dotted lines (on white bars)
demarcate upper and lower airway (hard palate and epiglottis base, respectively).
Figure 2 - Circuit used for the inhalation procedure. 1) Mouthpiece; 2) Adapter; 3) Tube; 4) MESH
Nebulizer; 5) Expiratory Filter; 6) Nasal clip.
Figure 3 - Delimitation of Regions of Interest (ROIs). A. Posterior Thorax Image (same methodology
used in Anterior Thorax); B. Anterior Face Image (Oropharynx and Hypopharynx); C. Right Side Face
60
Figure 4 Study flowchart
61
Figure 5 - Demonstration of the difference between non-obese (A) and obese (B), considering the
variables: LAT; AP and LAT / AP. Horizontal arrows represent LAT, while vertical arrows, AP.
Figure 6 Correlation between neck circumference and the following anatomical upper airways variables:
A. LAT (retroglossal lateral dimension); B. AP (retroglossal anteroposterior dimension); C. LAT / AP
(ratio between these two variables); D. RP (minimum retropalatal area); E. RG (minimum retroglossal
area); F. RP / RG (ratio between these two variables).
62
Figure 7 - Distribution of inhaled aerosol in the lungs (inner and outer regions) in both groups.
Figure 8 - Percentage of inhaled pulmonary aerosol deposition between different classes of modified
Mallampati scores in obese and nonobese groups.
63
ARTIGO 2 – A SER SUBMETIDO AO PERIÓDICO:
RESPIRATORY CARE
FATOR DE IMPACTO: 2.073
64
PULMONARY DEPOSITION OF INHALED RADIOLABELED AEROSOL VIA
THE HIGH FLOW NASAL CANNULA IN OBESE AND NON OBESE COPD
PATIENTS
Taciano Rocha1, Catarina Rattes2, Renata Souza2, Rafaela Gomes4, Érika
Andrade2; Simone Brandão5, James B Fink5, Armèle Dornelas de Andrade2.
1 Department of Physiotherapy, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, Brazil.
2 Department of Physiotherapy, Universidade Federal de Pernambuco, Recife, Brazil.
3 Department of Physiotherapy, Universidade de São Paulo, São Paulo, Brazil.
4 Imaging Medicine, Hospital das Clínicas da UFPE, Universidade Federal de Pernambuco, Recife, Brazil.
5 Department of Nuclear Medicine, Hospital das Clínicas da UFPE, Recife, Brazil
6 Rush University, Chicago, IL, USA
Conflicts of interest: The following authors declare no conflict of interest:
Rocha T; Rattes C; Souza R; Gomes R; Andrade E; Brandão S; and Dornelas
de Andrade A.
Fink JB is Chief Science Officer for Aerogen Pharma Corp. No other conflicts of
interest exist.
65
Abstract
Introduction: The High Flow Nasal Cannula (HFNC) has been indicated
for continuous O2 support with positive effects to the patient, such as the
generation of a continuous positive end expiratory pressure. Little has been
reported in terms of clinical benefit of the HFNC to deliver inhaled medications,
though. Therefore, the aim of this study was to analyze the pulmonary
deposition of inhaled radiolabeled aerosol via the High Flow Nasal Cannula in
COPD patients, and the influence of it on the obese subjects. Methods: A
crossover study that enrolled COPD patients into two groups: control group,
inhaled a radiolabeled aerosol using a face mask as interface, with a mesh
nebulizer connected to It; meanwhile the second group received inhalation via a
high flow nasal cannula through a heated circuit. Lung scintigraphy images
were acquired to measure percentage distribution of total inhaled aerosol.
Results: After the screening, 11 COPD patients participated in the study. The
control group presented a median percentage of pulmonary deposition of 2.8%
(IQR 3), meanwhile, HFNC was 3.0% (IQR 1,3, p> 0.05; Mann-Whitney test).
Despite the similarity in the total lung deposition, the aerosol penetration index
was significantly higher in the HFNC group (1.38 IQR 0.37) than in the Control
group (1.12 IR 0.34; p=0.023) The deposition in the upper airways was higher
with HFNC compared to the control group (28% IQR 8, and 11% IQR 5,
respectively, p = 0.01). Stratified analysis based on BMI (i.e. obese and normal
weight) did not show additional benefits to the obese patients submitted to
HFNC. Conclusion: The high flow nasal cannula as an aerosol delivery method
presented a similar pulmonary aerosol deposition in COPD patients. Although,
the intervention allowed a higher peripheral aerosol lung deposition. Conversely
66
to our hypothesis, the positive pressure generated by the high flow device did
not seem improve the aerosol pulmonary deposition in the obese subjects
Clinical Trial Registration: NCT03031093 (clinicaltrials.org)
Key Words : Respiratory Therapy; Drug Aerosol Therapy; Chronic Airflow
obstruction
Introduction
The use of high flow therapy devices is based on benefits such as higher
washout of nasopharyngeal dead space, attenuation of the work of breathing,
enhancement in conductance and pulmonary compliance by the warmed and
humidified gas to the airways, and positive distending pressure for lung
recruitment.1 The latter, according to the literature, is the consequence of a
positive end-expiratory pressure (PEEP), generated by the HFNC system,
capable of counterbalancing the patient's self-PEEP and allowing greater
pulmonary emptying. 2,3
Considering the clinical practice, the need for continuous O2 support, the
indication of inhaled medications via HFNC for these patients is in increasing
development .4,5,6 However, there is still no consensus on the efficacy of this
therapy since, due to the anatomy of the nasal route, there would be greater
impaction of the inhaled material. In addition, humidification of the high flow
system could interfere with the size of the aerosol particles, reducing the
amount available to the lungs.7
Although the in vitro studies point to HFNC as an effective aerosol
delivery option, there is still a lack of clinical trials that can demonstrate the
67
regional distribution of the inhaled aerosol, rather than only the total deposition.5
In this regards, one in vivo study presented the percentages of aerosol in
healthy subjects and the highest percentage of total loaded dose deposited in
the lungs was only 2%, with major losses in the HFNC circuit as well as in the
pharynx.8 Consequently, even though HFNC has been suggested as an option
for inhaled medications delivery, the efficacy and pattern of drug deposition
resulting from such administration, especially in non-healthy volunteers
deserves further clarifications.9
Therefore, the aim of this study was to analyze the pulmonary deposition
of inhaled radiolabeled aerosol via the High Flow Nasal Cannula in COPD
patients. Besides that, we hypothesized that the positive pressure generated by
the HFNC would cause an improvement in the lung deposition between obese
COPD patients, based on the premise that when these two conditions collide
(i.e. COPD and obesity) the upper airways collapse due to the excessive fat
tissue in the neck area becomes an additive barrier to the inhalation in these
patients. 13,14
Methods
This was a crossover study, approved by the Institutional Ethics
Committee by the number CAAE: 57946516.0.0000.5537 and registered at
"clinicaltrials.org", NCT03031093. Prior to being enrolled in the research, invited
volunteers were instructed and signed a free and informed consent form
agreeing to their participation. The study’s inclusion criteria were: ex-smokers,
clinically stable (i.e., no exacerbation in the previous 6 weeks); aged > 60 years;
and post-bronchodilator measurements of forced expiratory volume in one
68
second (FEV1) < 80% predicted and FEV1≤ 0.7 of forced vital capacity (FVC).10
The exclusion criteria were other cardiopulmonary diseases; lack of consent,
and inability to understand the verbal commands necessary for the outcome
assessments. Patients with a BMI higher than 30kg/m2 were considered obese.
Meanwhile, patients with BMI ≤30kg/m2 were considered Normal weight.
Statistical Analysis
Data were evaluated regarding their homogeneity and distribution (Levene
and Shapiro-Wilk tests). Comparisons between groups were performed based
on median values with the Mann-Whitney U test, exposing the level of
significance (≤0,05) and the effect size (µ2).11
Outcome measurements
Pulmonary function was tested using a portable spirometer (Micro Loop 8,
MicroMedical, England) with forced vital capacity maneuver (ERS standards).12
The results were presented as predicted to the Brazilian population, according
to Pereira et al. (2007).13 Body composition (BMI) was assessed with the
bioimpedance device InBody R20 (Biospace, Seul, Korea).
Pulmonary Scintigraphy
Two settings of inhalation methods were offered during this trial. For both
settings, a MESH nebulizer was loaded with a 1.5mL solution containing
technetium-labeled diethylenetriaminepentaacetic acid (99mTc-DTPA), with 1
millicurie radioactivity, associated to 0.9% saline, plus Fenoterol hydrobromide
(2.5 mg) and ipratropium bromide (0.25 mg). The Control group had the
radiolabeled aerosol delivered using a face mask (Comfort Full 2, Philips
69
Respironics) as the interface and an Aerogen® Nivo nebulizer connected to it
(Aerogen Ltd., Galway, Ireland), whereas HFNC group had a previously
described setting, where the mesh nebulizer Aerogen® Solo was connected by
a T piece immediately upstream to a heated humidifier (MR810, Fisher &
Paykel Healthcare, Auckland, New Zealand), and the aerosol was delivered to
the patient using to a high flow O2 source, with a 30L/min flow, through a
heated circuit (approx. 37 °C) to the nasal cannula (Optiflow™, Fisher & Paykel
Healthcare, Auckland, New Zealand). (Figure 1)7,5
Subjects were oriented to breathe through the nose during both
interventions using their regular breathing pattern (comfortably), and to keep
their mouth closed during the inhalation. In the HFNC group, the same type of
mask used in the control was placed over the face of the patient, with an
expiratory filter attached to prevent radiolabeled aerosol leakage to the room.
Both inhalation procedures ran until no mist was produced by the Mesh
nebulizer (5 min, on average).
Image acquisition and analysis
Immediately after inhalation, radiolabeled aerosol deposition was analyzed
using a camera array (Starcam 3200 AC / T GE Medical Systems - UK) with a
256 x 256 matrix, in four different incidences (300s each): Posterior Thorax,
Anterior Thorax, Right Side Face, and Circuit. The analysis was performed with
the software Xeleris 3 Functional Imaging Workstation (GE Healthcare,
Milwaukee, USA) for the construction of Regions of Interest (ROI). Pulmonary
deposition was subdivided into Inner and Outer Regions. 14 A mass balance
was calculated based on the sum of a total attenuated value of ROIs to reflect
70
the total amount of radiolabeled aerosol. Then, the values of each ROI are
reported as a percentage of total counts. 14 The aerosol penetration index was
calculated for each patient, as a ratio of outer region/inner region (aerosol lung
deposition). 14
Results
In total, 15 volunteers were assessed for eligibility. After the screening,
eleven volunteers with COPD (4 obese) were enrolled to the study, in a
crossover format composing the following groups: Control (n = 11) and HFNC (n
= 11). (Figure 1) Participants of the obese group presented higher FEV1/FVC,
PEF, and FEF 25-75, compared to the Normal weight group. (table 1)
The control group presented a median percentage of pulmonary
deposition of 2.8% (IQR 3), meanwhile, when the inhalation was done using the
HFNC, the percentage deposited in the lungs was 3.0% (IQR 1,3, p> 0.05;
Mann-Whitney test). (Table 2) Even though the deposition in the lungs was
similar between groups, the regional distribution was significantly different. The
inner region presented a lower deposition in HFNC (42% IQR 6), meanwhile the
outer region was higher (58% IQR 6), compared to control group (47% IQR 7
and 53% IQR 7, respectively). Accordingly, the aerosol penetration index was
significantly higher in the HFNC group (1.38 IQR 0.37) than in the Control group
(1.12 IR 0.34; p=0.023)
The pattern of deposition outside the lung was different between groups,
especially in the upper and lower airways, filter and circuit. The deposition in the
upper airways was higher with HFNC compared to the control group (28% IQR
8, and 11% IQR 5, respectively, p = 0.01). It is worth to highlight that both
71
control and HFNC had a higher deposition in the oropharynx, but the HFNC was
significantly higher. Meanwhile, a lower aerosol deposition in the lower airways
was observed in HFNC, compared to the control group (0.3% IQR 0.2 and 0.8%
IQR 0.9, respectively, p = 0.03). Moreover, the control group presented a higher
deposition on filter and circuit, in comparison to HFNC.
Stratified analysis based on BMI (i.e. obese and normal weight) did not
show a different behavior on pulmonary aerosol deposition between these two
groups when submitted to the HFNC. Although, only participants with normal
weight presented the same regional lung distribution mentioned above, where
with HFNC the outer region aerosol deposition was higher than the control (58%
IQR 6 and 53% IQR 6, respectively). (Table 3)
Discussion
In the present study, the inhalation of a radiolabeled aerosol using a high
flow nasal cannula did not differ to the inhalation through the same via (i.e.,
nasal) without high flow, regarding the percentage of lung deposition. Although,
the distribution of the aerosol in the lungs was higher in the outer region when
the HFNC was used, compared to the control. In the stratified analysis, the
HFNC presented a similar effect between obese and normal weight volunteers.
In order to achieve a satisfactory response to inhaled medications, it is
necessary to deliver drug effectively into the lung to targeted regions but only a
fraction of the dose reaches the expected target area and the inhalation route
has an important contribution to this result.15 In our study, the amount of
medication that reached the lungs was only three percent of the total inhaled
dose, with the highest amount of medication being trapped inside the circuit and
72
the cannula as well. Dugenier et al. (2018) had conducted a similar protocol
using a high flow cannula as well as a mesh nebulizer and presented low
deposition in the lungs alike ours. In their study, healthy subjects presented a
pulmonary aerosol deposition of 2.1 percent of the total emitted dose, which
might predict a poor clinical efficacy of this therapeutics, especially to drugs that
are concentration-dependent.8 In this regard, the clinical decision to use the
HFNC for aerosolized medication delivery should consider the medication
characteristics, and a dose adjustment, if possible.
The low pulmonary deposition and the minor clinical effect might not be
the only burdens when delivering aerosolized medication to patients through an
HFNC.8 The nasal route presents itself as a challenging pathway for inhalable
particles since its anterior and turbinate regions (before the nasopharynx)
present irregular anatomy that could be responsible for the deposition of up to
22% of the deposition fraction using an HFNC, according to in vitro studies. 16
Similarly, in our study, 28% of the total count was deposited in the upper
respiratory tract. This amount of medication would be either swallowed into the
gastrointestinal increasing the risk of systemic adverse effects or absorbed
locally responsible for local side effects.17 On an in vitro study, a mesh nebulizer
connected to the same settings as ours delivered 26 % of the loaded dose, but
only 6.7 percent actually reached the lung (respirable fraction).7 In this regard,
approximately 20% was considered as losses in the upper respiratory tract. This
phenomenon is related to the aerosol particle characteristic produced during the
inhalation, where the respirable fraction of inhaled aerosol (diameter below
4,4µm) emitted at the cannula outlet, can range from 6,7% with 30L/min to 3%
when a 60L/min flow is used.17,18
73
The interaction with specific receptors is mandatory to the effectiveness of
inhaled aerosol medication, most frequently in the peripheric area of the lung,
which is represented by the outer region in our study.19 The introduction of the
HFNC was responsible for an increase in the amount deposited in the outer
region of the participant´s lungs. Considering the penetration index results, the
intervention provided a more efficient aerosol deposition pattern in the lungs.
So far, the only in vivo study that measured the regional lung deposition using
HFNC in adults observed a higher penetration index (i.e. outer/inner regions)
using a mesh nebulizer, in comparison to a jet nebulizer. That means that the
outer region was favored by the intervention, alike in the present study, but
there wasn´t a control group to set up a baseline measurement and the
comparison with our results becomes fragile.8 Darquenne C. (2012) had shown
that total lung deposition is a poor predictor of clinical outcome and regional
deposition might be more predictive to predict therapeutic effectiveness,
instead. Accordingly, it is possible to believe that even though the HFNC does
allow a high total lung deposition, it might cause a better therapeutic effect due
to the given higher penetration index. 20
Another factor that affects the amount of medication available to the lungs
is the upper airways geometry.21 In obese subjects, the excessive fat is
responsible for forming pads of adipose tissue in the oropharyngeal area
causing upper airways narrowing.22 Therefore, the low caliber of the airways in
obese may cause high aerosol impaction in the oropharynx.23 The present study
set up was designed to measure our hypothesis in which an additional positive
pressure could improve the delivery of inhaled aerosols in obese subjects.
Although, according to our results this wasn´t favorable to the obese
74
participants. Regarding the positive pressure produced by the high flow system,
it increases linearly with the flow in the system, is dependent on gender and is
mandatory to keep the mouth closed to generate it.24,25 Thus, in our study
patients were oriented to remain breathing through the nose, with their mouth
closed.
Even though the HFNC is largely used in the neonatal care as a CPAP
with flows from 2L/min to 12 L/min, in the adult care a much higher flow is
needed to allow the development a continuous positive pressure in the
respiratory system. 5,25 Luo et al. (2017) describes that a high flow of 30 L/min
produces on average a positive end-expiratory pressure (PEEP) of 0,5 cmH2O,
and by increasing this flow up to 80L/min it is possible to generate a PEEP of 4
cmH2O.25 The flow used in our study had the intention to generate the highest
respirable mass fraction possible, based on literature.7 Although, according to
the results the positive pressure generated in this intervention did not cause a
major enhancement in the outcome. Given this, the clinical option to use the
HFNC expecting to generate a PEEP during the aerosolized medication therapy
may be dependent to a balance between choosing a very high flow (up to
80L/min), with low respirable mass or selecting a lower flow (approx. 30L/min),
but with a higher respirable mass.
Overall, the present study analyses the aerosol delivery using a high flow
nasal cannula at a flow of 30L/min to COPD patients. As limitations, there was
no control over the gender balance, having a majority of women in the sample.
This could have been a detrimental factor because, according to Groves et al.
(2007), pressure generated by the HFNC is dependent on gender, where
women present higher measurements of positive end-expiratory pressure. 24
75
Moreover, the respiratory function wasn’t measured as an outcome. The
effectiveness of the inhalation therapies was based on the radiolabeled aerosol
in the lung, though. The Influence of high flow systems on the effectiveness of
inhaled medication therapy to obese patients deserves further investigation with
larger samples comprising a broader range of BMI, and a score that could
measure the patient’s satisfaction to the therapy would be important as well.
Conclusion
The high-flow inhalation using the Nasal Cannula was similar to the
inhalation through the nasal via without high flow in patients with COPD when
considering the total lung aerosol deposition. However, the use of HFNC for the
aerosol delivery was responsible for an increase in the amount deposited in the
outer region of the participant´s lungs, with higher penetration index. Moreover,
contrary to our hypothesis, the HFNC was not able to generate an increase in
the inhaled aerosol pulmonary deposition in these with high BMI.
References
1. Dysart K, Miller TL, Wolfson MR, Shaffer TH: Research in high flow
therapy: Mechanisms of action. Respir. Med. 2009;103(10):1400-1405.
