B. diederen

Bijzonder Resistente Micro-organismen (BRMO): definitie, maatregelen in het ziekenhuis en nieuwe

ontwikkelingen

Dr. Bram Diederen, arts-microbioloogStreeklaboratorium voor de Volksgezondheid Haarlem

Rode Kruis Ziekenhuis, Beverwijk

• Streeklaboratorium voor de Volksgezondheid Haarlem

• Rode Kruis Ziekenhuis, Beverwijk

• Lid adviesraad Werkgroep Infectiepreventie (WIP) namens NVMM

• Voorbereidende werkgroep laboratorium detectie BRMO van de NVMM

Inhoud

• Inleiding: een uitbraak met een BRMO

• Wat is een BRMO?

• Belangrijke ontwikkelingen: ESBL en carbapenemases

• Belang van implementatie richtlijn screening en detectie BRMO

Inleiding: een uitbraak op een brandwondencentrum en IC

Inleiding: een uitbraak op een brandwondencentrum en IC

• Februari 2011• In korte tijd twee patienten gekoloniseerd op BWC met

een bijzonder resistente (MR) Pseudomonas aeruginosa• Voor alle (!!) antibiotica ongevoelig, behalve colistine

• Later ook patient op ICU besmet• Twee patienten ontwikkelen bloedbaaninfectie

Pseudomonas aeruginosa

Piperacilline/Tazobactam R (128)

Ceftazidim R (>= 64)

Cefotaxim R (>= 64)

Imipenem R (>= 16)

Meropenem R (16)

Gentamicine R (>= 16)

Tobramycine R (>= 16)

Ciprofloxacin R (>= 4)

Colistine S (2)

Is er sprake van een uitbraak?• Epidemische verheffing: als bij meerdere (>1) patiënten op een afdeling of

meerdere afdelingen dezelfde bijzonder resistente stam is geïsoleerd.

• Alle stammen die imipenem, meronem ceftazidime, gentamicine en ciprofloxacine ongevoelig (R) zijn.

2010 en 2011 Brandwondencentrum of Intensive careAFLP-analyse uitgevoerd

• Doel: onderlinge verwantschap bepalen

• Genetisch identiek

• VIM-gen (Verona integron metallo-ß-lactamase=carbapenemase).

• We hebben te maken met een uitbraak van een multiresistente Pseudomonas op basis van een carbapenemase gen

Pearson correlation (Opt:5.00%) [0.0%-100.0%] fAFLP MseI/EcoRI 321-793 Pseudomonas

100 80 60

fAFLP MseI/EcoRI 321-793 Pseudomonas

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

3844 3857 3847 3852 3855 3856 244 3850 3865 3843 3860 3861 3845 3853 3846 3849 3848 3859 3854 3862 3864 3858 3851 3863 2200 919

Patient A PatientB Patient C Patient D Patient E Patient E

Patient F PatientG Patient A Patient H Patient H Patient I Patient J Patient J Patient H Patient K Patient L PatientM PatientM PatientG Patient N Patient O Patient O

VIM neg VIM neg VIM neg VIM neg VIM neg VIM neg

VIM VIM VIM VIM VIM VIM VIM VIM VIM VIM VIM VIM VIM VIM VIM VIM neg VIM neg

Figure: Dendrogram of MBL-PA isolates based on Amplified Fragment Length Polymorphism (AFLP) results. VIM positive isolates have indistinguishable AFLP patterns. Strains 244, 919 and 2200: control strains.

Actie

• Instellen van een beleidsteam • Arts-microbioloog, ziekenhuishygienisten,

branwondenarts, intensivist, management IC en BWC, afgevaardigde namens RVB

• Doel: gestructureerde, breed gedragen acties, communicatie eigen afdeling en collegae, regelmatig verslag naar RVB en Inspectie

• Regelmatig overleg (wekelijks)

Besluiten

• Patienten in strikte isolatie• Waarschuwen ziekenhuizen bij overname• Melding Inspectie

• Risico analyse• Epidemiologisch onderzoek• Typeringsonderzoek• Omgevingskweken • Contactonderzoek patienten en personeel• Case-control studie

Epidemiologie

• Casusdefinitie: patiënten gekoloniseerd of geïnfecteerd met P. aeruginosa stammen die imipenem, meronem ceftazidime, gentamicine en ciprofloxacine ongevoelig (R) zijn.

