Upload
khangminh22
View
0
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
�
�
����������� ����������� ���������� ��� �������� ����������� ������������������� ����������
�
�
��� ���� ��� ���� �
�
��� ��!"� #$�%��&'(�)�*+,+��
�
����������������
��-�.�����/�������0�$1����� ����2�
�
�
�
���� �������� �� ���� ������ ���� ���� ������ ���� ��� ���� �������������� �������� ������ ����� ���� ������ ��� ������ ��� ���������� ��� �����������������!��������������� ����������"�����!����#�
�
��
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�������������������������������������� ������$$������ ���������������%#�#�
�
&�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
'��������������������#��
(�
�
� !�3����������� �
�
!����� ��� ���� &�"�� �����)"� "��� ������ �"� ���� ������� ��� ���� �"� *�#�+���� ,������-� ��� ���.�� $��� ���� "/�����0� 1��� ��� $����� ��� �1����� ��� �""� ������� .�$�����&��)���$��� �����������������������/�����"����&������-�����1���$���������.�$���#�2��������$��3��"����"������/�����������4�
*��$�.�� &�"�� ����5�� �"�� ����� � "�� ��$����� 1��� �/��� ������ ����� "������� 1��� ��� ����� $������� �1������ ����� $��� �1����� ������� "� ���"� ������� ��"�!���-������������� "�����$�����#�2���$����������������� �������������6�������"������6��������������������###� .��/������"������������-��� ���������"�� $�������""��"����-�1���$���������������#����������"������1��������������������� �(3-� 1��� ��"���� ������ �� ����7� '" ���-� '"����-� '���"-� '���-� �����-�������-�8�����-�����-�+����-�+����-������-�����-�,�������-�,����-�,���"-�,�����-�9�"��-�9:��� ���&��/�� �"� ���� $� "�� 1���� $����-� &�� (*�-�;���-�!��-�<�&###� � ������"��1����/������� "�����$��� ����#�=�$������&����������� "��&�������"0���#�%.�1����1������>"���� $�������/����&���������"�$ "-�$��3�.��1����"����������"�$�������������������������� �""�����"�#�'���&���.��������������&����&�""�1��������������"����������������"���(���������4���� .��/������������� ���?� ��$��"� �� !��&����� @������ �� �� ������ � � ������ �� ������������AB���*�&��C#�2����"����-� 6��&������1���1���������������������$������"������$�������B������"���;"&�-�1��������1������1�����������������.����������������� ��� �1����� ��� ����-� �� ���� �1�D� .�� ������ �� 1��� ��� ��� &��� $����� ������������ ����+������(3�������� "���.����"��&��#�
��� .� &�"�� �����)"� "��� ������ �� ����� "�� ����� ��� ����� ��"� "� ������-�����0����$���"��$����������$����������������$���'" ���-�+���-�+����������-����� ���-�,��-�,���-�,D���-�9��"�-������� �%���#�2���$������ ������������6�����$��3��������"��������"���-��������������������"�����������D�����������)����������-�E�������FG#�9��$�����$��� "������"���������"� ���7�"/=�����"�+�����1����HI������1����������(���6�-�����4�����"�*�#����������D������
(�
��� .��������������4�#������$��"������������ .��$�����&��-���������� �"�����D��#�
��1� �$�������"����������C���""����F�,��������-����-�����-�����-�,��-������+���$�"���&���"������D�1����/��������������������������$�������������&#������ ��0���� ���������$���������$��$����)&���1�����$������/�����/�$������� ������ "�����"����4����� �1��� 6�� �� ���1������6��$�1���###� ������ "���� "����?�������7�8�-���$�-����-�9���-�!��-�����-����$�� �9��"�#�="�$��$������1������&�����������6��.�������4�
J���D����� .���$��&�����$���������������$�"� ��������!����-�����2������-���+��������+���!�������D�#�;��1���������#�%�����$�1�����$��������������� �����$K�-���"����������1���������>����6��#�=�������&��&������$������"�$��$?���������������������L�����$��1��������������-����L����$�����������$�����"�����F���$�$L-�1�����$���1����������1���$�������$���M���L�����L�����-�&��������>��&�������������"������$��&������������$"����""�4���� .������ ��M���������1�D���"�������!�"�-�1����������1���������$����������?�� �� ��� ��� ��� �� ��� �����$�������� ������������B� $��� ������� �>������������ ���$����������"��"�#�,�"���$��������� .�$�"������� "��,��-��������1������$���&�����������"�����������4�
9��$������� ����������������������������������$����"��������1��������� ���L#� '��1��� ��� ���� ��$���� �D� 1��� ������ ���� �����"���� ���D��� �� �������� ��� $����� ����� 1��� ����� �"��� �L�� �""L� ��� "�� ���"���� �D��� �L���$������-� "�� 1��� �D� ��� $����� ���� ��� 1����������� ��� ���.� $��� �1�D� &����������� .�� �����.�� �� 1��� �"�&�� &������� ������� $���� ������ �$��������� ���&��������"��1��������������������������������$�.#�N��L������������ ��D����$������&�"&������L�F�!�������$����-�"���������������L����?"����������"������"���������1���������"�����&�������&����������"��1���������������"��������1���1����#������#�
�� $�"� ���"� ��� ��(��� "�� $������� �.�� �$������� ��� �����#� 2�"�� %���4�'1��""��>���$�������$���"��1��"������&���������� ����������(��������������$�����������($"�����"O��&�������������#�J� ��.��$����F��.-����6����$��1���
(�
��?������/=�$�������������&�� �"����.���&�������5���(D�1������������������(����1�D�@�7�*�A#�'�;�����&��4��
�
E��� ������������������ ��������������������������� ������������������
�
(�
Pag.