2. Spoletini G, Alotaibi M, Blasi F, Hill NS: Heated humidified high-flow
nasal oxygen in adults: Mechanisms of action and clinical implications.
Chest 2015;148(1):253-261.
3. Plotnikow GA, Vasquez DN, Intile D, Gomez RS, Pratto RA, Scapellato
JL, D’Annunzio PA, Andrich ME, Quiroga CM, Dorado JH, Thille AW:
Effects of High-Flow Nasal Cannula on End-Expiratory Lung Impedance
in Semi-Seated Healthy Subjects. Respir. Care 2018;63(8):1016-1023.
76
4. Harwood R, Walsh K, Thayer T, Fink JB, Gagnon G, Ari A, Dailey PA:
Aerosol Delivery Through Adult High Flow Nasal Cannula with Heliox and
Oxygen. Respir. Care 2017;62(9):1186-1192.
5. Ari A: Aerosol Drug Delivery Through High Flow Nasal Cannula. Curr.
Pharm. Biotechnol. 2017;19:877-882.
6. Perry SA, Kesser KC, Geller DE, Selhorst DM, Rendle JK, Hertzog JH:
Influences of Cannula Size and Flow Rate on Aerosol Drug Delivery
Through the Vapotherm Humidified High-Flow Nasal Cannula System.
2013;14(5).
7. Réminiac F, Vecellio L, Petitcollin A, Respaud R, Pharm D, Cabrera M,
Pennec D Le: Aerosol Therapy in Adults Receiving High Flow.
2015;28(0):1-8.
8. Dugernier J, Hesse M, Jumetz T, Bialais E, Roeseler J, Depoortere V,
Michotte J-B, Wittebole X, Ehrmann S, Laterre P-F, Jamar F, Reychler G:
Aerosol Delivery with Two Nebulizers Through High-Flow Nasal Cannula:
A Randomized Cross-Over Single-Photon Emission Computed
Tomography-Computed Tomography Study. J. Aerosol Med. Pulm. Drug
Deliv. 2017;30(5):349-358.
9. Willson DF: Aerosolized Surfactants, Anti-Inflammatory Drugs, and
Analgesics. Respir. Care 2015;60(6):774-793.
10. GOLD: Pocket guide to COPD diagnosis, management and prevention: a
guide for health care professionals. Glob. Initiat. Chronic Obstr. Lung Dis.
Inc 2018.
11. Fritz CO, Morris PE, Richler JJ: Effect size estimates: Current use,
calculations, and interpretation. J. Exp. Psychol. Gen. 2012;141(1):2-18.
12. Miller MR, Hankinson J, Brusasco V, Burgos F, Casaburi R, Coates A,
Crapo R, Enright P, van der Grinten CPM, Gustafsson P, Jensen R,
Johnson DC, MacIntyre N, McKay R, Navajas D, Pedersen OF,
Pellegrino R, Viegi G, Wanger J, ATS/ERS: Standardisation of
spirometry. Eur. Respir. J. 2005;26(2):319-38.
77
13. Pereira C, Sato T, Rodrigues S: New reference values for forced
spirometry in white adults in Brazil. J. Bras. Pneumol 2007;33(4):397-
406.
14. Newman S, Bennett WD, Biddiscombe M, Devadason SG, Dolovich MB,
Fleming J, Haeussermann S, Kietzig C, Kuehl PJ, Laube BL, Sommerer
K, Taylor G, Usmani OS, Zeman KL: Standardization of Techniques for
Using Planar (2D) Imaging for Aerosol Deposition Assessment of Orally
Inhaled Products. J. Aerosol Med. Pulm. Drug Deliv. 2012;25(S1):S-10-
S-28.
15. Labiris NR, Dolovich MB: Pulmonary drug delivery. Part I: Physiological
factors affecting therapeutic effectiveness of aerosolized medications. Br.
J. Clin. Pharmacol. 2003;56(6):588-599.
16. Tian G, Hindle M, Longest PW: Targeted lung delivery of nasally
administered aerosols. Aerosol Sci. Technol. 2014;48(4):434-449.
17. Lavorini F, Ph D, Pedersen S, Ph D, Usmani OS, Ph D, Drug A,
Improvement M: Dilemmas, confusion, and misconceptions related to
small airways directed therapy. Chest 2016:1345-1355.
18. Sagalla RB, Smaldone GC: Capturing the Efficiency of Vibrating Mesh
Nebulizers : Minimizing Upper Airway Deposition. 2014;27(5):1-8.
19. Fink JB, Colice GL, Hodder R: Inhaler Devices for Patients with COPD.
COPD J. Chronic Obstr. Pulm. Dis. 2013;10(4):523-535.
20. Darquenne C: Aerosol deposition in health and disease. J. Aerosol Med.
Pulm. Drug Deliv. 2012;25(3):140-7.
21. Dolovich MB, Dhand R: Aerosol drug delivery: Developments in device
design and clinical use. Lancet 2011;377(9770):1032-1045.
22. Bilston LE, Gandevia SC: Biomechanical properties of the human upper
airway and their effect on its behavior during breathing and in obstructive
sleep apnea. J. Appl. Physiol. 2014;116(3):314-24.
23. Leach C, Colice GL, Luskin A: Particle size of inhaled corticosteroids:
Does it matter? J. Allergy Clin. Immunol. 2009;124(6):S88-S93.
78
24. Groves N, Tobin A: High flow nasal oxygen generates positive airway
pressure in adult volunteers. Aust. Crit. Care 2007;20(4):126-131.
25. Luo J, Lu M, Zhao Z, Jiang W, Xu B, Weng L, Li T, Du B: Positive End-
Expiratory Pressure Effect of 3 High-Flow Nasal Cannula Devices.
Respir. Care 2017;62(7):888-895.
79
Table 1 Participants data (anthropometry and spirometry)
Total (n=11)
Normal weight (n=7)
Obese (n=4)
Mean SD Mean SD Mean SD p
Gender (female) 8 4 4
Age (years) 68.5 8.0 70.3 9.5 65.3 3.7 >0.05
BMI (kg/m2) 26.5 9.9 20.3 1.5 37.4 8.8 0.008
FEV1 (%) 45.0 10.7 42.0 10.4 54.0 7.1 >0.05
FVC (%) 61.3 13.0 61.0 15.2 62.0 5.7 >0.05
FEV1/FVC (%) 74.8 11.3 70.7 9.7 87.0 4.2 0.013
PEF (%) 33.4 13.0 28.8 11.1 47.0 8.5 0.029
FEF 25-75 (%) 24.3 10.6 19.3 4.7 39.0 9.9 0.008
BMI: Body mass index; FEV1: Forced expiratory volume in the first second; FVC: Forced vital capacity; FEV1/FVC: ratio between both variables; PEF: Peak expiratory flow: FEF: Forced expiratory flow at 25-75% of the pulmonary volume; * p: <0.05 Mann-Whitney test (Normal weight x Obese).
Table 2 Aerosol deposition in both groups (Control and NFHC)
Control (n=11)
HFNC (n=11)
Median IQR Median IQR p η2
Lungs (%) 2.8 3.1 3.0 1.4 0.57 -
Central Region (% Lung) 47.0 7.5 42.0 6.5 * 0.02 0.24
Outer Region (% Lung) 53.0 7.5 58.0 6.5 * 0.02 0.24
Upper airways (%) 11.0 5.4 28.1 8.6 * 0.01 0.7
Oropharynx (% UA) 91.2 6.7 98.0 2.4 * 0.01 0.46
Hypopharynx (% UA) 8.8 6.7 2.0 2.4 * 0.01 0.46
Lower airways (%) 0.8 0.9 0.3 0.2 * 0.03 0.2
Stomach (%) 0.4 1.0 0.2 0.3 0.17 -
Filter (%) 55.5 9.9 12.9 10.1 * 0.01 0.75
Nebulizer (%) 4.2 1.6 9.4 5.6 0.07 -
Circuit and cannula (%) 82.9 5.6 68.0 8.0 * 0.01 0.65
UA; Upper airways; IQR: Interquartile range; HFNC: High Flow Nasal Cannula; %: Percentage of the total counts in the scintigraphy evaluation. Mann-Whitney Test; * p <0.05;
η2: effect size.
80
Table 2 Stratified analysis of aerosol deposition (Normal weight and Obese)
Control HFNC (Control x HFNC)
Normal weight Obese Normal weight Obese Normal weight Obese
Median IQR Median IQR Median IQR Median IQR p η2 p η2
Lungs (%) 4.1 3.2 2.7 2.7 3.0 1.6 2.8 1.6 0.48 - 0.77 -
Central Region (% Lung) 47.0 5.9 47.4 9.2 42.0 6.5 42.3 5.3 * 0.04 0.3 0.24 -
Outer Region (% Lung) 53.0 5.9 52.6 9.2 58.0 6.5 57.7 5.3 * 0.04 0.3 0.24 -
Upper airways (%) 11.7 7.4 8.8 3.2 30.0 9.6 24.8 8.9 * 0.01 0.63 * 0.02 0.75
Oropharynx (% UA) 92.6 7.4 87.1 4.4 98.5 3.0 97.6 2.9 * 0.01 0.54 * 0.02 0.75
Hypopharynx (% UA) 7.4 7.4 12.9 4.4 1.5 3.0 2.4 2.9 * 0.01 0.54 * 0.02 0.75
Lower airways (%) 0.4 0.6 1.0 0.7 0.2 0.2 0.3 0.0 0.27 - * 0.02 0.75
Stomach (%) 0.4 0.7 0.7 0.8 0.2 0.1 0.2 0.3 0.74 - 0.14 -
Filter (%) 55.5 15.6 57.5 7.8 12.9 7.7 10.3 10.6 * 0.01 0.75 * 0.02 0.75
Nebulizer (%) 4.2 1.4 4.6 1.9 5.7 7.2 11.4 1.3 0.48 - * 0.02 0.75
Circuit and cannula (%) 81.6 1.9 86.8 5.7 67.1 15.2 71.3 7.3 * 0.01 0.69 * 0.04 0.57
Normal weight (Body mass index) ≤ 30kg/m2; Obese >30kg/m2Mann-Whitney Test. p <0.05; η2: effect
size.
81
82
Figure 1 Study flow chart
83
ARTIGO 3 – A SER SUBMETIDO AO PERIÓDICO:
JOURNAL OF AEROSOL MEDICINE AND PULMONARY
DRUG DELIVERY
FATOR DE IMPACTO: 2.528
84
DOES ADDING A HOLDING CHAMBER TO A VIBRATING MESH
NEBULIZER AFFECT DRUG DELIVERY: INFLUENCE OF A TEST MODEL
COMPONENT ON DOSE MEASUREMENTS
Taciano Rocha 1; Rod Rhem 2; Armèle Dornelas de Andrade 3; James B Fink 4;
Myrna B Dolovich2
1 Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, RN, Brazil;
2 McMaster University, Hamilton, ON, Canada;
3 Universidade Federal de Pernambuco, Recife, PE, Brazil;
4 Rush Medical University, Chicago, IL, USA.
Abstract
Holding chambers developed for vibrating mesh nebulizers may increase
aerosolized drug delivered to the lung. In vitro studies may support the its use,
but there is still a lack of details about the effect of this device. Moreover, how
does the inlet choice for in vitro studies affect the dose measured? Methods
500µg of salbutamol was loaded into a vibrating mesh nebulizer and ‘inhaled’
using an adult tidal breathing pattern (15bpm; 500ml tidal volume). Both the
United States Pharmacopeia Induction Port (USP), and a 3D printed oropharynx
model (3DOR) were used to test output of a vibrating mesh with chamber (VMc)
and without a chamber (VM). Drug recovered in the USP, in the 3DOR, and in
the expiratory filters (EF) and inspiratory filters (IF, distal to the inlet exit) were
washed with HCl 0.9% and analyzed by UV/VIS Spectrophotometer, and
described as mean (SD)% of nominal dose (500µg). Results When the USP
Inlet with VMc was used, the drug on EF reduced from 48(7) to 6(1)%, and with
the 3DOR, 52(10) to 14(2)%. The mass in the IF increased from 35(2) to
61(2)% and 26(3) to 43(2)% for USP and 3DOR respectively. Losses in the
USP were 2(0.6) and 3(1)% for VM and VMc, respectively. In contrast 12(4) and
85
22(4)% in 3DOR. T-test for the IF (USP vs 3DOR) showed a mean difference of
18% (CI 95% 15-21). Conclusion VMc increased delivered dose with both
inlets. The expiratory filter percentage presented a significant reduction,
suggesting that the mesh-chamber acts as a reservoir to the aerosol during the
exhalation. A lower deposition in the USP inlet may overestimate drug delivered
distal to the inlet, indicating that inlet choice can affect dose measurements.
Introduction
The development of new devices in aerosol therapy has led to high-
efficiency aerosol deliveries.1 As examples, the valved holding chambers
(VHCs) and spacer devices, commonly used with pMDI devices to reduce
problems with coordination, the velocity, and the particle size as they enter in
the respiratory tract, allowing a larger respirable particle fraction that will reach
the peripheral airways.2,3
Vibrating mesh nebulizers are more efficient than jet nebulizers, by
delivering three times more drug to the targeted areas.4 The Solo–holding
chamber (Aerogen Ultra, Aerogen Ltd., Ireland) was designed to improve the
delivered dose of medication, through a decrease of the loss due to exhalation
and condensation. An in vitro study, which measured the emitted dose of Mesh
with this holding chamber, presented a significant increase in the emitted mass,
compared to the regular set up (mesh and T-piece with mouthpiece adapter).5
These results are encouraging. However, there is still a lack of
information that could support further in vivo studies using the Aerogen Ultra
and since the methods of measurements until now are based on the United
86
States Pharmacopeia (USP) induction port (IP) as the standard inlet for this
aerosol delivery.5,6 According to the literature, oropharyngeal models that are
anatomically similar produce a higher quality correlation to in vivo results than
standard inlets like the USP.7,6 In this regards, we aimed to evaluate the effect
of using the Aerogen Ultra (and mesh nebulizer) to deliver aerosolized
medication through two distinct inlets, USP and a 3D printed realistic.
Methods
In order to mimic the characteristics of an adult quiet breathing, a breath
simulator (BS) (BRS 1000, Copley Scientific, UK) was used to generate a
respiratory rate of 15bpm and a tidal volume of 500 ml. Two different inlets,
USP Inlet (United States Pharmacopeia; 67cc) and a 3D printed oropharynx
(3DOR; 162 cc), were connected to the BS by a filter holder at their bases
(inspiratory filter), which captured all aerosolized medication particles capable of
reaching the end of the oropharynx. An expiratory filter was placed at the
entrance (i.e., "mouth") to retain the medication during the expiration. 3DOR is a
realistic 3D printed oropharynx from a computed tomography of a 35 years old
healthy male, at end inspiratory pause, made off a Stratasys brand dark grey
ABS-M30 material. (figure 1)
For the inhalation procedure, a Mesh nebulizer (Aeroneb Solo, Aerogen
Ltd, Galway, IR) was either connected to a T-tube with a mouthpiece adapter
(VM) or to o a Mesh nebulizer spacer (Aerogen Ultra as a holding chamber;
VMc). The nebulizer was loaded with 0.5 ml of Salbutamol Sulfate solution (1mg
/ ml). The nominal dose of medication loaded in the nebulizer, was equal to
500μg. Inhalation occurred until there was no more mist production through the
87
nebulizer. All assortments (i.e., USP; USP + chamber; 3DOR; 3DOR +
chamber) were performed in quintuplicates, with a total of 20 measurements in
the study.
After the inhalation, the BS was turned off and the parts to be analyzed
were removed: inspiratory filter; input device (USP or 3DOR); T-tube; and
expiratory filter. The filters were placed in clear plastic packaging and subjected
to HCl solvent material (0.1N, 10ml) for 5 minutes. The solvent was then
withdrawn, and the concentration of the medication present was analyzed using
the UV / VIS Spectrophotometer (Genesys 10S, Thermo Fisher Scientific, MA,
USA), and the amount of medication present in each filter was defined (in μg).
The other parts had their ends closed with Parafilm (Merck, USA) and 5 ml of
the same solvent were added, shaking gently for 5 minutes. The same
procedure cited above was performed to determine the amount of medication
contained in each part of the system. From these values, it was possible to
calculate the aerosol deposition at each point of the system as a percentage of
the nominal dose.
Results
The results are presented as a percentage of the nominal dose (500µg;
mean and SD). When the USP Inlet with VMc was used, the drug on expiratory
filter was reduced from 48(7) to 6(1)%, and with the 3DOR, 52(10) to 14(2)%.
Meanwhile, the mass in the Inspiratory Filter increased from 35(2) to 61(2)%
and 26(3) to 43(2)% for USP and 3DOR respectively. The amount of medication
deposited in the USP inlet was 2(0.6) and 3(1)% for VM and VMc, respectively.
88
In contrast 12(4) and 22(4)% in 3DOR. T-test for the inspiratory filter (USP vs
3DOR) showed a mean diff. of 18% (CI 95% 15-21). (figure 2)
Discussion
Adding a Mesh chamber to the in vitro inhalation system increased
delivered dose with both inlets. However, the amount of drug collected in the
inspiratory filter was significantly higher when the USP inlet was used,
compared to the 3DOR.
Oropharyngeal geometry in human affects the amount of medication that
reaches the lung, mainly due to changing the fine particle fraction of the inhaled
medication (particles with diameter <5µm).8,9 Overall, deposition in the
oropharyngeal airways from the drug delivery device makes up a substantial
portion of the emitted dose (the drug is trapped in the oropharynx), which
affects the lung dose.7 In our study, the use of a realistic oropharyngeal model
showed an overestimation of the percentage of inhaled medication (inspiratory
filter) when the USP inlet was used. It is important to point out, though, that the
USP is not intended to mimic the human anatomy, but to provide a common
standard to compare different formulations of an inhaler. 7
The demand for in vitro/in vivo correlations is in constant growth. This
issue has significant scientific and regulatory importance because it can affect
science and regulatory laws.10 There are a few commercially available options
of so-called mouth-throat models that are differentiated especially considering
their similarity to the human anatomy. The anatomically similar models are a
reunion of average measurements put together to create an average shape, for
89
example, the Alberta Idealized throat (AIT) and the Virginia Commonwealth
University (VCU). Besides this, there are the anatomically identical oropharynx
models like Oropharyngeal Consortium (OPC).10,11 The model used in the
present study was printed from computed tomography of a healthy adult male.
We did not intend to suggest that this model could represent an entire
population, definitely. Conversely, this encourage researches to create a group
of models that might represent a certain population instead of a single model
made by average measurements, since to the anatomically identical
oropharyngeal models allow a better in vitro/in vivo correlation, especially with
MDI and Soft mist inhalers.6
Spacer devices and holding chambers improve the efficacy of aerosol
therapy by providing more reliable delivery of inhaled drugs, retaining inside it
the larger drug particles, allowing partial evaporation within the chamber,
promoting less impaction in the upper airways.3,12 This statement is valid to
chambers used with pMDI, but might not be useful to the Mesh-chamber. In our
study, when the chamber was used, instead of reducing the impaction on the
oropharynx, both inlets presented increases in the amount of drug deposited,
especially the 3DOR (about 2 times more). The results from Sarhan et. al.
