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CLASSIFICAZIONE
FAMIGLIA:
Paramyxoviridae
GENERI:
Morbillivirus virus del morbillo
Paramyxovirus virus della parainfluenza (tipo 1, 2, 3, 4)
virus della parotite
Pneumovirus virus respiratorio sinciziale (RSV)
metapneumovirus umano
+ Henipavirus:
Hendra virus e Nipah virus (encefaliti, zoonosi; dal 1998)
Paramyxovirus
STRUTTURA
• genoma: RNA a polarità
negativa, non segmentato,
monocatenario
• diametro di 150-300nm
• simmetria elicoidale
• presenza di mantello
• Pm 5-8 x106 Da
PROTEINE DEI PARAMYXOVIRUS
Nucleocapside: RNA associato a:
• Nucleoproteina (NP)
• Fosfoproteina P (polimerasi)
• Proteina grande L (polimerasi)
• Proteina M (della matrice)
• Proteina F (di fusione)
I 3 generi sono distinti
in base alla proteina
d’attacco (VAP):
• Proteina HN
(v. parainfluenza
e parotite)
• Proteina H (morbillo)
• Proteina G (RSV) P
NP
L
M
F
Paramyxovirus: recettori ed antirecettori
recettori antirecettori attività HN
Paramyxovirus acido sialico HN (++)
Rubulavirus acido sialico HN (++)
Morbillivirus CD46 H (+)
Pneumovirus (RSV) ? G (--)
Ciclo di replica
• A) Il virus si lega al recettore CD46 ( proteina cofattore di membrana, MCP) ed anche al CD150 (molecola di segnale dell’attivazione linfocitaria, SLAM)
• B) L’infezione causa fusione cellulare con formazione di
cellule giganti (sincizi), Fusione del mantello con la superficie cellulare (pH neutro)
• C) Denudamento del capside.
• D) Eclissi : il mRNA viene sintetizzato mediante una
RNA-polimerasi - RNA-dipendente virale
• Vengono trascritti mRNA per ogni proteina e uno stampo d’intera lunghezza
• Replica citoplasmatica
• Traduzione
• E) Assemblaggio
• F Liberazione per gemmazione
Morbillo = piccolo morbo (in confronto a peste, vaiolo, etc)
il morbillo è uno dei 5 esantemi
tipici dell’infanzia insieme a:
• rosolia (togavirus: rubivirus)
• roseola infantum (o sesta malattia, herpes virus - HHV6)
• varicella (herpes virus - VZV)
• quinta malattia (parvovirus B-19)
Virus del Morbillo
Patogenesi ed Immunità
• Si trasmette attraverso le
goccioline di Flügge (aerosol)
(vie respiratorie)
infezione per
via inalatoria
virus del morbillo: diffusione nell’organismo
replicazione nel
tratto respiratorio
• congiuntiva
• tratto respiratorio
• tratto urinario
• SNC
• piccoli vasi
viremia
guarigione
(immunità duratura)
rash
via
linfatica
disseminazione
generalizzata a:
azione dei CTL sulle
cellule endoteliali infette
Tramite le goccioline di Flugge, il virus viene a contatto
con l’epitelio del nasofaringe: INFEZIONE DELLE
CELLULE EPITELIALI con MOLTIPLICAZIONE VIRALE
MOLTIPLICAZIONE del virus nell’epitelio respiratorio e
nei linfonodi regionali e non
Viremia primaria
Viremia secondaria
L’INFEZIONE si stabilisce alla CUTE e in altri organi
tra cui il tratto respiratorio
Il virus è presente nel SANGUE, nella CUTE, e in ALTRI
ORGANI TRA CUI IL TRATTO RESPIRATORIO
La viremia decresce, la carica virale negli organi
diminuisce ED INIZIA LA RISPOSTA IMMUNE
SEQUENZA DEGLI EVENTI NELL’INFEZIONE PRIMARIA DA VIRUS DEL MORBILLO
GIORNO
0
1-2
2-3
3-6
5-7
7-11
11-14
15-17
