Pemakaian Antihistamin secara Rasional

Nama : Dr Erwanto Budi Winulyo SpPD-KAI

Tempat/tgl lahir : Surabaya / 4 September 1962

Pendidikan : 1988 – Fakultas Kedoteran Universitas Airlangga

1999 – Penyakit Dalam Fak. Kedokteran Univ. Indonesia

2009- Konsultan Alergi Imunologi Klinik

Pekerjaan : !988 – 1994 Dokter Puskesmas Kabupaten Bogor

1999 – Staff Divisi Alergi - Imunologi klinik

Dept. Penyakit Dalam FKUI

2002 –Dokter UPF Penyakit Dalam RS Dr. Marzoeki

Mahdi Bogor

CURICULUM VITAE

PEMAKAIAN ANTIHISTAMINSECARA RASIONAL

Erwanto Budi WRS dr H Marzoeki Mahdi Bogor

Heru S, Iris RengganisDivisi Alergi Imunologi Klinik Dept I Penyakit Dalam FKUI2013

ALERGIKata Alergi “berasal dari bahasa Yunani “Allon – Argon” berarti reaksi yang berubah atau menyimpang dari normal

Reaksi yang berlebihan terhadap suatu zat yang pada orang normal tidak bereaksi.Contoh : Susu, Obat.

DIKENAL JAMAN MESIR KUNO

“Hieroglypsis” Raja mati muda karenadisengat tawon ( 2000 th sebelum masehi )

Raja Richard III dari Inggris setelahmakan buah Strawbery : bibir, mata bengkak, gatal, kemerahan, mencret pelayannyadipenggal karena disangka meracuni raja.

KASUS ALERGI - JARANG FATAL - LEBIH BERPENGARUH PADA

KUALITAS HIDUP

Atopi didapatkannya IgE hiperesponsifAlergi ekspresi klinis dari penyakit dg mediator IgE Frekwensi Atopi negara berkembang 30-40%

Asma Bronkial 5-10% Rinitis Alergika 10-20% Alergi Makanan 1-3%

Alergi makanan

Asma

Dermatitis atopik

Rinitis alergi

Insidens

Usia (tahun)

0 1 3 7 15

Insiden penyakit atopi

PREVALENCE OF CLINICALLY CONFIRMABLE ALLERGIC RHINITIS

Country PrevalenceBelgium 28.5 (24.5-32.5)

France 24.5 (21.0-28.0)

Germany 20.6 (16.5-24.6)

Italy 16.9 (12.9-20.9)

Spain 21.5 (18.5-24.4)

UK 26.0 (20.3-31.7)

All countries 22.7 (21.1-24.2)

Data are presented as % (95% confidence interval)

Eur Respir J 2004;24:758-764

ISAAC PHASE 3 IN INDONESIA 2003ISAAC

Phase 1 children

13-14 years

Wheeze in the past year Nose symptoms Rash 12 months

N % N % N %

Bandung

N=2850Bali

N=2576JakartaN=1385Semara

ngN=3526Indones

iaN=1033

7

147

111

107

193

558

5.16

4.31

7.73

5.47

5.40

550

828

370

619

2367

19.3

32.14

26.71

17.56

22.40

90

164

97

191

542

3.16

6.37

7.00

5.42

5.24

Karnen et al. 2004

Manifestasi Alergi

Faktor-faktor Pencetus Alergi

Faktor-faktor Pencetus Alergi

Sel-sel sistem imun di pembuluh darah

Neutrofil Eosinofil Basofil

Limfosit Monosit

Trombosit

PlasmositSel mastMakrofag

Sel Kupffer

Makrofag alveolar

Sel Langerhans kulit

Sel-sel sistem imun di jaringan

REAKSI IMUN TIPE I

ALLERGENIgE

SYNTHESISMAST CELLDEGRANUL

Med. OfAnaphyl. LOCAL ANAPHYLAXIS

ALLERGIC RHINITIS

ASTHMAAT.ECZEMAURTICARIAFOOD ALLERGY

INFLAMASI REAKSI ALERGI

Ag

APCAg-HLA

Th2Cell

B-Cell IgE Allergen

(subsequent exposure)

Ag

Mast cells,Basophils

REAKSI ALERGI - KOMPLEKS

Reaksi cepat : penglepasan mediator oleh sel mast

Reaksi berjalan terus respons inflamasi kompleks

Dipengaruhi faktor genetik, lingkungan, faktor pengontrol internal

Beberapa bahan pro-inflamasi seluler dan humoral ditemukan di tempat kejadian alergi

Mast sel

EosHistaminePGD2TryptaseTNF

IL-5

Respons Alergi Fase Cepat

Sneeze Itch Mucus Smooth

muscle Congestion Atopic

dermatitis Urticaria

Courtesy of Dr. Raymond Mullins

T Cell

Respons Alergi Fase Lambat

IL-5

B Y IgE

APC

Courtesy of Dr. Raymond Mullins

TE

E E E

INFLAMASI

AKUT

ICAM-1

ICAM-1 (intercelullar adhesion molecule) ekspresinya berhubungan dengan derajat berat penyakit