(2018) might explain this effect. Using a cooled Anderson cascade impactor
they were able to show that, even though the aerosol emitted doubled by the
addition of a Mesh-chamber, there was no difference in the fine particle fraction
between both groups.5 The authors suggest that the absence of propellant in
this method, alike the metered-dose inhaler, unable the Mesh-chamber to work
over the evaporation effect, and conclude that Mesh-chamber does not act to
90
decrease the particle size of the aerosolized medication but to hold the
nebulized aerosol from release to the surrounding area.
The mist production from the Aerogen Solo is constant and independent
of the respiratory cycle.13 To understand the source of the increase in the
amount retained in the inspiratory filter, it is possible to observe the intense
reduction in the expiratory filter deposition in both inlets. Given its shape and
the presence of valves, the Mesh-chamber seems to become a reservoir of the
aerosolized medication produced during the exhalation period, what generates
a larger amount of medication available for the next inspiratory phase.
Even though the increase in drug delivery can be a positive point to
inhalation therapy, the increase observed in the present study suggests that a
drug dose adjustment might be necessary.14 The dose available in the
inspiratory filter increased in the same ratio as the dose deposited in the
oropharynx, notably when the 3DOR was used as the inlet. It´s important to
highlight, therefore, that the high particle impaction in the upper airways are not
only negative due to the loss of medication, but might generate adverse
systemic effects specially when inhaled corticosteroids are administrated.15
The present study has, as a limitation, the difference in volume from both
inlets. This could have had an important participation in the final results, but the
ratio of the difference does not seem to be explained only by the distinct volume
between both inlets. The influence of an anatomically identical oropharynx to
the dose in the inspiratory filter could be considered, though, a strength to a
future in vitro/in vivo correlation.
91
Conclusion
The use of a mesh-chamber for inhalation procedure allowed an increase
in the amount of medication reaching the exit of the inlet (inspiratory filter) with
both inlets. This increase in the inspiratory dose is accompanied by a drop on
the expiratory filter retained drug percentage, suggesting that the mesh-
chamber acts reserving aerosol during the exhalation to make it available during
the inspiration. A lower deposition in the USP inlet may overestimate drug
delivered distal to the inlet, indicating that inlet choice can affect dose
measurements.
Acknowledgements
Grants from CNPq -PVE 400801/2013-3 and 201601/2018-4, Brazil.
References
1. Fink JB, Colice GL, Hodder R: Inhaler Devices for Patients with COPD.
COPD J. Chronic Obstr. Pulm. Dis. 2013;10(4):523-535.
2. Newman S, Bennett WD, Biddiscombe M, Devadason SG, Dolovich MB,
Fleming J, Haeussermann S, Kietzig C, Kuehl PJ, Laube BL, Sommerer
K, Taylor G, Usmani OS, Zeman KL: Standardization of Techniques for
Using Planar (2D) Imaging for Aerosol Deposition Assessment of Orally
Inhaled Products. J. Aerosol Med. Pulm. Drug Deliv. 2012;25(S1):S-10-
S-28.
3. Sanchis J, Corrigan C, Levy ML, Viejo JL: Inhaler devices-From theory to
practice. Respir. Med. 2013;107(4):495-502.
4. Ari A: Jet, Ultrasonic, and Mesh Nebulizers: An Evaluation of Nebulizers
for Better Clinical Outcomes. Eurasian J. Pulmonol. 2014;16(1):1-7.
92
5. Sarhan RM, Elberry AA, Abdelwahab NS, Rabea H, Salem MN,
Abdelrahim ME: Effect of a Nebulizer Holding Chamber on Aerosol
Delivery. Respir. Care 2018;63(9):1125-1131.
6. Wei X, Hindle M, Kaviratna A, Huynh BK, Delvadia RR, Sandell D, Byron
PR: In Vitro Tests for Aerosol Deposition. VI: Realistic Testing with
Different Mouth–Throat Models and In Vitro—In Vivo Correlations for a
Dry Powder Inhaler, Metered Dose Inhaler, and Soft Mist Inhaler. J.
Aerosol Med. Pulm. Drug Deliv. 2018;31(0):jamp.2018.1454.
7. Zhou Y, Sun J, Cheng Y-S: Comparison of Deposition in the USP and
Physical Mouth–Throat Models with Solid and Liquid Particles. J. Aerosol
Med. Pulm. Drug Deliv. 2011;24(6):277-284.
8. Darquenne C: Aerosol deposition in health and disease. J. Aerosol Med.
Pulm. Drug Deliv. 2012;25(3):140-7.
9. Dolovich M, Rhem R: Impact of Oropharyngeal Deposition on Inhaled
Dose. J. Aerosol Med. 1998;9(7):1556-9.
10. Delvadia RR, Longest PW, Byron PR: In Vitro Tests for Aerosol
Deposition. I: Scaling a Physical Model of the Upper Airways to Predict
Drug Deposition Variation in Normal Humans. J. Aerosol Med. Pulm.
Drug Deliv. 2012;25(1):32-40.
11. DeHaan WH, Finlay WH: In Vitro Monodisperse Aerosol Deposition in a
Mouth and Throat with Six Different Inhalation Devices. J. Aerosol Med.
2001;14(3):361-367.
12. Dolovich MB, Dhand R: Aerosol drug delivery: Developments in device
design and clinical use. Lancet 2011;377(9770):1032-1045.
13. Stein SW, Thiel CG: The History of Therapeutic Aerosols: A
Chronological Review. J. Aerosol Med. Pulm. Drug Deliv. 2017;30(1):20-
41.
93
14. Dolovich MB, Ahrens RC: Device Selection and Outcomes of Aerosol
Therapy : Evidence-Based Guidelines * American College of Chest
Physicians / American College of Asthma , Allergy , and Immunology.
Chest 2013;127(1):335-371.
15. Leach C, Colice GL, Luskin A: Particle size of inhaled corticosteroids:
Does it matter? J. Allergy Clin. Immunol. 2009;124(6):S88-S93.
Figure 2 In vitro system for drug delivery through two different inlets (3DOR and USP Inlet). 1 = Breath Simulator; 2=
3DOR; 3= Inspiratory filter; 4= Aeroneb Solo Nebulizer; 5=Expiratory filter; 6= USP inlet; 7= Aerogen Ultra (Mesh chamber). A= 3DOR + Vibrating Mesh (VM); B= 3DOR+ Chamber (VMc); C= USP+VM; D= USP+VMc.
94
Figure 3 Regional deposition of inhaled Salbutamol, presented as
percentage of the nominal dose. VM= Vibrating Mesh; VMc = Vibrating Mesh with Chamber. * p< 0.05 (USP + VMc x 3DOR + VMc), Independent Samples T-test.
95
CAPÍTULO VII – CONSIDERAÇÕES FINAIS
Diante da conclusão dos estudos , podemos observar que a deposição pulmonar
de fármacos inalatórios difere entre indivíduos obesos e não obesos, quando utilizada a
via oral para inalação. Indivíduos obesos apresentaram média de deposição pulmonar
aproximadamente 30% menor do que indivíduos não obesos.
A via aérea superior também difere em sua forma, entre os grupos descritos,
onde obesos apresentam diâmetro anteroposterior da região retroglossal 29% maior e
diâmetro lateral da mesma região 42% menor comparados aos não obesos. Todas essas
variáveis sofrem influência da circunferência do pescoço do indivíduo. No entanto,
apesar dessa mudança de conformação, não ocorre maior impactação de radiofármaco
nas vias aéreas superiores de indivíduos obesos e nenhuma das variáveis anatômicas das
vias aéreas superiores exerce influência individualmente sobre o percentual de aerossol
depositado nos pulmões.
Indivíduos obesos possuem menor deposição de radioaerossol na região central,
comparados aos não obesos, não mostrando diferença em relação à deposição periférica
entre os grupos. A deposição pulmonar de radiofármaco nos voluntários classificados
como classe 4 de Mallampati foi 44% menor do que voluntários não obesos na mesma
classificação de Mallampati, sugerindo essa classificação como um fator agravante para
a má deposição pulmonar de aerossol em indivíduos obesos.
Enquanto isso, a Cânula nasal de alto fluxo como meio de entrega de medicação
inalatória para pacientes com DPOC mostrou um percentual similar de deposição
pulmonar dessa medicação em relação à inalação via nasal sem alto fluxo. Foi
observado que em ambos os sistemas houve grandes perdas de medicação no circuito
utilizado. A função de promoção da PEEP, por sua vez, não exerceu influência sobre os
pacientes obesos, promovendo semelhante deposição pulmonar, em comparação aos
pacientes não obesos.
Por fim, o uso do espaçador do nebulizador Mesh é responsável por um aumento
significativo de medicação ofertada durante o tratamento. Porém esse maior quantitativo
se reflete em maior impactação nas vias aéreas superiores pois parece não haver
mudanças nas características do aerossol inalado com esse dispositivo.
96
Os nossos resultados, direcionados para a prática clínica, podem levar a
avaliação do grau de Mallampati modificado a tornar-se parte do protocolo de avaliação
prévia à indicação de medicações inalatórias em pacientes obesos. Caso a classificação
IV seja encontrada, deve-se levar em consideração a possibilidade de uma baixa
deposição pulmonar dessa medicação.
Enquanto isso, visto que a utilização da cânula nasal de alto fluxo como forma
de entrega de aerossol gera baixo percentual de deposição pulmonar, vale considerar a
possibilidade de ajuste da dosagem de medicação nesses casos. A pressão positiva
gerada pelo alto fluxo será capaz de direcionar essa medicação para regiões pulmonares
mais periféricas (região alvo).
O potencial de aumentar a quantidade de medicação inalada com o uso do
espaçador, associado ao nebulizador Mesh, é valioso para a busca de maior eficácia de
tratamentos inalatórios. No entanto, associado a esse efeito, há mais medicação
depositada em vias aéreas superiores. Assim, sugerimos que a opção pelo uso desse
dispositivo considere a segurança do paciente em relação a reações sistêmicas adversas
dessa medicação excedente em regiões extra pulmonares.
Perspectivas futuras e novos estudos
Diante dos resultados descritos nessa tese, é possível planejar novos passos a
serem tomados que sejam capazes de somar aos achados presentes, em benefício da
população em estudo. A interseção da pesquisa in vitro com a in vivo poderá trazer mais
conhecimento sobre o uso da cânula nasal de alto fluxo. Portanto, diante do
conhecimento adquirido nessa pesquisa, pretendemos desenvolver um modelo de
nasofaringe que possa ser adicionado ao atual modelo de orofaringe e seja capaz de
expor os desfechos da intervenção por alto fluxo de forma rápida e segura.
Além disso, as características da superfície dos modelos in vitro existentes é um
ponto que merece desenvolvimento. Torna-se necessário adequar a atual tecnologia de
impressão em 3D de células e tecidos, para aproximar-se cada vez mais das
características da superfície das vias aéreas em estudos de correlação in vitro/in vivo.
Outro fator que fomenta novos estudos nessa área é a elaboração de um projeto
multicêntrico que possa incluir indivíduos dos mais variados graus de obesidade,
97
saudáveis ou com DPOC, para gerar um grupo grande e mais representativo dessa
população. A análise do grau Mallampati poderá ser associada à frequência de episódios
de agudização da doença, à quantidade de medicação utilizada e ao prognóstico desses
pacientes. A maior compreensão nesse sentido poderá orientar a elaboração de
dispositivos específicos para inalação em indivíduos obesos ou a padrões de ajuste de
dosagens de medicamentos para essa população.
98
CAPÍTULO VIII – REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
ABRAMSON, Z. R. et al. Three-Dimensional Computed Tomographic Analysis
of Airway Anatomy. Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, v. 68, n. 2, p. 363–
371, 2010.
ANTHONISEN, N. R. et al. Hospitalizations and mortality in the lung health
study. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, v. 166, n. 3, p.
333–339, 2002.
ARI, A. et al. In vitro comparison of heliox and oxygen in aerossoldelivery
using pediatric high flow nasal cannula. Pediatric Pulmonology, v. 46, n. 8, p. 795–
801, 2011.
ARI, A. Jet, Ultrasonic, and Mesh Nebulizers: An Evaluation of Nebulizers for
Better Clinical Outcomes. Eurasian Journal of Pulmonology, v. 16, n. 1, p. 1–7, 2014.
ARI, A. Drug delivery interfaces: A way to optimize inhalation therapy in
spontaneously breathing children. World Journal of Clinical Pediatrics, v. 5, n. 3, p.
281, 2016.
ARI, A. AerossolDrug Delivery Through High Flow Nasal Cannula. Current
Pharmaceutical Biotechnology, v. 19, p. 877–882, 2017.
ATS/ERS. Standardisation of spirometry. The European respiratory journal,
v. 26, n. 2, p. 319–38, ago. 2005.
BHASHYAM, A. R. et al. AerossolDelivery through Nasal Cannulas: An In
Vitro Study. Journal of AerossolMedicine and Pulmonary Drug Delivery, v. 21, n.
2, p. 181–188, jun. 2008.
BILSTON, L. E.; GANDEVIA, S. C. Biomechanical properties of the human
upper airway and their effect on its behavior during breathing and in obstructive sleep
apnea. Journal of applied physiology (Bethesda, Md. : 1985), v. 116, n. 3, p. 314–24,
2014.
BRYANT, J. et al. Improving medication adherence in chronic obstructive
99
pulmonary disease: a systematic review. Respiratory research, v. 14, p. 109, 2013.
BÜCKING, T. M. et al. From medical imaging data to 3D printed anatomical
models. PLoS ONE, v. 12, n. 5, p. 1–10, 2017.
BUIST, A. S. et al. International variation in the prevalence of COPD ( the
BOLD Study ): a population based prevalence study . PubMed Commons. Lancet
(London, England), v. 370, n. 9589, p. 741–50, 2015.
CARBERRY, J. C.; AMATOURY, J.; ECKERT, D. J. Personalized
Management Approach for OSA. Chest, n. March, p. 744–755, 2017.
CECERE, L.; LITTMAN, A. Obesity and COPD: associated symptoms, health-
related quality of life, and medication use. COPD, v. 8, n. 4, p. 275–284, 2011.
CELLI, B. R. et al. Standards for the diagnosis and treatment of patients with
COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J, v. 23, n. 6, p. 932–
946, 1 jun. 2004.
CHENG, S. et al. Healthy humans with a narrow upper airway maintain patency
during quiet breathing by dilating the airway during inspiration. The Journal of
Physiology, v. 592, n. 21, p. 4763–74, 2014.
CHENG, Y. S. Mechanisms of Pharmaceutical AerossolDeposition in the
Respiratory Tract. AAPS PharmSciTech, v. 15, n. 3, p. 630–640, 22 jun. 2014.
CORLEY, A. et al. High-flow nasal cannulae for respiratory support in adult
intensive care patients (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews, n. 5, p.
1–88, 2017.
D’ANZA, B.; KNIGHT, J.; GREENE, J. S. Does body mass index predict
tracheal airway size? Laryngoscope, p. 1–5, 2014.
DAILEY, P. A. et al. AerossolDelivery Through Adult High Flow Nasal
Cannula With Heliox and Oxygen. Respiratory Care, v. 62, n. 9, p. 1186–1192, set.
2017.
100
DARQUENNE, C. Aerossoldeposition in health and disease. Journal of
aerossolmedicine and pulmonary drug delivery, v. 25, n. 3, p. 140–7, 2012.
DECRAMER, M.; JANSSENS, W. Chronic obstructive pulmonary disease and
comorbidities. Lancet Respir Med, v. 1, p. 73–83, 2013.
DÍAZ, E. et al. Impact of obesity in patients infected with 2009 influenza
A(H1N1). Chest, v. 139, n. 2, p. 382–386, 2011.
DIRETRIZES BRASILEIRAS DE OBESIDADE/ABESO. Diretrizes brasileiras
de obesidade 2016/ABESO. 4.ed. - São Paulo, SP., p. 1–188, 2016.
DIXIT, D. et al. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease:
Diagnosis, management, and prevention in critically ill patients. Pharmacotherapy, v.
35, n. 6, p. 631–648, 2015.
DOLOVICH, M. B.; DHAND, R. Aerossoldrug delivery: Developments in
device design and clinical use. The Lancet, v. 377, n. 9770, p. 1032–1045, 2011.
DRAKE, M. G. High-Flow Nasal Cannula Oxygen in Adults: An Evidence-
based Assessment. Annals of the American Thoracic Society, v. 15, n. 2, p. 145–155,
fev. 2018.
DRIES, D. J. High-Flow Nasal Cannula: Where Does It Fit? Respiratory care,
v. 63, n. 3, p. 367–370, 2018.
DUGERNIER, J. et al. AerossolDelivery with Two Nebulizers Through High-
Flow Nasal Cannula: A Randomized Cross-Over Single-Photon Emission Computed
Tomography-Computed Tomography Study. Journal of AerossolMedicine and
Pulmonary Drug Delivery, v. 30, n. 5, p. 349–358, out. 2017.
DYSART, K. et al. Research in high flow therapy: Mechanisms of action.
Respiratory Medicine, v. 103, n. 10, p. 1400–1405, 2009.
ESPÍRITO-SANTO, H.; DANIEL, F. Calculating and reporting effect sizes on
scientific papers: p < 0.05 limitations in the analysis of mean differences of two groups.
Portuguese Journal of Behavioral and Social Research, v. 1, n. 1, p. 3–16, 2015.
101
FINK, J. B.; COLICE, G. L.; HODDER, R. Inhaler Devices for Patients with
COPD. COPD: Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, v. 10, n. 4, p.
523–535, 28 ago. 2013.
FOSBØL, M. O.; ZERAHN, B. Contemporary methods of body composition
measurement. Clinical Physiology and Functional Imaging, v. 35, n. 2, p. 81–97,
2015.
FRITZ, C. O.; MORRIS, P. E.; RICHLER, J. J. Effect size estimates: Current
use, calculations, and interpretation. Journal of Experimental Psychology: General,
v. 141, n. 1, p. 2–18, 2012.
GARCÍA-RIO, F. et al. Impact of obesity on the clinical profile of a population-
based sample with chronic obstructive pulmonary disease. PloS one, v. 9, n. 8, p.
e105220, 2014.
GOLD. Pocket guide to COPD diagnosis, management and prevention: a guide
for health care professionals. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung
Disease, Inc, 2018.
GOLSHAHI, L. et al. Intermittent AerossolDelivery to the Lungs During High-
Flow Nasal Cannula Therapy. Respiratory Care, v. 59, n. 10, p. 1476–1486, 1 out.
