View
36
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE DIN CRAIOVA
FACULTATEA DE MEDICINĂ GENERALĂ
CORESPONDENŢE CLINICE ŞI PARACLINICE ÎN TUMORILE EPITELIALE
ALE OVARULUI
Conducător Ştinţiific,
Prof. Univ. Dr. NICOLAE RÂCĂ
Doctorand,
LORENA DIJMĂRESCU
CRAIOVA
-2011-
Chiar când te afli pe drumul cel bun, poţi fi
călcat în picioare, dacă stai pe loc.
Mark Twain
OVARUL - ÎNTRE NORMAL ŞI PATOLOGIC
Aflat la frontiera între discipline, disputat de endocrinologi, anatomo-patologi şi
ginecologi, organul care reprezintă, în cel mai fericit caz, numai 0.01% din greutatea
femeii, este în pofida expansiunii ştiinţelor şi tehnicii biomedicale, în continuare o mare
necunoscută.
Screening-ul pentru cancerul de ovar reprezintă o provocare pentru clinicieni, este
un subiect încă insuficient explorat pe plan naţional, iar pe plan internaţional, deşi au fost
stabilite o serie de criterii, rezultatele sunt încă destul de controversate şi incomplet
studiate. Un diagnostic precoce preoperator, prin metode neinvazive al naturii
benign/malign al maselor anexiale, care să faciliteze alegerea unei atitudini terapeutice
optime, care include şi atitudinea conservatoare, este necesar, întrucât un aspect foarte
important este incidenţa mare a acestor formaţiuni în perioada reproductivă.
Astfel, diagnosticul trebuie pus cu mult discernământ pentru a nu se sacrifica în
mod inutil un ovar sau din contră, să fie lăsată să evolueze o patologie malignă.
Patogeneza carcinomului ovarian, nu este cunoscută datorită lipsei unui model de
progresie a tumorii. Bazat pe o revizuire a celor mai recente studii clinicopatologice şi
moleculare, neoplaziile epiteliale de suprafaţă se împart în două categorii mari: de tip I şi
de tip II, care corespund la două căi principale de tumorigeneza. Tumorile de tip I
încadrează tumori maligne de grad inferior, care apar într-un mod treptat de la tumori
limită şi tumori de tip II care încadrează tumorile maligne de grad înalt şi la care
leziunile morfologice precursoare nu au fost identificate, aşa-numitele cu dezvoltare de
novo [17,18,34].
Acum, când riscurile progresiunii chistadenomului seros în chistadenocarcinom
sunt demonstrate este necesară o analiză riguroasă a posibilităţilor şi limitelor
diagnosticului pozitiv, diferenţial şi terapiei leziunilor ovariene, succesul constând într-o
supraveghere strictă atât preoperatorie cât şi postoperatorie.
Datele din literatură relevă progresele medicale în care noţiunea simbol – chistul
ovarian - este eliberată de elementele de ignoranţă. Programul coerent de screening şi
prevenţie a factorilor de risc se constituie într-o provocare a lumii medicale de ridicare a
standardului de viaţă, la pacientele care parcurg o anumită etapă a unei leziuni ovariene
cu potenţial evolutiv.
În România cancerul ovarian este a treia cauză de deces prin patologie malignă,
fiind pe locul cinci ca incidenţa după cancerul de sân, de col uterin, colo-rectal şi
pulmonar.
Incidenţa la nivel mondial a cancerului de ovar este de 2%, iar în România atinge
4,6 % [153], probabil datorită lipsei unui program de detecţie precoce.
SCORURI DE MALIGNITATE APLICABILE ÎN PATOLOGIA OVARIANĂ
În cazul diagnosticului precoce al cancerului ovarian, prognosticul acestuia este
foarte bun. Din pacate, în 70 % din cazuri diagnosticul este stabilit în stadii avansate,
când rata de supravieţuire este foarte mică; doar 10 - 30 % dintre aceste paciente
supravieţuiesc la 1 an.
Simptomele cancerului ovarian sunt legate de prezenţa unei formaţiuni anexiale şi
sunt adesea vagi şi nespecifice. Principalul scop diagnostic al evaluării unei astfel de
formaţiuni este de a determina dacă este benignă sau malignă. Se estimează că 5 - 10 %
din femei apelează la o procedură chirurgicală pentru o suspiciune de cancer ovarian, care
se confirmă în 1.3 – 2.1 % din cazuri. Având în vedere că majoritatea formaţiunilor
anexiale sunt benigne este foarte important să se poată stabili preoperator dacă o pacientă
are un risc crescut de cancer ovarian, în scopul abordarii unei atitudini terapeutice
adecvate.
S-a încercat evaluarea şi stratificarea acestui risc prin mai mulţi algoritmi de
diagnostic, care au inclus mai multe variabile, stabilite clinic şi paraclinic, în funcţie de
care se stabilesc scoruri de malignitate.
La începutul lunii februarie 2010, compania Abbott - lider mondial în
diagnosticul in vitro - a supus aprobării FDA un nou test diagnostic util în
monitorizarea pacientelor cu cancer ovarian epitelial - Architect HE4 (Human
Epididymal Protein 4). Dacă va primi aprobarea, acest important test imunologic va fi
primul test automat de acest tip.
HE4 este un marker pentru detectarea precoce a cancerului ovarian. Ţesutul
ovarian normal prezintă o expresie minimă a HE4, în timp ce, la pacientele cu cancer
ovarian apare o supra-expresie. Atunci când este combinat cu CA125, HE4 ridică nivelul
de sensibilitate pentru detectarea cancerului ovarian. HE4 este în mod constant exprimat
la pacientele cu cancer ovarian şi a demonstrat o sensibilitate crescută şi specificitatea
peste nivelul CA125 ca marker unic.