ICAM-1 merupakan petanda inflamasi, ditemukan di epitel konjungtiva, nasal, saluran napas subjek rinitis dan asma intermiten

ACTIVITIES MEDIATED THROUGH HISTAMINE

RECEPTORS IN HUMANS H1 Receptor H2 Receptor H3 Receptor

Location Bronchial & gastrointestinal gastric mucosa, uterus, brain, bronchialsmooth muscle, brain brain Constrict smooth muscle\

á vascular permeability Vasodilation of (vascular & bronchial) á gastric acid secretion cerebral vesselá

vascular permeability á mucous secretion Prevents excessiveá pruritus á hypotension bronchoconstrictioná pain , á hypotension á flushing Negative feedbacká flushing, á headache á headache âneurogenic microá tachycardia á tachycardia vascular leakageá release of mediators âsymphatetic trans of inflammation mission in perivas-á recruitment of inflam- cular transmission matory cells

THE ACTIONS OF ANTIHISTAMINE AT THE HISTAMINE RECEPTORS

System H1 Receptor H2 Receptor H3 Receptor Skin wheal and flare, itch

Respira bronchial constriction bronchodilationtory Mucuos secretion mucuos secretion

Edema due to increased capillary permeability

Cardio Hypotension due to vaso-vascular dilation of arterioles and

precapillary sphincters Cardiac arrhythmia cardiac arrhythmia

Gastro Intestinal smooth muscle gastric acid secretion Inhibition of histamine intestinal contraction synthesis and release

Inhibition of neurotrans- mitter release

FirstGeneration

SecondGeneration

ThirdGeneration

TerfenadineLoratadineCetirizine

AstemizoleEbastine

AcrivastineOxatomide

ChlorpheniramineDiphenhydramineDimenhydrinatePromethazine

TriprolidineTripelennamine

HydroxyzineKetotifen, etc

FexofenadineDesloratadineLevocetirizine

MODEL OF HISTAMINE H-1 RECEPTOR

HISTAMINE-MEDIATED SYMPTOMS POTENTIALLY RELIEVED BY ANTIHISTAMINES IN ALLERGIC DISORDERS (1)Disease

Symptoms

Pathophysiology

Comment

AllergicRhinitis

Asthma

Urticaria

pruritus (H1-)sneezing (H1-)rhinorrhea (H1-)obstruction (H1-)

bronchospasm(H1-)mucosal edema(H1-)mucus secretion(H2-)

wheal (H1-)erythema (H1-)pruritus (H1-)

sensory nervous stimulationsensory nervous stimulationmucus secretionmucos al edema

smooth muscle constriction

vascular permeability vasodilationsensory nerve stimulation

Histamine is quantitatively animportant mediator in allergicrhinitis. It plays little role inhyperirritability and congestion

Histamine plays an indirect role in causing airway inflammation

Histamine is involved in producing all symptoms

HISTAMINE-MEDIATED SYMPTOMS POTENTIALLY RELIEVED BY

ANTIHISTAMINES IN ALLERGIC DISORDERS (2)Disea

seSymptoms Pathophysiol

ogyComment

Anaphylaxis

Atopic

urtica, angioedem(H1-)laryngeal edema (H1-)intestinal edema (H1-)flushing (H1-,H2-)headache (H1-,H2-)hypotension (H1-,H2-)palpitations (H1-)rhinorrhea (H1-,H2-)bronchorrhea(H1-,H2-)

pruritus (H1-)

erythema (H1-)

vascular permeabilityá vascular permeabilityá vascular permeabilityvasodilationvasodilationvasodilation

mucus secretionmucus secretion

sensory nerve stimulation

vasodilation

Histamine is involved inproducing all symptoms;other vasoactive substancesmay contribute as well

In addition to histamine, serotonin, proteses, peptides; andprostaglandins may cause pruritus tonin, proteses, peptides; and prostaglandins may cause pruritus

SIDE EFFECTS OF THE H1 ANTAGONISTSystem Traditional H1

AntagonistNew H1 Antagonist

Central Nervous

Gastrointestinal

Genitourinary

Cardiovascular

sedation (worse with alcohol) dizziness, tinnitus, lassitude, incoordination, blurred vision euphoria, insomnia, tremors

Anorexia, nausea, vomiting, diarrhea, dry mouth

Urinary retention, dysuria, urinary frequency, impotence

Palpitation

Cetirizine : minimal sedation others : no more than placebo

Astemizole : appetite stimulator

Astemizole : ventricular arrhythmias at very high doses

ANTI-INFLAMMATORY ACTIONS OF CETIRIZINE NOT RELATED TO H1 RECEPTOR BLOCKADE

Cell type Pharmacological effectMast cell

Platelets

Mononuclear cells

Eosinophils

Inhibition of allergen-induced leukotrienerelease from passivelu sensitised human lung

