Computer Aided Design of Molecular Recognition Agents

Diseño in silico de Agentes de Reconocimiento Molecular

Dr. Joaquín Barroso Flores

Centro Conjunto de Investigación en Química Sustentable

J. Phys. Chem. B, 2011, 115, 8797Proc. Natl. Acad. Sci., 1998, 9280Nature Medicine, 2011, 1206

-Acetilcolinacolinesterasa -Chaperonina

El recnoncimiento molecular es ubicuo en bioquímica

Reconocimiento molecular escomplementariedad molecular

• Complementariedad estérica

• Complementariedad química

• Complementariedad de densidad electrónica

• Interacciones no covalentes

calix[n]arenos como agentes de recnonocimiento

Vicens, J., Harrowfield, J., & Baklouti, L. (Eds.). (2007). Calixarenes in the Nanoworld. Springer Netherlands. doi:10.1007/978-1-4020-5022-4

Las posibilidades son inmensas

Sayin, S.; Ozcan, F.; Yilmaz, M. Mater. Sci. Eng. C. Mater. Biol. Appl.2013, 33, 2433–9.

Akceylan, E.; Yilmaz, M. J. Macromol. Sci. Part A 2012, 49, 911–917.

Perret, F.; Coleman, A. W. Chem. Commun. (Camb). 2011, 47, 7303–19.

M. Mourer, N. Psychogios, G. Laumond, A.-M. Aubertin,J.-B. Regnouf-de-Vains, Bioorg. Med. Chem., 2010, 18, 36–45.

calix[n]arenos como agentes de reconocimiento

Cono Cono parcial

1,3-alternado 1,2-alternado

A mayor n mayor flexibilidad.

Adaptabilidad al ‘campo molecular’ de un sustrato

ACARREADORES DE FÁRMACOS

Sistemas transportadores

de fármacos

Hong, R. et al. JACS (2006) 128 (4) 1078-1079

Adair. J. et al. ACS Nano(2010) 4 (9) 4967-4970

Nanopartículas

Liposomas

Du, J. et al. Mol. Pharmaceutics(2009) 6 (3) 905-917

Micelas

Lee, J. et al. Mol. Pharmaceutics (2007) 4 (5) 769-781

Dendrímeros

Paleos, C. Mol. Pharmaceutics (2007) 4 (2) 169-188

Acarreadores Monomoleculares

Masson, et al. RSC Adv. (2012) 2, 1213-1247

Freeman, Acta Crystallogr. B. (1984) 382-387

CucurbiturilosCiclodextrinas

Horvath, G. et al. , Mol. pharmaceutics. (2008) 5 (2) 358-363

Grupos hidrofílicos

Grupos hidrofílicos

• Oligosacáridos• No tóxicos• Degradables• Hidrofílicos

Ciclodextrinas

RígidosPoco funcionalizablesPoco selectivosDifíciles de sintetizar

Leucemia Mieloide CrónicaImatinib (Gleevec, Novartis)

Inhibidor de Tirosín cinasas III

Nagar, B. et al. Crystal Structure of the C-ABL kinasedomaine in complex with sti-571 (2001)

N

N

HN

O

HN

N

N

N

Biodisponibilidad ~90%Unión a proteínas ~95%

Efectos secundarios: Edema, irritación, fallo cardiaco*

Espacio de parámetros estructurales

18 calix[n]arenos

18 tia-calix[n]arenos

36 Anfitriones

Complejos de inclusión(host-guest)

tia-calix[8]aren-octaetanoilo

(Vista lateral)

(Vista superior)

N1N2

Galindo-murillo, R.; Sandoval-Salinas, M. E.; Barroso-Flores, J. (2014) J. Chem. Theory Comp. DOI: 10.1021/ct4004178

Eint > 46 kcal/mol (2.0 eV)B97D/6-31G+(d,p)

QM)-Optimización geométrica-Análisis poblacional NBO-Energía Interacción NBODel

=B97D/6-31G+(d,p)=MD)-(GAFF)PMF + US

Conformaciones obtenidas pordinámica molecular (GAFF, +100ns)