PREMISELE, OBIECTIVELE ŞI IPOTEZA LUCRĂRII DE DOCTORAT
5.1. SCOPUL SI OBIECTIVELE STUDIULUI
Pornind de la dorinţa şi necesitatea de a identifica o posibilă rezolvare a
problemelor ridicate de aspectul complex al ovarului tumoral, a cărui incidenţă este
crescută în perioada reproductivă şi postmenopauzală, am considerat necesară
aprofundarea interrelaţiei clinico- terapeutice şi a aspectelor fiziologice, fiziopatologice,
histopatologice şi imunohistochimice prin realizarea lucrării de faţă, cu titlul
“Corespondenţe clinice şi paraclinice în tumorile epiteliale ale ovarului”.
Complexitatea şi importanţa deosebită a problematicii analizate m-au dirijat în
intenţia de a realiza un studiu detaliat în această direcţie, deoarece supraevaluarea
diagnostică este frecventă, iar impactul încadrării nosologice ca şi interrelaţia cu calitatea
vieţii femeii (statusul postchirurgical şi pierderea potenţialului reproductiv) reprezintă un
concept major ce trebuie luat în seamă.
Scopul urmărit a fost acela de a preciza corelarea diagnosticului precoce al
cancerului ovarian, postoperator, în funcţie de aspectul morfologic şi histopatologic, dar
şi preoperator cu scorurile de malignitate prin utilizarea unor markeri tumorali cu
specificitate şi senzitivitate înaltă.
Obiectivele propuse a fi atinse sunt următoarele:
5.1.1. Implicaţiile fiziopatologice şi implicaţiile practice ale factorilor de risc şi
leziunilor ovariene nontumorale.
5.1.2. Corelarea gradului de leziune ovariană şi diagnosticul precoce,
evidenţiată prin utilizarea unor scoruri de malignitate (simptomatice, ecografice şi
serice).
5.1.3. Corelarea diferiţilor parametrii ecografici cu un diagnostic precoce şi
standardizarea unui examen ecografic
5.1.4. Corelarea valorilor de cutt-of ale markerilor tumorali cu aspectul
histopatologic al leziunii ovariene.
Pentru atingerea acestor obiective mi-am propus efectuarea mai multor studii care
se completează reciproc şi sunt în strânsă legătura:
Un studiu clinic şi analiza statistică a datelor care se referă la datele
demografice ale cazurilor luate în studiu, scoruri utilizate bazate pe date
clinice şi paraclinice obiective, cât mai rapid şi uşor de obţinut. Datele
sunt prelucrate statistic, iar analiza statistică a datelor a fost realizată prin
utilizarea unor indicatori statistici, aplicaţi la cazuistica studiată.
Un studiu al caracteristicilor sonografice în care mi-am propus să
analizez cei mai fiabili parametri ecografici utilizaţi, frecvenţa examenelor
ecografice şi de asemenea standardizarea unui examen ecografic.
Un studiu imunologic în care mi-am propus să analizez, ca metodă uşor
de abordat în practica medicală, care este nivelul seric al unor markeri
tumorali (CA125, HE4) prin tehnica imunoenzimatică ELISA, EIA
utilizând kituri speciale. Am luat în considerare aceste investigaţii având
în vedere că nivelul plasmatic al markerilor tumorali sunt specifice
severităţii răspunsului antigenic al organismului şi poate fi corelat cu
evoluţia sau prognosticul pacientelor.
Un studiu histopatologic prin care mi-am propus studierea histologică a
diferitelor aspecte lezionale maligne şi non maligne care sunt întâlnite mai
frecvent în practică.
Un studiu imunohistochimic prin care am încercat elucidarea diagnostică
a unor cazuri speciale şi corelaţia markerilor de imunohistochimie cu
gradul de evolutivitate al leziunii ovariene.
5.2. MATERIAL ŞI METODĂ
În abordarea acestui deziderat am realizat un studiu retrospectiv efectuat pe un lot
de 329 paciente cu formaţiuni tumorale anexiale, examinate şi tratate în perioada ianuarie
2005 – martie 2010. Studiul s-a desfăşurat în Clinica Obstetrică- Ginecologie din cadrul
Spitalului Clinic Municipal Filantropia şi Spitalului Clinic Judeţean de Urgenţă din
Craiova pacientele fiind evaluate ecografic, serologic şi încadrate într-o grupă de risc
ceea ce a dus la stabilirea protocolului terapeutic cu sau fără intervenţie chirurgicală,
completat cu obţinerea datelor histopatologice.
Au fost selecţionate paciente cu vârste între 19 şi 71 ani care prezentau formaţiuni
tumorale anexiale, diagnosticate clinic si ecografic, în serviciul ginecologie, dar şi alte
specialităţi (gastro-enterologie şi medicină internă), prin simptomatologie abdominală
nespecifică. Aspectele ecografice de includere în lot au fost reprezentate de apariţia
imaginilor ecografice suspecte. Este de precizat o axiomă a examinării ecografice a
ovarelor, şi anume, ovarul care nu este vizibil ecografic este considerat normal.
În perioada menţionată pacientele introduse în studiu, prin completarea fişei de
selectare şi semnarea unui consimţământ informat, au fost supuse unui protocol de
investigare stabilind setul de parametri cuantificabili, specifici de urmărire a cazurilor. S-
a avut în vedere evaluarea clinică şi serologică, elaborându-se ulterior managementul
adaptat fiecărui caz.
Date generale ale cazurilor studiate
Pentru a căuta caracteristici diferite ale pacientelor diagnosticate cu patologie
ovariene, am divizat pacientele în mai multe loturi :
lotul 1: paciente diagnosticate clinic şi ecografic cu patologie ovariană- 329
cazuri
lotul 2: selectat din lotul 1, paciente diagnosticate cu tumori ovariene, supuse
intervenţiei chirurgicale la care studiul clinic şi ecografic a cuprins şi o dozare
serologică CA125, scor de risc malign RMI corelat cu rezultatele histopatologice
- 122 cazuri (37.08% din lotul 1)
lotul 3: selectat din lotul 2 , la care s-a adăugat şi dozarea serologică a HE4, scor
de risc malign ROMA- 48 cazuri ( 39.34% din lotul 2)
lotul 4: selectat din lotul 1 la care s-a efectuat analiza CA125 din lichidul
intrachistic- 43 cazuri (35.24%)
lotul 5: selectat din lotul 2 la care s-a efectuat imunohistochimia pieselor de
exereză anexială- 8 cazuri ( 6.55%)
Lotul 6 : selectat din lotul 2 la care s-a efectuat complementar examen imagistic
de tip CT/ RMN – 36 de cazuri ( 29.50%).
