Ain Es Dr. Larin Lovo

CONCEPTOS ACTUALES SOBRE LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS AINE’s NO SELECTIVOS Y LOS

INHIBIDORES SELECTIVOS DE COX-2

Dr. ROLANDO LARIN LOVODr. ROLANDO LARIN LOVO

Médico anestesiólogo, algólogo y paliativista Médico anestesiólogo, algólogo y paliativista

Analgésicos Antipiréticos Antiinflamatorios

Analgésicos no Narcóticos: Para distinguirlos de los analgésicos opioides

Analgésicos AntiInflamatorios No Esteroideos (AINES): Para distinguirlos de los esteroides

AINEs: designación

No han recibido un nombre propio

Deberían ser llamados:

Inhibidores de la Ciclooxigenasa

Inhibidores de la Síntesis de Prostaglandinas

AINEs: designación

La historia se inicia en una

época remota de la humanidad

AINEs

En la antiguedad (China, Egipto,

Grecia y Roma) la corteza del

sauce blanco (Salix alba) fue

empleada para aliviar el dolor

AINEs

Siglo IV a. de C. Hipocrates trataba el dolor con un brebaje de hojas de sauce

1763: Edward Stone presentó el primer trabajo científico sobre el extracto de sauce ante la Sociedad Científica de Londres

1828: Andreas Buchner identifica a la Salicilina como el compuesto activo del sauce

1897: Felix Hoffman preparó el ácido acetilsalicílico a partir de la salicilina

AINEs

1899: El ácido acetilsalicílico es registrado como medicamento con el nombre de ASPIRINA

1900: La aspirina fue preparada primero en polvo y fue el primer medicamento preparado en comprimidos

1969: La aspirina llega a la Luna en el botiquín de la misión Apolo

1971: La aspirina es asociada con la inhibición de la síntesis de prostaglandinas

AINEs

Antiinflamatorios no esteroideos: AINEs

Pirazolonas Ac. Carboxílicos Oxicams Coxibs

DipironaCelecoxibRofecoxibValdecoxib

Piroxicam

Salicilatos

AspirinaDiflunisal

Ac. AntranílicosAc. Acéticos

Ac. Indolacético

IbuprofenoNaproxeno

KetoprofenoFlurbiprofeno

Ac. Mefenámico

Indometacina

Ac. Fenilacético

Diclofenaco

Ac. Pirrolacético

Ketorolaco

Ac. Propiónicos

Antiinflamatorios no esteroideos: AINEs

Derivados del p-aminofenol

No acídicos Coxibs

Acetaminofeno (paracetamol)

CelecoxibRofecoxibValdecoxibParecoxibEtoricoxib

Lumiracoxib

NabumetonaNimesulida

Inhibidores Selectivos de la

COX-2

1930 - Raphael Kurzrok y Charles C. Lieb (Sloan Hospital for Women) descubren el efecto del semen humano sobre la actividad uterina y proponen un factor soluble

1934 – Ulf S. von Euler (Instituto Karolinska) aisló un material lípido de la próstata y lo llamo “prostaglandinas”

Prostaglandinas

Inhibición de la ciclooxigenasa

Inhibición de la síntesis de prostaglandinas (PGs)

AINEs: Mecanismo de Acción

Producto (metabolito)

Prostaglandinas: síntesis

Substrato (precursor)

Ac. Araquidónico

Velo

cida

d de

reac

ción

Concentración de Substrato

Ciclooxigenasa PGG2, PGH2

Estímulo

Liberación de ácido araquidónico

Las COX tienen actividad de ciclooxigenasa y peroxidasa

La ciclooxigenasa convierte el ácido araquidónico en PGG2

La peroxidasa convierte la PGG2 en PGH2

Formación de endoperóxidos

Fase 2

CH3

OH

O

HOOC

OH

Síntesis de Prostaglandinas

Isomerasa

COOH

CH3

OH

O

OH

COOH

CH3

OH

OH

OCOOH

CH3

OH

OH

OH

COOH

CH3

OH

O

O

COOH

CH3O

O

OH

PGE2 PGD2

PGF2α

TxA2 PGI2

Reductasa

Isomerasa

SintasaSintasa

PGH2

Fase 3

Ciclo-oxigenasa (COX)

• Inicialmente parecía haber solamente una enzima en la síntesis de PGs, llamada sintasa de PGs o ciclo-oxigenasa

• Posteriormente se han detectado otras enzimas:

• COX-2• COX-3

Prostaglandinas: síntesis

Enzima Constitutiva

Producida en forma contínua en las células

Los productos que forma participan en la función celular normal

La actividad varía de acuerdo con los estímulos fisiológicos

Enzima Inducible

Normalmente no se encuentra en la célula

La producción es inducida por estímulos específicos

Generalmente se expresa en condiciones patológicas

Para algunas respuestas se necesita de la cooperación de enzimas constitutivas e inducibles