A) Fármaco permanece en la cavidad (pseudo-rotaxano) (1s5)@N2

B) Se conserva la interacción (liberación parcial) (6c5)@N1

C) Fármaco liberado (interacción externa) (3s6)@N1

PMF (DM) +100ns

N1(piridina)

N2(piperazina)

Galindo-murillo, R.; Sandoval-Salinas, M. E.; Barroso-Flores, J. (2014) J. Chem. Theory Comp. DOI: 10.1021/ct4004178

N

HN

O

O

HN

HN

O

FF

F

Cl

N

N

HN

O

HN

N

N

N

Imatinib

Inhibidores de Tirosín Cinasas III, 2a generación (CML resistente a Imatinib)

Cl Cl

O NH

N

N

O

O N

N

Bosutinib Sorafenib

Algunas versiones de bosutinib son isómeros erroneos

Cl Cl

O NH

N

N

O

O N

N

O

Cl NH

N

N

O

O N

N

Cl

Levinson, N. M., & Boxer, S. G. (2012). PloS One, 7(4), e29828. doi:10.1371/journal.pone.0029828

Bosutinib pseudo-Bosutinib

Nuestros agentes tienen el potencialde discriminar entre isómeros

Puentes de halógeno* Y-O…Cl (Y = C; P; S)

Las vibraciones C-Cl se desplazarán a menoresfrecuencias con la interacción Y-O…Cl

Auffinger, P., Hays, F. a, Westhof, E., & Ho, P. S. (2004). Halogen bonds in biological molecules. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 101(48), 16789–94. doi:10.1073/pnas.0407607101

B97D/6-31+G(d,p)IEW CO--Cl 10-2

Cardiotoxicidad del Imatinib

• Posiblemente ligada a muerte celular por ERS y/o OS en mitocondrias (interacción con Quinasas c-Jun N-terminales2 o PARP3)

• Sorafenib y Bosutinibson menos tóxicos pero menos eficientes

• Gefitinib y Erlotinib no son tóxicos

1Kerkelä R, et al. (2006). Nat. Med. 12(8):908–9162Sarszegi, Z., et al. (2012). Mol. Cell. Biochem., 365(1-2), 129–37. doi:10.1007/s11010-012-1252-83Moehring A, et al. (2005). Cell Death Differ 12:627–636

c-Jun N-terminal quinasa / inhibidor similar a IMB

Gray et al. Chem. Biol. (2012) 19: 140-154

Complejos de inclusión previenen la interacción

Quinasa C-Jun N terminal tomada de Gray et al. Chem. Biol. (2012) 19: 140-154

GTP se une a otros dominios de TC

Murata, K., et al. (2003). J. Biological Chem., 278(85), 32892-8. doi:10.1074/jbc.M210405200

R = SO3H; OEtn = 4, 5, 6, 8

B97D/6-31+G(d,p)

Eint calix - GTP

Olmedo-Romero A.; Cruz-Flores, E.; Barroso-Flores, J. (2014) Comp. Theor. Chem. En revisión

B97D/6-31+G(d,p)

Eint calix - GTP

Olmedo-Romero A.; Cruz-Flores, E.; Barroso-Flores, J. (2014) Comp. Theor. Chem. En revisión

B97D/6-31+G(d,p)

Dinámica molecular

(GAFF/TIP3P +100ns)

EXTRACCIÓN DE ESPECIESINORGÁNICAS

Interacciones catión - π

Barroso-Flores, J., Silaghi-Dumitrescu, I., Petrar, P. M., & Kunsági-Máté, S. (2013). J. Inclusion Phen. Macrocyclic Chem., 75(1-2), 39–46. doi:10.1007/s10847-012-0144-6

Li+ Na+ Cs+

Ca2+ Ba2+

Ion Eint cmplx kcal/mol Eint calix kcal/mol % cambio

Li+ 2.80 3.71 32.2

Na+ 4.05 4.99 23.1

Cs+ 10.88 11.37 4.5

NBODel(30.72 kcal/mol)

Interacciones catión - π

Li+ Na+ Cs+ Ca2+ Ba2+

0.065 0.101 0.0007 0.063 0.046

Complejos calix – iones

Yoneyama, T.; Sadamatsu, H.; Kuwata, S.; Kawakita, H.; Ohto, K. Talanta 2012, 88, 121–8.