DIFFUSIONE del virus ai linfonodi regionali
Cellule del sistema immunitario- recettore CD150/SLAM
Cellule epiteliali dell’apparato respiratorio-- nectina4
Immunità
La CMI è responsabile dei sintomi ed è essenziale per il controllo dell’infezione Gli Ab non sono sufficienti per risolvere la malattia. Il rash maculopapulare è causato dalla reattività delle cellule T (CTL) verso le cellule endoteliali dei vasi sanguigni infetti In bambini con deficit di CMI l’infezione causa una polmonite a cellule giganti senza rash Il virus causa immunodepressione: 1) infettando direttamente cellule T e B e monociti; 2) favorendo lo switch da TH1 a TH2 con produzione di IL- 4, IL-5, IL-10, IL-13 che riducono la possibilità di risposte cellulo-mediate protettive
Epidemiologia
• Virus altamente contagioso
• Infezione trasmessa da secrezioni respiratorie PRIMA e DOPO i sintomi
• Epidemie ogni 3 anni
• Picco della incidenza: inverno e primavera
• Presenta un solo sierotipo
• Immunità permanente
• Ancora comune nei Paesi dove non è stato attuato un programma di vaccinazione: in alcuni casi è la più comune causa di morte nella fascia di età 1-5 anni
aree affollate, asili
Clinica del Morbillo
• Periodo d’incubazione 8-13gg
• Fase prodromica (2-4 gg)
• Fase esantematica (5-8 gg)
FASE PRE-ESANTEMATICA • febbre elevata
• mucosite
caratterizzata da:
Morbillo: clinica
periodo d’incubazione 8-13gg
dopo circa 2 giorni compaiono le
• macchie di Koplik sulla mucosa
buccale, congiuntivale, vaginale.
Le lesioni durano 24-48 ore
(diametro di 1-2 mm) La presenza delle macchie di Koplik
insieme agli altri segni è patognomonica
tosse (Cough)
congiuntivite (Conjunctivitis)
raffreddore (Coriza)
fotofobia (Photophobia) “CCCP”
macchie di Koplik
PERIODO ESANTEMATICO
• dopo 3-4 giorni dall’inizio della
fase pre-esantematica appare
il tipico esantema
(rash maculopapulare)
che interessa prima il viso,
vicino all’attaccatura dei capelli
e dietro alle orecchie, e poi,
nell'arco di 2-3 giorni,
il resto del corpo: braccia, tronco,
gambe
L’esantema si attenua in 3-4 giorni
• Otite media (una ogni 20 casi) • polmonite (una ogni 50 casi)
• malattie neurologiche:
meningo-encefaliti
Morbillo atipico: grave forma dovuta a
vaccinazione con vecchi preparati a virus inattivato che sensibilizza l’organismo senza proteggere dall’infezione (con rash, vescicole, petecchie, porpora, orticaria)
Morbillo: complicazioni
Un deficit di CMI nei bambini causa una
polmonite a cellule giganti (senza rash)
Morbillo: complicazioni
neurologiche encefalite acuta progressiva per
infezione diretta dei neuroni POST-
VACCINALE NEGLI IMMUNODEPRESSI
(MIBE: Measles inclusion body encephalitis)
encefalite acuta post-infettiva: immunopatogenesi
(ADEM: Acute disseminated encephalomyelitis)
panencefalite sclerosante subacuta (PESS)
malattia degenerativa cerebrale a lenta insorgenza, che provoca
un deterioramento comportamentale e intellettivo e convulsioni
(1 caso su 1 milione)
Causata da mutanti difettivi che agiscono come un virus lento
causando effetto citopatico nei neuroni
PESS
Diagnosi
(solitamente è su base clinica!)