• 2006-2011: 22 patienten, 14 patiënten op het BWC en 7

patiënten op de ICU. • Opvallend: al heel lang aanwezig!• Onopgemerkt door afwezigheid van clustering in tijd en

plaats

Epidemiologie

ICU patients infected with MBL-PA

0

1

2

period

Nu

mb

er o

f p

atie

nts

BC patients infected with MBL-PA

0

1

2

3

4

period

Nu

mb

er o

f p

atie

nts

Contactkweken patienten en personeel negatief

• In totaal 42 omgevingskweken afgenomen inclusief alle wasputjes ICU en BC

• Isolatiekamers hebben twee wasbakken: 1 in de sluis en 1 in de kamer

• Genetisch identieke MR Pseudomonas werd geisoleerd uit afvoerputje isolatiekamers ICU box 1 en BC box 4

Contact en omgevingsonderzoek

• Observationele studie waar men een groep met een bepaalde conditie (de ‘cases’) vergelijkt met een vergelijkbare groep zonder diezelfde conditie (de ‘controls’).

• Case definitie: brandwondpatient (niet kind) gekoloniseerd met MR Pseudomonas, opgenomen op BWC in 2010 – 2011. Controles: brandwondpatient (niet kind) gekoloniseerd met Pseudomonas niet MR, opgenomen op BWC in 2010 – 2011. Ditzelfde is gedaan voor ICU patiënten

• Te scoren risicofactoren: met name letten op plaats, (contact met) personen, hulpmiddelen.

• Factoren: age; gender; hospital admission dates; Apache score (or similar) at the time of admission; attending specialty (intensivisten versus brandwondartsen); wards attended by the patient before and after admission; rooms/boxes attended during the admission; rooms/boxes attended at time of colonization with MR Pseudomonas; mortality at end of the admission; number of days of artificial ventilation; presence of urinary catheter, artery catheter and central venous catheter; presence of drains; burn wound surface; surgery during hospital admission (yes/no); number of surgery (n=); OR numbers; operating team; antibiotic use; date of first MR-Pseudomonas positive culture; MRKP-positive culture sites.

Case control studie

• Risicofactoren: een verblijf op Box 4 van het BWC (OR 6) en verblijf op Box 1 van de ICU (OR 75).

• Met andere woorden: als een patiënt wordt opgenomen op Box 1 van de ICU en gekoloniseerd raakt met een Pseudomonas, is de kans dat dit de multiresistente stam betreft 75 keer zo groot

Belangrijkste interventies

• Hygiënemaatregelen op juiste manier aanleren aan alle medewerkers en bij indiensttreding van nieuwe medewerkers.

• De wasbakken op het BWC worden sinds maart 2011 gespoeld met glorix

• Bouwkundige aanpassingen: wasbakken vervangen

• Geen nieuwe patienten

Wat zijn BRMOs?

Micro-organisme dat:

- potentieel ziekmakend is

- een resistentiepatroon heeft die een empirische, blinde behandeling onmogelijk maakt

- zich makkelijk kan verspreiden naar andere patienten indien geen additionele preventieve maatregelen genomen worden

Definitie (1)

Staphylococcus epidermidis

Flucloxacilline R

Amox./Clavulaanzuur R

Cefazoline R

Cefuroxime R

Gentamicine R

Ciprofloxacin R

Erythromycine R

Clindamycine R

Doxycycline (Tetracycli@ R

Co-trimoxazol R

Vancomycine S

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus aureus

ESBL

MRSA

MRSA

Voorkomen resistentie ontwikkeling

Voorkomen van verspreiding

• Algemene voorzorgsmaatregelen in de zorg (basishygiene)

• Isoleren van BRMO positieve patienten, BRMO verdachte patienten

• Het aantonen van BRMO in het laboratorium

Werkgroep Infectiepreventie

• Opgericht in 1981• Relevante beroepsgroepen vertegenwoordigd• Vanaf 1992 erkend als beroepsstandaard• Toetsingskader Inspectie• Beschrijft minimale voorzorgsmaatregelen

• BRMO richtlijn sinds 2005• Concept revisie maart 2012

Drie hoofdgroepen

• Grampositieve BRMO: vb S. pneumoniae, Enterococcus faecium

• Enterobacteriaceae BRMO

vb: E. coli, Klebsiella, Enterobacter

• Non fermentors BRMOPseudomonas, Acinetobacter

Definitie (2)

• BRMO afhankelijk van type bacterie en de antibiotica waartegen de bacterie resistent is