2014.
GROVES, N.; TOBIN, A. High flow nasal oxygen generates positive airway
pressure in adult volunteers. Australian Critical Care, v. 20, n. 4, p. 126–131, 2007.
HAMANN, A. Obesity Update 2017. Diabetologe, v. 13, n. 5, p. 331–341,
2017.
HARWOOD, R. et al. AerossolDelivery Through Adult High Flow Nasal
Cannula With Heliox and Oxygen. Respiratory Care, v. 62, n. 9, p. 1186–1192, 2017.
HESS, D. R. AerossolTherapy During Noninvasive Ventilation or High-Flow
Nasal Cannula. Respiratory Care, v. 60, n. 6, p. 880–893, 2015.
JONES, R. L.; NZEKWU, M.-M. U. The Effects of Body Mass Index on Lung
102
Volumes. Chest, v. 130, n. 3, p. 827–833, 2006.
KINGE, J. M.; MORRIS, S. Association between obesity and prescribed
medication use in England. Economics and human biology, v. 15, p. 47–55, 2014.
LABIRIS, N. R.; DOLOVICH, M. B. Pulmonary drug delivery. Part I:
Physiological factors affecting therapeutic effectiveness of aerosolized medications.
British Journal of Clinical Pharmacology, v. 56, n. 6, p. 588–599, 2003a.
LABIRIS, N. R.; DOLOVICH, M. B. Pulmonary drug delivery. Part II: The role
of inhalant delivery devices and drug formulations in therapeutic effectiveness of
aerosolized medications. British Journal of Clinical Pharmacology, v. 56, n. 6, p.
600–612, 2003b.
LAUBE, B. L. et al. What the pulmonary specialist should know about the new
inhalation therapies. European Respiratory Journal, v. 37, n. 6, p. 1308–1331, 2011.
LAUBE, B. L. The expanding role of aerosols in systemic drug delivery, gene
therapy and vaccination: an update. Translational respiratory medicine, v. 2, n. 3, p.
1–12, jan. 2014.
LAVORINI, F. et al. Dilemmas, confusion, and misconceptions related to small
airways directed therapy. Chest, p. 1345–1355, 2016.
LAW, J. A. From the Journal archives: Mallampati in two millennia: Its impact
then and implications now. Canadian Journal of Anesthesia, v. 61, n. 5, p. 480–484,
2014.
LEACH, C.; COLICE, G. L.; LUSKIN, A. Particle size of inhaled
corticosteroids: Does it matter? Journal of Allergy and Clinical Immunology, v. 124,
n. 6, p. S88–S93, dez. 2009.
LEE, S. L. et al. Mallampati class, obesity, and a novel airway trajectory
measurement to predict difficult laryngoscopy. Laryngoscope, v. 125, n. 1, p. 161–166,
2015.
LIMA FILHO, J. A.; GANEM, E. M.; DE CERQUEIRA, B. G. P. Reevaluation
103
of the Airways of Obese Patients Undergone Bariatric Surgery after Reduction in Body
Mass Index. Brazilian Journal of Anesthesiology, v. 61, n. 1, p. 31–40, jan. 2011.
LITTLETON, S. W.; TULAIMAT, A. The effects of obesity on lung volumes
and oxygenation. Respiratory Medicine, v. 124, n. April, p. 15–20, mar. 2017.
LONGEST, P. W.; HOLBROOK, L. T. In silico models of aerossoldelivery to
the respiratory tract - Development and applications. Advanced Drug Delivery
Reviews, v. 64, n. 4, p. 296–311, 2012.
LUO, J. et al. Positive End-Expiratory Pressure Effect of 3 High-Flow Nasal
Cannula Devices. Respiratory Care, v. 62, n. 7, p. 888–895, jul. 2017.
MACINTYRE, N. R. Humidified high-flow nasal cannula oxygen-more than
just supplemental oxygen. Critical Care Medicine, v. 45, n. 12, p. 2103–2104, 2017.
MCGARRY, M. E. et al. Obesity and bronchodilator response in black and
hispanic children and adolescents with asthma. CHEST, v. 147, n. 6, p. 1591–1598,
2015.
MELANI, A. S. et al. Inhaler mishandling is very common in patients with
chronic airflow obstruction and long-term home nebuliser use. Respiratory Medicine,
v. 106, n. 5, p. 668–676, 2012.
MELO, L. C.; SILVA, M. A. M. DA; CALLES, A. C. DO N. Obesity and lung
function: a systematic review. Einstein (São Paulo), v. 12, n. 1, p. 120–125, 2014.
MILLER, M. R. et al. Standardisation of spirometry. The European
respiratory journal, v. 26, n. 2, p. 319–38, ago. 2005.
MINISTÉRIO DA SAÚDE. Indicadores de saúde. Disponível em:
<http://portalms.saude.gov.br/dados-e-indicadores-da-saude>. Acesso em: 8 mar. 2018.
MURPHY, C.; WONG, D. T. Airway management and oxygenation in obese
patients. Canadian Journal of Anesthesia, v. 60, n. 9, p. 929–945, 2013.
NEWMAN, S. et al. Standardization of Techniques for Using Planar (2D)
104
Imaging for AerossolDeposition Assessment of Orally Inhaled Products. Journal of
AerossolMedicine and Pulmonary Drug Delivery, v. 25, n. S1, p. S-10-S-28, 2012.
NISHIMURA, M. High-Flow Nasal Cannula Oxygen Therapy in Adults:
Physiological Benefits, Indication, Clinical Benefits, and Adverse Effects. Respiratory
Care, v. 61, n. 4, p. 529–541, 1 abr. 2016.
O’DONNELL, D. E.; CIAVAGLIA, C. E.; NEDER, J. A. When obesity and
chronic obstructive pulmonary disease collide: Physiological and clinical consequences.
Annals of the American Thoracic Society, v. 11, n. 4, p. 635–644, 2014.
OCHS-BALCOM, H. M. et al. Pulmonary function and abdominal adiposity in
the general population. Chest, v. 129, n. 4, p. 853–862, 2006.
OECD DIRECTORATE FOR EMPLOYMENT. Obesity Update. n. June, p. 1–
8, 2014.
PARKE, R. L.; ECCLESTON, M. L.; MCGUINNESS, S. P. The Effects of
Flow on Airway Pressure During Nasal High-Flow Oxygen Therapy. Respiratory
Care, v. 56, n. 8, p. 1151–1155, 2011.
PARKE, R. L.; MCGUINNESS, S. P. Pressures Delivered By Nasal High Flow
Oxygen During All Phases of the Respiratory Cycle. Respiratory Care, v. 58, n. 10, p.
1621–1624, 2013.
PEREIRA, C.; SATO, T.; RODRIGUES, S. New reference values for forced
spirometry in white adults in Brazil. J. Bras. Pneumol, v. 33, n. 4, p. 397–406, 2007.
PERRY, S. A. et al. Influences of Cannula Size and Flow Rate on AerossolDrug
Delivery Through the Vapotherm Humidified High-Flow Nasal Cannula System. v. 14,
n. 5, 2013.
PETERS, U. et al. Beyond BMI Obesity and Lung Disease. Chest, n. March, p.
702–709, 2018.
PLOTNIKOW, G. A. et al. Effects of High-Flow Nasal Cannula on End-
Expiratory Lung Impedance in Semi-Seated Healthy Subjects. Respiratory Care, v. 63,
105
n. 8, p. 1016–1023, 2018.
RAM, F. et al. Non-invasive positive pressure ventilation for treatment of
respiratory failure due to exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease.
Cochrane Database of Systematic Reviews, n. 4, 2003.
RÉMINIAC, F. et al. AerossolTherapy in Adults Receiving High Flow. v. 28, n.
0, p. 1–8, 2015.
SAGALLA, R. B.; SMALDONE, G. C. Capturing the Efficiency of Vibrating
Mesh Nebulizers : Minimizing Upper Airway Deposition. v. 27, n. 5, p. 1–8, 2014.
SANCHIS, J. et al. Inhaler devices-From theory to practice. Respiratory
Medicine, v. 107, n. 4, p. 495–502, 2013.
SCHWAB, R. J. et al. Digital Morphometrics. Chest, v. 152, n. 2, p. 330–342,
2017.
SPOLETINI, G. et al. Heated humidified high-flow nasal oxygen in adults:
Mechanisms of action and clinical implications. Chest, v. 148, n. 1, p. 253–261, 2015.
STEIN, S. W.; THIEL, C. G. The History of Therapeutic Aerosols: A
Chronological Review. Journal of AerossolMedicine and Pulmonary Drug Delivery,
v. 30, n. 1, p. 20–41, 2017a.
STEIN, S. W.; THIEL, C. G. The History of Therapeutic Aerosols: A
Chronological Review. Journal of AerossolMedicine and Pulmonary Drug Delivery,
v. 30, n. 1, p. 20–41, fev. 2017b.
TIAN, G.; HINDLE, M.; LONGEST, P. W. Targeted lung delivery of nasally
administered aerosols. AerossolScience and Technology, v. 48, n. 4, p. 434–449, 2014.
TSUIKI, S. et al. Oropharyngeal crowding and obesity as predictors of oral
appliance treatment response to moderate obstructive sleep apnea. Chest, v. 144, n. 2, p.
558–563, 2013.
WHO. WHO | Obesity and overweight. Disponível em:
106
<http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/#.WjAGrVU_xps.mendeley>.
Acesso em: 12 dez. 2017.
WILLSON, D. F. Aerosolized Surfactants, Anti-Inflammatory Drugs, and
Analgesics. Respiratory Care, v. 60, n. 6, p. 774–793, 2015.
YOHANNES, A. M. et al. Longterm course of depression trajectories in patients
with COPD: A three year follow-up analysis of the Evaluation of COPD Longitudinally
to Identify Predictive Surrogate Endpoints (ECLIPSE) cohort. Chest, v. 149, n. 4, p.
916–26, jan. 2016.
ZHU, Y. et al. High-flow nasal cannula oxygen therapy versus conventional
oxygen therapy in patients with acute respiratory failure: A systematic review and meta-
analysis of randomized controlled trials. BMC Pulmonary Medicine, v. 17, n. 1, p. 1–
10, 2017.
107
CAPÍTULO IX – APÊNDICES E ANEXOS
Apêndice 1 – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
DEPARTAMENTO DE FISIOTERAPIA
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
Cópia do Voluntário
Este é um convite para você participar da pesquisa: “Aerossolterapia com
Cânula Nasal de Alto Fluxo em indivíduos obesos com DPOC: eficácia sobre o padrão
de deposição pulmonar e determinação de fatores preditores” que tem como pesquisador
responsável Taciano Dias de Souza Rocha.
Esta pesquisa pretende medir a via aérea superior (região da garganta) de adultos
obesos com e sem DPOC e comparar com as medidas de adultos com peso normal, com
e sem DPOC. Além disso, queremos saber se o uso de um dispositivo chamado Cânula
Nasal de Alto Fluxo, que manda oxigênio a uma velocidade alta para ajudar na
qualidade da nebulização.
O motivo que nos leva a fazer este estudo é entender melhor as características da
anatomia dos pacientes obesos e com DPOC que possam interferir na nebulização deles,
além de planejar alguma forma de ajudar no tratamento desses pacientes.
Caso você decida participar da pesquisa, você deverá comparecer ao Hospital
das Clínicas (UFPE) em três dias. No primeiro dia faremos três avaliações: Espirometria
(para avaliar sua função pulmonar), Tomografia Computadorizada, Tomografia de
Impedância Elétrica (para fazer as medidas da via aérea na altura do pescoço, sem
causar qualquer dor nem desconforto). No segundo dia, você receberá nebulização com
uso de Cânula Nasal de Alto Fluxo. No terceiro dia você receberá nebulização, com as
mesmas características, sem a Cânula Nasal de Alto Fluxo.
A previsão de riscos é mínima. A substância utilizada para marcar o
broncodilatador e observar sua deposição pela Cintilografia é radioativa, mas não
oferece riscos à saúde pois a sua quantidade é mantida em valores mínimos, inofensivos
108
ao voluntário e ao pesquisador. Esse contato chega a ser mais fraco do que quando você
faz um Raio X. Pode ocorrer uma breve sensação desconforto por deitar-se e aguardar
cerca de 5 minutos sem mover-se para realizar a tomografia. Isso será minimizado por
mudança de postura e breve caminhada, sempre que necessário. A realização da
Tomografia de Impedância Elétrica implicará apenas na utilização de uma cinta na
região torácica, utilizando-se material descartável estéril para sua aplicação, sem gerar
nenhum desconforto. Assim, os riscos são semelhantes àqueles sentidos num exame
físico ou psicológico de rotina.
Você terá como benefícios a avaliação completa da sua condição respiratória e a
possibilidade de acompanhamento dos sintomas da doença. Além disso, será possível
medir as características que permitirão o ajuste de doses de medicamento, e os
pesquisadores também o orientarão quanto à utilização de medicamentos orais e/ou
inalatórios, com o objetivo de aumentar a aderência ao tratamento e reduzir a
intensidade dos sintomas da DPOC.
Em caso de algum problema que você possa ter (relacionado com a pesquisa),
você terá direito a assistência gratuita que será prestada pelo pesquisador responsável
Taciano Dias de Souza Rocha e durante todo o período da pesquisa você poderá tirar
suas dúvidas ligando para pessoalmente, ou pelo telefone: (81) 99607-2870.
Você tem o direito de se recusar a participar ou retirar seu consentimento, em
qualquer fase da pesquisa, sem nenhum prejuízo para você. Os dados que você irá nos
fornecer serão confidenciais e serão divulgados apenas em congressos ou publicações
científicas, não havendo divulgação de nenhum dado que possa lhe identificar. Esses
dados serão guardados pelo pesquisador responsável por essa pesquisa em local seguro
e por um período de 5 anos.
Se você tiver algum gasto pela sua participação nessa pesquisa, ele será
assumido pelo pesquisador e reembolsado para você. Se você sofrer algum dano
comprovadamente decorrente desta pesquisa, você será indenizado.
Qualquer dúvida sobre a ética dessa pesquisa você deverá ligar para o Comitê de
Ética em Pesquisa da Universidade Federal do Rio Grande do Norte, telefone (84)
3215-3135. Este documento foi impresso em duas vias. Uma ficará com você e a outra
109
com o pesquisador responsável Taciano Dias de Souza Rocha.
_______________ (rubrica do Participante) ______________ (rubrica do Pesquisador)
Consentimento Livre e Esclarecido
Após ter sido esclarecido sobre os objetivos, importância e o modo como
os dados serão coletados nessa pesquisa, além de conhecer os riscos, desconfortos e
benefícios que ela trará para mim e ter ficado ciente de todos os meus direitos, concordo
em participar da pesquisa Aerossolterapia com Cânula Nasal de Alto Fluxo em
indivíduos obesos com DPOC: eficácia sobre o padrão de deposição pulmonar e
determinação de fatores preditores, e autorizo a divulgação das informações por mim
fornecidas em congressos e/ou publicações científicas desde que nenhum dado possa me
identificar.
Recife, ______ de _________ de________
__________________________________________
Assinatura do participante da pesquisa
Declaração do pesquisador responsável
Como pesquisador responsável pelo estudo Aerossolterapia com Cânula Nasal
de Alto Fluxo em indivíduos obesos com DPOC: eficácia sobre o padrão de deposição
pulmonar e determinação de fatores preditores, declaro que assumo a inteira
responsabilidade de cumprir fielmente os procedimentos metodologicamente e direitos
que foram esclarecidos e assegurados ao participante desse estudo, assim como manter
sigilo e confidencialidade sobre a identidade do mesmo.
Declaro ainda estar ciente que na inobservância do compromisso ora assumido
Impressão datiloscópica do participante
110
estarei infringindo as normas e diretrizes propostas pela Resolução 466/12 do Conselho
Nacional de Saúde – CNS, que regulamenta as pesquisas envolvendo o ser humano.
Recife, _________ de ____________ de _______
______________________________________
Assinatura do pesquisador responsável
Pesquisador Responsável
Taciano Dias de Souza Rocha - CREFITO 131552 - F
E-mail: taciano_rocha@hotmail.com
Rua Dr. Berardo 82, 1002. Madalena Recife - PE.
Recife – PE. CEP 52610-300
Telefone: (81) 3236-1539
111
Observações:
Intervenção Situaçã
o
Dat
a
CNAF
CONTROLE
Apêndice 2 – Ficha de Avaliação dos voluntários
Circunferências Sinais Dados Antropométricos
Pescoço FR Peso Altura IMC
Abdômen FC Massa Magra % Massa Magra
Cintura SaO2 Massa Gorda % Massa Gorda
Quadril PA
Nome: Data:
Endereço:
Data de Nasc.: Idade: Estado Civil: Ocupação:
Telefone: Celular: Sexo: M F Médico:
DPOC: Sim; Não Fumo: Sim; Não; Ex Quant. de Cigarros:
Medicações em uso:
Comorbidades: Diabetes; Hipertensão; Etilismo; Asma; Bronquiectasia; TB
Outros:
Espirometria
Variável Pré Inalação Pós inalação
VEF1
VEF1 %
CVF
CVF%
VEF1/CVF
VEF1/CVF%
PFE
PFE%
FEF25-75
112
Ap
ênd
ice
3 –
CA
T (COPD assessment test)
Tomografia
Volume de V.A.S Área de Secção Trans. Média
Área da Superfície Área de Secção Trans. Mínima
Comprimento de V.A.S Dist. Tub. Mandibular/Hióide
Espaço Retropalatar Área Retropalatar Mínima
Espaço Retrofaríngeo Área Retrofaríngea Mínima
113
Apêndice 4 – Escala modificada de MRC (mMRC)
114
Anexo 1 – Parecer Consubstanciado do CEP
PARECER CONSUBSTANCIADO DO CEP
DADOS DA EMENDA
Título da Pesquisa: AEROSSOLTERAPIA COM PRESSÃO
EXPIRATÓRIA POSITIVA EM INDIVÍDUOS OBESOS COM DPOC: EFICÁCIA
SOBRE O PADRÃO DE DEPOSIÇÃO PULMONAR E DETERMINAÇÃO DE
FATORES PREDITORES. Pesquisador: Taciano Dias de Souza Rocha Área
Temática:
Versão: 3
CAAE: 57946516.0.0000.5537
Instituição Proponente: Pós-Graduação em Fisioterapia
Patrocinador Principal: FUNDACAO DE AMPARO A CIENCIA E
TECNOLOGIA - FACEPE Conselho Nacional de Desenvolvimento e Tecnologia
DADOS DO PARECER Número do Parecer: 1.953.825
Apresentação do Projeto:
O presente projeto tem nível de abrangência de Doutorado e visa a compreensão
dos fatores que influenciam diretamente na efetividade da deposição de drogas
inalatórias em pacientes obesos com doença pulmonar obstrutiva crônica e a formulação
de estratégias alternativas específicas que potencializem o controle da evolução da
doença. Um ensaio clínico do tipo crossover do qual se derivarão dois artigos distintos.