REZULTATE ŞI DISCUŢII
Evaluarea celor 122 de paciente rămase în studiu s-a făcut pe baza unui algoritm
diagnostic – RMI, care a inclus examinare clinică, examinare ecografică (structura
peretelui intern, grosimea peretelui formaţiunii, prezenţa septurilor şi ecogenitatea) şi
testare serologică pentru CA125. După obţinerea rezultatelor pacientele au fost încadrate
în grupele benign/ malign.
Rezultatele corelării RMI cu examenul histopatologic au fost încadrate in trei
categorii: supraevaluare, subevaluare si diagnostic corect. Am înregistrat o rata de
subevaluare de 0,2% ( tumori care s-au dovedit a fi maligne), supraevaluare 65%
(tumori care s-au dovedit a fi benigne ) şi o rată de diagnostic corect 33,8%.
STUDIUL ECOGRAFIC ÎN DIAGNOSTICUL LEZIUNILOR OVARIENE
Ecografia, în special prin abord transvaginal, reprezintă metoda de elecţie în
detectarea tumorilor ovariene. Deşi, caracteristicile sonografice ale maselor anexiale nu
sunt standardizate şi reproductibile, ecografia poate orienta către un diagnostic
histopatologic, neputându-l substitui, prin stabilirea unor elemente sugestive.
Deoarece, leziunile ovariene, se pot manifesta printr-o mare diversitate şi
complexitate, mai mult decât alte tumori genitale, nu este corect să aşteptăm un
diagnostic histologic prin utilizarea ecografiei, ci doar o corectă caracterizare a acestora.
În studiul efectuat, un procent de 15.5% din cazurile de ovar cu dimensiuni de
peste 10cm, a fost diagnosticat ecografic şi s-a corelat cu examenul histopatologic de
leziune malignă.
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%
100%
peste 10 cm 5-10 cm sub 5 cm
Leziune benignă Leziune malignă
Diagrama 7.1. Corelaţii dimensionale ale maselor anexiale cu tipul de leziunehistopatologică
Pentru masele tumorale sub 10cm, procentul de diagnostic corect de leziune
malignă a fost de aproximativ 5%, ceea ce relevă faptul că deşi este cea mai fiabilă
caracteristică ecografică, este şi cea mai puţin specifică.
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%
100%
malign Benign
>0.4 <=0.4
Diagrama 7.3. Incidenţa benign/malign conform cut-off RI raportat la
numărul pacienţilor
Valoarea PI şi RI se corelează cu o diferenţiere netă între leziuni maligne şi
benigne ovariene în funcţie de valorile atribuite. Astfel, în cazul tumorilor ovariene
maligne numărul celor care au avut un cut-off RI <0.4 şi PI<1 a fost de 6, faţă de 2
cazuri în care valoarea a fost >0.4, respectiv 1. În cazurile de leziune benignă, numărul
celor care au avut un cut-off > 0.4, respectiv 1 a fost mult mai mare decât cel al
pacienţilor care au prezentat un cut-off < 0.4/1 , 91 faţă de 23.
Diagrama 7.4. Scor Sassone- Curba ROC
În cazul acestui scor ecografic există o diferenţă statistic semnificativă în
distribuţia histopatologică a leziunilor ovariene în funcţie de valoarea de cut-off,
deoarece la testul Chi pătrat am obţinut valoarea 31.254, care depăşeşte pragul de
încredere de 95% pentru tabele de incidenţă 2x2 (3.840, corespunzând unui p<0.05) cât şi
pe cel de încredere de 99% tabele de incidenţă 2x2 (6.630, corespunzând unui p<0.01).
Pentru tabelul de incidenţă al Odds Ratio, am obţinut valoarea OR=26.546, cu un
interval de încredere 5.94 şi 100.83. Pentru tabelul de incidenţă al Relative Risk obţinem
valoarea RR=11.209, cu un interval de încredere 3.913 şi 64.420.
Cum în intervalul de încredere nu este inclusă şi valoarea 1, iar OR>1 şi RR >1,
putem afirma că valoarea scorului Sassone>9 arata un risc semnificativ statistic mai
mare de malignitate.
Rezultatele analizei statistice pentru valoarea indicilor velocimetrici
Studierea cazurilor introduse în studiu şi introducerea ecografiei Doppler color ca
metodă de diagnostic a permis utilizarea indicilor velocimetrici într-un scor ce poate
reprezenta un model predictiv de probabilitate pentru malignitate pe baza unor criterii
obiective clinice.
ROC Curve / Sassone / AUC=0.879
Sp=0.717,Sz=0.900
Sp=0.739,Sz=0.850
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1
False negative rate (1 - Specificity)
Fals
e po
sitiv
e ra
te (S
ensi
tivity
)
Diagrama 7.5. Valori ale PI-Curba ROC
Realizarea curbei ROC ne-a arătat o senzitivitate de 0.800 şi o specificitate de
0.859 a acestui scor de predicţie , cu o limită de 1 a PI şi 0.4 a RI , această limită fiind
utilă în folosirea prognostică a valorii scorului pentru probabilitatea de malignitate.
Analiza Odds Ratio a arătat în acest tabel de incidenţă, valoarea OR=26.312, cu
un interval de încredere 8.014 şi 81.636. Deoarece în intervalul de încredere nu este
inclusă şi valoarea 1, iar OR >1, putem afirma că valoarea PI< 1 şi RI< 0.4 arată o
posibilitate semnificativ statistic mai mare de malignitate.
Astfel, ecografia transvaginală are un potenţial înalt pentru detectarea leziunilor
ovariene suspecte, mai ales când este îmbunătăţită prin utilizarea CDS. Asfel, recomand
urmărirea ecografică anuală a pacientelor cu risc.
