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18 janv. 2013
LiverCenter
Epidémiologie et histoire naturelle de l’hépatite virale C
DU 2013Thierry PoynardGroupe Hospitalier Pitié Salpêtrière
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
http://globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/liver.asp
2008 Deaths
1. Lung: 1,380 000 2. Stomach: 736,000
3. Liver: 695,000
4. Colon-Rectum: 608,000
vendredi 18 janvier 13
Estimated Liver Cancer Mortality Worldwide in 2008: Men5656 in France 10/100,000
vendredi 18 janvier 13
Estimated Liver Cancer Mortality Worldwide in 2008: Women1985 in France 2.3/100,000
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
Plan
• Natures
• Prévalence
• Facteurs de contamination
• Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose
6
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
Différentes natures de l’ Hépatite C
• Historique
• Emotionnelle
• Rationnelle
• Economique
7
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
Case 1: Mlle Koretz-Seef née Optimiste
• 85 ans
• Transfusée âge de 10 ans
• HIV négative
• Pas d’alcool
• Pas de diabète
• A0 F1
9
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
Case 2: Mr Pitié-Salpêtrière né Pessimiste
• Mort à 40 ans
• Hémophile infecté à l’âge de 30 ans
• HIV positif
• Alcool 60g par jour
• Diabétique
• A3 F4, Carcinome Hépatocellulaire
10
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
Prevalence of extra-hepatic manifestations
0
15
30
45
60
HCV n=1614 Control n=412
FatigueArthralgiaParesthesiaMyalgiaPruritusSicca syndromHypertensionDiabetesRaynaudThyroiditisPsoriasis
Cacoub, et al Arthritis Rheum 1999 Poynard, et al J Viral Hepatitis 2001
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
Plan
• Natures
• Prévalence: Monde, France
• Facteurs de contamination
• Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose
12
vendredi 18 janvier 13
F4
F1
F0
Fibrotic Liver Disease
F2
F3
Hemorrhage Liver failure Cancer
Poynard Lancet 1997
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
Insulin resistance
Alcool consumption
Hepatitis B
Hepatitis C
Hemochromatosis
0 150 300 450 600
No advanced fibrosis Advanced fibrosis
14
Population at risk of liver fibrosis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma (Millions)
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
Mortality 2002Chronic liver disease (HBV, HCV)
• 1 death out 40 worldwide due fibrotic liver
• HBV 30% HCV 27% 929 000 / 1,6 millions
• Death: HCV 366 000 HBV 563 000
• Cancer HCV 155 000 HBV 328 000
• Cirrhosis HCV 211 000 HBV 235 000
Perz J Hepatol 2006
18
vendredi 18 janvier 13
4682 patients
180 HIV-HCV
701 Alcohol
812 HBV
382 Hemochromatosis
2313 HCV
93 Steatosis BMI>25
200 PBC
Poynard et al J Hepatol 2003
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
Mortality in France: HCV and HBV
• Deaths associated HCV 3618
• Deaths attributed HCV 2646
20
Marcellin et al Journal of Hepatology 2008
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
Mortality 2001 World vs France (1% of world)Chronic liver disease (20% HCV of liver)
0
0,375
0,750
1,125
1,500
All liver HCV
0,120
0,600
0,160
0,800
Cirrhosis Liver cancer
0
3 500
7 000
10 500
14 000
All liver HCV HCV Marcellin HCV Deuffic00
1 200
6 000
3 3002 6461 600
8 000
World (Million) France
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
1994-2014
0
150 000
300 000
450 000
600 000
1994 2004 2014
HCV-Ab PCR+ Informed Treated Cured Dead
5000 deaths
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
US HCV sequelae and total prevalence (millions) 1950-2030
Razavi et al Hepatology 2013vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
Plan
• Natures
• Prévalence
• Facteurs de contamination
• Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose
25
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
Dépistage: Discussion
• IVDU: 70%
• Non transfusés Non IVDU: 28%
• Elargir dépistage
26
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
Risque élevé: Exposition au sang
• Transfusion avant 1991
• Hémophiles transplantés, hémodialysés, gammaglobulines, chimiotherapies
• Injection drogue intra-veineuse
• Personnel de santé avec accidents d’exposition au sang
• Enfants nés mère infectée HCV surtout si coinfection HIV
27
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
Risque modéré: Exposition au sang
• Comportement sexuel à risque
• Infection herpes simplex 2
• Cocaine et paille
• Médical: chirurgie, endoscopie, dents ...