A população será composta por homens e mulheres com idade entre 45– 70 anos que
formarão quatro grupos distintos: obesos sem DPOC; obesos com DPOC; não obesos
115
sem DPOC; não obesos com DPOC. Destes, serão avaliadas as seguintes variáveis:
Medidas Antropométricas; Função pulmonar (espirometria); Padrão de deposição de
aerossol (Cintilografia); Anatomia de Vias Aéreas Superiores (por tomografia
computadorizada e Ultrassonografia. O Pesquisador responsável solicita interposição de
emenda ao projeto original, visando a inclusão Tomografia de Impedância Elétrica
(TIE) com o objetivo de avaliar a ventilação pulmonar em respiração espontânea, dos
indivíduos incluídos na pesquisa como forma de correlacionar com o padrão de
deposição pulmonar do aerossol.
Objetivo da Pesquisa:
Hipótese:
Página 01 de
2.1. Hipótese 1 (estudo 1): Há relação das variáveis anatômicas de vias aéreas
superiores (orofaringe) com o padrão de deposição de medicamentos inalatórios em
pacientes com DPOC, obesos e não obesos.
2.2. Hipótese 2 (estudo 2): O uso da válvula EPAP durante a inalação de
broncodilatadores em pacientes obesos com DPOC é capaz de reduzir a impactação da
medicação em vias aéreas superiores e, consequentemente, melhorar a deposição em
vias aéreas mais distais.
Objetivo Primário:
Determinar as características anatômicas de vias aéreas superiores que influenciam na
deposição pulmonar de aerossol em indivíduos obesos com DPOC e utilizar a válvula
EPAP como recurso para otimização da qualidade dessa deposição.
Objetivos Secundários:
a) Avaliar a relação entre as medidas anatômicas das vias superiores (Volume da
via aérea; Área da superfície; Comprimento; Área de secção transversal média; Espaço
retropalatar; Área de secção transversal mínima; Área retropalatar mínima; Área
retrofaríngea mínima; Espaço Retrofaríngeo) e o padrão de deposição de fármaco
inalatório (quantidade de fármaco em relação às regiões pulmonares, central e
periférica) em indivíduos obesos e não obesos, com DPOC, comparados a indivíduos
obesos e não obesos, sem DPOC.
116
b) Definir se há, entre as características antropométricas da amostra e suas
variáveis anatômicas de vias aéreas superiores, fatores que sejam capazes de predizer a
quantidade de fármaco depositado que será depositado em vias aéreas inferiores
(distais), assim como da quantidade de fármaco impactado nas vias aéreas superiores
(proximais) em indivíduos obesos e não obesos, com DPOC.
c) Avaliar se a utilização de pressão positiva gerada pela válvula EPAP seria capaz
de aumentar a quantidade de fármaco depositado em vias aéreas inferiores e,
consequentemente, gerar melhora na função pulmonar de indivíduos obesos e não
obesos, com DPOC, comparados a indivíduos obesos e não obesos, sem DPOC.
Avaliação dos Riscos e Benefícios:
a) Para a realização da tomografia o paciente deverá se manter imóvel deitado com
as costas na maca durante aproximadamente 5 minutos. Esta posição pode tornar-se
incômoda e desconfortável.
b) Para ser possível quantificar a medicação que realmente chegará ao pulmão, esta
é enriquecida com um material capaz de emitir leve quantidade de radiação que será
lida pela máquina de cintilografia. No entanto, a exposição à radiação é mantida em
valores inofensivos ao voluntário e ao pesquisador, devido à grande diluição da
substância utilizada.
c) A avaliação dos volumes e capacidades respiratórias (espirometria) requer
esforço do paciente, a fim de obter dados fidedignos. O esforço de soprar no dispositivo
poderá acarretar cansaço temporário, que é aliviado com períodos de repouso caso
necessário.
Benefícios:
a) Avaliação completa da condição respiratória e acompanhamento dos sintomas
da doença.
b) Quantificação de características que permitirão ajustes (se necessário) na orientação
das medicações em uso, permitindo aumentar a aderência ao tratamento e a redução
da intensidade dos sintomas da DPOC.
117
c) Orientações e treinamento quanto à utilização de medicamentos orais e/ou inalatórios
a fim de obter uma efetividade perfeita e diminuir a ocorrência de reações adversas.
d) Indicação dos participantes a grupos de reabilitação cardiopulmonar em andamento.
Comentários e Considerações sobre a Pesquisa:
A interposição de emenda ao projeto original está bem justificada visto que o
pesquisador ao iniciar a coleta de dados percebeu que a utilização da Tomografia de
Impedância Elétrica (TIE) com o objetivo de avaliar a ventilação pulmonar em
respiração espontânea, dos indivíduos incluídos na pesquisa como forma de
correlacionar com o padrão de deposição pulmonar do aerossol possibilitará um
resultado mais elaborado e completo. Considerando que, a Tomografia de Impedância
Elétrica (TIE) tem se mostrado um instrumento útil para monitorização da ventilação
regional pulmonar. É um instrumento barato, quando comparado com a tomografia
computadorizada ou ressonância magnética, não invasivo, sem efeitos colaterais e
permite monitorização contínua da ventilação regional pulmonar com grande resolução
temporal (superior à tomografia computadorizada) em tempo real 1, 2. Sua vantagem
reside no fato de permitir uma avaliação não invasiva da ventilação regional do pulmão
com grande resolução temporal em tempo real e de forma dinâmica sem submeter o
indivíduo à radiação. A TIE já é útil na titulação adaptativa da PEEP em pacientes em
ventilação mecânica e, assim, pode desempenhar um papel importante na
individualização de estratégias de ventilação não invasiva em pacientes com DPOC e
indivíduos obeso.
Considerações sobre os Termos de apresentação obrigatória:
Os termos de apresentação obrigatória foram apresentados na versão original do
protocolo de pesquisa que foi aprovado sob parecer consubstanciado nº 1.762.408,
datado de 05/10/2016. Na versão atual, por ocasião da interposição da emenda foram
apresentados PB projeto de pesquisa, projeto de pesquisa completo e TCLE com as
alterações propostas.
Recomendações: Enviar os relatórios da pesquisa parcial e final através da
Plataforma Brasil.
118
Conclusões ou Pendências e Lista de Inadequações:
Após análise da interposição de emenda ao projeto original, examinada tomando
como base a Resolução nº 466/12 do Conselho Nacional de Saúde – CNS e Norma
operacional 001/2013, o CEP Central/UFRN considera pertinente a solicitação, visto
que a inclusão da Tomografia de Impedância Elétrica (TIE) constitui um ajuste
importante que contribuirá para a melhor avaliação ventilação pulmonar em respiração
espontânea dos participantes da pesquisa.
Considerações Finais a critério do CEP:
Em conformidade com a Resolução 466/12 do Conselho Nacional de Saúde - CNS e
Manual Operacional para Comitês de Ética - CONEP é da responsabilidade do
pesquisador responsável:
1. elaborar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido - TCLE em duas vias,
rubricadas em todas assuas páginas e assinadas, ao seu término, pelo convidado a
participar da pesquisa, ou por seu representante legal, assim como pelo pesquisador
responsável, ou pela (s) pessoa (s) por ele delegada(s), devendo as páginas de
assinatura estar na mesma folha (Res. 466/12 - CNS, item IV.5d);
2. desenvolver o projeto conforme o delineado (Res. 466/12 - CNS, item XI.2c);
3. apresentar ao CEP eventuais emendas ou extensões com justificativa (Manual
Operacional para Comitês de Ética - CONEP, Brasília - 2007, p. 41);
4. descontinuar o estudo somente após análise e manifestação, por parte do Sistema
CEP/CONEP/CNS/MS que o aprovou, das razões dessa descontinuidade, a não ser
em casos de justificada urgência em benefício de seus participantes (Res. 446/12 -
CNS, item III.2u);
5. elaborar e apresentar os relatórios parciais e finais (Res. 446/12 - CNS, item XI.2d);
6. manter os dados da pesquisa em arquivo, físico ou digital, sob sua guarda e
responsabilidade, por um período de 5 anos após o término da pesquisa (Res. 446/12 -
CNS, item XI.2f);
7. encaminhar os resultados da pesquisa para publicação, com os devidos créditos aos
pesquisadores associados e ao pessoal técnico integrante do projeto (Res. 446/12 -
CNS, item XI.2g) e,
8. justificar fundamentadamente, perante o CEP ou a CONEP, interrupção do projeto ou
não publicação dos resultados (Res. 446/12 - CNS, item XI.2h).
119
Este parecer foi elaborado baseado nos documentos abaixo relacionados:
Tipo Documento Arquivo Postagem Autor Situação
Informações Básicas
do Projeto
PB_INFORMAÇÕES_BÁSICAS_857153
_E1.pdf
24/01/2017
11:52:17
Aceito
Outros Justificativa_da_Ementa.docx 24/01/2017
11:48:46
Taciano Dias de
Souza Rocha
Aceito
Projeto Detalhado /
Brochura
Investigador
Projeto_Aerossol_Taciano_CEP_Atualiz
ado_ementa.docx
24/01/2017
11:47:39
Taciano Dias de
Souza Rocha
Aceito
TCLE / Termos de
Assentimento /
Justificativa de
Ausência
Termo_de_consentimento_livre_e_escla
recido.docx
24/01/2017
11:47:14
Taciano Dias de
Souza Rocha
Aceito
Outros Resposta_pendencias_Taciano_Rocha.
25/08/2016
12:32:55
Taciano Dias de
Souza Rocha
Aceito
Projeto Detalhado /
Brochura
Investigador
Projeto_Aerossol_Taciano_CEP_modific
ado.docx
25/08/2016
12:30:56
Taciano Dias de
Souza Rocha
Aceito
TCLE / Termos de
Assentimento /
Justificativa de
Ausência
TCLE_UFRN_Taciano_Rocha_modifica
do.docx
25/08/2016
12:30:03
Taciano Dias de
Souza Rocha
Aceito
Folha de Rosto Folha_de_Rosto_Preenchida_Taciano_
Rocha_modificado.pdf
25/08/2016
12:29:33
Taciano Dias de
Souza Rocha
Aceito
Declaração de
Pesquisadores
Formulario_CEP_UFRN.pdf 15/06/2016
15:09:35
Taciano Dias
de Souza
Rocha
Aceito
Declaração de
Pesquisadores
Declaracao_nao_inicio.pdf 15/06/2016
15:05:39
Taciano Dias
de Souza
Rocha
Aceito
Outros Carta_Anuencia_Dra_Simone.pdf 15/06/2016
15:03:50
Taciano Dias
de Souza
Rocha
Aceito
Outros Carta_Anuencia_Dr_Angelo.pdf 15/06/2016
15:02:36
Taciano Dias
de Souza
Rocha
Aceito
Situação do Parecer: Aprovado
Necessita Apreciação da CONEP: Não
120
NATAL, 08 de Março de 2017
Assinado por: LÉLIA MARIA GUEDES QUEIROZ
(Coordenador)
Anexo 2 – Regras de submissão da Revista CHEST
GENERAL MANUSCRIPT PREPARATION
When submitting to CHEST, authors will be asked to separately upload several distinct
files through ScholarOne Manuscripts. The following list includes the types of files that
may be required. More detailed information on each element is provided in the
following structured and labeled sections.
Cover letter (either entered as text or uploaded to the “Cover Letter” area)
Manuscript file (uploaded as “Main Document”), inclusive of:
Title page; Abbreviations list; Abstract; Text; Acknowledgments; References; Tables; Figure
legends.
Figure files
121
Supplemental material files for online only publication (upload as “Online Content Only”)
Permissions for republication or survey use (where applicable, upload as “Supplemental
File”)
Patient consent for publication (where applicable, upload as “Supplemental File”)
Abbreviation List
An alphabetical list of all abbreviations used in the paper, followed by their full
definitions, should be provided on submission. Each abbreviation should be expanded at
first mention in the text and noted parenthetically after expansion. Abbreviations should
only be used for terms that appear more than three times in text. To aid readers, please
use abbreviations sparingly.
Abstract
For Original Research studies (clinical trials, interventional studies, cohort studies, case-
control studies, epidemiologic assessments, surveys, systematic reviews, and meta-
analyses), the abstract should consist of the following sections:
Background; Methods; Results; Conclusions; Clinical Trial Registration (registrar,
website, and registration number), where applicable
The sections should briefly describe, respectively, the problem being addressed in the
study, how the study was performed (including numbers of patients or laboratory
subjects), the significant results, and what the authors conclude from the results. For all
other manuscript types requiring abstracts, CHEST requires a narrative (unstructured)
abstract. More information is available in Guidance for Specific Article Types.
Acknowledgments
The acknowledgments section will vary slightly by article type. Possible elements
include:
Guarantor statement, naming one author who takes responsibility for (is the guarantor
of) the content of the manuscript, including the data and analysis (Original Research)
Author contributions should define the individual contributions each author made to the
development of the manuscript and should include at minimum the three criteria
required for Authorship as defined by CHEST (required for Original Research). If several
authors made the same type of contributions, it is acceptable to combine them. An
example author contribution line is: "MLM had full access to all of the data in the study
and takes responsibility for the integrity of the data and the accuracy of the data
analysis, including and especially any adverse effects. MLM, MT, NAW, DRG, VAD,
and EG contributed substantially to the study design, data analysis and interpretation,
and the writing of the manuscript."
Financial/nonfinancial disclosures should match those provided on the title page
Role of the sponsors should detail what input or contributions, if any, were provided by the
funding sources in the development of the research and manuscript
Other contributions
Audioslides (Content Innovation)
122
The Journal encourages authors to create an AudioSlides presentation with their
published article. AudioSlides are brief, webinar-style presentations that are shown next
to the online article on ScienceDirect. This gives authors the opportunity to summarize
their research in their own words and to help readers understand what the paper is about.
More information and examples are available at http://www.elsevier.com/audioslides. Authors
of this journal will automatically receive an invitation e-mail to create an AudioSlides
presentation after acceptance of their paper.
Figures
Please make sure that artwork files are in an acceptable format (TIFF (or JPEG), EPS or
MS Office files) and with the correct resolution. If, together with your accepted article,
you submit usable color figures then Elsevier will ensure, at no additional charge, that
these figures will appear in color online (e.g., ScienceDirect and other sites) in addition
to color reproduction in print. For further information on the preparation of electronic
artwork, please see http://www.elsevier.com/artworkinstructions.
Radiologic or other diagnostic examination figures or other diagnostic testing figures
should have all patient-related numbering (including test date or medical record
numbers) or wording removed prior to submission.
Virtual Microscope (Content Innovations)
The journal encourages authors to supplement in-article microscopic images with
corresponding high resolution versions for use with the Virtual Microscope viewer. The
Virtual Microscope is a web-based viewer that enables users to view microscopic
images at the highest level of detail and provides features such as zoom and pan. This
feature for the first time gives authors the opportunity to share true high resolution
microscopic images with their readers. More information and examples are available
at http://www.elsevier.com/about/content-innovation/virtual-microscope. Authors of this journal
will receive an invitation e-mail to create microscope images for use with the Virtual
Microscope when their manuscript is first reviewed. If you opt to use this feature, please
contact virtual microscope@elsevier.com for instructions on how to prepare and upload the
required high resolution images.
3D Radiological Data (Content Innovations)
You can enrich your online article by providing 3D radiological data in DICOM format.
Radiological data will be visualized for readers using the interactive viewer embedded
within your article and will enable them to: browse through available radiological
datasets; explore radiological data as 2D series, 2D orthogonal MPR, 3D volume
rendering and 3D MIP; zoom, rotate, and pan 3D reconstructions; cut through the
volume; change opacity and threshold level; and download the data. Multiple datasets
can be submitted. Each dataset will have to zipped and uploaded to the online
submission system via the "3D radiological data" submission category. The
recommended size of a single uncompressed dataset is 200 MB or less. Please provide a
short informative description for each dataset by filling in the "Description" field when
uploading each ZIP file. Note: all datasets will be available for download from the
online article on ScienceDirect. So please ensure that all DICOM are anonymized prior to
submission. For more information, see http://www.elsevier.com/about/content-
innovation/radiological-data.
123
Figure Legends
All illustrations must be cited in consecutive numerical order within the text of the
manuscript. A legend for each illustration should be provided on a separate page of the
manuscript, not on the figure itself. Stains and magnifications for all photomicrographs
should be included in the legend. Any image manipulation (eg, splicing) should be
described in the legend. Permissions for any republished figures and any required patient
consent lines for identifiable images also should be noted in the legend.
Graphical abstract
Although a graphical abstract is optional, its use is encouraged as it draws more
attention to the online article. The graphical abstract should summarize the contents of
the article in a concise, pictorial form designed to capture the attention of a wide
readership. Graphical abstracts should be submitted as a separate file in the online
submission system. Image size: Please provide an image with a minimum of 531 × 1328
pixels (h × w) or proportionally more. The image should be readable at a size of 5 × 13
cm using a regular screen resolution of 96 dpi. Preferred file types: TIFF, EPS, PDF or
MS Office files. You can view Example Graphical Abstracts on our information site.
Authors can make use of Elsevier's Illustration Services to ensure the best presentation of
their images and in accordance with all technical requirements.
References
Authors are responsible for the accuracy and completeness of citations. In text,
references must be given as superscript numerals, numbered consecutively in the order
in which they appear in the text. If the first (or only) mention of a reference appears in a
Table, place the reference number after the Table call out in text. For example, if a
reference is in Table 3 and has not been called out any earlier in the text, then the text
call out should be, eg, "Table 327...". This will preserve numbering in citation
management software. The full citations must be listed in numerical order at the end of
the text. Each reference must contain, in order, the following:
Authors (last name initials), listing all when there are up to six; first three followed by
“et al” in the case of more than six authors
Title of article (sentence case, no quotation marks)
Publication source (italicized), when referring to a journal, the journal name should be
abbreviated according to Index Medicus
Year of publication
Volume number
Issue number
Page numbers (inclusive)
No spaces should be used from the year of publication through the final page number.
References to published abstracts may be included but must be noted as such. Please
note that no periods should be used after authors’ initials or after journal abbreviations;
however, periods should be inserted after the publication name and at the end of each
reference. Examples of commonly used reference types are noted below.
Journal Article
124
Sillen MJH, Speksnijder CM, Eterman R-MA, et al. Effects of neuromuscular electrical
stimulation of muscles of ambulation in patients with chronic heart failure: a systematic
review of the English-language literature. Chest.2009;136(1):44-61.
Barker E, Haverson K, Stokes CR, Birchall M, Baily M. The larynx as an
immunological organ: immunological architecture in the pig as a large animal
model. Clin Exp Immunol. 2006;143(1):6-14.