Campioni biologici:
• secrezioni respiratorie
• urine
• sangue
• tessuto cerebrale
Crescita in colture primarie di cellule umane e di scimmia: effetto citopatico, cellule giganti, corpi inclusi,
Le shell vial
Ricerca dell’Ag con il test di Immunofluorescenza in sedimenti urinari e cellule faringee
RT-PCR
Sierologia:
• IgM quando il rash è presente
• IgG: sieroconversione
Prevenzione, trattamento e controllo
Vaccino a virus vivo attenuato: ceppi Schwartz o Moraten, ottenuti
attenuando il ceppo Edmonston B • Vaccinazione insieme al virus della
Rosolia e Parotite con il vaccino MMR (Measles, Mumps, Rubella)
La scheda di vaccinazione: 15° mese 24° mese 4° e 6° anno Nei primi mesi di vita gli anticorpi materni sono proteggenti • No terapia • Uso di Ig sieriche • In bambini immunodeficienti: siero o vaccino a virus uccisi
Virus della parotite epidemica
PAROTITE: malattia acuta
benigna virale
Il virus si replica nelle cellule
epiteliali del tratto
respiratorio superiore
infezione per
via inalatoria
virus della parotite: diffusione nell’organismo
replicazione nel
tratto respiratorio
• testicoli • ovaie • nervi periferici • orecchio interno • SNC
viremia
guarigione (immunità duratura)
infezione
sistemica
forse associazione con
Il diabete giovanile
ghiandole parotidi (o per viremia o
attraverso il dotto di Stensen)
Moltiplicazione del virus e
infiammazione locale
pancreas
Epidemiologia
• 1 solo sierotipo
• Infetta solamente l’uomo
• In assenza di vaccinazione: il 90% (<15
anni di età)
• trasmesso con le goccioline di Flügge
• Periodo d’incubazione 14-21 gg
• 7 gg prima dei sintomi clinici inizia
l’eliminazione del virus
• Primavera –Autunno
• Immunità permanente
• La CMI è essenziale
per il controllo
dell’infezione ed è
responsabile di molti
sintomi.
• Gli anticorpi non sono
sufficienti poiché il virus
è in grado di diffondere
da cellula a cellula.
Parotite
Clinica della parotite
• L’infezione è spesso asintomatica.
• Il periodo d’incubazione è 2-4 settimane, segue l’ingrossamento delle ghiandole parotidi che dura 5-7 giorni. Il virus è presente nella saliva e nelle urine (dalla fine del periodo d’incubazione alla scomparsa dei sintomi).
• Sintomi prodromici aspecifici sono: malessere, astenia. L’ingrossamento delle parotidi bilaterale, avviene nel 50% dei casi ed è accompagnato da febbre, orchite dolorosa (può essere causa di sterilità), ingrossamento delle ovaie. Meningite asettica e meningoencefalite
Diagnosi
• Campioni biologici:
saliva, urine, tampone
nasofaringeo, CSF
• Isolamento in colture cellulari:
effetto citopatico (CPE), cellule
giganti. Shell vial (dopo 2-3gg)
• Test sierologici
(IgM, IgG, sieroconversione)
• Immunofluorescent antibodies
(IFA)
• enzyme immunoassay (EIA o
ELISA)
• Ricerca di antigeni virali (PCR)
Prevenzione trattamento e
controllo
Vaccino a virus vivi ed
attenuati
- usato il ceppo “Jeryl-Lynn”
(da J.L. Hilleman)
insieme al vaccino
anti-morbillo e
anti-rosolia (MMR)
Virus parainfluenzali
4 sierotipi umani: 1, 2, 3, 4
Infezioni: sintomi simili al
raffreddore
• tratto respiratorio (giovani e
ragazzi, tipi 1e 3)
• laringo-tracheo-bronchiti
(tipo 2)
• tratto respiratorio superiore
(bambini, tipo 4)
Patogenesi:
• Infezioni limitate al tratto respiratorio superiore:
i virus parainfluenzali causano raramente viremia.
• L’infezione è citolitica ma causa anche formazione
di sincizi
• Le malattie includono sintomi da raffreddamento,
bronchiti (infiammazione dell’albero bronchiale) e
croup (laringotracheobronchite, 2-3%).
• La CMI oltre a fornire protezione, produce danno
cellulare.
• L’infezione induce immunità protettiva (IgAs) di
breve durata, permettendo cosi la reinfezione .