Expresada normalmente

en las células

Participa en la síntesis de

PGs que desempeñan un

importante papel en la

fisiología celular

Ciclooxigenasas: COX-1

Sitio activo de la enzima

Cromosoma 9

Localizada en el retículo

endoplásmico

Existe en la mayoría de

las células del organismo

Ciclooxigenasas: COX-1

Cromosoma 1

Localizada en retículo

endoplásmico y

membrana nuclear

Ciclooxigenasas: COX-2

Es inducida en las

células por estímulos

específicos

Inflamación

Ciclooxigenasas: COX-2

Sitio activo de la enzima

Inflamación, reparación y

transformación celular

Cristales de urato

monosódico

Células sinoviales,

fibroblastos, condrocitos,

células mononucleares y

neutrófilos

COX2: Estímulos inductores

Sitio activo de la enzima

Es inducida en las células por

estímulos específicos

En algunos tejidos es

expresada en forma

constitutiva (SNC, riñón,

endotelio, pulmón)

En algunos tejidos coopera

con la COX-1 (estómago,

riñón, desarrollo, etc.)

Ciclooxigenasas: COX2

Sitio activo de la enzima

Estímulo Fisiológico

COX-1Constitutiva

Macrófagos/Otras Células

COX-2INDUCIDA

Proteasas

PGs

Otros Mediadores de Inflamación

TXA2

Plaquetas

PGI2

EndotelioMucosa gástrica

PGE2

Riñonetc

Inflamación

Estímulo Inflamatorio

Isoformas de la Ciclo-oxigenasa

Estímulo Fisiológico

COX-1Constitutiva

Macrófagos/Otras Células

COX-2INDUCIDA

Proteasas

PGs

Otros Mediadores de Inflamación

TXA2

Plaquetas

PGI2

EndotelioMucosa gástrica

PGE2

Riñonetc

Inflamación

Estímulo Inflamatorio

Isoformas de la Ciclo-oxigenasa

Repara

ción

Expresión Constitutiva de la COX-2

Se ha demostrado que la COX-2 se expresa en forma constitutiva en diversos tejidos:

Estómago Riñón Sistema Nervioso Central Utero Endotelio Vías respiratorias y vasos pulmonares

Ermert et al. Am J Respir Cell Mol Biol 18:479-488, 1998

Expresión Constitutiva de la COX-2

En pulmón se localiza en músculo liso de los vasos parcialmente musculares, grandes venas del hilio, macrófagos, células cebadas peribronquiales y del tejido conectivo perivascular

Participa en la regulación del tono vascular pulmonar (Ermert et al. J Pharmacol Exp Ther 286:1309-1314, 1998)

La COX-2 está presentes en el riñón en forma constitutiva e inducible y tiene un papel crítico en la rama ascendente del asa de Henle, mácula densa, podocitos y endotelio (Harris, J Am Soc Nephrol 11:2387-2394, 2000)

Actúan en receptores de membrana

acoplados a Proteínas G.

Dependiendo del tipo celular, la Proteína G

activada puede estimular o inhibir la

formación de AMP cíclico, o activar la vía del

fosfatidilinositol con liberación de calcio

intracelular.

PROSTAGLANDINAS

PGs en Inflamación

Vasodilatación

Aumento de permeabilidad capilar

Aumenta el paso de líquido del

espacio vascular al intersticio

Dolor

Sensibilización de nociceptores

PGs en Inflamación

La administración de PGs reproduce las fases del proceso inflamatorio

Para una respuesta completa son

necesarios los demás mediadores

químicos

PGs en Dolor

La administración cutánea de PGs induce dolor, similar al observado en lesiones inflamatorias

Las PGs inducen sensibilización de los nociceptores

Las PGs participan en la sensibilización de las neuronas sensitivas de los cordones posteriores de la médula espinal