STUDIUL IMUNOLOGIC ÎN DIAGNOSTICUL LEZIUNILOR OVARIENE
Utilizarea CA125 şi HE4 în evaluarea preoperatorie a maselor tumorale
anexiale
Studiind valoarea CA125 în serul celor 79 de paciente cu tumori suspecte de a fi
maligne prin aspectele ecografice şi/sau simptomatologie sau conform valorilor persistent
ROC Curve / PI / AUC=0.899
Sp=0.859,Sz=0.800
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1
False negative rate (1 - Specificity)
Fals
e po
sitiv
e ra
te (S
ensi
tivity
)
înalte ale markerului, la valori peste 35 U/ml, am constatat că numai 9 s-au corelat cu
examenul histopatologic.
S- au obţinut astfel rate de :
• Supraevaluare diagnostică - 88.61%
• Subevaluare diagnostică - 0%
• Diagnostic corect - 11.39 %
Tabel 8.1. Distribuţia cazurilor în funcţie de nivelul CA125 iniţial şi la 6luni
Screening la 6 luninr/%
CA125Screeninginiţialnr/%
CA125Scazut
CA125Crescut
Ca125Staţionar
Premenopauză 48 (60.75) 7(8.86) 12(15.18) 29(36.70)
Postmenopauză 31(39.25) 1(1.26) 11(13.92) 19(24.05)
TOTAL 79(100) 8(10.12) 23(29.10) 48(60.75)
Tabel. 8.3. Corelaţii ale valorilor CA125 cu tipul de leziune histopatologică lalotul studiat
Nrcaz
ValoarecrescutăCA125
% ValorialeCA125
Valoaremedie
Benign 114 41 35.96 <2.2-
115
15.53
Borderline 2 2 100.00 <3.2-
1640
85.7
Malign 6 5 83.33 <6-1110 92
Prezintă o înaltă senzitivitate, dar o specificitate redusă, în corelaţie cu rezultatele
histo-patologice ale specimenelor recoltate. Specificitatea sa redusă îl face insuficient ca
test screening în detecţia precoce a cancerului ovarian.
Valoarea predictivă pozitivă a CA 125 a fost de 94 % pentru femeile în
postmenopauză, cu o valoare predictivă negativă de 80 %, neexistând diferenţe statistice
în corelaţie cu alte studii.
Pentru pacientele în premenopauză, detecţia CA 125 a avut o senzitivitate de 85
%, cu o specificitate de 88 % şi o valoare predictivă pozitivă de 83 %.
Cu toate acestea, având în vedere că subevaluarea a fost 0 %, putem spune că,
nivelurile normale ale markerului seric reprezintă un factor de predicţie certă pentru
leziuni ovariene nonmaligne.
Diagrama 8.8. Curba ROC – Valori ale CA125 în lotul iniţial luat în studiu
Pentru tabelul de incidenţă de mai sus obţinem valoarea RR=9.630, cu un interval
de încredere 2.310 şi 26.547. Cum în intervalul de încredere nu este inclusă şi valoarea 1,
iar RR >1, putem afirma că valoarea CA125>35U/ml arata un risc semnificativ statistic
mai mare de malignitate.
Astfel, am constatat că CA125 prezintă o înaltă senzitivitate , dar o specificitate
redusă, în corelaţie cu rezultatele histo-patologice ale specimenelor recoltate.
Specificitate sa redusă îl face insuficient ca test screening în detecţia precoce a cancerului
ovarian [65, 141].
Din lotul de 122 paciente au fost selecţionate aleatoriu 48 paciente (chitul
achiziţionat de la compania Fujirebio, prin intermediul Laboratorului Tody Bucureşti
conţine 50 de probe, dintre care două au fost folosite pentru calibrarea aparatelor de
ROC Curve / CA125 / AUC=0.855
Sp=0.728,Sz=0.800
Sp=0.652,Sz=0.900
Sp=0.685,Sz=0.850
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1
False negative rate (1 - Specificity)
Fals
e po
sitiv
e ra
te (S
ensi
tivity
)
măsură), care conform protocolului de investigaţii au fost supuse intervenţiei
chirurgicale.
HE4 pmol/L ( Valoare medie)
267.4
51.242.2
47.3
0 50 100 150 200 250 300
Tumori maligne
Tumori benigne
Endometrioza
Boală inflamatorie pelvină
HE4 pmol/L ( Valoare medie)
Diagrama 8.5. Valori medii ale HE4 corelate cu tipul histopatologic de leziune
5
16
1
4142
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%
100%
>=70 pM/ml <70pM/ml Total
Malign Benign
Diagrama 8.6 Incidenţa malignităţii conform cut-off HE4 raportat lanumărul pacienţilor
Studiul diagramei obţinute prin raportarea procentuală a valorii HE4 la valoarea
cut-off de peste 70 pmol/ml relevă un procent de corelare de 98.88% cu rezulatatul
histopatologic pentru tumorile benigne şi de 82.71% pentru tumorile maligne.
Valoarea Odds Ratio (OR)=618.000 şi are un interval de încredere 47.901 şi
3652.929. Cum în intervalul de încredere nu este inclusă şi valoarea 1, iar OR >1, putem
afirma că valoarea HE4 > 70 arată o posibilitate semnificativ statistic mai mare de
malignitate.
Valoarea Relative Risk (RR) este =77.522, cu un interval de încredere 17.774 şi
615.287. Cum în intervalul de încredere nu este inclusă şi valoarea 1, iar RR >1, putem
afirma că valoarea HE4>70 arată un risc semnificativ statistic mai mare de malignitate
Diagrama 8.9. Valori ale HE4 în lotul studiat - Curba ROC
Din studiul prezentat rezultă că:
nivelurile de HE4 sunt crescute în mai mult de 50.0% din cazurile în care CA125 nu
este exprimat;
rezultatele testului combinat au o senzitivitate şi o specificitate mai mare decât
CA125 ca marker unic;
corelarea cu rezultatele histopatologice arată că CA125 şi HE4 sau HE4 singur are o
sensibilitate mai mare la pacientele cu neoplasme ovariene;
ca marker unic HE4 a fost mai sensibil decât CA125;
combinaţia HE4 şi CA125 a fost mai sensibilă decât un marker unic.
