Tbc drogo resistente

Tuberculosis Drogo-Resistente

Dr. C. Daniel Agüero V.Becado Medicina Interna

Abril 2014

Con la aparición de fármacos efectivos para tratar la tuberculosis, hace más de cincuenta años, la mayor plaga que azotaba a la humanidad se convirtió en una enfermedad curable.

A los pocos años empezó a hacerse evidente una de las grandes limitaciones del tratamiento: el desarrollo de resistencia a las drogas antituberculosas.

Monoterapia directa o encubierta es la principal responsable de este fenómeno.

A pesar de nuestros conocimientos actuales, este fenómeno, derivado del mal uso de los medicamentos, se ha ido agravando progresivamente.

IntroduccionINTRODUCCIÓN:

La OMS estima que actualmente más de un 3% de pacientes tuberculosos que no han sido previamente tratados tienen bacilos multirresistentes, cifra que llega al 15% en los antes tratados.

A nivel mundial, se estima que en 2012 contrajeron TB-MR 450 000 personas, y que 170 000 fallecieron por esta causa

Mitad China, Rusia e India, más del 20% de los nuevos casos de TB y más del 50% de los casos antes tratados tienen TB- MR

Epidemiología:

2012 3,6% de los nuevos casos de TB y el 20% de los tratados de TB con anterioridad tenian TB –MR.

2012 94000 pacientes candidatos al tratamiento de la TB-MR: A - 84000 con TB-MR confirmado

- Aumento del 42% (2011). - Los mayores incrementos entre 2011-2012

fueron en India, Sudafrica y Ucrania. B - 77000 personas tratamiento de segunda línea.

- 82% de los 94000 casos nuevos - El deficit de cobertura terapeutica , Africa

(51%), y China, Pakistan y Sudafrica.

A finales de 2012 se había notificado al menos un caso de TB ultrarresistente en 92 países.

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A nivel mundial, solo el 48% de los pacientes con TB-MR (casos detectados en 2010 )fueron tratados con éxito, altas tasas de mortalidad y de pérdida durante el seguimiento.

En 34 de 107 países se logró una tasa de éxito terapéutico del 75% o más en los pacientes con TB-MR. 

Primaria vs Inicial.

Definiciones:

1.- Natural: Forma Espontánea. 2.- Primaria: Paciente sin tratamiento previoInicial: Presente al inicio del tratamiento, se desconoce historia de tratamiento previo

3.- Secundaria: Paciente previamente tratado, se desconoce historia de drogo-resistenciaAdquirida: susceptible al inicio del tratamiento, resistencia presenta durante el curso del tramiento

Monoresistente Multidoro-Resistente (MDR):

- Resistente a por lo menos Isoniacida (HIN) y Rifampicina Poliresistente:

-Resistente a 2 ó más drogas, pero ambas no son Isoniacida ni Rifampicina Extensivamente Drogo-Resistente (XDR):

- MDR más resistencia a una fluoroquinolona más a un inyectable de 2º línea (amikacina, kanamicina, capreomicina)

Resistencia Isoniacida y Rifampicina Resultado de programas inadecuados

Bajas tasas de Tratamiento Completo Practicas clínicas equivocas Suministro irregular y mala calidad de medicamentosResulta en:Tratamiento prolongado (6 24 meses)Esquemas complejos y tóxicos (inyectables 4 – 6 meses)Costo/ caso aumenta de 10 a 100 vecesDa origen:

Bajas tasas de tratamiento Completo (menor a 80%)Tasas de letalidad alta

TB Multidrogoresistente (MDR):

Historia clínica:Características demográficas e históricas que deben levantar la sospecha de TB resistente a los medicamentos incluyen:

Tratamiento previo para la tuberculosis , sobre todo si la terapia fue autoadministrado.

Fracaso del tratamiento de TB con un régimen intermitente dosificado en el contexto de la infección por VIH avanzada .

Contagio región con altas tasas de resistencia a medicamentos conocidos . Contacto con un paciente con tuberculosis resistente a los medicamentos . Falta de respuesta a terapia empírica , sobre todo si la adhesión se ha

documentado. Tratamiento con fluoroquinolonas para el tratamiento de síntomas compatibles

con neumonía adquirida en la comunidad, que más tarde se demuestra que era TB .