Julius y Basbaum, Nature 413:203, 2001

Transmisión del Dolor Inflamatorio

Médula Espinal

Lesión Tisular

Mastocitos o PMN

Substancia P

Neurona Ganglionar

HistaminaBradicinina

Serotonina

Prostaglandinas ATP H+

CGRPSubstancia P

Arteriola

Fibras Aδ Fibras C

Transmisión del Dolor Inflamatorio

Balance de estimulación e inhibición del nociceptor a nivel perférico

PRINCIPALES INFLUENCIAS SOBRE EL ESTÍMULO

DOLOROSO EN EL SITIO DE LA INFLAMACIÓN

Prostaglandinas: amplificanOxido nítrico: inhibe

AINES: MECANISMO DE ACCIÓN

Mecanismos Centrales

espinal y supraespinal de la síntesis de prostaglandinas

neurotransmisión de glutamato en médula espinal

vía descendente inhibitoria serotonérgica

liberación de opioides endógenos

canales de potasio en neuronas nociceptivas

AINES: MECANISMO DE ACCIÓN

Mecanismos Periféricos

Inhibición de la síntesis de prostaglandinas

Disminución de la producción de prostaglandinas en leucocitos

Activación de la vía del óxido nítrico-GMPc

Mecanismos Independientes de Prostaglandinas de los AINES

Activación de la vía óxido nítrico-GMP cíclico-canales de potasio

Apertura de canales de potasio en las neuronas

Bloqueo de la transmisión por glutamato en la médula espinal

Acciones a nivel cerebral

Areas cerebrales involucradas en el efecto analgésico de los AINES

Substancia gris periacueductal

Tálamo ventromedial

Area preóptica medial

Nucleo magno del rafé

PGs en Fiebre

Las PGs participan en la regulación de la temperatura corporal

La administración de PGs en el hipotálamo induce aumento de la temperatura corporal

La inhibición de la síntesis de PGs disminuye la fiebre

Uso de AINES

Eficacia versus Seguridad

SEGURIDAD DE LOS AINEs

AINEs

Inhibición de síntesis de PGs

Efectos Terapéuticos

Analgésico

Anti-inflamatorio

Antipirético

Prevención secundaria

Reacciones Indeseables

Gastropatía

Renales

Cutáneas

Pseudoalérgicas

Gastropatía por AINEs

Efectos sistémicos

AINES

Metabolismo Hepático

Metabolitos activos de AINEs

Disminución de PGs en la mucosa

gástrica

Efecto local

Ulcera sintomática Ulcera complicada

Lesión Gastrointestinal inducida por AINES

SEGURIDAD DE LOS AINES

FACTORES DE RIESGO PARA LOS EVENTOS

GASTROINTESTINALES CAUSADOS POR AINEs

Factores de Riesgo*

Establecidos Posibles

Historia de úlcera péptica Mal estado de salud

Historia de sangrado de tubo digestivo superior

Alcohol

Dosis altas de AINEs Tabaquismo

Esteroides H pylori?

Anticoagulantes orales

Edad avanzada (>70 años)

Enfermedad grave

* La combinación de factores aumenta el riesgo

Wolfe et al. N Engl J Med 340:1888, 1999

Lesiones Ulcerativas Inducidas por AINES

Gabriel et al, Ann Intern Med 115:787, 1991; García Rodríguez et al,

Lancet 343:769, 1994; Silverstein et al, Ann Intern Med 123:241, 1995

Ulcera complicada previa

Varios AINES, aspirina

Ulcera complicada previa

Dosis alta de AINES

Esteroides

Edad mayor de 70 años

Ulcera no complicada previa

RIESGO

Fact

ores

de

Rie

sgo

AINES no selectivos

Reacciones adversas conocidasLesiones gástricas y duodenales, inhibición de la función plaquetaria, broncoespasmo, insuficiencia renal, etc.

Poblaciones en riesgo bien identificadas.

Mecanismo de acciónInhibición de COX-1 y COX-2

Epidemiología• Riesgo bien establecido: Laporte et al., Lancet

1991.

SORPRESAS TE DA LA VIDA

• Se supone que los inhibidores selectivos de COX-2 producen menos efectos colaterales que los AINES no selectivos

• En un reciente estudio, realizado por la Universidad de Pittsburgh de enero de 1999 a junio de 2002 la incidencia de eventos adversos fue similar con inhibidores selectivos de COX-2 y con AINES no selectivos (Verrico et al., Ann. Pharmacother. 2003;37:1203)

Seguridad Gastrointestinal

• Se supone que los inhibidores

selectivos de COX-2 producen

menos reacciones adversas GI

que los AINES no selectivos

Seguridad Gastrointestinal

• En un reciente estudio, la incidencia

de eventos adversos fue similar con

inhibidores selectivos COX-2 y con

AINES no selectivos

Verrico et al., Ann. Pharmacother. 2003;37:1203

Eventos Adversos de AINES

Tipo No selectivos Selectivos COX-2

Alérgicos/inmunol. 10 4

Sangre 5 7

Cardiovascular 0 6

S.N.C. 1 1

Gastrointestinal 16 13

Renal/electrolitos 6 17

Total 38 48

Eventos Adversos de AINES

Tipo No selectivos Selectivos COX-2

Alérgicos/inmunol. 10 4

Sangre 5 7

Cardiovascular 0 6

S.N.C. 1 1

Gastrointestinal 16 13

Renal/electrolitos 6 17

Total 38 48

¿Daño Gastrointestinal con Inhibidores Selectivos de COX-2?