Am constatat că HE4 şi ROMA au afişat cea mai bună performanţă de
diagnosticare. HE4 în analiza statistică, a arătat o senzitivitate şi specificitate de 0.950,
respectiv 0.957, ca limite utile în folosirea prognostică a valorii HE4 pentru probabilitatea
de malignitate.
Analiza imunologica a fluidului intrachistic
Scopul acestui studiu este stabilirea unei relaţii între determinarea nivelului
CA125, estradiol şi progesteron în fluidul intrachistic şi caracteristicile sonografice, în
concordanţă cu aspectul histopatologic obţinut în urma intervenţiei chirurgicale.
ROC Curve / HE4 / AUC=0.993
Sp=0.957,Sz=0.950
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
0 0.2 0.4 0.6
Valori peste 500pg/ml indică o leziune benignă, funcţională, corelându-se cu
chisturile funcţionale în toate cazurile investigate. Valoarea progesteronului în paralel cu
E2 confirmă natura benignă a leziunii la valori peste 40 ng/ml.
Prin corelaţia CA125, E2, P în fluidul intrachistic s-au obţinut 4 rezultate fals-
pozitive şi nici un rezultat fals- negativ.
Riscul de diseminare a unei tumori maligne după puncţia biopsică nu este bine
stabilit [81]. De aceea puncţia biopsică este rezervată numai pentru cazurile cu risc pentru
intervenţia chirurgicală sau pentru chisturile suspecte în perioada reproductivă.
CORELAŢII ECOGRAFICE, SEROLOGICE ŞI HISTOPATOLOGICE ÎN
DIAGNOSTICUL LEZIUNILOR OVARIENE
Studiul actual are drept scop evaluarea performanţei predictive a algoritmului
ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm), care utilizează o combinaţie de 2
markeri ( proteina epididimală umană 4 -HE4 şi CA125 ) în comparaţie cu indexul de
risc malign (RMI) care utilizează numai CA125 şi un scor ecografic, pentru a evalua
riscul de cancer ovarian epitelial (EOC), la femeile cu o masa pelvină detectabilă.
Pentru a putea face o analiză pertinentă a scorurilor prognostice utilizate, în
vederea studierii fiabilităţii şi a aplicabilităţii lor asupra prognosticului de malignitate, am
realizat o analiză statistică a fiecărui scor în parte, pentru stabilirea unui cut-off, o limită
desemnată, în cazul nostru o valoare, de la care se poate stabili dacă există probabilitatea
sau nu a unei degenerări maligne.
Corelaţii diagnostice ale RMI cu tipul de leziune histopatologică
Pacientele încadrate în acest lot (122), au fost evaluate preoperator ecografic şi
serologic (CA125) şi clasificate într-o grupă cu risc malign atunci când valoarea RMI a
fost peste 200. În urma corelării cu rezultatele histopatologice obţinute pe piesele de
exereză chirurgicală am obţinut o rată de :
Supraevaluare 65%
Subevaluare 0.2%
Diagnostic corect 33.8%
Se remarcă corelarea cu diagnosticul histopatologic, al scorului la un cut-off >200
la 7 paciente (87.5%), faţă de 1 singură pacientă (12.5%) care a prezentat leziune
ovariană malignă la un cut-off inferior valorii de <200 atribuită. Acelaşi lucru se remarcă
şi pentru leziunile benigne unde numărul acestora este mult mai mare la un cut-off de sub
200, 79 paciente (69.30%), faţă de pacientele care au prezentat un cut-off de peste 200,
respectiv 35 paciente (30.70%).
Prin realizarea curbei ROC, am stabilit şi senzitivitatea şi specificitatea, când
scorul RMI ia diverse valori, remarcându-se o senzitivitate de 0.950 şi o specificitate de
0.859, ca limite utile în folosirea prognostică a valorii scorului RMI pentru probabilitatea
de malignitate, în conformitate cu studiile de specialitate în care se citează o sensibilitate
a RMI de 83.33%, o specificitate de 94.12%, o valoare predictivă pozitivă de 89.29% şi o
valoare predictivă negativă de 90.57% [181, 190].
Diagrama 10.3 Curba ROC pentru RMI, obţinută la pacientele din lotul
studiat
Pentru tabelul de incidenţă, obţinem valoarea OR=95.462, cu un interval de
încredere 14.114 şi 637.930. Cum în intervalul de încredere nu este inclusă şi valoarea 1,
iar OR >1, putem afirma că valoarea scorului RMI>200 arată o posibilitate semnificativ
statistic mai mare de malignitate.
ROC Curve / MRI / AUC=0.972
Sp=0.859,Sz=0.950
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1
False negative rate (1 - Specificity)
Fals
e po
sitiv
e ra
te (S
ensi
tivity
)
Diagrama 10.6. Scor ROMA premenopauză- Curba ROC
Diagrama 10.7. Scor ROMA postmenopauză - Curba ROC
Deoarece la testul Chi pătrat am obţinut valoarea 88.235, care depăşeşte pragul de
încredere de 95% pentru tabele de incidenţă 2x2 (3.840, corespunzând unui p<0.05) cât şi
pe cel de încredere de 99% tabele de incidenţă 2x2 (6.630, corespunzând unui p<0.01),
putem afirma că în acest caz există o diferenţă statistic semnificativă în modul de
distribuţie al leziunilor maligne în funcţie de valoarea scorului ROMA premenopuză.
ROC Curve / ROMA postmenopauză / AUC=0.994
Sp=0.978,Sz=0.950
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1
False negative rate (1 - Specificity)
Fals
e po
sitiv
e ra
te (S
ensi
tivity
)
ROC Curve / CA125 / AUC=0.855
Sp=0.728,Sz=0.800
Sp=0.652,Sz=0.900
Sp=0.685,Sz=0.850
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1
False negative rate (1 - Specificity)
Fals
e po
sitiv
e ra
te (S
ensi
tivity
)
Efectuarea testului exact al lui Fisher, la care obţinem o valoare a lui p ~ 0, indică,
din nou, diferenţe foarte înalt semnificative statistic între numărul leziunilor maligne la
subiecţii cu ROMA premenopuză mai mic, respectiv mai mare decât 12.5.