Inhibition of aggregation and histamine release

Inhibition of antigen/mitogen-induced proliferation

Inhibits chemotaxis and superoxide generation

Tablet Granulterlepas

Zat aktifterlepas

Zat aktif melarut

Umumnya waktu larut/dissolution time untuk sediaan tablet konvensional adalah 30 -- 45 menit

Waktu larut/dissolution time (minute)

Disolusi / Kelarutan Tablet Cetirizine (Histrin®)

• DISEBUT JUGA: FAST MELTING/ORODISPERSIBLE TABLET/ORALLY DISINTEGRATING TABLET

• DEFINISI: TABLET YANG DITEMPATKAN DI MULUT YANG

AKAN TERDISPERSI DENGAN CEPAT SEBELUM DITELAN

umumnya didesain dengan rasa yang

menyenangkan untuk pasien

Fast-Melting Tablet

1.WAKTU LARUT JAUH LEBIH CEPAT DARI TABLET BIASA.

2.KEPADATAN RENDAH SEHINGGA LEBIH LUNAK3.MEMILIKI MATRIX HIDROFILIK SEHINGGA

MUDAH LARUT DI MULUT BEGITU KONTAK DENGAN SALIVA

4.TANPA PERLU AIR UNTUK MENGKONSUMSI

Teknologi Fast-Melting Tablet

DOWN REGULATION AKTIVITAS RESEPTOR H1

Anti-alergi: Supresi pengeluaran mediator

Anti-inflamasi: Down regulation NFB, sitokin

dan molekul adhesi

Berkompetisi dengan histamin alamiah

dalam menduduki reseptor histamin

Mengurangi permeabilitas vaskular, gatal

mukosa dan kulit, bronkodilatasi

Absorbsi cepat Tmax: 1 jam Cmax: 311 ng/ml

T½: 8,3 jam Makanan tidak menimbulkan efek pada AUC cetirizine tetapi Tmax mengalami penundaan 1,7 jam dan Cmax menurun hingga 23% oleh karena adanya makanan

Ikatan protein plasma: 93% Metabolisme: 70% ekskresi melalui urin (50% bentuk utuh) dan 10% melalui feses

FARMAKOKINETIK CETIRIZINE

DISTRIBUSI

DISTRIBUSI SANGAT LUAS KE JARINGAN DAN CAIRAN TUBUH, DENGAN KONSENTRASI TERTINGGI DI HATI, GINJAL DAN PARU.

DISTRIBUSI SANGAT MINIMAL KE CNS (PENELITIAN HEWAN MENUNJUKKAN KADAR CETIRIZINE DI OTAK KURANG DARI 10% DARI KADAR DI PLASMA)

DISTRIBUSI MELALUI ASI: 3%

FARMAKOKINETIK CETIRIZINE

Waktu pemberian dapat bervariasi sesuai dengan kebutuhan pasien secara individual

Diberikan sekali sehari dengan atau tanpa makanan

Diletakan pada lidah, biarkan menyebar dan larut dalam ludah, tanpa air atau dikunyah

Cara Pemberian HISTRINE FT®

≥ 12 tahun: bersihan kreatinin 11-31 ml/mnt, dalam proses hemodialisis (bersihan kreatinin <7 ml/mnt) danpasien gangguan fungsi hati

5 mg sekali sehari HISTRINE FT

6-11 tahun: dosis lebih rendah dari dosis anjuran

Gangguan fungsi ginjal dan hati

• Sakit kepala, pusing, mengantuk, agitasi, mulut kering dan rasa tidak enak pada pencernaan (ringan dan sementara)

• Jika hal diatas terjadi, HISTRINE® dapat diminum dengan cara dosis terbagi, pagi dan malam hari

Efek Samping

• Hindari penggunaan cetirizine bersamaan dengan obat-obat penekan SSP

• Kehamilan dan menyusui

• Usia lanjut dan penurunan fungsi ginjal

• Anak-anak < 2 tahun ---> ETAC study 1-2 tahun

Peringatan dan Perhatian

• Tidak ditemukan interaksi obat yang berarti secara klinik dengan teofilin (pada dosis rendah), azitromisin, pseudoefedrin, ketokonazol atau eritromisin.

• Ada sedikit penurunan pada bersihan cetrizine jika diberikan bersama dengan teofilin dosis 400 mg. Dosis teofilin yang lebih besar mungkin akan menimbulkan efek yang lebih besar pula.

Interaksi Obat

KESIMPULAN1. Alergi merupakan penyakit sistemik dengan bermacam

manifestasi

2. Histamine merupakan salah satu mediator yang berperan dalam reaksi alergi

3. Antihistamine golongan kedua merupakan salah satu pilihan dalam pengendalian reaksi alergi

4. Cetirizine dalam bentuk Fast-Melting-Tablet (FT) merupakan salah satu pilihan karena bekerja lebih cepat

TERIMA KASIH