• Para-médical: acupuncture, sclérose...
• Autres: tatouage, piercing, bagarre...
28
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
Risque nul ?
• Urines
• Selles
• Sécrétions vaginales
• Sperme ?
• Moustiques
• Tiques ??
29
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
Plan
• Natures
• Prévalence
• Facteurs de contamination
• Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose
30
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
HCV and Fibrosis: Stellate, Inflammatory and Apoptotic Cells
Feld Hepatology 2006
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
HCV proteins and Fibrosis, Inflammation, Steatosis, Apoptosis
Shuppan Cell Death Differ 2003
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
Survival of truth in HCV natural history
• 1980-1990: Necrosis biopsy, ALT
• Chronic persistent or active
• 1990-2000: Fibrosis biopsy
• Scheuer, Knodell-Ishak, METAVIR
• 2000-2010: Non invasive markers
• FibroTest, FibroScan…
33
vendredi 18 janvier 13
FibroTest
F4
F1
F0
Fibrotic Liver Disease
F2
F3
Hemorrhage Liver failure Cancer
No sexNo alcoholNo sugar
No fat No drug
HBV vaccination
ScreeningVirus Treatment
Poynard Lancet 1997, BMC Gastro 2010
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
Fibrosis progression estimates : Methods • Fibrosis estimate:
• « Observed »: 2 biopsies,
• « Estimated »: 1 biopsy,
• Time estimate:
• Between biopsies: short, bias, small sample
• Time of infection to biopsy: variability
• Age at biopsy = age at infection + infection duration
• Type of association between time and fibrosis:
• Linear, exponential…
• Time dependent : hazard function
• Markov transition
35
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
Fibrosis progression modeling
• Poynard Lancet 1997
• Kenny-Walsh NEJM 1999
• Poynard J Hepatol 2001
• Westin JVH 2002, Deuffic JVH 2002
• Ghany Gastroenterology 2003
• Wright Gut 2003, Poynard J Hepatol 2003
• Ryder Gut 2004, Yi JVH 2004
• Thein Hepatology 2008
• Davis Gastroenterology 2010
• Poynard J Hepatol 2012
36
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
0
1
2
3
4
0 10 20 30 40 50
Stage Fibrosis METAVIR
Duration in years
Rapid fibroser
Slow fibroser
Poynard et al Lancet 1997
Dynamic Concept: Fibrosis progression rate
Intermediate fibroser
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
Poynard et al Lancet 1997
0
1
2
3
4
0 10 20 30 40 50
Duration in years
Male, > 40y, > 50 g alcohol
Female, < 40y, < 50 g
Stage Fibrosis METAVIR
vendredi 18 janvier 13
2313 patients
>50 n=14941-50 n=211
31-40 n=348
21-30 n=851
<21 n=754
Poynard T et al. J Hepatol 2001
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
Annual Stage-Specific Transition Probabilities in Individuals with Chronic Hepatitis C Virus Infection
Fibrosis Stage Estimate Mean (95% CI)
F0-F1 0.109 (0.107, 0.110)
F1-F2 0.068 (0.067, 0.069)
F2-F3 0.113 (0.110, 0.116)
F3-F4 0.125 (0.120, 0.130)
• Thein Hepatology 2008
vendredi 18 janvier 13
Gary L. Davis, Miriam J. Alter, Hashem El-Serag, Thierry Poynard,
Linda W. Jennings, Gastroenterology 2010
Age at infection, Gender, Duration Infection
vendredi 18 janvier 13
Fibrosis progression (F2F3F4) according to gender
n=196,666n=145,666
Poynard J Hepatol 2012
vendredi 18 janvier 13
Fibrosis progression (F4) according to residency
n=285,986n=8,450n=27344n=2,673n=8,589n=1,603n=7,687
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
Probst JVH 2011
Meta-analysis: Genotype 3 and fibrosis progression, One biopsy
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
Effect of HCV Treatment on SteatosisGenotype Non-3
0
20
40
60
80
Sustained Responders n=461 Non Responders n=439
Before After
Poynard et al Hepatology, 2003
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
0
25
50
75
100
Sustained Responders n=113 Non Responders n=21
Effect of HCV Treatment on Steatosis Genotype 3
Before After
Viral Steatosis
Poynard et al Hepatology, 2003