Rezultatul testului Chi pătrat pentru datele din tabelul de incidenţă pentru
algoritmul ROMA postmenopuză, am obţinut o valoare de 81.215 rezultat care a fost
comparat cu valoarea prag care indică o dependenţă semnificativă, p<0.05 (prag de 95%)
sau o dependenţă înalt semnificativă, p<0.01 (prag de 99%) între cei doi factori de
clasificare. Am obţinut diferenţe foarte înalt semnificative statistic între numărul
leziunilor maligne la subiecţii cu ROMA postmenopauză mai mic, respectiv mai mare
decât 14.4.
În cazul indicatorilor RR şi OR, intervalul de încredere are următoarea
interpretare: pentru OR=563.667, cu un interval de încredere 55.572 şi 5717.271.
Valoarea RR=77.727, cu un interval de încredere 7.663 şi 788.388.
Dar cum în intervalul de încredere nu este inclusă şi valoarea 1, iar RR >1, putem
afirma că valoarea ROMA postmenopauză>14.4 arata un risc semnificativ statistic mai
mare de malignitate.
CONCLUZII
1. Diagnosticul precoce al cancerului de ovar reprezintă încă, o provocare a
medicinei moderne. Evaluarea maselor anexiale constituie o problematică în continuă
derulare la nivel mondial, cu o abordare multidisciplinară: ginecologică, oncologică,
imunologică, histopatologică, imagistică, aşa cum se structurează în cadrul manifestărilor
ştiinţifice internaţionale de specialitate.
2. În ultimii ani a existat o explozie de progrese importante în inginerie
biomedicală. În momentul de faţă, nu există un biomarker cu specificitate 100% şi
sensibilitate pentru detectarea precisă a stadiului incipient al cancerului ovarian epitelial.
3. CA-125: Nu este un biomarker seric ideal pentru depistarea cancerului ovarian.
CA-125 nu are o sensibilitate suficientă sau o specificitate înaltă pentru a justifica
utilizarea lui ca marker unic de screening pentru cancerul ovarian.
4. Pacientele diagnosticate cu o afecţiune ovariană, înrolate în studiul iniţial (329)
au fost atent evaluate după completarea fişelor specifice de screening şi orientate spre
terapia conservatoare sau chirurgicală( 122 - 37.08%). Selecţia riguroasă a pacientelor
supuse exerezei ovariene a fost confirmată de follow-up-ul acestor cazuri: de-a lungul
celor 5 ani de cercetări personale, rezultând că nici o pacientă din lotul studiat nu a
prezentat semnele unei patologii ovariene cu potenţial evolutiv.
5. Din studiul fişelor de selectare se conturează ideea că patologia tumorală
ovariană este mai frecventă la segmentul populaţional cu vârste ce se suprapun peste
perioada reproductivă, mai ales din mediul urban, în timp ce patologia malignă este
apanajul decadei 5 sau 6 de viaţă. Înainte de diagnosticul serologic şi sonografic este
necesară stabilirea unor caracteristici particulare, corelate cu diverse variabile: vârsta,
mediul de provenienţă, statusul menstrual, statusul gestativ, obiceiuri alimentare, fumatul,
patologie infecţiosă, care pot încadra pacienta într-o grupă de risc.
6. Din studiul personal se defineşte profilul endocrino-social al pacientelor care
pot dezvolta o leziune ovariană cu indicaţie chirurgicală, într-o anumită etapă a vieţii şi
care în mod special ar trebui să se supună unor consulturi ginecologice susţinute: pacientă
aflată în perioada reproductivă cu dereglări menstruale, cu volum ovarian crescut, CA125
crescut.
7. Clinica afecţiunilor ovariene. Pe grupa de vârstă 19-24 ani predomină lipsa
simptomatologiei sau durerile pelviabdominale, în relaţie cu fenomenele inflamatorii.
Sângerările neregulate apar mai ales la grupa de vârstă 40-49 ani, adică premenopauză,
fiind probabil asociate cu meno-metroragiile de preclimax, care au necesitat o investigaţie
mai atentă. Tulburările urinare şi digestive sunt mai ales apanajul menopauzei.
8. Din punct de vedere histopatologic constelaţia leziunilor ovariene a fost
dominată de leziunile benigne. Incidenţa maximă a tumorilor epiteliului de suprafaţă în
decada a 5-a pentru formele benigne şi respectiv, în decada a 6-a pentru formele maligne
sugerează posibilitatea tranziţiei de la benign la malign. În plus, prezenţa în cadrul
aceleiaşi tumori a aspectelor borderline şi maligne sau a celor benigne, borderline şi
maligne, susţine această posibilitate evolutivă de la benign la malign, trecând prin stadiul
borderline.
9. Imunohistochimia. Pentru un diagnostic corect, unele forme slab diferenţiate de
tumori seroase maligne necesită investigaţii complementare imunohistochimice cu
ajutorul unui panel de anticorpi ce include CK7, CK 20, CA 125, CEA, receptori
estrogenici şi progesteronici şi oncoproteina p53.
10. Ecografia 3D permite analiza complexă a structurii formaţiunilor ovariene
putând în unele situaţii înlocui tomografia computerizată. Valorile parametrilor vasculari
3D-PD par a fi un promiţător instrument de predicţie a cancerului ovarian în masele
complexe anexiale vascularizate.
11. Valoarea predictivă pozitivă a CA 125 a fost de 94 % pentru femeile în
postmenopauză, cu o valoare predictivă negativă de 80 %, nexistând diferenţe statistice în
corelaţie cu alte studii. Pentru pacientele în premenopauză, detecţia CA 125 a avut o
senzitivitate de 85 %, cu o specificitate de 88 % şi o valoare predictivă pozitivă de 83 %.
Cu toate acestea, având în vedere că subevaluarea diagnostică a fost 0 %, putem spune că,
nivelurile normale ale markerului seric este un factor de predicţie certă pentru leziuni
ovariene nonmaligne.