• La COX-1 es la encargada de producir prostaglandinas en la situación fisiológica: función de protección

• La COX-2 se encarga de producir prostaglandinas en la situación patológica. Se induce por la inflamación: función de curación

• La COX-2 se induce cuando la acción de la COX-1 no es suficiente y comienza una lesión

• Si se inhibe la COX-2 y hay una pequeña lesión en la mucosa, se impide su curación y ésta puede evolucionar hasta una úlcera, incluso hasta hemorragia gastrointestinal alta

• A dosis altas, se pierde la selectividad por la COX-2Wallace, 2002

ACCIONES VASODILATADORADE LA PGI2 Y VASOCONSTRICTORA DEL TXA2

COX1

COX2

PGI2

Vasodilatación

TXA2

VasoconstricciónM

úscu

lo li

so

Mús

culo

liso

Endo

telio

plaquetas

Estimula agregación

Inhibe agregación

PGI2 TXA2

Requerimientos deO2 y nutrientes

COX1 COX2

REGULACIÓN LOCAL DEL FLUJO SANGUÍNEO

VASODILATACIÓNVS.

VASOCONSTRICCIÓN

TXA2 PGI2

Eventos CV por Inhibición Selectiva de la COX2

Plaquetas Células endoteliales

Tromboxano A2 Prostaciclina (PGI2)

Inhibe la agregación plaquetaria

Induce agregación plaquetaria

Hemostasis Trombosis

COX-1 COX-2

Eventos CV por Inhibición Selectiva de la COX2

Plaquetas Células endoteliales

Tromboxano A2 Prostaciclina (PGI2)

Inhibe la agregación plaquetaria

Induce agregación plaquetaria

Hemostasis Trombosis

AINE’s no selectivos

COX-1 COX-2

Eventos CV por Inhibición Selectiva de la COX2

Plaquetas Células endoteliales

Tromboxano A2 Prostaciclina (PGI2)

Inhibe la agregación plaquetaria

Induce agregación plaquetaria

HemostasisTrombosis

CoxibesCoxibesCOX-1 COX-2

AINES No selectivos

InhibidoresSelectivos de COX-2

RiesgoCardiovascular

RiesgoGastrointestinal

¿Riesgo cardiovascular o riesgo gastrointestinal?

¿Cómo reducir el riesgo gastrointestinal? ESTRATEGIAS

CONCLUSIONES

• Entre los posibles efectos adversos de

los inhibidores selectivos de COX-2 no

debe descartarse la posibilidad de signos

o síntomas de hipertensión arterial,

extrasístoles, edema periférico,

insuficiencia cardiaca, e incluso infarto

de miocardio (excepcionalmente).

CONCLUSIONES

• No usar inhibidores selectivos de COX-2 en pacientes con riesgo cardiovascular (hipertensión, enfermedad coronaria, insuficiencia cardiaca, etc.)

• En estos pacientes, se recomienda usar AINES tradicionales no selectivos

• Los AINES son una opción importante: (preparados de liberación inmediata, de liberación modificada, con citoprotector, combinación con otros agentes)

AINES

Absorción

Vía oralGástricaIntestinalAcidos débiles

UP 90% -99%

Eliminación

Renal Biliar

Leche MaternaRenales

Disminución delFlujo Renal

Metabolismo

Hepático (CP 450)Recirculación

Gástricos

Cambios en el pHDisminución de

citoproteccion gástrica

FARAMACODINAMIA DE LOS AINES

AINES

Analgésico-MetamizolKetorolaco

Parecoxib, c. lisina

Analg-antiinflam.Diclofenaco

Ac. PropiónicoCoxibs

KetoprofenoDesketoprofeno

Antiinflamatorios-Indometacina-fenilbutazonaPiroxicamcelecoxib

AntiespasmódicosC. De LisinaMetamizol

IndometacinaDesxketoprofeno

AntipiréticosMetamizol

AcetaminofenASA

Antiadhesivo plaq-ASA

mesulid

EFECTO ANALGÉSICO DE LOS AINES

Ketorolaco Metamizol C. De lisinaParecoxib

DiclofenacoKetoprofen

Ac propiónico.Coxibs

Dexketoprofeno

FenilbutazonaPiroxicamCelecoxib

Indometacina

MAYOR

MENOR

ANALG. + ANTINFLAM

Interacción medicamentosa• Anticoagulantes: aumenta su efecto por desplazamiento al plasma

• Ciclosporina :dobla la dosis del diclofenao• Fluconazole:dobla la dosis del celecoxib• Litio:incrementa el riesgo de toxicidad• Metotrexate:incrementa el riesgo de toxicidad 

• Quinolonas  ANT. Riesgo de convulsiones

Oxford pain nmanagement library chronic pain pag 23

A MEDIDA QUE SE APLICAN NUEVOS

CONOCIMIENTOS PARA EL

DESARROLLO DE NUEVOS

MEDICAMENTOS, NO DEBEMOS

OLVIDAR QUE LO PRIMERO ES NO

DAÑAR