Registros completos de todos cultivos anteriores , resultados de pruebas de susceptibilidad a fármacos y regímenes de tratamiento se deben obtener

DiagnósticoDiagnóstico:

Técnicas diagnósticas:

Genotipicas:

Proporción de bacterias "resistentes" en una población sensible, se define la resistencia como el crecimiento de al menos el 1% del inóculo bacteriano que crece en presencia de una concentración "crítica" del antimicrobiano.

Laborioso, inóculo a partir del aislamiento primario; en segundo lugar, incubar las placas el suficiente tiempo para obtener crecimiento visible.

Método de las proporciones Canetti

Medios líquidos no radiométricos, son los sistemas más empleados en los laboratorios

clínicos aislamiento primario de las micobacterias como para la realización de antibiogramas.

Más rápidos, y en general con excelente concordancia con los métodos clásicos en medio sólido.

Tienen sin embargo como principal inconveniente que los resultados pueden alterarse si se contaminan los cultivos con micobacterias ambientales.

MGIT960 :

DROGAS DE PRIMERA LÍNEA Y MECANISMOS MOLECULARES DE

RESISTENCIA EN M. TUBERCULOSIS

La resistencia a drogas en M. tuberculosis se debe:- Alteración secuencia de nucleótidos en genes

que codifican al blanco de acción antibióticos - M. tuberculosis no se han reportado

mecanismos de adquisición de genes de resistencia vía plásmidos o transposones. Resistencia a múltiples drogas:

- Acumulación de mutaciones individuales en varios genes, cada uno de los cuales es responsable de la resistencia a un antibiótico particular.

Resistencia a Isoniazida (HIN)

Acción bactericida al interferir con la biosíntesis de ácidos micólicos

Captada por el bacilo, es activada por el sistema catalasa-peroxidasa.

Ausencia de actividad catalasamutaciones en el gen katG, mecanismos de resistencia a HIN.

Mutaciones: Región codificante del gen katGcodones 300 al 507,

Más frecuentes las sustituciones de la serina 315 por treonina (S315®T) y el residuo de arginina 463 por leucina (R463®L).

Estas mutaciones explican aproximadamente el 50% de los casos

La enzima enoil ACP reductasaelongación de ácidos grasos (acido micólico), codificada por gen inhA se identificó como un blanco de acción de INH

Las mutaciones en el gen inhA inducen sobreexpresión del gen inhA y niveles elevados de la enzima enoil reductasa en cantidades que superan el poder inhibitorio de INH.

Representan 25% de los casos de resistencia a INH

Gen ahpC, codificante de la enzima alquil hidroperóxido reductasa, involucrada en la respuesta a estrés oxidativo.

Asociadas a un 10 a 15% resistentes a HIN.

Resistencia a Rifampicina

Se une a la ARN polimerasa, responsable del proceso de transcripción de genes, al inhibir la expresión de genes, la rifampicina conduce apoptosis.

La resistencia a rifampicina: - mutaciones en el gen rpoBsubunidad b de la ARN polimerasa impiden rifampicina

inhiba la transcripción - Se localizan en un corto segmento de 81 pb

codones 507 a 533 del gen.- Explica en un 95% a 98% resistencia

Resistencia a Pirazinamida

Su mecanismo de acción no ha sido bien dilucidado, aunque se ha señalado la importancia de la acción de la enzima pirazinamidasa.

Se activa en medio ácido. La pirazinamidasa desaminan la pirazinamida

ácido pirazinoico que es transportado hasta el medio extracelular por una bomba de expulsión, ahí es protonada hasta la forma de POAH, que es mas liposoluble y penetra el bacilo.

Mutaciones gen pncA, codificante de la enzima pirazinamidasa.

Entonces, uno de los mecanismos de resistencia a pirazinamida propuestos hasta el presente es la deficiencia en pirazinamidasa, con la subsecuente pérdida de la capacidad de activar el antibiótico

Resistencia a Estreptomicina

Aminoglucósido bactericida que actúa sobre los ribosomas inhibiendo la síntesis de proteínas.