Virus parainfluenzali
Epidemiologia
• Ubiquitari
• Trasmissione per contatto diretto da persona a
persona (secrezioni respiratorie, inalatoria per
aerosol)
• Il periodo di contagio precede i sintomi, e può
avvenire in assenza dei sintomi. I tipi 1e 2 causano
laringotracheobronchite (croup).
• I tipi 1, 2 danno infezioni in autunno, il tipo 3 tutto
l’anno.
• Questi virus si diffondono rapidamente all’interno
degli ospedali, causando epidemie nei reparti
pediatrici o a rischio
Clinica
• Para 1, 2, 3: sindromi respiratorie, che vanno da
forme lievi (alte vie respiratorie) come coriza,
faringiti, bronchiti, febbre a bronchioliti e polmoniti.
• Non causano viremia.
• Nei neonati l’infezione può sfociare in bronchiolite,
polmonite e laringotracheobronchite
• Croup: rigonfiamento subglottideo, che può
ostruire le vie respiratorie. Dopo un periodo
d’incubazione di 2-6 giorni si manifestano
raucedine, tosse (seal bark, latrato di foca),
tachipnea, tachicardia, retrazione retrosternale.
La maggior parte dei bambini viene ricoverata
entro 48 ore.
Diagnosi • Campioni biologici: lavaggi nasali, secrezioni
respiratorie. • Semina in colture primarie di rene di scimmia o
linee continue (HEp-2) • Rilevazione delle cellule infettate con
immunofluorescenza diretta (DFA) • Ricerca di Ab con test immunoenzimatici (IEA). • RT-PCR
Terapia • nebulizzazioni calde o fredde.
• controllo delle alte vie respiratorie.
• No farmaci antivirali.
• No vaccini.
• Appartiene al genere
Pneumovirus
• Capside piccolo.
• Non ha HA/NA, ma proteina
G
Virus respiratorio sinciziale (RSV)
• è la prima causa di infezioni
respiratorie acute fatali del tratto
respiratorio inferiore nei bambini
• causa epidemie precoci invernali
• infetta soprattutto i neonati
(6 settimane-4 mesi)
• l’infezione si trasmette facilmente
• crescente importanza di
RSV come causa di malattie
parainfluenzali nelle persone
più anziane
Patogenesi ed immunità
distruzione delle cellule epiteliali respiratorie
a causa della replicazione virale con conseguente
Edema,afflusso di linfociti e macrofagi, e secrezione
di muco (= danno di natura immunopatologica)
Patogenesi
• infezioni localizzate
nel tratto respiratorio
• non causa viremia,
né disseminazione
• Necrosi dei bronchi
e dei bronchioli, con
formazione di
“placche”di muco,
fibrina e materiale necrotico
all’interno delle vie minori.
• provoca la formazione di sincizi
• la polmonite si deve ad azione citopatologica del
virus
Cellule dell’epitelio bronchiale
infettate da RSV
Epidemiologia
• Bambini di 6 settimane-3 anni.
• Infezione del tratto respiratorio inferiore.
• Molto contagioso: secrezioni respiratorie.
• Infezioni ospedaliere, anziani.
• Ab materni non proteggono dall’infezione.
• L’infezione naturale non previene le reinfezioni.
• La vaccinazione impropria aumenta la gravità della malattia.
Clinica: Periodo d’incubazione di 4-5gg.
Può causare svariati tipi di malattie delle vie respiratorie dal comune
raffreddore alla polmonite
• Sintomi iniziali:
• Naso chiuso o che cola
• Tosse secca
• Febbricola
• Mal di gola
• Lieve mal di testa
• Sintomi più gravi:
• Polmonite o Bronchiolite:
• Febbre alta
• Un acuto rumore durante la espirazione
• Respiro affannoso o difficoltà respiratorie, dove il bambino preferisce stare seduto piuttosto che sdraiarsi
• Colore bluastro della pelle a causa della mancanza di ossigeno (cianosi)
• Può essere fatale nei soggetti immunodepressi, neonati prematuri.