12. Realizarea curbei ROC pentru scorul ecografic Sassone ne-a arătat o
senzitivitate de 0.800 şi o specificitate de 0.859 a acestui scor de predicţie , cu o limită de
0.4 a PI , această limită fiind utilă în folosirea prognostică a valorii scorului pentru
probabilitatea de malignitate.
13. MRI. Prin realizarea curbei ROC pentru MRI, am stabilit şi senzitivitatea şi
specificitatea, când scorul MRI ia diverse valori, se remarcă o senzitivitate de 0.950 şi o
specificitate de 0.859, ca limite utile în folosirea prognostică a valorii scorului MRI
pentru probabilitatea de malignitate.
14. HE4. Calcularea curbei ROC ne-a arătat o senzitivitate şi specificitate de
0.950, respectiv 0.957, ca limite utile în folosirea prognostică a valorii HE4 pentru
probabilitatea de malignitate.
15. ROMA este un sistem de punctaj simplu care prezintă o performanţă
excelentă de diagnostic pentru detectarea de EOC în post-menopauză, dar nu şi în pre-
menopauză. Algoritmul ROMA - HE4 şi CA 125- aplicat a clasificat cu succes 93.8 %
din EOC corect încadrate ca fiind cu risc ridicat.
16. Combinaţia nivelelor serice crescute ale CA 125 şi HE4 se corelează cu riscul
de cancer epitelial ovarian, iar un nivel crescut de CA 125, fără creşterea nivelului de
HE4 se corelează cu o afecţiune benignă. Un nivel de HE4 crescut şi CA 125 normal
sugerează prezenţa unui alt tip de cancer ( de exemplu, cel endometrial).
17. Ecografia transvaginală reprezintă metoda cea mai utilă în diagnosticarea
corectă a maselor anexiale în postmenopauză, vizualizarea ovarelor fiind dificilă la
femeile în vârstă, mai ales dacă prezintă histerectomie în antecedente sau prezintă un
BMI crescut.
18. Evaluarea Doppler trebuie să completeze examinarea unui ovar tumoral.
Urmărirea sonografică este recomandată în caz de apariţie a chisturilor ovariene simple,
mai mici de 3 cm, intervenţia chirurgicală fiind recomandată în cazurile de chisturi de
dimensiuni mari şi aspect complex, cu modificări ale indicilor velocimetrici.
19. În timp ce caracteristicile morfologice sonografice reprezintă primele criterii
de diagnostic diferenţial benign/ malign, studiul lichidului intrachistic privind CA 125,
E2, P poate confirma diagnosticul. Cu toate acestea în cele mai multe cazuri este necesară
confirmarea histo-patologică.
20. Ovarul tumoral corect investigat cu parcurgerea etapelor clinico- paraclinice
de diagnostic amintite poate fi supus unui protocol de supraveghere conservator în special
la pacientele care nu şi-au terminat planificarea familială.
21. Obţinerea unor date noi în ceea ce priveşte „calitatea vieţii . Ca o chintesenţă a
acestor ani de studiu am fost preocupată de posibilităţile de a ameliora calitatea vieţii la
femeile cu patologie ovariană prin explicarea noţiunii de leziune ovariană, cu scăderea
impactului noţiunii de tumoră de ovar, care este des uzitată. Se acceptă în literatura de
specialitate noţiunea de leziune ovariană tumorală şi non-tumorală. De asemenea am
constatat impactul negativ al existenţei unei tumori ovariene în perioada reproductivă,
pacientele optând de multe ori pentru intervenţie chirurgicală, înainte de parcurgerea
platformei de diagnostic, chiar cu riscul de a nu-şi încheia planificarea familială.
22. Utilizarea unui mijloc neinvaziv de discriminare între masele maligne
ovariene şi leziunile benigne este important având în vedere că aproximativ 20% din
femei vor dezvolta un chist ovarian la un moment dat în viaţa lor. Fără mijloace adecvate
de a discerne potenţialul malign al acestor tumori, o proporţie considerabilă dintre aceste
femei vor fi supuse unei intervenţii chirurgicale inutile.
BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
1. Alcázar JL, Jurado M Three-dimensional ultrasound for assessing women
with gynecological cancer: a systematic review.Gynecol Oncol. 2011
Mar;120(3):340-6. Epub 2010 Nov 16.
2. American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on
Gynecologic Practice. Committee Opinion No. 477: the role of the
obstetrician-gynecologist in the early detection of epithelial ovarian
cancer.Obstet Gynecol. 2011 Mar;117(3):742-6.
3. Anderson MR, Goff BA, Lowe KA, et al. Use of a symptom index, CA125,
and HE4 to predict ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2010;116(3):378–383
4. Ayhan A, Gultekin M, Dursun P. Textbook of Gynecological Oncology,
ESGO Publication, 2009, 190-215
5. Bandiera E, Romani C, Specchia C, Zanotti L, Galli C, Ruggeri G, Tognon
G, Bignotti E, Tassi RA, Odicino F, Caimi L, Sartori E, Santin AD,
Pecorelli S, Ravaggi A. Serum Human Epididymis Protein 4 and Risk for
Ovarian Malignancy Algorithm as New Diagnostic and Prognostic Tools for
Epithelial Ovarian Cancer Management.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.
2011 Nov 15.
6. Chen FC, Oskay-Ozcelik G, Buhling KJ et al. Prognostic value of serum
and ascites levels of estradiol, FSH, LH and prolactin in ovarian cancer.
Anticancer Res. 29, 1575–1578 (2009).
7. Cooke, S. L. et al. Genomic analysis of genetic heterogeneity and evolution
in high-grade serous ovarian carcinoma. Oncogene 29, 4905–4913 (2010).].
8. De Bock GH, Hesselink JW, Roorda C, De Vries J, Hollema H, Jaspers JP,
Kok T, Werker PM, Oosterwijk JC, Mourits MJ.Model of care for women at
increased risk of breast and ovarian cancer. . Maturitas. 2011 Nov 9.
9. Dehari R, Kurman RJ, Logani S, et al. The development of high-grade
serous carcinoma from atypical proliferative (borderline) serous tumors and
low-grade micropapillary serous carcinoma: a morphologic and molecular
genetic analysis. Am J Surg Pathol 2007; 31: 1007–1012.