• Drie categorieen:

A. Resistentie is indicatie voor isolatie van de patiëntB. Combinatie van resistentie voor antibiotica uit tenminste

twee van de aangeduide antibioticagroepen of middelen is indicatie voor isolatie van de patiënt

C. Combinatie van resistentie voor antibiotica uit tenminste drie van de aangeduide antibioticagroepen of middelen is indicatie voor isolatie van de patiënt

Voorbeeld

VoorbeeldPseudomonas aeruginosa

Piperacilline/Tazobactam R (128)

Ceftazidim R (>= 64)

Cefotaxim R (>= 64)

Imipenem R (>= 16)

Meropenem R (16)

Gentamicine R (>= 16)

Tobramycine R (>= 16)

Ciprofloxacin R (>= 4)

Colistine S (2)

Voorbeeld

Escherichia coli, ESBL positief

• Amoxicilline R• Piperacilline R• Amox./Clavulaanzuur R• Piperacilline/Tazobactam R

• Cefuroxime R • Cefotaxim R

• Imipenem S • Meropenem S • Gentamicine R • Tobramycine R • Amikacine S • Ciprofloxacin R • Co-trimoxazol R

Isolatie van patienten

• Isolatievorm afhankelijk van het type micro-organisme en het al dan niet aanwezig zijn van een uitbraaksituatie

• Bij uitbraak wordt isolatie “opgeschaald”

Surveillance/screening

Bij opname in ziekenhuis van:

• Patiënt < 2 maanden en > 24 uur in buitenlands ziekenhuis verpleegd

• Patiënt uit ander Nederlands ziekenhuis met BRMO-epidemie

• Patiënten die in verleden positief waren

Patiënt in contactisolatie verplegen

Belangrijke ontwikkelingen: ESBL en carbapenemases

MRSA: koploper, actief “search and destroy” beleid

ESBL: middenmoter

Trend ESBL producerende E. coli stammenin regio Kennemerland

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

4,5

5,0

2005 2006 2007 2008 2009

% E

SB

L p

roducere

nde s

tam

men

Eerste lijn

Tweede lijn

C. Malipaard, E. IJzerman, M. van der Aar, S.M. Euser, B.M.W. Diederen. A parallel increase of Extended Spectrum beta-lactamase producing Enterobacteriaceae in the hospital and outpatient

setting in the Haarlem region, The Netherlands. J Hosp Infect. 2010; 76: S72.

Reizen307 reizigers gescreend voor vertrekLanden buiten Europa

33 (7%) bleek al drager van een ESBL (exclusie)

107 (35%) bij terugkomst gekoloniseerd met ESBLEscherichia coli (n=100), Klebsiella pneumoniae (n=4), beide (n=2), of Enterobacter cloacae (n=1)

India (n=16) was associated with the highest risk factor for the acquisition of ESBLs (OR 8.4).

Posttravel ESBL colonization: 42% for Asia (India excluded), 26% for Africa, 25% for the Middle-East and 17% for Soutern/Middle America. Staying in budget hotels showed a positive trend for acquiring ESBLs.

High acquisition rates of ESBL-producing Enterobacteriaceae among Dutch travellers. 22nd European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID) 2012, Paltansing et al.

“Plofkip”

Beide 6 weken oud

- Na gemiddeld 42 dagen 'slachtrijp‘

- Beszettingsgraad: 20 kippen per m2 (Europese richtlijn)

- Groeit letterlijk dood (“plof!”)

- Voordat ei uitkomt, eerste gift ceftiofur (3e gen cefalosporine, Canada)

Groeibevorderaars verboden, therapeutisch gebruik met 83% toegenomen

Hoe vaak vind je ESBL op pluimveebedrijven?

• 26 pluimveebedrijven, bijna slachtrijpe kippen• Cloaca swabs, 41 dieren per bedrijf• Ook 18 boeren getest

• Alle bedrijven ESBL positief, prevalentie >80%• 6 boeren positief (33%)

• Enorm reservoir aan ESBLs in de pluimveehouderij

Dierikx et al. Prevalence of ESBL producing E coli on broiler farms in the Netherlands. Ned Tijdschr Med MIcrobiol 2010; 18: supplement.

Dutch patients, retail chicken meat and poultry share the same ESBL genes,

plasmids and strains. Clin Microbiol Infect. 2011 Jun

• 20-40% van alle Nederlandse ESBLs bij patienten zijn afkomstig van kippen

• 95% van het kippenvlees is besmet

Hoe vaak vind je ESBL afkomstig van kippen bij patienten?