Kamboh, M. A.; Yilmaz, M. Desalination 2013, 310, 67–74.

Varnek, A.; Wipff, G. J. Comput. Chem. 1996, 17, 1520–1531.

Kiegiel, K.; Steczek, L.; Zakrzewska-trznadel, G. J. Chem. 2013. 10.1155/2013/762819

Qureshi, I.; Memon, S.; Yilmaz, CLEAN - Soil, Air, Water 2013, 41, 258–266.

Kulesza, J.; Bocheńska, M. Eur. J. Inorg. Chem.2011, 2011, 777–783.

Calix[4]-Pb2+

t-bu i-pr COOH

(CH2)2NH2(CH2)2OH SO3H

B97D/6-31+G(d,p);LANL2DZ(Pb)

Calix[5]-Pb2+

t-bu i-pr COOH

(CH2)2NH2(CH2)2OH SO3H

B97D/6-31+G(d,p);LANL2DZ(Pb)

Calix[6]-Pb2+

t-bu i-pr COOH

(CH2)2NH2 (CH2)2OH SO3H

B97D/6-31+G(d,p);LANL2DZ(Pb)

Calix[5]-Hg2+

t-bu i-pr COOH

(CH2)2NH2(CH2)2OH SO3H

B97D/6-31+G(d,p);LANL2DZ(Hg)

Calix[6]-Hg2+

t-bu i-pr COOH

(CH2)2NH2 (CH2)2OH SO3H

B97D/6-31+G(d,p);LANL2DZ(Hg)

175

200

225

250

275

300

325

350

4 5 6

Ein

t (k

cal/

mo

l)

n

CO2H

Isopropilo

NH2

OH

SO3H

Terbutilo

n R COOH i-pr NH2 OH SO3H t-bu

4 0.306 0.407 0.357 0.348 0.561 0.405

5 0.318 0.354 0.340 0.383 0.376 0.394

6 0.367 0.370 0.387 0.374 0.350 0.375

Eint B97D/6-31+G(d,p);LANL2DZ(Pb)

Pb2+

Mapa de Densidad Electrónica

n = 5; R = COOH B97D/6-31+G(d,p);LANL2DZ(M2+)

Hg2+ Pb2+

Efecto del radio iónico y el poder polarizante de cada ion.

Eint = 242.8 kcal/mol Eint = 199.54 kcal/mol

Extracción de arsénico

R = SO3H; PO3H; EtOHn = 4, 5, 6, 8

M06-2X/6-311+G(d,p) SCRF(PCM,H2O)

As0; As3+; As5+; As2O3; As2O5

As2O3)Eint n = 4, R = SO3H : 13.99 kcal/molEint n = 4, R = EtOH : 8.49 kcal/mol

CATALISIS ORGANOMETÁLICA

“The Weak Link Approach”

= M. Transición d8 (Pt, Rh, Pd)

= Ligante lábil (S, N, O)

= Efector alostérico

= Ligante fuerte (PPh2)

Gianneschi, Masar III, Mirkin, Acc. Chem. Res. (2005), 40, 2022Yoon, Kuwabara, Kim, Mirkin, Science (2010), 330, 66

Estructuras cristalinas (XRD)

Méndez-Arroyo, J.; Barroso-Flores, J; Mirkin, C. JACS (2014) en preparación

Host Guest Complex

Semi-Open

conformation

Dipole moment

[D] 19.02 4.30 13.29

Open conformation

Dipole moment

[D] 3.34 1.08 6.20

La inserción procede por alineación antiparalela de los dipolos .(XRD – Isosuperficies = 0.002 eÅ-3; B97D/LANL2DZ)