10. Fleischer AC, Lyshchik A, Andreotti RF, Hwang M, Jones HW 3rd,
Fishman DA.Advances in sonographic detection of ovarian cancer:
depiction of tumor neovascularity with microbubbles.AJR Am J
Roentgenol. 2010 Feb;194(2):343-8. Review
11. Fleischer AC, Toy EC, Lee W, Manning FA, Romero R, Sonography in
Obstetrics and Gynecology, Principles and Practice, Seventh Edition, 870-
932
12. Ginger J. Gardner, MD; Elizabeth L. Jewell, MD Current and Future
Directions of Clinical Trials for Ovarian Cancer Cancer Control. Cancer
Journal of the Moffitt Cancer Center 2011;18(1):44-51. © 2011 H. Lee
Moffitt Cancer Center and Research Institute, Inc.
13. Goff BA, Lowe KA, Kane JC, Robertson MD, Gaul MA, Andersen MR
Symptom Triggered Screening for Ovarian Cancer: A Pilot Study of
Feasibility and Acceptability. Gynecol Oncol. 2011 Nov 4.
14. Gojnić M, Branković M, Maksimović M, Parapid B, Dugalić V, Jeremić K,
Gutić B. Postmenopausal palpable ovary and ovarian cancer. Clin Exp
Obstet Gynecol. 2011;38(3):265-8.
15. Goonewardene TI, Hall MR, Rustin GJ. Management of asymptomatic
patients on follow-up for ovarian cancer with rising CA-125 concentrations.
Lancet Oncol. 8, 813–821 (2007)
16. Greenlee RT, Kessel B, Williams CR, Riley TL, Ragard LR, Hartge P, Buys
SS, Partridge EE, Reding DJ., Prevalence, incidence, and natural history of
simple ovarian cysts among women >55 years old in a large cancer
screening trial, Am J Obstet Gynecol. 2010 ;202(4):373-382.
17. Goff BA, Mathews B, Andrilla CH, Miller JV, Trivers KF, Berry D,
Lishner DM, Baldwin LM, How are symptoms of ovarian cancer managed?
A study of primary care physicians, Cancer, oct 2011:117(19):4414-23
18. Gupta N, Rajwanshi A, Dhaliwal LK, Khandelwal N, Dey P, Srinivasan R,
Nijhawan R Fine needle aspiration cytology in ovarian lesions: an
institutional experience of 584 cases. Cytopathology. 2011 Aug 25. doi:
10.1111/j.1365-2303.2011.00896
19. Koutlaki N, Nikas I, Dimitraki M, Grapsas X, Psillaki A, Mandratzi J,
Liberis A, Liberis V. Transvaginal aspiration of ovarian cysts: our
experience over 121 cases.Minim Invasive Ther Allied Technol. 2011
May;20(3):155-9. Epub 2010 Nov 17.
20. Kudla MJ, Alcázar JL.Does sphere volume affect the performance of three-
dimensional power Doppler virtual vascular sampling for predicting
malignancy in vascularized solid or cystic-solid adnexal masses? Ultrasound
Obstet Gynecol. 2010 May;35(5):602-8.
21. Kurjak A, Prka M, Arenas JM, Sparac V, Merce LT, Corusic A, Ivancic-
Kosuta M. Three-dimensional ultrasonography and power Doppler in
ovarian cancer screening of asymptomatic peri- and postmenopausal
women. Croat Med J. 2005 Oct;46(5):757-64.
22. Kurman RJ, Ellenson LH, Ronnett BM, Blaunsteins- Pathology of the
Female Genital Tract, Sixth Edition, Springer, 579-624,679-998
23. Lachance JA, Choudhri AF, Sarti M, Modesitt SC, Jazaeri AA, Stukenborg
GJ; ). A nomogram for estimating the probability of ovarian cancer;
Gynecologic Oncology (Jan 2011)
24. Montagnana M, Danese E, Giudici S, Franchi M, Guidi GC, Plebani M,
Lippi G HE4 in ovarian cancer: from discovery to clinical application. Adv
Clin Chem. 2011;55:1-20.
25. Montagnana M, Danese E, Ruzzenente O, Bresciani V, Nuzzo T, Gelati M,
Salvagno GL, Franchi M, Lippi G, Guidi GC. The ROMA (Risk of Ovarian
Malignancy Algorithm) for estimating the risk of epithelial ovarian cancer
in women presenting with pelvic mass: is it really useful? Clin Chem Lab
Med. 2011 Mar;49(3):521-5. Epub 2011 Feb 3.
26. Moore RG, Brown AK, Miller MC et al. Utility of a novel serum tumor
biomarker HE4 in patients with endometrioid adenocarcinoma of the uterus.
Gynecol. Oncol. 110, 196–201 (2008).
27. Moore RG, McMeekin DS, Brown AK et al. A novel multiple marker
bioassay utilizing HE4 and CA125 for the prediction of ovarian cancer in
patients with a pelvic Communicates the crucial need for accurate
endometrial cancer (EC)/ovarian cancer (OC) biomarkers. The authors note
the poor prognosis associated with advanced-stage detection of either
disease, along with the favorable prognosis typical of patients for which
early detection is realized.. Gynecol Oncol. 2009;112(1):40-6.
28. Park Y, Lee JH, Hong DJ, Lee EY, Kim HS. Diagnostic performances of
HE4 and CA125 for the detection of ovarian cancer from patients with
various gynecologic and non-gynecologic diseases. Gynecol Oncol. 2011
Nov 4.
29. Peltecu G, Trope GC. Gynecological Oncology, 2010, 3-13, 143-159, 357-
462
30. Society of Gynecologic Oncologists Staging of Gynecologic Malignancies
Handbook. 3rd ed SGO; Chicago, IL: 2010. Female Patient (Parsippany).
2011; 36(4): 30–35. Jori S. Carter, MD, Levi S. Downs, Jr, MD, Ovarian
Cancer Tests and Treatment Clin Biochem. 2011 Jul;44(10-11):884-8. Epub
2011 Apr 22.
Recommended