• Infecties door aantal BRMO’s:

– Vancomycine Resistente Enterokokken (VRE)– Cipro resistente Campylobacter jejuni– Methicilline Resistente Staphylococcus aureus

(LA-MRSA)– Extended Spectrum Beta-Lactamases (ESBL)

Alle vier een associatie met intensieve veehouderij

Zelfde patroon:

Ziekenhuisinfecties die zich verplaatsen vanuit de dierhouderij naar de bevolking

Toename ESBLs…carbapenems vaker gebruikt

Klebsiella pneumoniae

Amoxicilline R

Amox./Clavulaanzuur R

Cefuroxime R

Imipenem R

Meropenem R

Gentamicine R

Tobramycine R

Ciprofloxacin R

Co-trimoxazol R

OXA-48,40,58

VIM-2VIM-1

KPC-2,3

Pseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosa

Acinetobacter baumanniiAcinetobacter baumannii

Klebsiella pneumoniaeKlebsiella pneumoniae

EnterobacteriaceaeEnterobacteriaceae

NDM-1

Zelfde patroon als ESBLs?

TRENDS IN PROPORTION OF IMIPENEM-RESISTANT K. pneumoniae ISOLATES IN

HOSPITALS IN GREECE, 2000-2006

Belang van implementatie richtlijn screening en detectie BRMO

Kweekresultaat: 1: Escherichia coli > 10^5 cfu/ml Antibiogram: 1 Amoxicilline S (<= 2) Piperacilline S (<= 4) Amox./Clavulaanzuur S (<= 2) Piperacilline/Tazobactam@ S (<= 4) Cefuroxime S (2) Gentamicine S (<= 1) Norfloxacin S (<= 0.5) Ciprofloxacin S (<= 0.25) Co-trimoxazol S (<= 20) Trimethoprim S (<= 0.5) Nitrofurantoine S (<= 16)

Het falen van breekpunten en de komst van “interpretive reading”

Het falen van breekpunten en de komst van “interpretive reading”

• Een breekpunt heeft een klinisch microbiologisch doel: voorspellen dat een stam wel of niet zal reageren met een bepaald antibioticum

• Een breekpunt heeft niet tot doel het opsporen van resistentiemechanismen

• Veel resistente stammen zijn in vitro gevoelig terwijl ze in vivo ineffectief zijn

• Voorbeeld: ESBL en carbapenemase

Sterk afhankelijk van implementatie van richtlijnen!

Voorbeeld

• Patient, overname Marokko

• MRSA sneltesten negatief

• BRMO kweken keel, rectum

• Rectum: Klebsiella pneumoniae

Op basis van breekpunten: 

Klebsiella pneumoniae Amoxicilline R (>32) Amox./Clavulaanzuur R (>32) Cefuroxime R (>64)Ceftazidim S (2) Cefotaxim S (2) Gentamicine I (8) Ciprofloxacin S (<= 0.25) Co-trimoxazol S (<= 20)Imipenem S (0.5) Meropenem S (1)

Een dag later…

• Confirmatietest ESBL positief

• Confirmatietest Carbapenemase positief

• OXA-48 positief

Definitieve uitslag: 

Klebsiella pneumoniae Amoxicilline R Amox./Clavulaanzuur R Cefuroxime R Ceftazidim R Cefotaxim R Gentamicine I Ciprofloxacin S Co-trimoxazol S imipenem R Meropenem R

Deze stam is naast ESBL ook carbapenemase gen positief, op basis van het OXA-48 gen. Bij opname in ziekenhuis of verpleeghuis zijn isolatiemaatregelen geindiceerd. Voor behandeladvies graag contact opnemen met een van de artsen-microbioloog.

Vragen aan de arts-microbioloog

• “Heeft u de recente richtlijn van de NVMM voor screening en confirmatie van ESBL en carbapenemases al geimplementeerd”?

Vragen aan de arts-microbioloog

• “Heeft u de recente richtlijn van de NVMM voor screening en confirmatie van ESBL en carbapenemases al geimplementeerd”?

• Zonder deze richtlijnen zullen BRMOs gemist worden waardoor verspreiding plaats kan hebben zonder dat dit wordt opgemerkt!

• Kan alleen op de juiste manier worden geimplementeerd als algorithmes geautomatiseerd worden