QUIMIOSENSORES FLUORESCENTES

Disulfonatos de Hg(II) –Sensores inmobilizados–

• Dr. Alireza Badiei (U. Teherán, Irán) • Acido 1-amino-8-naftol-3,6-disulfónico soportado sobre sílica mesoporosa (SB15)

• Altamente selectivo a Hg(II)• Espectroscopía fluorescencia• TD-DFT: PBE0PBE/6-311++G(d,p)• M = Ag; Cd; Cu; Ni; Fe

Zarabadi-Poor, P., Badiei, A., Yousefi, A. A., & Barroso-Flores, J. (2013). J. Phys. Chem. C. 117(18), 9281-9289 DOI:10.1021/jp401479z

ORDEN LOCAL DE ENLACE

• Originalmente el OLE surgió del interés por describir interacciones secundarias en complejos anisobidentados con metales representativos pesados (Sn).

• Interacción secundaria: Distancia interatómica es menor a la suma de los radios de van der Waals (Allcock, 1972)

Un Orbital Molecular, Ψi

queda descrito por:

Proyectando sobre la base de los orbitales atómicos de dos átomos

Barroso-Flores, J., et al. (2004). J. OrganometallicChem. 689(12), 2096–2102.

El dímero de HF como primer caso de estudio

12 lbo-dimer-m06-C.txt sto3g

H1 F2 H3 F4

H1 2.77E+00 0.00E+00 0.00E+00 0.00E+00

F2 -7.68E-01 1.09E+01 0.00E+00 0.00E+00

H3 -4.32E-03 -9.04E-02 2.89E+00 0.00E+00

F4 7.43E-05 1.51E-03 -7.91E-01 1.08E+01

22 lbo-dimer-m06-B.txt 3.21G(d,p)

H1 F2 H3 F4

H1 6.85E+00 0.00E+00 0.00E+00 0.00E+00

F2 -2.79E+00 2.16E+01 0.00E+00 0.00E+00

H3 -6.36E-02 -8.99E-01 8.36E+00 0.00E+00

F4 1.45E-03 4.88E-02 -3.40E+00 2.13E+01

38 lbo-dimer-m06-D.txt cc-pVDZ

H1 F2 H3 F4

H1 3.23E+01 0.00E+00 0.00E+00 0.00E+00

F2 -2.19E+01 5.13E+01 0.00E+00 0.00E+00

H3 -4.34E-01 -1.52E+00 3.20E+01 0.00E+00

F4 1.82E-02 1.03E-01 -2.00E+01 4.79E+01

40 lbo-dimer-m06.txt 6-31G(d,p)

H1 F2 H3 F4

H1 3.53E+01 0.00E+00 0.00E+00 0.00E+00

F2 -2.52E+01 5.79E+01 0.00E+00 0.00E+00

H3 -1.05E-01 -3.44E+00 4.62E+01 0.00E+00

F4 1.30E-03 7.66E-01 -3.26E+01 6.19E+01

48 lbo-dimer-m06-A.txt 6-311G(d,p)