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
Factors associated with fibrosis progression in HCV
Sure
• Fibrosis stage • Age (Duration)• Alcohol >50g/d
• HIV• CD4 <200/ml• Male• Necrosis
• BMI, Steatosis,Diabetes,• Schistosomiasis
Not sure
• Inflammation
•Hemochromatosis hH
•Cigarette, Cannabis
•Alcohol >50g/d
•Coffee ≤ 3/d
•HBV
•Transplantation
•Genotype 3
Poynard et al Lancet 2003, EASL 2004
Not associated
•Last viral load
•Genotype non-3
•Mode of infection
vendredi 18 janvier 13
51
7 févr. 2012
Ou sont les gènes ?? «problem with key point 1»
4
«We showed that with 25-mm long biopsy specimens, only 75% were scored correctly»
Bedossa, Hepatology 2003
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
Poynard circa 1990
Patients are seen 15 years after Infection
« Qui a fibrosé fibrosera »
« Who had fibrosed will fibrose »
52
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
Risk of errors : Florilège
• Good estimates of fibrosis with good quality biopsy
• Fibrotest performance is lower for intermediate stages F1-F2
• ALT is very useful for clinician to predict fibrosis progression
Ghany Gastroenterology 2003
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
Area of fibrosis estimated by biopsy according to its length (mm) in subjects scoring METAVIR F0 (no fibrosis) on large surgical section.
Area of fibrosis >5.3%: 16.3% false positives 20mm biopsy for diagnosis of advanced fibrosis >16.5%: 0.3% false positives 20mm biopsy for diagnosis of cirrhosis.
Cirrhosis
Advanced fibrosis
Poynard J Hepatol 2012vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
Risk of errors : Florilège
• Good estimates of fibrosis with good quality biopsy
• Fibrotest performance is lower for intermediate stages F1-F2
• ALT is very useful for clinician to predict fibrosis progression
Ghany Gastroenterology 2003
vendredi 18 janvier 13
Lower gray zone of FibroTest relative to biopsy
Decrease FibroTest F2vsF1 58% lower compared with F1vsF0 41% lower compared with 4vsF3.
Biopsy
Fibrotest
Poynard Clin Gastro Hepatol 2012vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
Conclusion
•Biopsy has a low level of diagnostic performance for fibrosis stages F2 and F1.
•Therefore The recommendation for biopsy analysis, instead of a validated biomarker panel such as FibroTest, for the diagnosis of intermediate stages of fibrosis is misleading.
59
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
Risk of errors : Florilège
• Good estimates of fibrosis with good quality biopsy
• Fibrotest performance is lower for intermediate stages F1-F2
• ALT is very useful for clinician to predict fibrosis progression
Ghany Gastroenterology 2003
vendredi 18 janvier 13
Fibrosis progression (F4) according to ALT value
1- <10 IU/L n=39062- 10-50 IU/L n=177,6603- > 50 IU/L n= 160,766
Poynard J Hepatol 2012
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
Annual cost of Hepatitis C: US $
•No complications 1 610
•Ascites/ Bleeding/ Encephalopathy 10 930
•HCC 43 510
•Transplantation 143 290
Liu PlosOne 2011
62
vendredi 18 janvier 13
FibroTest!First Line!
Reference Center FibroScan for!Confirmation !
Biopsy!If discordances!
Poynard BMC Gastro 2010vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
Population générale n=7.395 > 40 ansFacteurs Indépendants (P<0.005) de risque de Fibrose F234 (3%)présumée par FibroTest
0
5
10
15
20
1,12
4,3
1,03 1,15 1,8
18
Male Age Tour Taille Glycémie Alcool CDT HCV
65
Odds Ratio
Poynard BMC Gastro 2010
R2=0.35
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
LiverCenter
La mémoire de l’hôte
Survie de la fibrose après guérison de l’hépatite C
vendredi 18 janvier 13
Screening FibroTest
F4
F1
F0
HCV Infection
F2
F3
Hemorrhage Liver failure Cancer
no Sexno Alcoholno Sugar
no Fat no Drugno Aging
No HCV vaccine
Poynard Lancet 1997, BMC Gastro 2010
Virus treatment
vendredi 18 janvier 13
Poynard Lancet 1997
Fibrosis Cure ?