Mutaciones en el gen rpsl que codifica la proteína ribosomal S12.

Otra mutación identificada, pero de menor frecuencia se localiza en el gen rrs que codifica el ARN ribosomal 16S en una región que interactúa con la proteína S12

Resistencia a Etambutol

Compuesto sintético que actúa como bacteriostático, cuyo mecanismo de acción es inhibir la síntesis de componentes de la pared micobacteriana .

Mutaciones región designada como embCAB, que incluye genes codificantes para arabinosiltransferasas, enzimas que participan en la síntesis de componentes únicos de la pared celular de micobacterias

Se asocian a altos niveles de resistencia y se han identificado en aproximadamente el 65%

Tratamiento de los pacientes con TB-MDR:

Recomendación 1: Debe usarse una fluoroquinolona. [Recomendación fuerte → nivel de evidencia muy bajo].

Recomendación 2: Se deben usar las fluoroquinolas de generaciones más recientes, por sobre las de más antigua generación. [Recomendación condicional → Nivel de evidencia muy bajo].

Recomendación 3: Debe usarse la etionamida (o protionamida). [Recomendación fuerte → Nivel de evidencia muy bajo].

Recomendación 4: Deben indicarse, probablemente, cuatro drogas antituberculosas de segunda línea para aumentar la eficacia de los esquemas (incluyendo un agente inyectable), así como la pirazinamida, que debería ser incluida en la fase intensiva. [Recomendación condicional → Nivel de evidencia muy baja].

Recomendación 5: El régimen de retratamiento debería incluir al menos pirazinamida, una fluoroquinolona, un agente inyectable, etionamida (o protionamida), y cicloserina o PAS (ácido para-aminosalicilico) si no se puede utilizar cicloserina. [Recomendación condicional → Nivel de evidencia muy baja].

Duración Tratamiento

Recomendación 1: Duración de la fase intensiva de por lo menos 8 meses. Recomendación condicional → Nivel de evidencia muy bajo.

Recomendación 2: La duración del tratamiento total debe ser de por lo menos 20 meses, en pacientes sin tratamiento previo por TB-MDR. [Recomendación condicional → Nivel de evidencia muy bajo].

Monitorización Terapia

Recomendación: Uso de baciloscopia de expectoración y cultivo, en vez de baciloscopia sola para la supervisión durante el tratamiento de los pacientes con TB-MDR. [Recomendación condicional — Nivel de evidencia muy bajo

Modelos de manejo de TB-MDR

Recomendación: Usar el modelo de manejo principalmente

ambulatorio, más que los modelos principalmente basados en la hospitalización. [Recomendación condicional Nivel de evidencia muy baja].

Guías para el manejo de la tuberculosis resistente. OMS 2011JUAN CARLOS RODRÍGUEZ D. y PAULA IRAZOQUI G.

Fármacos con actividad frente a Mycobacterium tuberculosis Pere Coll Servicio de Microbiología. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Departamento de Genética y Microbiología. Universidad Autónoma de Barcelona. España.

Pruebas de sensibilidad para Mycobacterium tuberculosis César Ugarte-Gil 1, Mario Ponce Alvarez1, David A. J. Moore.

Resistencia a drogas en M. Tuberculosis: Bases moleculares N Arráiz1, V Bermúdez2, B Urdaneta. 2005

Evaluación de una técnica de hibridación reversa para identificación rápida de micobacterias en Chile Evaluation of a reverse hybridization assay for the identification of Mycobacterium in Chile Tamara Leiva C. Rev Chil Enf Respir 2012; 28: 9-15

Nuevos desafíos en tuberculosis VICTORINO FARGA C. Rev Chil Enf Respir 2011; 27: 161-168 Métodos de detección rápida de M. Tuberculosis. Fernando Alcaide Universidad de Barcelona.

2011 Detección de mutaciones asociadas a cepas multidrogo resistente de Mycobacterium

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Tuberculosis, Caminero, Fargas Editorial Mediterraneo 3º Edición 2011

Bibliografía

Gracias