Campioni biologici:
tamponi o lavaggi nasali
raccolta di secrezioni nasofaringee
• test immunocromatografico
per la rilevazione degli antigeni
virali (15 minuti)
• .
• coltivazione in cellule Hep-2 (CPE)
• coltura rapida in shell-vials (Hep-2)
e immunofluorescenza (24-48 h)
• RT-PCR del genoma virale
• Ricerca degli anticorpi (IFI, ELISA)
Sieroconversione
Diagnosi
• Trattamento supportivo con ossigeno
• Terapia nutrizionale con fluidi per via intravenosa
• Ribavirina per inalazione
• Negli ospedali uso di guanti, maschere, camici, occhiali, lavaggio delle mani
• Non esistono vaccini efficaci per l’RSV
(vaccino sperimentale con proteina di fusione ricombinante)
Prevenzione, Trattamento e Controllo
PALIVIZUMAB:
un anticorpo monoclonale umanizzato (chimerico) verso
la proteina di fusione di RSV
Risulta efficace quando dato prima o immediatamente
dopo l’infezione
L’uso è previsto per
neonati <2 anni di età
con problemi cardiaci
Prevenzione, Trattamento e
Controllo
Metapneumovirus umano
(hMPV)
Scoperto recentemente (2001)
Famiglia pneumovirus
Responsabile di:
• infezioni asintomatiche
• raffreddore comune (circa il 15%)
• bronchioliti
• polmoniti Bambini (5 anni): quasi tutti sieropositivi
Diagnosi:
• isolamento in colture cellulari + immunofluorescenza
• RT-PCR
Terapia: terapia di supporto
Virus Hendra e Nipah
• L’ospite naturale è il pipistrello.
• Entrambi i virus possono infettare uomo, cani, gatti, maiali, cavalli e altri mammiferi.
• Utilizzano come unico recettore cellulare (ephrin B2), espressa in molte cellule dei vertebrati.
• Gli henipavirus vanno studiati solo in laboratori di massima sicurezza (BSL4)
Patogenesi
• L’infezione del virus Nipah si manifesta dopo un periodo d’incubazione di 3-5gg, seguita da febbre, cefalea, e difficoltà respiratorie.
• La progressione è rapida in 1-2 gg il soggetto perde lucidità e sopraggiunge il coma. All’esame autoptico la lesione predominante è una vasculite sistemica.
• L’infezione può evolvere in forma cronica, alternando periodi asintomatici a encefaliti ricorrenti che possono ricomparire in forma grave anche a distanza di 2-4anni dall’episodio iniziale.
• La mortalità delle infezioni acute è del 70%, delle croniche è del 20%.
• L’infezione da virus Hendra si presenta come una sindrome simil-influenzale all’esordio con interessamento del sistema nervoso in fase più tardiva. La mortalità è del 40%.
Epidemiologia
• Nell’infezione acuta gli henipavirus sono
abbondanti nelle secrezioni respiratorie e
urine. Nei pochi casi accertati, il passaggio
all’uomo è avvenuto per contatto diretto con
tessuti o secrezioni di cavalli e maiali
infetti.
• La trasmissione uomo-uomo è probabile ma
non è stata provata.
Diagnosi di laboratorio
• Gli henipavirus crescono su un ampio spettro di
linee cellulari,data l’estrema pericolosità dei virus,
all’isolamento si preferisce la ricerca dell’antigene
o dell’acido nucleico. La ricerca del virus è
eseguita su siero, liquido cefalorachidiano e
tampone faringei.
• La ricerca di anticorpi (IgM e IgG) è condotta su
siero e liquor con test immunoenzimatici.
Terapia
• La ribavirina si è dimostrata attiva in vitro contro
entrambi i virus, mancano studi sull’efficacia
clinica. Sono in fase di sviluppo Anticorpi
neutralizzanti per l’immunizzazione passiva.
• Le misure di contenimento dell’infezione sono
mirate all’isolamento degli animali/persone infette
con impiego di adeguate misure di protezione.
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