H1 F2 H3 F4

H1 4.90E+01 0.00E+00 0.00E+00 0.00E+00

F2 -3.67E+01 7.52E+01 0.00E+00 0.00E+00

H3 -2.78E-01 -3.17E+00 5.09E+01 0.00E+00

F4 1.28E-02 6.50E-01 -3.54E+01 7.08E+01

64 lbo-dimer-m06-E.txt aug-cc-pVDZ

H1 F2 H3 F4

H1 1.03E+03 0.00E+00 0.00E+00 0.00E+00

F2 -9.54E+02 1.11E+03 0.00E+00 0.00E+00

H3 -3.48E+01 -2.94E+01 8.99E+02 0.00E+00

F4 -2.13E+01 -8.29E+01 -8.17E+02 9.67E+02

12 lbo-dimer-C-b3lyp.txt sto3g

H1 F2 H3 F4

H1 2.74E+00 0.00E+00 0.00E+00 0.00E+00

F2 -7.34E-01 1.08E+01 0.00E+00 0.00E+00

H3 -4.79E-03 -1.07E-01 2.87E+00 0.00E+00

F4 8.01E-05 1.82E-03 -7.55E-01 1.08E+01

22 lbo-dimer-B-b3lyp.txt 3-21g*

H1 F2 H3 F4

H1 6.81E+00 0.00E+00 0.00E+00 0.00E+00

F2 -2.75E+00 2.16E+01 0.00E+00 0.00E+00

H3 -6.38E-02 -9.15E-01 8.33E+00 0.00E+00

F4 1.44E-03 4.95E-02 -3.36E+00 2.13E+01

38 lbo-dimer-D-b3lyp.txt cc-pVDZ

H1 F2 H3 F4

H1 3.20E+01 0.00E+00 0.00E+00 0.00E+00

F2 -2.15E+01 5.10E+01 0.00E+00 0.00E+00

H3 -4.34E-01 -1.54E+00 3.16E+01 0.00E+00

F4 1.79E-02 1.02E-01 -1.96E+01 4.75E+01

40 lbo-dimer-b3lyp.txt 6-31G(d,p)

H1 F2 H3 F4

H1 3.49E+01 0.00E+00 0.00E+00 0.00E+00

F2 -2.48E+01 5.75E+01 0.00E+00 0.00E+00

H3 -1.02E-01 -3.43E+00 4.56E+01 0.00E+00

F4 1.21E-03 7.55E-01 -3.21E+01 6.13E+01

48 lbo-dimer-A-b3lyp.txt 6-311G(d,p)

H1 F2 H3 F4

H1 4.80E+01 0.00E+00 0.00E+00 0.00E+00

F2 -3.58E+01 7.42E+01 0.00E+00 0.00E+00

H3 -2.67E-01 -2.97E+00 4.98E+01 0.00E+00

F4 1.15E-02 5.96E-01 -3.46E+01 6.99E+01

64 lbo-dimer-E-b3lyp.txt aug-cc-pVDZ

H1 F2 H3 F4

H1 1.02E+03 0.00E+00 0.00E+00 0.00E+00

F2 -9.47E+02 1.09E+03 0.00E+00 0.00E+00

H3 -3.39E+01 -2.52E+01 8.79E+02 0.00E+00

F4 -1.96E+01 -7.47E+01 -8.02E+02 9.42E+02

• HF• MP2• CI• B3LYP• M062X

• STO3G (12)• 3-21G* (22)• cc-pVDZ (38)• 6-31G(d,p) (40)• 6-311G(d,p) (48)• aug-cc-pVDZ (64)

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

10 20 30 40 50 60 70

LBO

Number of basis functions

LBO H(2)...F(3)

H-F

B3LYP

M06-2X

MP2

CI

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

10 20 30 40 50 60 70

BO

ND

IND

EX (

WIB

ERG

& L

BO

)

Number of basis functions

LBO vs Wiberg BI - H(2)...F(3)

LBO HF

LBO B3LYP

LBO M06-2X

LBO MP2

LBO CI

WBG HF

WBG B3LYP

WBG M06-2X

WBG MP2

WBG CI

Queda mucho trabajo por hacer…

Agradecimientos• Financiamiento e Infraestructura

• Instituto de Química

• DGAPA (IACOD; PAPIIT)• CONACyT (CB2012-01)• DGTIC (Kan Balam; NES)

• Colaboradores Prof. Dr. Chad Mirkin (Northwestern U.)

Dr. José Mendez Arroyo

Prof. Alireza Badiei (U. de Teherán, Irán) Dr. Pezhman Zarabadi-Poor

Dr. Eddie López-Honorato (CINVESTAV – Unidad Saltillo) Dr. Rodrigo Galindo Murillo (Utah U; AMBER)

• Estudiantes Q. María Eugenia Sandoval Salinas Howard Yoav Díaz Salazar Luís Enrique Aguilar Rodríguez Guillermo Caballero M. en C. Monserrat Enríquez

Gracias por su atención