In-Press Journal Article
Annane D, Sebille V, Charpentier C, et al. Effect of treatment with low doses of
hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA. In
press. doi:10.1001/jama.288.7.862
Book
Shields TW, LoCicero J III, Reed CE, Feins RH. General Thoracic Surgery. 7th ed.
Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2009:200-232.
Book Chapter
Stone AC, Klinger JR. The right ventricle in pulmonary hypertension. In: Hill NS,
Farber HW, eds. Pulmonary Hypertension. New York, NY: Humana Press; 2008:93-126.
Abstract
Garg N, Garg G, Christensen G, Singh A. Acute coronary syndrome caused by coronary
artery mycotic aneurysm due to methicillin-resistant staphylococcus aureus [abstract].
Chest. 2008;134(suppl):1001S.
For assistance in formatting other types of references, please refer to the American
Medical Association Manual of Style.1
References:
JAMA and Archives Journals. American Medical Association Manual of Style: a guide for authors
and editors. 10th ed. New York, NY: Oxford University Press.
Data References
This journal encourages you to cite underlying or relevant datasets in your manuscript
by citing them in your text and including a data reference in your Reference List. Data
references should include the following elements: author name(s), dataset title, data
repository, version (where available), year, and global persistent identifier. Add
[dataset] immediately before the reference so we can properly identify it as a data
reference. The [dataset] identifier will not appear in your published article.
AudioSlides
The journal encourages authors to create an AudioSlides presentation with their
published article. AudioSlides are brief, webinar-style presentations that are shown next
to the online article on ScienceDirect. This gives authors the opportunity to summarize
their research in their own words and to help readers understand what the paper is
about. More information and examples are available. Authors of this journal will automatically
receive an invitation e-mail to create an AudioSlides presentation after acceptance of
their paper.
125
Data visualization
Include interactive data visualizations in your publication and let your readers interact
and engage more closely with your research. Follow the instructions hereto find out
about available data visualization options and how to include them with your article.
Supplemental Material/Appendices
Authors may submit supplemental material (ie, material that will be published only with
the online version of the journal) if it enhances a study. The main text must stand alone,
and the use of supplemental material should be judicious.
The same standards for ethics, copyright, permissions, and publication quality for the
full-text article apply to all supplemental material. Tables and figures for the main
article should be integrated with the main manuscript. The inclusion of a single table
and/or figure as supplemental material is not acceptable; that element should be
integrated into the text. References in supplemental material should be numbered
consecutively beginning with 1; if a reference appears in the main article, it must also be
included in the supplemental material and will likely have a different reference number.
Supplemental material should be thought of distinctly in this regard.
If any of the material included as supplemental material has been previously published,
the authors are responsible for obtaining the required permissions and attributing the
source material.
Appendices will no longer appear in CHEST articles, but may be included as
supplemental material, labeled e-Appendix. Lists of study participants, multicenter
institutional review board data, and the like are appropriate for e-Appendices.
Numbering
Each component of the supplemental material should be numbered and cited in
consecutive order in the text of the article. Authors should not intersperse supplemental
material consecutively with material for the print edition. The following convention
should be used for labeling and numbering material:
e-Table: number as e-Table 1, e-Table 2, etc
e-Figure: number as e-Figure 1, e-Figure 2, etc
e-Appendix: number as e-Appendix 1, e-Appendix 2, etc
Audio: number as Audio 1, Audio 2, etc
Video: number as Video 1, Video 2, etc (note, if shorter videos are combined into a
single file, label each portion, eg, Video 1A, Video 1B, etc.)
Example: The distribution of missed bronchoscopy skills data points across centers and
bronchoscopy milestones are depicted in e-Figure 1.
Formats
The manuscript title, author list, and heading “Supplemental Material” should be
included at the beginning of each file. The following formats can be uploaded as
“Online Content Only” in ScholarOne Manuscripts:
Video: Quicktime (.mov), Windows media (.wmv), Audio Video Interleave (.avi),
animated GIF (.gif), .mpeg, and .mp4. All movie clips should be provided at the desired
size and length (10 MB or 5 min maximum). Before submitting, authors should verify
126
that clips are viewable in Quicktime or Windows Media Player. In addition, a brief text
description should be provided in a word processing document explaining the video.
Authors are encouraged to supply a still image of the video file for inclusion as
reference in the print version of the article
Audio: .mp3, .wav, .au. In addition, a brief text description should be provided in a word
processing document explaining the audio file.
Tables: Must be provided as Word files. The total size of the document cannot exceed
8.5” x 11” inches.
Figures: .tiff, .png, .jpeg, and .gif. One word processing file should be provided that
contains brief captions for all figures.
Text: Microsoft Word (.doc, .docx), .rtf, and .txt files.
Tables
Tables should be self-explanatory and should not duplicate text material. They must be
numbered and cited in consecutive order in the text. Each must have a succinct title,
column and row headings, and (where appropriate) a legend describing abbreviations
and lettered footnotes at the bottom of the table. Tables should not contain any shading
or special symbols and any special formatting (bold, italics) must be explained in the
legend. Tables consisting of more than 10 columns are unacceptable and will not be
published. Tables should be provided as word processing documents, not in a
spreadsheet file format or as an image file. Tables may be added at the end of the main
document file.
Permissions for any republished tables should be noted in the legend.
See References for guidance on how to number and cite references that 1) appear only in
tables or 2) are first cited in tables that are called out before other references.
Tables used to describe or compare literature should include a column with the
following information from the source publication: lead author last name, year of
publication, and a numbered citation that corresponds to the full reference in the
manuscript reference list.
Text
Subheadings Within Articles
No more than 8 subheadings per article (in addition to headings such as Methods,
Results, Discussion). Each subheading can consist of only 5 words, including words
such as a, an, the, and, and.
Subheadings should be explanatory, but there is no need to repeat the title in every
heading.
Sample Original What Is Interdisciplinary Collaboration? | Why Should We Embrace the Concept of
Interdisciplinary Collaboration in Delivering Health Care? | Can an Interdisciplinary
Collaborative Model of Critical Care Be Successfully Implemented in a Large
Academic Medical Center, and Will It Be Associated With Favorable Outcomes? |
What Is Our Story? | What Was the New Philosophy and Model of Critical Care That
Emerged? | What Were the Building Blocks of Our Critical Care Model? | What Were
127
the Outcomes Associated With the Implementation of Our Interdisciplinary
Collaborative Model of Critical Care?
Sample Revised
Interdisciplinary Collaboration | Interdisciplinary Collaboration in Health-Care Delivery
| Implementing Collaborative Models | Our Story | New Philosophy and Model |
Building Blocks | Outcomes
The Guidance for Specific Article Types section provides more detail on how to format the
text.
Title Page
The title page should be submitted as the first page of the main text word processing file
and should include the following elements:
Word counts for the text and abstract in the upper left-hand corner
Title and short title/running head (of 50 characters or less)
Author list, showing all names in the order and format that they are to appear on
publication. Also, include any middle initials and the highest degree obtained, as well as
institutional affiliations. NOTE: Complete author information, including names, e-mail
addresses, and institutional affiliations must also be entered in ScholarOne Manuscripts
to facilitate the collection of the required forms.
Corresponding author information, with full mailing address and e-mail address (will
appear on publication). Do not include phone or fax numbers on the title page.
Summary conflict of interest statements for each author (or a statement indicating no
conflicts exist for the specified author[s])
Funding information, including any NIH grant numbers where applicable
Notation of prior abstract publication/presentation, including the name, date, and location of
the relevant meeting
GUIDANCE FOR SPECIFIC ARTICLE TYPES
In addition to following the general manuscript preparation instructions, authors should
refer to the specific instructions for the type of article they are submitting.
Section Title Consider
Unsolicited
(Y/Na)
Abstract (wd
max) Textd (wd
max) Reference (no.
max)
Ahead of the Curve N 250 2,500 50
Case Reports
(Selected Reports)
Y 150 750 20
Case Series Y 150 1,600 20
Chest Imaging &
Pathology for
Clinicians
Y none 1,600 20
CHEST Guidelines Y 250 tbd tbd
Commentary Y 250 2,500 50
128
Consensus
Statementsa
N 250c 3,800 75
Contemporary
Reviews in Critical
Care Medicine
N 250 3,500 75
Contemporary
Reviews in Sleep
Medicine
N 250 3,500 75
Correspondence Y none 400 5
Editorials N none 1,000 12
Errata Y none 400 n/a
Medical Ethics Y 250 3,500 75
Original Research Y 250b 2,500 75
Point/Counterpoint
Editorials
N none 1,000 12
Pulmonary, Critical
Care, and Sleep
Medicine Pearls
Y none 1,200 10
Recent Advances in
Chest Medicine
N 250 3,500 75
Retractions N none 400 n/a
Special Featuresa Y 250 3,500 75
Topics in Practice
Management N 250 2,500 50
Teaching, Education,
and Career Hub
(TEaCH)
N none 2,500 30
Translating Basic
Research Into
Clinical Practice
N 250 2,500 50
Ultrasound Corner Y none 1,200 10
aThese article types are solicited, but authors with ideas for topics are encouraged to
contact CHEST with their proposal via the Contact Us form. b Original Research articles must have a structured abstract. c Consensus Statements must also be submitted with an executive summary. dText word counts exclude abstract, references, figure legends, and tables. eFor case reports or commentaries follow instructions for those sections.
Original Research
Article Element Requirements
Abstract length
250 words, structured format, include clinical trial information for
randomized controlled trials
Text length 2,500 words
129
Reference count 75 references
Format
Text should include: Introduction, Materials and Methods, Results,
Discussion, and Conclusions
Acknowledgments Author guarantor statement and contributions required
Institutional Review Board (IRB) Approval
Most Original Research manuscripts must include a statement relating to institutional
review board (or equivalent) approval in the "Materials and Methods"
section. CHEST requires that authors include the committee name and approval number.
In multicenter studies, the list of relevant committees and approval numbers may be
included as an e-Appendix. See more information on IRB approval here.
Randomized Controlled Trials (RCT)
CHEST defines a randomized controlled trial (RCT) as "any research study that
prospectively assigns human participants or groups of humans to one or more health-
related interventions to evaluate the effects on health outcomes." Authors preparing
RCTs for submission to CHEST should follow the CONSORT (Consolidated Standards of
Reporting Trials) checklist and must include a CONSORT flowchart as Figure 1. Templates
for the generation of CONSORT flowcharts are available online.
In addition to following CONSORT, CHEST requires investigators to register their
clinical trials in an approved public trials registry. Approved public trials registries are
those that meet the criteria established by the World Health Organization(WHO). To register
a trial, authors must submit the details directly to any one of the WHO primary
registries. CHEST reserves the right to reject papers if it deems the disclosure at the
registry to be incomplete. An IRB statement is not a substitute for an approved clinical
trial registration.
Purely observational studies (those in which the assignment of the medical intervention
is not at the discretion of the investigator) do not require registration.
Other Study Types
The Equator Network provides checklists for other types of studies such as the STROBE
(Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology) statement.
Checklists are also available for cohort, case-control, and cross-sectional studies, and
authors are encouraged to follow these.
Confidence Interval
For clinical studies, the primary outcome expressed as the difference between groups
with a confidence interval (CI) on that difference should be provided in the Abstract and
in the main article. In most cases, P values should not be presented without an
accompanying effect estimate and CI. The CI is useful to readers because it indicates
the precision of an estimated population value.
Matching Language to Level of Evidence
CHEST endorses the recently published HEART Group Statement1 calling for better
matching language in Original Research to the evidence found in different study
designs.2 In short, in observational studies investigators should use descriptive
130
statements such as "we observed a lower risk" rather than a more definitive statement
such as "reduced the risk by" that are more appropriate to RCTs.
Editors of Heart Group Journals. Statement on matching language to the type of
evidence used in describing outcomes data. J Am Coll Cardiol. 2012;60(23):2420.
Kohli P, Cannon CP. The importance of matching language to type of evidence:
Avoiding the pitfalls of reporting outcomes data. Clin Cardiol. 2012:35:714-717.
Recent Advances in Chest
Medicine
Article Element Requirements
Abstract length 250 words, narrative format
Text length 3,500 words
Reference count 75 references
Recent Advances in Chest Medicine are state-of-the-art concise reviews intended to
frame a topic and focus on the new developments in this field in the past 2 to 4 years.
The audience is intended to be clinicians and clinician-scientists, with emphasis on
information that will inform practice. Topics in this section are developed and invited
by the CHEST Section Editors and Editor in Chief. Authors with suggestions for a topic
are encouraged to contact CHEST.
Retractions
The main purpose of retractions is to correct the literature. According to the Committee on
Publication Ethics, acceptable reasons for retraction include:
Clear evidence that findings are unreliable (either as a result of misconduct or honest
error);
The findings have previously been published elsewhere without proper cross-
referencing, permission, or justification;
It constitutes plagiarism; or It reports unethical research.
In cases in which one of the above situations arises, authors are required to contact
CHEST to explain the situation. Similarly, if CHEST learns of scientific misconduct and
believes that an article must be retracted, the Editorial Office will contact all authors.
Published retractions will take the form of a letter, signed by all authors of the original
work. The title of the letter will be "Notice of Retraction of…" followed by the full title
of the original publication. The letter will include the details on why the article is being
retracted and will include the full publication information of the original article both in a
parenthetical notation and as a reference. Prior to publication, all authors will be
required to submit the Author Agreement and Conflict of Interest Disclosure form. All
retractions will be indexed in PubMed and attached to the original article citation.
Anexo 3 - Regras de submissão da Revista Respiratory Care
GENERAL GUIDELINES
Ethics of Publication
131
Manuscripts must conform to the International Committee for Medical Journal
Editors’ (ICMJE) Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing, and
Publication of Scholarly Work in Medical Journals and to these instructions.
All authors must:
• Give consent to submission and publication of the work
• Have participated in the research and in the shaping of the manuscript
• Have read and approved the manuscript
• Be able to publicly discuss and defend the manuscript’s content
Authorship is not based on obtaining funding, offering advice, or similar.
Persons who contribute such may be mentioned in the Acknowledgments. Authors must
take responsibility for at least one component of the work, be able to identify who is
responsible for each other component, and be confident in their co-authors’ integrity.
The contributions of each author must be listed on the Title Page (literature
search, data collection, study design, data analysis, manuscript preparation, manuscript
review).
Any editorial contributions made by outside organizations, persons, funding
bodies, or persons employed by funding sources must be acknowledged on the Title
Page.
Duplicate Publication and Plagiarism
The manuscript must not have been previously published elsewhere and must
not be currently under consideration for publication elsewhere, including online. If any
part of the material (other than a brief abstract submitted to a national or international
meeting) has been published or is currently under consideration for publication
elsewhere, you must provide copies of all related material at the time of submission.
Conflict of Interest
The conflict of interest policy of Respiratory Care is consistent with that of
JAMA,1 ICMJE,2 CSE,3 and WAME.4 Disclosures must be made at the time of
submission and must be indicated on the title page. The Editor will decide whether the
presence of conflicts of interest affects the suitability of the manuscript for publication.
The Journal’s conflict of interest policy is as follows:
• A conflict of interest may exist whenever an author (or the author’s institution,
employer, or immediate family member) has financial or personal relationships
or affiliations that could influence or bias the author’s decisions, work, or
manuscript.
• All authors are required to disclose all potential conflicts of interest, including
specific financial interests and relationships and affiliations
• Disclosures of potential conflicts of interest should be for the previous 2-year
period. Authors must fully disclosure of all potential conflicts of interest,
whether or not related to the content of the paper. The type of relationship (eg,
consultant, speaker, employee) and monetary amount need not be specified. If
no financial or other potential conflicts of interest exist, a statement to this effect
must be included on the Title Page.
132
The following examples are considered conflicts of interest and require
disclosure:
• Being an employee of a company that designs, manufactures, or sells
respiratory care equipment
• Serving on an advisory board or as a consultant to such a company
• Having received a research grant or other grant-in-aid from such a company
• Having received honoraria for lectures, writing, or other educational activities
from such a company
• Holding a patent or having other financial interest in a respiratory care product
• Material support for research, including grants, donation of equipment and
supplies, and other paid contributions
These examples are intended to illustrate the types of relationships that
constitute conflicts of interest in the field of respiratory care, and are not meant to be
all-inclusive.
The conflict of interest policy also applies to the Journal’s Editors, Editorial
Board members, and all manuscript reviewers.
Disclosure of relationships will not necessarily affect the decision to publish a
manuscript. Having such relationships is not considered unethical. However, not
disclosing such relationships is unethical.
1. Flanagin A, Fontanarosa PB, DeAngelis CD. Update on JAMA’s conflict of
interest policy. JAMA 2006;296(2):220-221. doi: 10.1001/jama.296.2.220
2. International Committee of Medical Journal editors. Recommendations for the
conduct, reporting, editing, and publication of scholarly work in medical
journals. Updated December 2014. Accessed January 27, 2015
3. Council of Science Editors. Editorial policy statements approved by the CSE
Board of
Directors. http://www.councilscienceeditors.org/i4a/pages/index.cfm?pageid=3
332 Accessed January 27, 2015
4. World Association of Medical Editors. Recommendations on publication ethics
policies for medical journals. http://www.wame.org/about/recommendations-
on-publication-ethics-policie Accessed January 27, 2015
Industry Relationships
Respiratory Care requires authors to indicate the role of funding organizations or
sponsors in the design of the study, data collection, data analysis, and interpretation of
the data. Authors must also disclose the role of funding organizations in the preparation,
review, and approval of the manuscript. The setting where the study was conducted
must be indicated. Full disclosure of the role of funding sources must be included at the
beginning of the Methods section.
Individuals who provided paid contributions to the paper (including writers,
statisticians, epidemiologists, and any others involved with data management and
analyses) may meet the criteria for authorship. If they do not, they should be listed in
the Acknowledgment section.
133
Respiratory Care will not consider submissions that are ghost written by industry
employees or hired writers. Nor will the Journal consider submissions of industry-
sponsored studies in which the data were collected and analyzed solely by employees of
the company. Such studies are considered only if there is independent analysis of the
methods and data by someone at an academic institution, who has research and
publishing experience (eg, medical school, academic medical center, or government
research institute).
For additional information related to relationships between authors and industry,
refer to: Fontanarosa PB, Flanagin A, DeAngelis CD. Reporting conflicts of interest,
financial aspects of research, and role of sponsors in funded studies. JAMA
2005;294(1):110-111 doi: 10.1001/jama.294.1.110.
Registration of Clinical Studies
Respiratory Care will only consider clinical trials that are registered, as
appropriate, at ClinicalTrials.gov or equivalent.
Ethics of Investigation
All studies that include human subjects must indicate in the Methods section that
approval was received from the appropriate local institutional review board (IRB) or
Ethics Committee. This requirement applies to both retrospective and prospective
studies.