F1
F0
F2
Hemorrhage Liver failure Cancer
F3
F4Virus treatment
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
Rationnel: L’ hépatite C est une maladie virale et fibrosante
• La guérison virologique (SVR) est considérée comme la première étape pour diminuer la mortalité
• La mortalité est due aux complications de la fibrose
• La diminution de la mortalité des SVR déjà documentée à court terme, doit passer par une diminution de la progression de la fibrose
• La survenue de carcinome hépato-cellulaire (CHC) chez les SVR (1996), suggère la persistance d’un risque de complications
69
Poynard Lancet 1997, Backus CGH 2012, MMWR Recomm Rep 2012, Hirashima JGH 1996, Cardosa JH 2010
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
La persistance de la fibrose est elle prédictive de la survenue de complications ?
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
Estimer la survie de la fibrose après guérison virologique de l’hépatite chronique C
et
Identifier les facteurs associés
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
Résultats: Suivi des 933 patients
Entre estimateurs de fibrose (n) Moyenne (Années) Extrêmes
FibroTest ou FibroScan ou Biopsie (933) 11.4 0.5-28.6
FibroTests (933) 5.3 0.5-14.4
FibroScans (933) 3.1 0.5-6.9
Biopsies (130) 1.6 0.5-18.2
Toujours à risque: 5 ans n=493, 10 ans n=66
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
Evolution du FibroTest
p<0.001 p=0.02 p=0.32
Non traitésn=338
SVRn=171
NRn=424
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
Evolution du Fibroscan
p=0.74p=0.90p=0.49
Non traitésn=338
SVRn=171
NRn=424
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
Critère principal: Survie de la fibrose % de patients à 10 ans sans amélioration (>0.20) du FibroTest
n = 719P< 0.001
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
Parmi SVR:Facteurs pronostiques de survie de la fibrose (Cox)
0
0,25
0,5
0,75
1
2+ F Metab Male Age
Hazard Rate
0.22 (0.05-0.98) P=0.04
0.96 (0.92-0.99) P=0.04
0.32 (0.12-0.80) P=0.01
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
Vitesse de progression vers la cirrhose
0
0,1
0,2
0,3
0,4
Birth to inclusion (50 years rates) 10y Followup
Hazard Rate
0.185 (0.106-0.264)
0.348 (0.171-0.525)
0.244 (0.095-0.394)
0.100 (0.053-0.147)
NT NR SVR
P<0.001
NS
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
Vitesse de régression de la fibrose chez les cirrhotiquesPendant 10 ans de suivi: -0.20 FibroTest
-1,5
-1
-0,5
0-0.429
(-0.155-0.703) -0.650
(-0.000-1.477)
-1.222 (-0.348-2.094)
NT n=28 NR n=99 SVR n=43
Hazard RateP=0.005 SVR vs NR
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
Survie sans complications du VHC
n = 933NS
SVR n=43 HCC1 CholangiocarcinomeTous F4 avant2 F2 après
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
Résumé (1): Histoire naturelle de la fibrose
• Grossière linéarité par décades avec une accélération progressive après 40 ans
• Confirmation
• du rôle majeur de l ’âge
• de l’alcool > 50 g
• de l’insulino-résistance (diabète, surpoids, stéatose)
• HIV
• Absence d ’association
• Mode de contamination, génotype non-3, dernière charge virale
83
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
Résumé (2): Mortalité
• Tueur lent et silencieux
• Deux sujets contaminés sur trois exposés à un risque majeur
84
vendredi 18 janvier 13
18 janv. 2013
Résumé (3): Hépatite C en France
• 220.000 contaminés
• 4.000 morts / an (en augmentation)
• 50 % détectés
• 25 % traités
• Le traitement guérit virologiquement plus de 70% des sujets et freine la progression de la maladie chez les autres
85
vendredi 18 janvier 13
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