Authors must comply with the Health Insurance Portability and Accountability
Act (HIPAA) . This applies to any information (eg, text, photo, or radiograph) that
could potentially identify a patient or subject. Authors must provide written consent
from the individual, next of kin, or guardian.
All studies involving animals must indicate in the Methods section that approval
was received from the local IACUC (Institutional Animal Care and Use Committee) or
that the research was conducted in accordance with a national guideline (eg, Public
Health Service Policy on Humane Care and Use of Laboratory Animals ).
MANUSCRIPT TYPES
Original Research
Original research is a report of an original investigation. It must include: Title
Page, Structured Abstract, Key Words, Introduction, Methods, Results, Discussion,
Conclusions, References, and Quick Look. It may also include Tables, Figures, and
Acknowledgments. Supplementary Material, such as a survey instrument or details
related to the methods, may be provided for online publication only. Authors of
randomized clinical trials must follow the CONSORT guidelines. One of the figures
must be a CONSORT flow diagram.
Quality Improvement Projects
A well-done quality improvement project might be suitable for publication as
original research. This type of research is commonly performed in the healthcare setting
to understand and improve practice. Several considerations are important for a quality
improvement project to be suitable for publication. It must have generalizable interest
among the readers of the Journal and it must follow the scientific method. This means
that the study must have an identified question or hypothesis, approval from the
Institutional Review Committee, and statistical analysis of the data is necessary. Quality
improvement projects are submitted in the category “Original Research.”
134
Reviews
Narrative Reviews
A narrative review is a comprehensive review of the literature that does not
follow the rigor of a systematic review. It must include: Title Page, Outline,
Unstructured Narrative Abstract, Key Words, Introduction, Review of the Literature,
Summary, and References. The review of literature is typically divided into headings
and sub-heading specific to the subject matter. The Outline consists of the headings and
subheading of the paper. The review may also include Tables, Figures,
Acknowledgments, and Supplementary Material for online publication only. Narrative
reviews are usually written by persons with established expertise in the subject area.
A newer form of review is the scoping review. This has aspects of both narrative
and systematic reviews. A scoping review will typically include a detailed search for
relevant studies, and will include reports of various evidence levels (eg, randomized
clinical studies, observational studies, bench studies, case series). In a scoping review,
there is no critique of the individual studies included. The span of a scoping review
tends to be much broader than systematic reviews. A scoping review is submitted in the
category “Narrative Review.”
Systematic Reviews
Because of their methodological rigor, systematic reviews have become the
standard for synthesizing evidence in health care. A systematic review organizes
relevant evidence that fits pre-specified eligibility criteria to answer a specific research
question. It uses explicit, systematic methods to minimize bias in the identification,
selection, synthesis, and summary of studies. Some, but not all, systematic reviews
contain a meta-analysis. A meta-analysis uses statistical techniques to combine and
summarize the results of multiple studies. The systematic review must follow
the PRISMA guidelines. A systematic review must include: Structured Abstract, Key
Words, Introduction, Methods, Results, Discussion, Conclusions, and References. It
may also include Tables, Figures, Acknowledgments, and Supplementary Material for
online publication only. One of the Figures must be a PRISMA flow diagram. Other
figures might be the results of a meta-analysis (forest plots). Systematic reviews are
generally written by persons with established expertise in the subject area.
Editorial
An invited manuscript related to another paper published in the same issue. Must
include: Title Page, Text, and References. May also include Tables and Figures.
Correspondence
A brief communication responding to previously published material
in Respiratory Care. Must include: Title Page, Text, and References. May include
Tables and Figures. Correspondence is published online only.
PREPARING THE MANUSCRIPT
Title Page
For each author include:
• First name, middle initial, last name
• Academic degrees (eg, MSc, PhD, EdD). The Journal does not publish bachelor
degrees
135
• Credentials (eg, RRT, MD, RN)
• FAARC (Fellow of the American Association for Respiratory Care). The
Journal does not publish any other honorary titles
• Institutional affiliation and location (division, department, hospital, university,
city, state/province, country)
Indicate the specific contributions of each author to the paper:
• Literature search
• Data collection
• Study design
• Analysis of data
• Manuscript preparation
• Review of manuscript
Title Page must also include:
• Name and location of the institution where the study was performed
• Name, date, and location of any meeting or forum where research data were
previously presented, and who presented
• Sources of financial support
• Conflict of interest statement. If no potential conflicts of interest exist, a
statement to this effect must be included
Identify corresponding author and provide contact information
Abstract
A structured abstract for an original research study and a systematic review
includes these sections: Background, Methods, Results, and Conclusions. Abstracts
must not contain any facts or conclusions that do not also appear in the text.
An unstructured Abstract for a Narrative Review is written as a paragraph of
fewer than 300 words that provides a general overview of the paper.
Include the Abstract in the main manuscript text file.
Key Words
List 6–10 key words or phrases that reflect the content of your manuscript. Key
words may be selected from the Medical Subject Headings (MeSH terms) used by
MEDLINE.
Text
Double-space all text (including Tables and References). Number the pages.
Center and bold 1st level headings; flush-left and bold 2nd level headings; indent and
bold 3rd level headings.
References
References must be listed and numbered in the sequence in which they are first
cited in the text. Citations must conform to Journal style; see examples below. Authors
are responsible for accuracy of their references.
136
EndNote contains the style for Respiratory
Care: http://endnote.com/downloads/style/respiratory-care
Journal Article
Article. List the first 6 authors, then “et al”. Exception – in a paper with 7 total
authors, list all 7:
Wallet F, Delannoy B, Haquin A, Debord S, Leray V, Bourdin G, et al.
Evaluation of recruited lung volume at inspiratory plateau pressure with PEEP using
bedside digital chest x-ray in patients with acute lung injury/ARDS. Respir Care
2013;58(3):416-423.
Corporate authors:
Chang SY, Dabbagh O, Gajic O, Patrawalla A, Elie MC, Talmor DS, et al; on
behalf of the United States Critical Illness and Injury Trials Group: Lung Injury
Prevention Study Investigators (USCIITG-LIPS). Contemporary ventilator management
in patients with and at risk of ALI/ARDS. Respir Care 2013;58(4):578-588.
Article in a supplement:
del Giudice MM, Leonardi S, Ciprandi G, Galdo F, Gubitosi A, La Rosa M, et
al. Probiotics in childhood: allergic illness and respiratory infections. J Clin
Gastroenterol 2012;46(Suppl):S69-S72.
Corrected article:
Mireles-Cabodevila E, Hatipoğlu U, Chatburn RL. A rational framework for
selecting modes of ventilation. Respir Care 2013;58(2):348-366. Erratum in: Respir
Care 2013;58(4):e51.
Articles e-published online ahead of print:
Nozoe M, Mase K, Murakami S, Okada M, Ogino T, Matsushita K, et al. The
relationship between spontaneous expiratory flow-volume curve configuration and
airflow obstruction in elderly COPD patients. Respir Care 2013 [Epub ahead of
print] doi: 10.4187/respcare.02296
Abstract. Citing abstracts is highly discouraged. Those more than 3 years old
should not be used:
Blakeman TC, Rodriquez D, Branson RD. Evaluation of five chemical oxygen
generators (abstract). Respir Care 2012;57(10):1751.
Editorial:
Rouby JJ, Arbelot C, Brisson H, Lu Q, Bouhemad B. Measurement of alveolar
recruitment at the bedside: the beginning of a new era in respiratory monitoring?
(editorial). Respir Care 2013;58(3):539-542.
Editorial, no author given:
Asthma: not just for kids (editorial). Johns Hopkins Med Lett Health After 50
2012;24(8):6.
Letter:
Haynes JM. Expiratory reserve volume maneuver may be the preferred method
for some patients during spirometry testing (letter). Respir Care 2013;58(2):e14-e15.
author response: e15.
137
Books
Book. Corresponding pages should be cited whenever reference is made to
specific statements or content:
Wilkins RL, Stoller JK, Kacmarek RM. Egan’s fundamentals of respiratory care,
9th edition. St Louis: Mosby|Elsevier; 2009:400-404, 917.
Corporate authors:
Panel on Understanding Cross-National Health Differences Among High-
Income Countries; Committee on Population Division of Behavioral and Social
Sciences and Education; Board on Population Health and Public Health Practice;
National Research Council; Institute of Medicine of the National Academies. U.S.
health in international perspective: shorter lives, poorer health. Washington, DC:
National Academies Press; 2013.
Chapter:
Heffner JE. Chronic obstructive pulmonary disease. In: Hess DR, MacIntyre
NR, Mishoe SC, Galvin WF, Adams AB. Respiratory care principles and practice, 2nd
edition. Sudbury, MA: Jones & Bartlett; 2012:735-764.
Online Material
Static material must be listed in the References and include the digital object
identifier (DOI). Use a DOI for content published online only. Because these items are
static, there is no need to include an access date:
Ng S, King CS, Hang J, Clifford R, Lesho EP, Kuschner RA, et al. Severe
cavitary pneumonia caused by a non-equi Rhodococcus species in an immunocompetent
patient. Respir Care 2013;58(4):e47-e50. doi:10.4187/respcare.02017
Frequently changing material, such as an organization’s homepage, should be
cited in the text using the URL and access date. Do not include in References:
“….as recommended by the American Association for Respiratory Care
( http://www.aarc.org , Accessed January 27, 2015) …”
News sources:
Productivity at work improved for sleep apnea patients using CPAP. Medical
News Today: April 15,
2013. http://www.medicalnewstoday.com/releases/259016.php Accessed January 27,
2015.
Unpublished Work
Manuscript accepted but not yet published. A copy of cited unpublished
manuscripts should be uploaded:
Strickland SL. Year in review: airway clearance. Respir Care 2015 (in press).
Research not yet accepted for publication should be cited in the text as personal
communication. You must obtain written permission from the authors to cite
unpublished data.
“Recently, Smith et al found this treatment effective in 45 of 83 patients (Smith
R, personal communication, 2015).”
138
Your own unpublished work that has not been accepted for publication should be
mentioned in the text: “We found this type of aerossolis no more effective than placebo
(unpublished data).”
Quick Look
The Quick Look boxes in Respiratory Care provide readers with the concise
take-home message of the study. Only Original Research articles have Quick Look
boxes. Quick Look boxes have 2 headings, the first is Current Knowledge and the
second is What This Paper Contributes To Our Knowledge.
Include your Quick Look text at the end of your main manuscript text file (after
the References and any Figure Legends) under the heading Quick Look. Double-space
all text.
Current Knowledge
Write 2–4 declarative sentences summarizing current understanding of the topic
being studied. Think of it as defining the state of the art or establishing equipoise.
DO – State the current evidence on the subject
DO – Provide clear declarative statements
DO NOT – Ask a question
DO NOT – State what is not known or that a topic “requires further study” or
“remains to be elucidated”
What This Paper Contributes To Our Knowledge
Write 2–4 declarative sentences summarizing the take-home message of the
study. Use past tense. Provide only information supported by the data. Do not overstate
the importance of your results and do not suggest further research; this section is about
the paper at hand.
DO – Describe the main take-home points and findings
DO – Describe the environment (eg, if a lung model was used)
DO – Write statements that can be understood without re-stating the data
DO NOT – Allude to further work that needs to be accomplished
DO NOT – Overstate the importance of the findings or speculate. (eg, The use of
APRV improved oxygenation [data from the study]. Due to improved oxygenation,
APRV might reduce mortality in ARDS [speculation]).
DO NOT – Include statistics or numerical data
The Editors reserve the right to edit Quick Look boxes for accuracy, style, and
length.
Example Quick Look
Current knowledge
The endotracheal tube cuff allows positive pressure ventilation and protects the
airway from aspiration. Standard cuff pressures of 20–30 cm H2O are typically used to
prevent leakage of fluid around the cuff and to prevent mucosal injury. In recent years,
laboratory evaluations of cuffs in glass models have demonstrated reduced fluid
leakage, but clinical studies have not confirmed these findings in vitro.
139
What this paper contributes to our knowledge
In a realistic viscoelastic model of the trachea, endotracheal tube cuffs of
different designs provided an adequate seal at a pressure of 12 cm H2O. With increased
PEEP, higher cuff pressures were required. Tubes with a subglottic suction channel
performed best in the lateral position.
Figures
Use of Figures is encouraged. Include only Figures that clarify and augment the
text. All Figures must be called-out in the text. Number consecutively as Figure 1,
Figure 2, etc.
The first Figure in the report of a clinical trial must be a flow diagram showing
phases of the trial (ie, enrollment, subject allocation, follow-up, and analysis).
See CONSORT.
Each Figure must be uploaded to Manuscript Central as a separate image file,
NOT embedded in the text.
Minimum 1200 dpi required for line art (graphs or drawings), 600 dpi required
for images with labeling, and 300 required dpi for images (color or black and white)
without labeling.
Radiographs must clearly identify the relevant details and contain no patient
identifiers.
Any identifiable image must be accompanied with written consent (see Ethics of
Investigation).
Identify stains and magnifications for all photomicrographs.
Arrows, numbers, letters, lines and other markers used to identify parts of a
Figure must be defined in the Figure Legend.
Figures are redrawn for stylistic consistency. Contact the Editorial Office if you
would like assistance in creating an original Figure.
Figure Legends
Every Figure must have a legend explaining every component of the Figure. The
legend should be self-sufficient and allow the reader to understand the figure without
referring to the text.
Legends are placed at the very end of the manuscript text file. Do not include
legends in the Figure image files.
Tables
Each Table must be uploaded to Manuscript Central as a separate Microsoft
Word file, NOT embedded in the text. Tables must have a title. The title should be self-
sufficient and allow readers to understand the Table without referring to the text.
Tables should be numbered and cited consecutively in the text, Table 1, Table 2,
etc. Any abbreviations and symbols must be explained in footnotes at the bottom of the
Table. For footnotes use the following symbols, superscripted, in the following order: *,
†, ‡, §, ||, ¶, **, ††.
Borrowed Figures and Tables
140
To include previously published Figures and Tables, you must obtain permission
from the original copyright holder. Provide the reference citation in the Table footer so
that appropriate credit can be acknowledged in accordance with copyright law.
Copyright is most often held by the publisher of the journal or book in which the
Figure or Table originally appeared. It is the author’s responsibility to secure
permission. Payment of any fees required for borrowed material is the responsibility of
the author.
Upload permissions documentation with your manuscript files.
Acknowledgements
Names of persons not eligible for authorship, and their contribution and
institutional affiliation, should be listed in the Acknowledgments. You must obtain
written permission from all individuals named in the Acknowledgments because
inclusion can be taken as the individuals’ approval of the paper’s contents.
Equations
Write equations as normal text. Do not use the equation function in Microsoft
Word or other mathematics software.
Statistical Analysis
For original research papers, the Editor recommends working with a
biostatistician to assure appropriate analysis. The Editor may request a letter from your
biostatistician assuring that the analysis is correct.
In the Methods section, identify the statistical tests used to analyze the data.
Indicate the P-value that was taken to indicate significance. State whether tests were
one-tailed or two-tailed; justify the use of one-tailed tests. Identify post-hoc analyses.
Cite references to support your choice of tests and identify any statistical analysis
software used. Indicate how the power analysis was conducted to determine appropriate
sample size.
Report measurements with an appropriate degree of precision. Report both
numerators and denominators for percentages.
For continuous data, description statistics should be expressed as mean and
standard deviation (not standard error). For ordinal data, median and interquartile range
should be reported.
For ratios (odds ratio, relative risk, etc.), provide 95% confidence interval.
Report actual P values rather than thresholds. Example: write “P = .18”, not
“P > .05” or “P = NS.” Note that P cannot equal 0 or 1.
P values should be expressed to 2 digits for P ≥ .01. P < .001, rather than P <
.0001 or P = .00001. If P > .99, P = .999 for example, it should be expressed as P >
.99.
An exception is P values between .07 and .03, which the Journal expresses to 3
digits. This is to preserve potential meaning of values near .05.
Authors are encouraged to enlist the expertise of a local statistician. If questions
arise during the peer review process regarding the statistical analysis, the Editor may
ask for proof of input from a statistician when the revised manuscript is submitted.
Units of Measurement
141
Always report the units of measurement according to current scientific usage.
Standard units of measurement and scientific terms may be abbreviated without
explanation (eg, L/min, mm Hg, pH, O2). The Journal uses most values in Systeme
Internationale (SI) units. For blood gas values, we prefer mm Hg to kPa. For airway
pressure, we prefer cm H2O rather than millibars.
Pulmonary Terms and Symbols
Use the Preferred Pulmonary Terms and Symbols (Appendix 1). Use
abbreviations sparingly. Do NOT invent new abbreviations for terms with long-held
standard abbreviations. Use an abbreviation only if the term occurs 4 or more times in
the manuscript.
The following commonly used abbreviations do not need to be defined: ARDS,
CI, COPD, CPAP, DNA, FDA, FEV1, FIO2, FVC, ICU, PaO2, PaCO2, PO2, PCO2, PEEP,
SD, SpO2. We also do not define units (eg, mL, cm, µm, µL).
Drugs and Commercial Products
Precisely identify all drugs and chemicals, doses, and methods of administration.
Use generic names instead of trade (proprietary) names for both drugs and
equipment.
At first mention, trade names may be given parenthetically after generic names,
including the name and location of the manufacturer. For equipment, provide model
numbers if available.
Subjects versus Patients
Individuals enrolled in research are referred to as subjects, not patients. This
applies to both retrospective and prospective studies.
Ventilator Modes
Use the Preferred Ventilator Mode Nomenclature (Appendix 2).
Language Editing Services
Poorly written papers will not be accepted. Particularly for authors whose native
language is not English, it is strongly recommended to work with someone fluent in
English science writing. If the quality of the English is not acceptable, the Editor may
ask the author to submit evidence of help by someone fluent in English science writing
when the revised manuscript is submitted. If you need assistance, below are some
companies that provide language and copyediting services. Use of such a service is at
the discretion and cost of the authors, and does not guarantee acceptance. Inclusion on
this list does not represent endorsement by the Journal.
American Journal Experts
Bio Science Writers
Boston BioEdit
Enago
ScienceDocs
SPI Publisher Services
Text Check
142
The Medical Editor
SUBMITTING THE MANUSCRIPT
Submit your manuscript to Respiratory Care via Manuscript Central
( http://mc.manuscriptcentral.com/rcare ). Carefully follow the Instructions to Authors
and Preparing the Manuscript instructions above.
Access Manuscript Central
Log in, or if you are a first-time user, create an account by selecting “Register
Here”. You should have only one account.
Check that your account is up to date using the dropdown menu from your name
at the top of the page. Make desired edits to your account, and click “Finish” to save
your changes.
You may complete the submission process in one sitting, or save and return
later. You can skip from step to step. Make sure you save before logging off. For
security reasons, Manuscript Central will log you out if no activity takes place after 75
min.
Submission Process
1. Type, Title, Running Head, & Abstract: Information may be pasted into the
fields from a text file.
2. Attributes: Choose 3 categories to aid in the selection of reviewers.
3. Authors & Institutions: Add coauthor names and affiliations. Be certain that
their email address is correct.
4. Reviewers & Editors: Authors may suggest names reviewers who are not
affiliated with the same institution(s). Authors may also indicate who they
would prefer not review their manuscript.
5. Cover Letter: Include a cover letter to the Editor. This letter should include any
noteworthy information of which you would like him to be aware.
6. File Upload and Submission Checklist: Upload manuscript text file, Figure
image files, and Tables files individually.
7. Complete the Manuscript Submission Checklist by indicating the appropriate
selections. Failure to complete the Submission Checklist in a manner consistent
with the submitted manuscript could lead to rejection.
8. Review & Submit: Carefully review your manuscript and submit.
9. Submission Form: Authors will each be emailed a personalized link to complete
the Submission Form. Manuscripts are not considered until ALL authors have
completed this step. On the form, authors must indicate whether they have any
potential conflicts of interest (and if so, list them) and digitally sign the form by
typing their name. When finished, click Submit to send the form to the Editorial
Office.
Peer Review
Manuscripts undergo peer review on the basis of clarity, scientific accuracy,
breadth of appeal, and timeliness. Manuscript reviewers are professionals with expertise
in the subject and are selected by the Editor.
143
You can log into Manuscript Central at any time to check the status of your
manuscript. The Editor will inform you via e-mail once a decision has been made; his
decision letter may include reviewer comments.
Submission of Revision
Select “Manuscripts with Decision” in your Author Center. You will be
prompted to create a revision. Submit your revision retaining the original manuscript
ID.
Respond to the Editor’s decision letter and reviewer comments. You must
respond point by point to the specific comments and suggestions, indicating in each
instance whether or how the manuscript has been changed.
You should have ready:
A revised manuscript text file with changes indicated via Microsoft Word’s
Track Changes function AND a clean text file where all changes are included (no red
text).
Tables or Figures with changes indicated, and clean versions where changes are
included.
Any file that you do not revise may remain as is in the list of files. Before uploading a
revised file, delete the original file.
If there has been any change in authors, author contact information, or other
aspect of the research or manuscript about which the Editor should be informed, please
highlight these changes in your response. If there has been a change in conflict of
interest status for any of the authors, this must be noted in your response and indicated
on the Title Page of the revision. The Editor may send the revision for peer review and
further revision may be requested. If revision of a submission is not received within 6
months, the Journal will assume the authors have withdrawn the manuscript from
further consideration.
Papers in Press
After acceptance, a version of the manuscript will be e-published ahead of print
and available online in PubMed and the Respiratory Care website.
Copy Editing
Accepted manuscripts are copy edited for clarity, syntax, grammar, consistency,
and conformity with Journal style.
Page Proof
Online page proof will be sent by e-mail to the corresponding author. Authors
should pay careful attention to the proof. Authors are responsible for the published
manuscript, including any changes made during copy editing. The proof should be
corrected by annotations to the online PDF and returned promptly.
Copyright
With the proof, a statement transferring copyright to Daedalus Enterprises will
be sent to the Corresponding Author for signature.
An author who is an employee of the federal government and whose publication
is part of his or her official duties cannot transfer copyright ownership. Any author who
is a federal employee should note this on the title page.
144
No material published in Respiratory Care may be reprinted without written
permission. Permission is obtained through the Copyright Clearance Center by
following the links on our website.
Anexo 4 – Regras de submissão da Revista Journal of AerossolMedicine and
Pulmonary Drug Delivery
Instructions for Authors
Manuscripts MUST be submitted online (only Word docs, not PDF) using the following
URL: http://mc.manuscriptcentral.com/aerosol
PAGE CHARGES
Page charges for this journal are set at $55.00 USD per typeset
page. Nonpayment of page charges may result in a delay in publication. Costs for
printing images in color are a separate fee and are not included in the page charge total.
Members of ISAM (the International Society for Aerosols in Medicine) are
charged a reduced rate of $30.00 USD per printed page.
COSTS FOR PRINTING IMAGES IN COLOR
Costs for printing images in color are a separate fee and are not included in the
page charge total. Please contact the Publisher for color printing costs by
emailing AuthorBenefitsProgram@liebertpub.com
MANUSCRIPT SUBMISSION
Authorship. All authors, including the co-authors, should be responsible for a
significant part of the manuscript. All authors and co-authors should have taken part in
writing the manuscript, reviewing it, and revising its intellectual and technical
content. Any author whose name appears on a paper assumes responsibility and
accountability for the results.
TITLE PAGE. The title page should include the full title of the manuscript, all
contributing authors’ names, academic degrees and affiliations, the source of a work or
study (if any), and a running title of no more than 50 characters (including spaces).
Indicate clearly the author to whom correspondence should be sent.
ABSTRACT. For all original papers, the next page of the manuscript should consist of
a structured abstract of no more than 300 words, which should be self-explanatory
without reference to the text. The structured abstract should consist of: Background,
Methods, Results and Conclusions. Abstracts for review papers, letters to the editor and
responses may be unstructured. References are not permitted in the abstract.
KEY WORDS. Please provide a minimum of four key words below the abstract.
TEXT. The text of the manuscript should follow this format: Abstract; Introduction;
145
Materials and Methods; Results; Discussion; Acknowledgments; Author Disclosure
Statement; and References. Number pages consecutively. All manuscripts should be
double-spaced, with a one-inch margin on all sides. For all material sources, such as
devices, drugs, etc., indicate manufacturer/supplier name, city, state, and country. At
the end of the manuscript, give the name and full address of the individual to whom
correspondence should be directed.
TABLES. Prepare tables double-spaced, one to a page and placed after the
Reference section. Each table must stand alone, i.e., contain all necessary information
in the table title and be understood independently of the text. Avoid repetition of
information that is given in the text. Supply each table with a title.
FIGURES. Figures must be submitted separately using the following
guidelines:
• When appropriate line drawings instead of photographs should be used.
• Each figure should be numbered, and reducible to 60% with labels still readable.
• Do not include any illustrations as part of your text file.
• Do not prepare any figures in Word, as they are not workable.
• Figures with a recommended dpi of 600 should be in the 3”- 5” range.
• Figures above 900 dpi should not be larger than 2”-3”.
• Adobe is the preferred software. Save figures as either TIFF or EPS files.
• Color figures* must be saved as CYMK, not RGB.
*The Journal will publish color figures, but the author must subsidize the cost.
The Publisher will provide the author with a cost estimate when the figures are received
if requested. Submissions with color figures will not be reviewed unless authors
specifically state at the time of manuscript submission that they agree to pay the cost of
color publication.
FIGURE LEGENDS. Figure legends must be prepared as an enumerated list
on a separate page after the reference section. Do not include the legend on the figure.
FOOTNOTES. Type footnotes double-spaced on a separate page. The use of footnotes
is generally discouraged, but can used only when essential.
ACKNOWLEDGMENTS. Collaborations, sources of research funds, and other
acknowledgments should be listed in a separate section at the end of the text ahead of
the References section.
AUTHOR DISCLOSURE STATEMENT. Immediately following the
Acknowledgments section, there should be a header entitled, “Author Disclosure
Statement.” All authors are expected to disclose any institutional or commercial
affiliations that might pose a conflict of interest regarding the publication of a
manuscript. Institutional affiliations, as indicated on the title page, should include all
corporate affiliations and any funding sources that support the work. Other types of
affiliation, including consultancies, honoraria, stock ownership, equity interests,
146
arrangements regarding patents, or other vested interests should also be disclosed in the
Disclosure section. If there are no conflicts to declare, the authors must state, “No
conflicts of interest exist.”
REFERENCES. Follow Endnote style “J AerossolMedicine.ens”
• All references must be cited in the text with superscript numbers, in numerical
order, beginning with “1.” References must be typed double-spaced and
numbered by order of citation.
• ALL AUTHORS’ NAMES OF CITED WORKS MUST BE LISTED (do NOT
use “et al.”). Translate into English all foreign article and book titles.
• If a work is in press, give the journal in which it is to be published, followed by
“in press” in parentheses.
• Submitted manuscripts not yet accepted for publication and personal
communications should be cited in the text only.
• Journal abbreviations should follow Medline style
(see www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=pubmed).
Examples:
JOURNAL ARTICLES: 1. Newman SP, Pitcairn GR, Hooper G, Knoch M: Efficient
drug delivery to the lungs from a continuously open-vent nebulizer and low-pressure
compressor system. Eur Respir J 1994;7:1177–1181.
BOOKS: Johari D: Scanning Electron Microscopy: Workshop on Advances in Medical
Applications of the SEM, STEM. Chicago Press Corp., Chicago, IL; pp. 720–727, 1977.
CHAPTERS IN BOOKS: Jaegfeldt H, Andersson JAR, Trofast E, Wetterlin KIL:
Particle size distribution from different modifications of Turbuhaler. In: SP Newman,
F Moren, and GK Crompton, (eds). A New Concept in Inhalation Therapy. Medicom,
Bussum; pp. 90–98, 1987.
MEETING ABSTRACTS: Darquenne C, Oakes JM, Breen EC, Scadeng M:
Quantification of aerossoldeposition in healthy and emphysematous rat lung using MRI.
[Abstract]. Presented at the International Society for Aerosols in Medicine Congress,
Rotterdam, The Netherlands, June 18–22, 2011; J AerossolMed. 24:3;A1–A66; DOI:
10.1089/jamp.2011.00A1 (online only).
Before uploading your final manuscript, please make sure the manuscript is completely
clean with no track changes embedded.
REVISIONS. If your article is a REVISION please make certain what you have
uploaded reflects the following 3 items:
147
1. EACH REVISION must be submitted with the corrected document (only
Word docs, not PDFs) showing visible track changes as well as a ‘clean’ document
‘publication ready’ (without track changes) should it be accepted.
2. EACH REVISION should be COMPLETE with title page, author contact
information, abstract, references, etc.
3. ALL figures and tables are to be uploaded with EACH REVISION.
Letters to the Editor(s): Letters to the Editor(s) are welcomed, but with a 500
word limit and no more than (1) table OR figure, and with a maximum of four (4)
references.
Copyright Agreement Form
Upon acceptance of any manuscript processed through Manuscript Central, all
authors will receive a follow-up email with instructions on completing our online
Copyright Agreement form. Each author will receive individualized links to their
copyright form. Authors will not be permitted to “share” or forward these
individualized links as they are unique to each author. Therefore, it is critical to
ensure the accuracy of ALL authors’ email addresses when uploading submissions
to ensure the proper delivery of each copyright form, and any other pertinent
email communications.
The corresponding author is responsible for communicating with coauthors to
ensure they have completed the online copyright form. Authors not permitted to release
copyright must still return the form acknowledging the statement of the reason for not
releasing the copyright.
Failure by all authors to submit this form will result in a delay in
publication.
PERMISSIONS. The author must obtain permission whenever it is required in
conjunction with the reproduction of material such as figures and tables from
copyrighted material. Written permission must be obtained from the publisher (not the
author or editor) of the journal or book concerned. The publication from which the
figure or table is taken must be listed in the reference list. Finally, the first footnote of a
reprinted table, or the last sentence of the legend of a reprinted figure, should read
“Reprinted by permission from Ref. 00.” and list appropriate reference number. All
permission listings must be shown on the manuscript.
PAGE PROOFS
Once a paper is accepted, changes in authorship in page proofs are NOT
permitted under any circumstance.
It is the Journal’s policy that a manuscript has only ONE corresponding author
listed on a paper. This designation should be determined at the time of
148
submission. Additions to corresponding authors are not permitted after acceptance or in
page proofs. It is the corresponding author’s responsibility to share the page proofs
with co-authors and to coordinate all authors’ corrections into one proof. The Publisher
will not accept corrections from multiple authors.
REPRINTS. Reprints may be ordered by following the special instructions that will
accompany page proofs, and should be ordered at the time the corresponding author
returns the corrected page proofs to the Publisher. Reprints ordered after an issue is
printed will be charged at a substantially higher rate.
PUBLISHER. The Journal is published bimonthly by Mary Ann Liebert, Inc., 140
Huguenot Street, New Rochelle, NY 10801-5215. Telephone: 914-740-2100;
Fax: 914-740-2108;
Email: info@liebertpub.com; Online: www.liebertpub.com/jamp
149
PRODUÇÃO CIENTÍFICA E COLABORAÇÕES
150
Development of a realistic 3D printed human oropharynx for in vitro therapeutic
aerossoldelivery measurements
Taciano Rocha 1*,2; Rod Rhem 1; Armèle Dornelas de Andrade3; James B Fink 4;
Myrna B Dolovich 1
McMaster University, Hamilton, ON, Canada 1; Universidade Federal do Rio Grande do
Norte, Natal, RN, Brazil 2; Universidade Federal de Pernambuco, Recife, PE, Brazil 3;
Rush Medical University, Chicago, IL, USA 4. * Visiting PhD student at McMaster
University (Grants from CNPq -PVE 400801/2013-3 and 201601/2018-4, Brazil)
Rationale Oropharyngeal anatomic characteristics influence the delivery of therapeutic
aerossolto targeted lung regions. Realistic upper airways models support in vitro
characterization of in vivo therapeutics, device development and quality control.
Methods MATLAB 9.5 (MathWorks) programme was used to convert a CT scan (128
channel Aquilion CXL (Toshiba, Japan)), acquired at end inspiratory pause (healthy
male, age 35), into an oropharyngeal label field with 5mm walls (smoothing applied).
Two connectors, digitally developed, were placed: on the mouth (universal connection
to inhalers), and on the base of the trachea (connection to cascade impactors). The
model was segmented in three parts (mouth; pharynx and trachea), printed using the
Stratasys Fortus 450mc 3D printer (Stratasys, Eden Prairie, MN, USA) in a Stratasys
brand dark grey ABS-M30 material and went through chemical stability analysis using
solvents HCl and MeOH. Results The 3D oropharynx has 162 cc (105 cc, mouth; 16 cc,
pharynx; 41 cc, trachea), and weights 184 g. It is easy to assemble for bench testing,
allows a tricompartmental analysis of inhaled aerosolized drug deposition, and no
extractables or leachable byproducts were detected. Thus, the material was considered
safe for test runs with active pharmaceutical ingredients. The anatomically realistic
oropharynx allowed us to perform multiple respiratory tests with different inhalation
interventions, for in vitro therapeutic aerossoldelivery studies.
151
Does Adding a Holding Chamber to a Vibrating Mesh (VM) Nebulizer Affect Drug
Delivery: Influence of a Test Model Component on Dose Measurements
Taciano Rocha 1*,2; Rod Rhem 1; Armèle Dornelas de Andrade 3; James B Fink 4;
Myrna B Dolovich 1
McMaster University, Hamilton, ON, Canada 1; Universidade Federal do Rio Grande do
Norte, Natal, RN, Brazil 2; Universidade Federal de Pernambuco, Recife, PE, Brazil 3;
Rush Medical University, Chicago, IL, USA 4. T.R. * Visiting PhD student at McMaster
University (Grants from CNPq -PVE 400801/2013-3 and 201601/2018-4, Brazil).
Holding chambers developed for VM nebulizers may increase aerosolized drug
delivered to the lung. Does the inlet geometry selected for in vitro studies affect the
dose measured? Methods 500µg of salbutamol was loaded into a VM nebulizer
(Aeroneb Solo, Aerogen Ltd, Galway, IR) and ‘inhaled’ using an adult tidal breathing
pattern (15bpm; 500ml tidal vol.; BRS 1000, Copley Scientific, UK). Both the USP
Inlet (67cc), and a 3D printed 162cc oropharynx model (3DOR) were used to test output
of VM with chamber (VMc) and without a chamber (VM). Drug recovered in USP and
the 3DOR, expiratory and inspiratory filters (EF; IF, distal to the inlet exit) were
washed with HCl 0.9% and analyzed by UV/VIS Spectrophotometer (Genesys 10S,
Thermo Fisher Scientific, MA, USA), described as mean (SD)% of nominal dose
(500µg). Results When the USP Inlet with VMc was used, the drug on EF was reduced
from 48(7) to 6(1)%, and with the 3DOR, 52(10) to 14(2)%. The mass in the IF
increased from 35(2) to 61(2)% and 26(3) to 43(2)% for USP and 3DOR respectively.
Losses in the USP were 2(0.6) and 3(1)% for VM and VMc, respectively. In contrast
12(4) and 22(4)% in 3DOR. T-test for the IF (USP vs 3DOR) showed a mean diff. of
18% (CI 95% 15-21). Conclusion VMc significantly increased delivered dose with both
inlets. However, a lower deposition in the USP inlet may, due to its lower volume,
overestimate drug delivered distal to the inlet, indicating that inlet properties can affect
dose measurements.
152
NIV OR EPAP - WHAT IS THE BEST WAY TO ASSOCIATE POSITIVE PRESSURE TO NEBULIZATION IN PATIENTS WITH CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE?
Catarina Rattes1; Shirley L Campos1; Taciano Rocha2; Renata Pereira2; Érika Andrade1; Caio Morais1; Simone Brandão3; Luciana Alcoforado1, James B. Fink4, Armèle Dornelas de Andrade1
1. Departamento de Fisioterapia, Universidade Federal de Pernambuco (UFPE);
2. Departamento de Fisioterapia, Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN);
3. Setor de Medicina Nuclear, Hospital das Clínicas, UFPE.
4-Rush Medical University, Chicago, IL, USA 4
ABSTRACT
Positive expiratory pressure has been associated with nebulization (NBZ) to optimize drug deposition in the lungs. The objective of this study was to compare the effects of mesh NBZ associated with positive pressure through the expiratory positive airway valve (EPAP) and non-invasive ventilation (NIV) in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in the intercrisis period. This is a cross-over study with 9 COPD patients (67.2 ± 7.8 years) submitted to three random interventions: NBZ (control), NBZ+EPAP and NBZ+VNI. Pulmonary function (spirometry), radioaerossoldeposition (scintigraphy), ventilation and regional pulmonary ventilation (electrical impedance tomography), vital signs and perception of respiratory effort were evaluated. There was an increase in FEV1 of 110 ml after EPAP, and 120 ml after NIV. There was no difference in pulmonary radioaerossoldeposition between the interventions. There was an increase in pulmonary ventilation during the forced expiratory maneuver after EPAP intervention. The NIV intervention had a higher tidal volume during NBZ compared to control, and a higher minute volume compared to control and EPAP. The EPAP intervention promoted greater respiratory effort during its performance. Nebulization associated with positive expiratory pressure through EPAP and NIV promotes an improvement in overall lung function in patients with stable
153
COPD, but with no difference in the radioaerossoldeposition pattern. The data suggest similarity regarding the use of aerossoltherapy associated with EPAP or NIV.
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