'��� ��� xvii
"������������� ����� xix
' ���%�4�%���������� 1
�� �����%-,�4�%���� ����� ���� ������������� ���������� 3
�#P#P���"�&������������� �����"������� 3
�#P#H�=����������������������������������� 5
�� �����%-*�4� �������� ���� ��� 7
�#H#P�*�������������$�� 7
�#H#H�%������������������� 10
������ �!����������� � ���� 11
����������������������������� � ���� 13
�#H#Q�*�������������� 15
�� �����%-5�4� ����������� ���� ��� 18
�#Q#P�*�������������$�� 18
�#Q#H�%������������������� 19
��"��� �#��������������������������������������� 19
��"�����$� �� �������� 23
��"���"�%���������������� 27
�#Q#Q�*�������������� 29
�� �����%-6�4� ������������ ���� ��� 33
�#R#P�*�������������$�� 33
�#R#H�%������������������� 35
�#R#Q�*�������������� 37
' ���%%�7���8�������� 41
' ���%%%�4��������� ������������ 45
' ���%9�7�'����� ����� 55
�� �����%9-,�4������ �� ���������� �������������� � �� ���������������������������� ����������������������� ������������ ���� 57
�� �����%9-*�4�(�'�������� ������� ��������������������������������������������� 69
�
�
�� �����%9-5�4��'#!�$������� ����� ��� �������� � ������� ������������������� ��� 75
�� �����%9-6�4�"�� �4� ���� ���� ������������������� � ������� 81
�� �����%9-:�4�!����� ���������������������������� � ��������������������'� � ������� 105
�� �����%9-;�4������ ��������������������� ��������� 123
' ���9�4����������� 147
' ���9%�4����������� 151
(&�
� '��� ��� �
�
�����������"���"��$��&��������������������$�������($"���������������������������""����������($����������:���"����� ���������������"���"�������$"�������� ������������ "��������� �������������� ���������������#� ��� $����"��-� ���� �$$"����� ��� �������&�� �$$������� �� ����"� �"���� ���� ����� ���&���� �� ��&��� ����6��� �$��� ��� ���� ���������� �������"�$�� ������� �"���"����������������������������$��M�������������-������������������#��
S��� ���� &���-� ���� ���� � 6��&�� ��� ���� $������� ������ ���� ������&�"�$�������������������� ���� ���"�� ����� ���� ���� ��� ���� ��&������������������&���$$������� ��� "��� �����#����������������� �����&���� �� �(�$����#� ���� ����� $���� $��&���� ��� �&��&��� ��� ������� ������� �� �������&�� �����"��������������� �����������������������������&�� �������������������� �������-� ����"�-� ���� ����"� �$��� ������� �� ���""� ��"��"��-� ���� �"���"� �$��� ������� �� $������� ��� �����$���� ��"�&���-� ���� ����$������$�"� �$���������� �����������������#�������(�� ����$����� ������������ $������ � 6��&��� $������� ���� ������ ���� ���� ����"��� � �����-����$��&�"�#��������"�������$�������$"�������(�$� "�������������&������"������������� �����-� ����������"���������&��-���������������"� "��������"�&�������������-����$��&�"�#��
((�
� "������������� ����� �
� �
�
• ������,-����D�)%������-�2������T-�S�� ���,-�&����������+-�������%-�,�������+7������ �� ���������� �������������� � �� ��������������� ����������������������� ������������ ���#�! ��&���'����!�����HIIU-�:7�VWQ)VVH�
�
• ���D�)%������-�;$�����:��-�,�������+7�(�'�������� ������� �������������������������������#�(���� �������HIIW-�**7�PVXH)PVXQ�
�
• ����)%������-������;-�;$������-�,�������+7��'#!�$������� ����� ��� �������� � ������� ���� ��#�(���� �������HIPI-�*;7�XYU)XYW�
��
• C��"�*-�����)%������-�,�������+7�"�� �4� ����!���� ��������%��������'� � ������#�'������'���(����HIPP-�;<*����$������
�
• ����)%������-�,�������+7�!����� ���������������������������� � ������� � ������#�)*�� ��+�����, ��'������&*�����HIPI���� �������
�
• ����)%������-�,�������+7������ ��������������������� ��������#�, ��,������&����HIPI���� �������
Introduction
Q� �
�� �����%-,�7�%���� ����� ���� ������������� ����������
�
%-,-,������ ������������������� ����������
�����"���������"���� �����"���������"�� ������������������"�������������������������������� ������""����� ����$������������""�"�&�"������������� ��� "�������&������������������"���������������������������"M��������#� 2���� ������ ��������� ���� �������� ��� ���� &���� ���� ����������������"�����"������&��������� ���� ��$� "������������������ �������������������$������"������������"���$��������������$���������"��������#��
*������� ��&�� �������� ���"� ��� �������$�� �$��� ��� ������$�$�"������ ���� ����-� ��������� ��������� $��� �� ������ ���� ����� ��� �����"��������� �� ������ ���������� ���� $�&���� ��$�������� ��� ������ "��:��� ���������$���� �������� ��� ��������� "�&�"�#� ���&���"�� ��������� ����� ���������"����������������������������������� ��������������� ���� ����� �����������������$�����������������������������������$�� "������������ 6��&������($�������""���$$"�������������������������������������������������#�
�������������������$���-�������"����"������1���������������#�S����������� � ���&� "�� ������� ��� ���� ������� ������ ��&���"� �$������ ������&��������"� �������������F� '��� ������ ���� ������ ��"�������� ����������� ������F� ��� ���� �$��� ������� ������ ���� ���� �"��������F� S����"���������� �"�$�������������������� �����"� �"���"� ���&���F�S����������������������������������������������""���������������������"���������������""�"����������������$"����������������������$�������F�'������������� ������� ����"�� ��"����� ���� ���� ��&�"�$����� ��� ���� ������� ��� �� ��$��� "�� ��������������� ���� ��� ���������F�9������� ������1�������� �� ����� ���������� ������ ���� ��� ����� �&�"&��� ��������� ��$"���� ���� �($�������"�$��������� ��� ����� �&��� ��������� �����"� ������� ����� ���� �"���� ����������� ���""� ��"��"��-� ����� '*9� ���� '�9� ��� ��"�$"�� $������� ����$�������-� ����� �""�� ��� ������� ���� ������-� ����� ��&���"� $������$��� �������������$�$�"�����-����������#�
Introduction
R�
S�������������� ���� �������� ����$�� "������ �� ���-� �$��� ��������� �����������$�����"�������������""�����������-� ���������$"������"������� ���� ������ ���� ������� ��� ���� ���"�� �&�"&��� ��$"��� ���� �������&���$$�������������1�����@PA#�2���������������&�������-�$������"���"�������&��������"� $���������� ����� ������"���� �� ��� ������� ������:� ����� $������������"������������������������� ������&������������� ���"��������#����������������������������"��$����� ������������������-��������"��������:���������� ����������������������������"���������������"����@HA-�������"��������"���������� �������#�
���� ���"� ������ ��� ���� "���� ������� ��������� ���� ��������� �����&�"����� �������� ��$"���� ������� ���� ����#� %������� �"���� �� ���������������"� ����� ����� �"������""��$$������� ������������"���$�������&��-� �������������������������"����������-��������� �����$$"����������������"����� ���� E���G� ����� ��"����� ��� ���������"� ���� ��$�������"� ���"�� @QA#�'������������$������"����$"����� ������� ���������-� ��������� ��� �������$���"M����� ��� ��"�&���� ������� �� �����"� ������ ���� �������������������"������$$"��������������"����@RA#���� ���������������&���$$���������������� �"�������������������$��������&�������������"�� ��������-��������$"������������������������������������"�&�"�#�8����������������������������������-�����������������"��������������-��������-�����$������"�����������������������&���������$���������"��"�&�"#��
� ��������&���������������&�������($�������"���$"���-��"����������� ���� ��&�"�$����� ��� ������� �������&�� :���"����) ����� ��$�������"��$$����������� ���� ������:�� $��� "�� ���� �"������ $������� ��� �����"������7� ���� ���� "������� ��� �� ��$�������"� ����"� ��� �� ��$"���� "&����������� ��� �""� "�&�"�� ��� �����M����� ��� ����� ���� ������� ��� ���� �����-���&��������"��������"�$����� �������� ��$���������������������$���"������$������"�����$��$����#�'�&�����������������&���"�������""�����������&�"�$����� ��� ��$"�� ����"�� ���� ������ ���� �"� ���� ����"� �����������$��������@UA� �������$�����������������������""�"����� ��������"���&�"� "����$������$�����@WA#�
�
Introduction
U� �
�%-,-*�$����������������� � ������ �����
*���� ���&��� ����� ���� ������������ ��� ���� ��"�&���� ��������� ����� �&���������� ������� �� ���� ��$� ��� ���� :���"����� ����� ��� �������������#� 8���� ��� �$$"��� $���� ��� &��-� ���� ���������� �� �"���������������� ���������������&����@VA-���$�������������1������($����������"�$"��������"�������$"���#��
'"������� ���� �M�� ��� ���� "�� ����� �������� ��� ��� �($������""�������������-�������$�������"��$������&�"� "�������������������-������������-� �������� ������"����� ������������������#� ��� ���-���"�� ���� ��������1���������� ����������������������������������$��$������-� �����������������"�����������������������������������"���������������"������������������������������#�����-���������� �����&�����"���� ������1�������������������-���������"�����"������������������&�����������������������&����� ���� ���� ��� ��� ��� ���� ����� ����� ��&�� ��� �� ��������� ��� ���� ���#�'�����"�-� ����� ���� ���� ��$�������� ����� � ������ �� ��������� ����"������($�������"� ������-� ����������� ���� �� ����� ��� ���&�� ���� "�&�"� ������������������������������������ ����������������������������$"�(����������������)������ 1�������#� ; &���"�� ���� �������� �������� ��� ���� $������ �""��������� ����"�$"�����������&��������������������$������������������#�
����������$��-���&���"����$���""���&����� ����:�����������������&�������� ��������"#�8��������""-������������� �������"M��� ���$�����������������"��� $�����"�� ��� ����� ��$��� "�#� ����� ���� �����&��� ������:�� ������� ���� ������ ������� ��� ����� ����� ��� �� ������� �� ������ ��� ���� "���"�:�� ������� ���� ����� �"������� ������ ������#� 8��""�-� ���� ���&��� �������������� ��$�������������&���"M������������������������"�&�"����"�������� �� ���"�� $��������-� ���� �$��� ��$������������ ���� ����� �$$��$�������$���������������������������������@YA#������� ��$$"�����!��������������(��$"����������"��������������$"��������������$��"M���&���"M��������"������������������������������� �"�����������$����%9-5�����������������"��#�
;��������������� ���"���������$����������������������������������������� ���� $�������� ������ ���� ��������� ������� �&�"&��-� ���� ���������
Introduction
W�
�&��� ����� ���� ����� �������� ����-� ��� �&��� �����&��� $�� "���#� %��������������� ��&�� $��$����� ����� ���� ����"�� �� ���� ���� ����� ��� �����"������� ������ ������ @XA#���� ��"&�� ����$�� "����������� ������ ������ �������������������:�������������������$�������������������������"��� �����������������������(�������#�������� �����$"����� �����������������$$"�������� ������� �����""��� &�� �"����-� ������������ ��� $����"�� ������� ��1��������� ��"�&���� ��� �������� ��"�� ����� �������� �����"�� �������� ������� �����������""�� �����M��� ���� ���"�� ������� ����"����� ���� ��&�� �"������$��&������ �������������$������������������@PIA��&��������������"�&�"�����"�����"�����"������M������$�������$�������������$������"���#�8�����������������&��� �� ���� ��"�-� ":�� �;� ������ ;���"����� @PPA-� ������ ��&�� ������ ����� ��� ���� �&������ �� ���� ������ ������ ��� ���� ����� ���� ����� �������� ��������������� ���� ������� ��� ����� ������ ��� ����� $������� �$$"������ @PHA#������� � �$$"����� 8�!� �� �� ����� �(��$"�� ��� �� ���"� �������� ��� $��&��� ���������"� "��������� ��� �""� �($�������""�� ���������� ���������� ������"����$������������!������*�������:��������$�����C#H�����������������"��#�
S�"��������"����������������������������������&��������������������� ���� ����-� ���$$�������� ���� ������ ����� �&��� �� $����� �������"��$$������� ��&�� ���� ���� � "�� ��� �� ���"����� �-� ���� ������-� ���������������� ��� ���� ������ ������ �� ���� ����� ���&���� $������ @PQA#� 2���&��-������� ������ �($��������������$����� �������������������� ��������������������� ���� ��"����-� �� ��������� ��$"�(�����)������� �� ��&��"��-� �������1������������$"�(��$$�����������������"���#�������&�"�$������������������ �������"����� ��� �&��-� ��� ����� ���-� ���� ��$�� ��� ���)���"� "��$��6������������� ���� ��������� �������:����� ":�"�� ��� �� ��&��"��������� ��������#�
9�����:) ����� �$$���������&�� �(����&�"��$��&��� ����� ��"��� ��� �������)"�&�"� ���"���� @PRA� ���-� ���� ������-� ���� ���� ��� E���""����G� ��� �"��������� @PUA� � "�� �����:�� ���� ����������� �� ���� ��$�������"� ���"���� �����""� �������� :���"����� ����� ���� ���� $��$����#� ���������-� ��������������"� ����� �(������� ���� ������� ��� ���� ����-� ����� ������ ��� �������M��� �� �"�( "�� ��� �$��� ����������� ����� ���� ����)����� ����
Introduction
V� �
�����������"���������� ���������#�
��� �������-� ��� ��"�� ������ ����� ���� ��$"�(��� ��� �� "&��� �������������� �� �($����� ��� �� ���"�� ��������������� $����"-� "����-� ���� ��"�����&���-� ��� �������&�� �$$������� ����� ��� �� ��&�"�$��� ������#� S���� ���������� ����� ��������� ������� ����� ������� ��� ���� ����� ������� ������ ������ ���-� ���� ����� ����"�� ���� �� ���������""�� ��������� ��"�� ���� �:������� ����� �""� ����� ��� �� �������"�� �������#� 8����������-� ��������������� ����� �� �($����� ��� ����� �$$������ ��� ���� �������� "�&�"-����������������"������ ��$���&��������������"�������$�������@PWA#�,�����(��$"������������"����������������$$�������� ����������������"��������������� �""� ������� ��� �����"� ������ ��� ��������� �(������ @PV)HPA#�'"�������� &��-� ���� ���� $��$���� ��� ���� ������ �� ��� ���� ���� ��� ���� $���� ������������������������ ����������$��&����������������������"���������� ������������&������������"����������"� �"����������������&���#�
Introduction
Y�
�� �����%-*�4� �������� ���� ���
�
%-*-,���������� ��������
'�� �"����� ������ ��� ��� ��� ��"��"��� ���� �($����� ��� $�$�"���� ����&��������"��$�������������� ���PIZPII�$�����������"���@HHA#�2���&��-��� �����"� �����-� ���� �"���""�� ��"�&���� ������� ��� ���� �$��� �����������������������"�����""���"��"������ �"���"�������������������������� ����"�� ����� ���� � "�� ��� ����������� ����� �"���"� �"������� ��"&��� �������#�*�������� �����$�����&�� ��������� �������� ���� ���������� ��������"��$������$������"���"� �������-��������������������&���������������� ��� ������� PIZWI���"��"��� ��������� ��"�� ���������� "���� ����� ������������ ��������� ����� ��������� @HQA#�'������"� �"����-� ���� ��� ���� �$��:/����"�)��)�&���������"� ��&�"� "���@HRA-������������������ �"���""����"�&������"��"��� �� ��&���"� ������� �����������#�'"������� ������ ���� ���� ��������"���� ���-� ���� ���"��� �� ����� ��"�� ��&���"� ���������� ��� ��"��"��� ��&�� ��������""�����:������������������ ����� ������� ������ ���""���"��"���$������� ������ �����������������������"�������������������������������@HUA#�������$���M���������������������������M�������������$������������������������$���������������"����������&������6������������"�����($"����#�
�
�������� ��$�������������� ���� ��"������$� ������� �������������������"� �$����"���� "���� ���� ���� ������� ������ ��� ����"� �$��� ����� ���� ��$��� �� ��$������ �����$�������������� �"���"���"��"��#�=(������������@HWA#�
Introduction
X� �
��������"��$�������� ��������������������������M�������������� ��������"���($"����� ����������������$$��������"�� ������&���������&��������� ��� �M�#� ��� ���� ���&���� $�����-� ���� ������-� ��"��"��� ���� ������$��������"�$��$�������������� ��"������������������������� ��������������� �$$��$����� $������ ��� ���� �$��#� ��������M����� ��� ������"��"��� �� ��������� ���$� �� ���� $�����-� ���� �� �� ���&��� �� ��$"����� ��&���"� ��$��� �������$����� ����������"��"�����������"�����$��������"���������#��
;��)��������"�����$������$������$���$��$�������������"��"���������"��&�"�����������������������"����$��� "�#�,�"��"��������-���� ��������������� �����������������$�������������")������$��������������������1��������"� "��� �"���������������$��������������������������""���� ���������"��������$��������������":��������� �&������������$��:�O����"�)��)�&�#������"�&�"�� �&�-����)��������"�����$��������� ��������������$�"�����������"��"���&��� �� ���������� �����������������������&��#�%� ����������������"�������������� �����$������"��"��� "��:������������� ����������@HVA���"�������$���) ������������������������"��"������������������������""��������$������������������������ �������������������������$����@HYA#�8��""�-������)��������"�����$������$������������"���"��"���������������� ���� ��"��&�� $������ ��� ������ ��� ��������� �� �����)��������"� �$��#�'���$���"� �"���� ���������$�������"���������$�������$�������������""������������ �����"������ ������� ����$����� ���� ����$����"��� $��$����� ��� ������"���@HXA#���
������� ������ ������"� ����$����-� ������ ��������"� �$$������� ��&�� �����������""���$$"������������$$��������������"��$��� ��"��:������������� �"������� ������ $��������� ����� ��� ��$�����#� �����&����$"�������������"����������� ���$$"������$"����"��-�":������&����""������������� ��������""� �����������"�� ����-��""� ��&��"���������� "�&�"�������������"���$"�(��-��$���������������������:�"�&�"�@QIA#����������M�������� ������ �������� ���������� �� �� ��$"�)��)��$"�(� �������� �""� �""�����������������"������������������������M��������"�""����$�����������-����&��� ��� ���� ���� ���� ������ ��� ���� ��$������ @QPA#� 8����������-� �����$$"����� ��� ��������) ����� "���������������"����� ���� ���� �������""��
Introduction
PI�
�$$"��� ��� ���� ��$$��� ��� "����� ����"� ���� ����� @QHA#� 2���&��-� �����$���M���� �&�-�����$���"��� ��������������������$�������������"�������������������� �������$����������������������&���"��������"������$$"�������"�����@QQA#�
�����������������&�� ����������""����������$�$�"��������������������������"��$������$������"� �"���"��������#�8������������������"��"���������""��$���������"&����������-���������$���������������������"�������&�������� �"���"� �������-� �����������"������� ��� ��� ��$������� ������������ ��������"� �$��M����� �� ���� ����� ���&���� $������ @QRA#� *��$��� ���������� ��� � ���� QI[� �� ���� ��� ��� ��� ������ ����� ��� ������"� $������� ��"��"� ��� $��"��"� ������� �� ���� ������ @QUA-� ����� ���� ��""� ��������������������� �� ���� ����� ���&���� $������ ���� ����� ����� ���� ":�"�� ��� ����&��"��������������&�����-�":��������"��������������"�������������"�$��������""� �� ������� @QWA� �������� ���� �$$"����� ��� ���� �$��&������� ����"����� �����"� $��������� @HWA#� ���� ������ ����$� �� ��$����� �� ���������������� �������� ��� ��� �� ���� $���������"� �������� ���� �����$����� 6��&��-��������������"�����������������������"�"�������&����$���$������#������� �������� ��&�"� ����"� ������� ���� �� ���������� ��� ������"�$��������������������"��"��#�����������������������:�����������"�����������������"���������"���������������������������$�@HXA#�
�
%-*-*���������������� ����
� ������ ���� ��������� :������� ���� ����� ������� ���������� ��"�����������������"��$����������� �&�-� ����""����������$�����������������������������"�����������������������&�� ��������������������������$��$����#�����������-�����������������������"����������������"������������ ����������$�����-� ���� ����� ��� ����� �"��� ��&�� &�"�� "�� ����� ��"����� ��� �������������� ������ ��"��"��� ���� :����� ��� ��&�� �&��� �$��� �"���"��������#� S�� �""� ���� �&�� �� ���� �&��&��� ��� ���� ���� ���� ��$��� �����$���������������"�����$������"���"��������"�&�����������$��$����-� �����������-�$"�������"�" ������������������������"�" �����#�
Introduction
PP� �
�#H#H#P������"�" ������
!"��� ����"� " ������ ���� �""������ ��� ����"�� ���� ������������������� ��"����� ��� ����� ������ $��$������ ��� ���:����� ����#� ����� �������������� �����������������������"��������������������������$���$��$����� ��� ���� ��"��"��� ����� ������ �""� ��&�� ������ ����������� �������"�""� ����� �($����� ��1��������#� �������� ����� ��� ������ �""������ ���� ����$��&�� ������� ��� ����� ���&���-� ��� ��$�������""�� ���� �� ����)":����"��"��� $��$�����-� ��� ������� $������� ������� ��������� � ���"��"��-�$������-� ��M����-� ���$������ ��� $������� "����� ��������� ����""� ����������������� �����������$��������������������@QVA#�
�������������"�" ���������� �"������������$������$��������&����"��"���������"���������������������������"���������������$��$�����-����� ������-� ��&��� ������� ���� �� $������ ������� ��� �� ���"�� ��� �������� ":��:�����������$�����)��$"��� ���$����� @QYA����$������ ���� ���) "���� ������@QXA#���������������������������"�����������������������������" ������������($"�������� ������������������"��$�������������-������������&���������������"��"��� ����� ���� ������� $��$����� ������� ����� ��� �����"� ����$�������"� :���"����� @RIA#�,����&��-� ��� ������ $���"��� ��� ��$������ �����"��� ���� $������ ��� �� $������� ���� ��� ��������� ���� $������"� ��$�� ��� �����������" �����@RPA#��
;�� ���� ������ ����-� �&����� ����"� " ������ ���� ����� ��� ���� ��$������� ��� ���� ����"� �$��� �� ������ ��� ��$������ ���� ���� ��1���������������#� ��� �� ������"� " �����-� ���� ������-� ��$������ �"�������������� ��� �� ������ �����"�� ���� ���� ������� ��� ��"����� �������"�����$�� �� ��������� $������� �� ������ ��� ��(�M�� �&������ ��"�� �&�������&���"� $��$������ ��� �������� @RHA#�'�� ���� ����"� �$��� �� ��� ����� ���� �������������($���������������-���&�������""���$�������������"�" ��������"�����:����������������������&����$��������������������������"����������������� ������ ����-� ���� ������-� ����� ��� ������"� $������� ��������� @RQA#�9���������������������������������������&���������������"� " ��������� ������&�"�$������������"�����"�������������������������������������&�������������"�@RRA-��"��������������������$�) ������������"�����@RUA#�
Introduction
PH�
�
�
%������������������������������������������"�" ����������#�=(������������@RWA#�
�
�������" ���������������������������������""���������$��������������������������""���������������""���&�����������"��$����������� ��������� ������"� �������#�'"������� ������ ���� ��M���� ��� ������"� ��$$"���� ������� " �����-� ��� ���"���� ������� ����� ���� �&��"�$� ������� ����� �� ���""-����������������������������� "������&����� ��������������������"��$���@RVA#� ����$������� ����� ������"� $��$����-� ��&���"� ����� ��"��"�����$�������� �(��� ����� ���� ������ ���#� �����"� =������ ��� ��"���"���������� ���=���� @RYA-� ��&�"�$��� �� ���� =���$��������������� ��������� ����� ����-� �� �� ����"�� �&�"� "�� �������� ��� ��"��"��� ������� ������� ���\���""O� ����"� ��$������ @RXA#�'������� ��� ������ ��$�������� �� !� �����@UIA-� �� ��$������ ��� ���� 9�2O�� ,�"��"��� � ������ ������$� �����&�-�������� ���� "����� ���� ����� ������ !� ����%� ������ ����!� �������$���������WH��""�������HW��""��� ����������������� �����#�8���������-� !� ����� $�������� �� ���� ��� ��� ��� ��������� ���� ���� �����"���������������������� ����������!� ������'����������������&�����������������"��� ������������!� ����%� ������@UPA#��
� ��� ���� �� �� ��� ����� ���&���-� ��$������ �� ������ " ������ ���� ���������� ��� ��"��� ������ ������ ���� �($����� ��1��������� ��� ��� ���� ���������$��M��������$�-�����������������&�����������������������"�����$�����������:����� ��� �� ����&�� ��� ��� ��&�� ���������'*,=�� �� ���$���-� ���� ����-����� �"��-��(������������(����$��$�������������"�� ���������$���"������������ ��� ���� $�����#� ������� ������ ���� ����� ��������� ��$�������"�
Introduction
PQ� �
�������"������&�"� "�������������������� ���������������������������������-� �������� ���������&����������� "��������������� �����&���""���������&����$������@UHA#�
�
�#H#H#H�'�������������"�" ������
������ �������$"��� ��:��� ��"�� �� ���� ������������� ���� ����"� �$������� ���� ������ �$���� �&�"&��� �� �����"� ������ ���� ����� ������ @UQA��&��� ����� ������ ��������"����������������������� ����������-� ��������������������� ��� ���� ���""���"��"��� �����������������"��"��#��������������"��������������������$����������� ���������($�������"��������� �������������������������������$������&�������������-������-��""�"�������$���$�����-������""��������������� ��������'*,=��$��$���������������$����������������������"�����#�S���""��""������������������$�����������������������"����� ���� ��$����� ���� ����"� ����� ��� �$��� ������� ����� ���� �������$�����"�&������� �����"������#���������������������""��$� "�������$������&�����6�����"������������""���������"��������� ����� ��������������������������"����������������������-���������"���������������&�"� "���������$� "#�������������-����������������������"�" ��������"�������$��������� ���� $������ �������� ����� ��� ������ ����� $"��� �� :��� ��"�� �� ������� ��������&���-��""��������������� ��������� ������"�&���������������� "����$������������#� ;��� ������ ���� �����M��-� ���� ��$������ ���� ��"�������������� ���� �� �($"����� ��� ������ ��� $����� ����� ��������"� ������������-������������������"�M������$����%9-6#�����-�����$������������:������������������"�" ����������������������""���������$���������-���������������� ��������� �����"� ������-� �&��� $"��� ��� �&����� �""������ �����$������ �&����� ����"��� �������� ���� ���"�� ���$"���� ��&��� ����#�*��� ��� ���� �&�����-� ����������� ��� �"�� ����"�� ����� ��� ���� :�������������� ������������� �&�������� ������������ ����"����� ��&�� "�����-��&��� ����� �� $���&�� $������� ������ �&������ ����#� 2���&��-� ���� "�:� �����$"����������������� "���� ����(�����&������"�-������������������������ ������$����������� ���������:��������$���������#�
Introduction
PR�
'�������������������" ��������"�������"��"����������������$�������������������������(��$"����������$�����$��":����!2'�� �@URA����-��������� ����� ����� HIII� "�����-� �� ���� ����"� ���� ���� ��� ���� ��!2'�����������������$����9����"����������*�����"������������� ����&�����������������������$���������������������$�����)��$"������$�����������������"�#�'"������� �� �$��� �$$����-� �� ���� ��������� �""� ���������� �������������� ��� �� ��"���� ���$���� ������� ���������� " ����-� ����""� �� ���������"� �����������$����%9-,#�;����������������������&�����������"�" ������":����=, "� -��������&���������=���$�������������������������=,��)=���-� ���� �� $���� ��� ���� =���$����,�"��"��� ��"���� �� �������� �=,����@UUA#�S��� ����� ����� ��"�� �� �""��� ��$�����-� ���� �� ���� ������ $� ""���&�"� "�� �������� ��� 1�������&�� ���� ���&��� ����� ��� ���� ��������� �������$������-��""�-�����������������""���"��"���������""��������������H#U��""��������������@UWA#��
������ ���� ������ ����"�� ��� ���������� " ������ ":�� ���� ��$��������� ��!*%!#����� $� "� ���� ���� �� ������� ��� ��&�"� $������&�� ��$������ �������� $������"���"� ���� �������"� ��&��� ����� �� $��&���� �������������������"������������9%�$������#� ��������� �$������� ���������� ������� ���� ����-� ����"�� ����� �������� ����� ����� �����"� ������-� ������������������"�������""��������������:��������"���������@UVA#�
���� ������������������$����� " ��������������&���$��$�����������������������-�":��S�� ���@UYA����,**��@UXA�����������������������������""����� ����� "��������#� S�� ��� �-� ���� ������-� �� $��$������� ���� ������&�"�$��� ��� %������ ,�"��"��� *��&���� ����� ��� ��� +������� HIIX� ��������"��������������������������������"�������������������"���������������$������#� '""� ����� ���������� ���� ���� �(������� ����� ����� ����� ����������������$�$����$� "������� ���� "���� ������������ ��$������&�����6�����"��������� ��"�#�������� ���-� ���� ���� ����� ���������� &�� ���)�������$��� ����� ����$���������"������������"���$��$������-�����������6������������������$��������� �������"� ����� ���� ���""� ��$������ ���� ���$��"����� �� $�&���� �����" ���������"��������$����#�
�
Introduction
PU� �
%-*-5�� � ������ ����
�����&������$"�����&��&���������������������������&���"�����"�" ��������������������������"�����������������M����������������������������������������" �������""�$������������"���������������$���������""�" ���������:���������������$�������������������������#��
8���� ��� �""-� ���� ��$����� ���������� ��� �� �$����� �� ����������������-�����"�-���"��-����-���"H-����-��������������#�'""���������������$��&�������������� ���� ����������$������� �����$�����"��"���������� ����� �����"�:�����-� ��������""����������&������������������������������#�8����������-����������"�" �������""��$��������Q*�������������������$����-�����������������""�6������"���������H*���$�"���-������$��������������������$�����������������$��������������������$���#�;�������-�����������������������&���� ���� �� ����� ��������� ���������� ��� ������ �� ���� ������� ���� �� �������������-����� ��������������$�������������������������$������������""���&��������"����-��������$���"� �"���� �����������"��������������������1����#� ;��� ��"�� ���� ����� �$��� ����$����� ":�� ���� ���� ����� �������������� ����"� " �����-� ���� ���� ���""��� ���� ����� �� $�������� ":������"��� ���� ��"�� ��1���� ���� ����� ����"-� ��"�� ������ ���� ��$�����������":����"�����"�� �����������������"�����"�" ���������������""���������$��������� �����������&��������������"�#�
'� ������ ���-� �����������"����� ����� �&�"� "�� ��� ��1��"�� �����������"� ���������� �� "����� ���� ����#������-� ��������� �$$������� ��&�� ������:��� ��� ��"&�� ���� $�� "��#� ���� ��!'�-� �����������"� ����� ��� !���� ����'$$"�����������-��������:��� �����HIII� ���HIIU���� ���� ��!'�������"���������� !��6��� ��� ���� "��� �� ��1��� "� �"-� ���� ��!'�������"� ��������-��������"�� �������)$��$�����������������������"��� ������#�������������������������$����-�����$��������������������������"M�������������������-�����&����������������������-��������������""�����������������"M��������� �� ��1��� ����-� ���� ����� ���� ��$������������ ��� ���� ��$����� ���"���""������������"����1������$����$����������#����������"���$�����������������"M��� ������ ��(���"� ������""������������������(���������� "������������������� ��"����� ���� ���� ��������-� ���� ������-� ���� ������� �������� ����
Introduction
PW�
����������"�������������������$����#�S��������������������������� ������"������� ��������"��������������������-�����������:�����������&�"�$��#�8�������� �"�"����-� ������ ������ �� ������� ���� �� HU� ��������� "�������"$�������� ���� ����� PR� ��� ���� ��������� ����"�� ����� ���� �����&������������� ��� ���� �����-� ��""����� ������&�"�� �� �� ��$���� ���� Y� ������������������"���������������������"������������������#�'��������-������"���������������������&�����������������������������"����:���������������������#�����������������������������$�����������&�����������������:����������������P#Q������&����PIX���$�����-�������������"���""��������VU����� ��������PIX���$����������@WIA#�
'��������������-���������"����������������%���������&�"�$��������� "� #������� ����������"��������-� ����������������������1����()"�&�"����� ���� ���� ��"��"�� ������ ���� "�&�"� ������� ���� �� �� )��������"����������-����������������������������������������"���1������������������ ��"��"�#� ���� ����-� ������ ���� ����� "�&�"�� ���� �������� �$������ ������� �����������������"������������������$���������������"��"�-�������� ������ �����������"�������$��������������� ������ �������$�����������"�������$���-� ���$��&�"�#����� ������-� ����������(��� "�&�"��������1�������)����������������������������"��"�����������:-������"�-�����������$"������"��"�����������-����$��&�"�#�
S����������� ������ ����� �� �"�"����� ���� �""� ������"��"��� �� ��&���"�����"�" �����-�������������������������������$�������������&������&��"��� ����� $��&���"�� �� ���� ������ ����� ���� ��������� ��$�������������� ���� ��������"� ��$�����������#� ;��� ��� ���� � "�� ��� �""�$��� �""���$������� ��� �� ��$����� ���� �� ���"�� ����"� ���$�� �����-� ���� ���:��������� ���� ���� ��������M����� ��� ���� ���������� ����� ���� ������ ���������� ��"����� ��� ���� $��������"� ���� $������"���"� ����������� �������� ��$����#� ��� ���� ���$-� ���� $���� ��� ���������� ����� ����� ������������������������ ����&�����������������������������$��� "�-������������������������� �����""����-������������ ������������������������������������$$"�����������"���� ����� ����&��������� �$��� ����� ���� �� �� � ���&��� ��� �� ������"� "�������$�������������"���$�������������������#�
Introduction
PV� �
%�&���"������������"�����������&�"� "����������"������$�����" ����������������������������������������������������"����������������������������""������������ ������#�%�������������$��������":��;$���� �"�@WPA��"����""������������ ����"�"������$��������������������$"������"�����$����#� ������� ���$��-� ��� ������� �� �"��� ���� �$��� $�"�� ��� ���� ������ �����������$���� ������'(��� @WHA-����� $��&���� �� ����� "��� ��� �����"� �$$"���� ������&�"�$������"���������������������"���������������#�
Introduction
PY�
�� �����%-5�4� ����������� ���� ����
%-5-,���������� ��������
8��� ���� ��:�� ��� ��$"��-� ��� ������ ���� �"���"� �$��� ��� ������$���������""�$�������$�������������"&�������(���������������������@WQA-����� ����� ��� �""� �$��� $��������#� ���� ������ ��� $������� �� ��� ��������$����������� �����"����������������������������������"&����������#�%������������$�������������"�������������"��������-�":�����������"���������������:�"����-���"��������������$��"M��������"�M���������������� ��������"����������"���������������"�������������������""�����M����#�'����������$����$����������"�� ���&�"&���������"������""�����"��������""��"��$�������� ���� ���"�� �"���� �����$������ $������� ���� �����"�-� �"���� ������������� :���� ��� ���$����#�'""� ������ $������� ���� ����� �������M��� �� ������������ ���� ������ ���� ��"��� �������� �""� ����""�� ����� ��� ��$��"�������""����"����#�
'������� �""� ���� ���� �"���"� �$��� ��� ������� ���� ���:� ��� ���������� "�� $������ ��� ���� �� ���� ���� ����� �""� �""��� ��� ��� "�:� �� ���� ��������"��$���������""���"��"��#�������$������-�������"�����������������"����������"�����������������"����� �������������"����������� �������������$��"M��� $�:��� ����� �� ���������������$������ �� ��"���� ��� �� Q*� ��������#����� ����"����� ��� ���� ���&��� ��� �� ������ $������ ���� ��&�� �� �������������� ��� ���� �""� ������� ���� ���� ��� �� ���&��� �� ������������"���������������������1�����������������$��������&�����#���� ��� "������������-����������������������������������������$��� "��� ��������$������������ ���� ��$�-� �"����� ��1����-� �������"-� $��"������� ����$��������"� ����� ��� ��""� ��� ����� � ���� ����� :����� ���������� ����"������ ��� ���� "����� ��"�� ������� ����� ����� ����� ���� ��������� ��� ����� ���&��#�
������ ���� ��&���"� ���"��� ��� $������� ����� ���� �"����� ���� ���� �"���"� �$��#� ���� ������ ���� ����� ��""� :����� �"����� ��� ���� ��M���������$-��������� ����"����""�����������������-���"�����������"����������
Introduction
PX� �
������"�������$����-��������������-������)$��������$"������$����������������������:������������"�����������$���������&���������������������/� �������������$����������#�S�"��������$"����������$����������������"����������������&����������������������������@WRA����������$������-�����""��������"�������� ���""� $������ ����� ���� ���� �������""�� �������M��#� ,���� ����� UIII���M����-� UIII� �����"�� ���� �����$������-� � ���� PIII� �)$������ ��$"������$���������������������"�������$�������&�� ��������"���������������"�&�"�����������M�������&���"�"���������#�
��������������������������������������"��$��-�$��������������� ���������M�����$�����������������"����������������($�������������$����������� ��� ��� ���� �� ����"�� ��� ���&�� ���� ��� ���� ��$"�(��� ��� ���� ����#�2���&��-���������($����������$�������������"������������������������$��"������� ������ �""� $�� � "�� ��&�� ��"��� ��������� �� ����� ��&���$�:���-� �����"��������� �������� ���������������������-� ������ �������"����]�����������"-���&�� �����������"�������������(����#�
�
%-5-*���������������� ����
!����������� ��������������������������� �����"������-������������� ���� �"������"� ��������� �&�"&��� �� �""� �"���"� $�������#� ��� ���������� ��� �""� ��&�� �� 1�:� �"���� ��� ���� ��������� ��$��� ��� �����������&�"� "��� ���� ��������� ����� ������� ��$�������#�'"������������&���&�������� ����� �� �������"-� ��������"� ���� $��"������-� ������ ������ �"������� ����������""����"����������������� ����������������������������������#�
�
�#Q#H#P�8������"������
���� "����"����� ��� �������M�� �� $������ �� ����� ��� ���� ������� ����&�"�$������������"���������������������������������������������������"���� ������$�������$� "����������"������������"���"��"����������-��""�$�������� ���� �""�"��� "������ @WUA#� � ����&��� ��� �������"� ���� ��������"�����-� ������� ���� �����&��� $������� ��� $������� ����� ��&�� �$��� �������
Introduction
HI�
������"�� ���$������"�� ����������������� ����$�����#��������� ���� ������� ��� $���� ��� ��������� ���� $������-� ����� ���� ��������� ���� ����� ����$�������&�"����������������PUI����������"���$������� ���""�:����������"&��@WWA#�
%�&���"�����&����"����������������������������������������������"��������������-�����������:������$���������&����"�$"��������-��������� ����"������������������������������������������@WVA#�2���&��-������$$�������"����� �� ���� ����������� ����� ���� ���������� ���� ��� ���������� �� ������������ �"�����������$�����$�-���������������������&������"���������� ��� ������������������������"����������������������������-���������������������� ��� $������� ���� �� ������� ������ �������#� *�$������ ��� �����������"������������"����������$���������� ����������������������������-����������"���������������������������������������&���"����������������������"��� @WYA#� �'�2-� ���� ������-� �� �� ��""� :����� ������� "��������� ���$������������������������������PR#UII���������&������P#PUI���1��������"��� ����$��� �� HHW� ��$�����"��� ���� �� ����"� ��� PHR� ������� �����������"����� @WXA#�S��� �� ��1����� ����� �$$����� ��� ���� ����� ����-� $8��-� �������&�� ��� ����%������ ��������-� �$����� ��� ��� ������ �"����� PH#III� ���"�������$�����"���� ����1�������"����������������"���"�����@VIA#�
����$��������������������������$����������:������������������������ ���� �� ���"�� ����� �� ���� �������"����� �������� ����� ���� ���� �������1����-�������������������������������""����"����#�8������������1�������$�������������������������������������������$����������:�����������#�'�� �$$����� ����-� ��"�� ��$"�� ��� ��� ���-� ���� ����"���� �� �� $��"�������� �����������1������"��������������� ��������������$"�(���@VPA#���������������$���$�������������� ������$$������� �������$���� �������"�Q*�$��������"����� ������� ��� ���� ������ ��1������ ���� ��&�� �"��� �&��� $"��� ��� ����"������ ��� �������"����� @VHA#� ,����&��-� ���� �� ������ ��� ��&���"�����1���������������$���������":�"��������������������������#�
Introduction
HP� �
�%�������&��&���������"�) �����$�������������$��������������#�=(������������@VQA�
�
;��� ����$���������� �������������� ��� �� ���� ��� �������-� �� ���� ��� �������M����"����������������� �����������������"�"���#������������������� ���������������&�����������:�������$������"������$������-��&���$"������ ��""� ������� ��� ���� ������������ "��������� �������#� ���� =�M����9����"������ ��������� ��&�"�$��� ���� =�M���� ��������� ��� ��� �=����� ���� @VRA-� �� ��������M��� ���� �������"� "��������� ������ ������M����� ����� ��� ���� �������� ����� ���"�M�#� '"������� =�� ��� ���� ��������������������������������������� �������$��&����M���-�=����� ������� ���� �$���� ��M����� ��� ���"�M��� �������#� ���� ������ ����� �����������M�������������"�M�������������������""����&�����������=����� ��#��$�������-�����"��������������������RPUI�����������������������$����������"���"�� �������� ���������"���M����#�
'������� ��""� :����� "��������� ������� �� ���� ���� ������� �� ������!2'�-��������""��������������"������������������"��"�!������"���#�����������������"�����������$������-��&�����"�����RII���������������������"������ ��$������ ��� ��� ������� ���� ���$��"���� ���� ����� �������""��"�������$���������� ���� ��$�� �� �� "�&�"��������������� ������"�����#�������$��������&����$��������������������������������:��������������������������"��
Introduction
HH�
��"�&���� ��������� �����:�����"�����""� ����""�����"������������������&����������-�������&����������������������""���$�������#������"� ������������"���������������������������&��������"�����$�������������:�������������PU��������������"���$�����������6�����"�!������"���"���&����@VUA#�
'�� �����������"�����������&��$����������������"����-��������""�$�����������$�����$�������������������$������������������$��$�������������"�&�"� ��� �� �������M��� ����� �""����� ��� ��� ������ ������ ��������#�2���&��-� �������� ���� "��������������&���� �$��� �� ��������������� ��������$�� ��"�� ������� ���� ���� "���� ����"��-� ��$������ ��� ���� ��� ��� ���$�������������������"������-�������������������������&����������������������������������������������������#�
�����"�-� �� ���� �$$����� ��� ���� �������"� "��������� ��� $������� ���������;�������;���"����������������$��-� ���������������������������������������������"������M���������-�������������������������"��������� �"���"� $�������-� ��"��"��� �������� ���� �""�"��� ��$������� ���� "�:�����������$����������������:���������#�S��������(����&������������$��������1������($����������-�����������������������������"�����$�������������� ����������� ���� ���� ������ ����� ������ ���� ���� ����� ���� �������"������������ ���� ������ ���� $������� @VWA� �"������� ��������� ���� ��$"�(����""�"������������������@VVA#��
�
Introduction
HQ� �
�
2������"�����������:)��$���������"��������������$������#�=(������������@VYA�
�
'""��������������"�������&��������������&���"��������"�"���������������� ���� ���� ������M��� �� �� � ��$�������� ":�� !��� �!���������������� ��������� @VXA� ��� T=��� �T����� =��"�$���� ��� ������ �������������@YIA#��
�
�#Q#H#H�%�������"������
� ����$��$�����������$������������������������� "�����$���������$������� ��� Q*� ��������� ����"���� ����� ���� $�������� ���� ��"���� ��� ��� �$��������������1����#����$��$"������$��� "��������������:���������������
Introduction
HR�
����� ���� �� $������ ��� ����"�� �� � "�� ��� :���� ���� $�������$����"�$�������������"������������������������"�������������"��"��:�":�#�2���&��-�������$"�(������������������������"��������������"������)��������"����$���������$��������:�������� 6��&��&��������"��������&���������������������������"��� �������"����� ��� ��&�� ��������-� ":�� *9'� ����� ��$����&������"��� ��� ����� ��� ����� ��"�� ��������� @VYA� �"��� �""��� ����"��������"��#� ;����� ���$"���� ���$������� �������"����� ���� ���� $������� ���$������������������&�� ������$������ ������&�� "����������� "�&�"�� �������$������� ����1���� ���� �� ����� ������� @YPA#� 2���&��-� ���� ����� ��� ��"��� ����($�������""�� ���������� ���������� �� ���&��� "�� ������� ����� ��-� ������������ ��&�� ����� ���� �""� �(����� $������-� ��� ����� ��� ��"&�� ��� ����� �����&��������$��� "������������� ��� "���������"������������������@YHA#�
'���""�-� �� ���� ���� � ���&��� ����� �"������� ���� ��� ��� ��� ��������1������ ���� �� �"����� �����-� ���� ��� ��� ��� ��������� Q*� ��"����� �����������������PI#III-���&������������������������$��������&������6����������1��������"���������� �������&�� ���� ��$��������&��� @YQA#�8��� ������-� ������"�������HUI�$����������� �"������ ��� ����:���������$� ��&��"��� ����� ���������� ��� ����� ���� Q*� ���������� ������ �"������ :����� ��"����� @YRA#�8����������-���&����������������������)��������"��������������$������������&��� $"��� ��� ���� ��&�"�$����� ��� ��������� ��$�������"� �������"������$� "�� ��� ����"��� ���� ������� "�� ������ ���� ����� ��� "������ ����$�������&���������"�������@YUA#�
�
Introduction
HU� �
�Q*���"���������������������""����"���$���������������"�����������&��$�:���#�=(�������
�����@YWA�
�
�������"���������-����������� ��������($������"������������������ ������ ���������� ����"��� ���� ��� ���� ��&����� �� ��������� ����1���� ���� $������������������"�������"�������""������<)���������""����$��-�9,���$������$������"���"���"�����������$�#�<)���������""����$����������������&�"�$������������ ����� ������-� ���� �""� ���$�� ��&�� ���&��� �� ���� "�&�"� ��� �����������(�$�������$�������($����������������""M����������������� ����������������� �$"���������� ��� ���� ���"�� ���� $�����"�� @YVA#� ������ �$��&����������������� �� "��� ��� ���������� ���� ������ ���� ����� ��� $��$��"�� ������� ���������M��� �""� ���� ���� ����� �� �� ��������M��� ���� ���"�� ���� "�� ������������������������ 6��&������������&�"�$������������!*�-�����$����������� ��:-��������&�������������:��&���9�����"��� ��������#�
'"������� ���� !*�� �������� ��� �� "����� $��6��� ���� �($����� �� ���������
Introduction
HW�
�������� �� ���� ���"�� VI�� @YYA-� ���� �($������"� ������� ��� ���� ��� ��� �������������������YI�������������������&�����������������������$�&�������������������-���&����������&���������$��������������@YXA#�S��������������(����������������������������+�������HIPI�����������������&��������������������� ��$������ ���� ����-� �"����� *9'-� �9'-� $������� ���� �(�����$"�(��-� ���� �� ���� ��������� ��$������� ���� $������ ���������#�������� �������������-����������������!*���"����������&�� ��������������������������$����������� ��� ���� :��� ��� ����-� ���� �������� ������� �"��� ����"-� �"���"����� "����$��"���"��������������#�
'������� ����� ���� ����� �� ��� ���� ����� ���� ��"��� ���� �����"��������������"���($��������&���������"M�����$���������������������������$���������"�������$��������":��!*���"������������������&��� ������"������� ���"��#�����$�$�"�������� ���������� �� ������"�� ����� �������� ������������"����"� :����� �����$���� ��������-� ����"�� ��M����� �"����� :������ ����$��������-�����������������������������&�������"���������������"�&�������"���":�� ���� �������������� ��"���� ���$����-� �����$������-� �����"�� ����)$��������$"��� ���$����#������� � �$$"����� 8�!� $��������� �� ���� ������ �� �� ���"�������������������"���������������������� ����������"&���������������������������� ������� ���"��-� �"����� ���$�� ���� ������ ����� ��� ���� �&���������� ��� ��� ���� ��������� ����$�� ��� $������� ��� �""� "�&�"�#� ���� ����������$$����� ��� 8�!� �� ����� �� ���� �����M����� ��� ���� $������� �� �������"������"������ �������� �� ������ ��� ���"�M�� ���� ��� ��� ���� ���� ����� ��� ���������������������"�&�"#������""� ����������������"�����$����%9-*#�
'�������� ����"������-�����"������������� �������������� ������������� �����������"����� ���� ��� �&��� ��$��� ������ ��� ���� �"���"� �$��� @XIA#�2���&��-����� ������������������"��&�������������������������$�����$��������� �������� �������� ��"�� ���� ��� ��� ��� ���� ����$�� �������M��� �������"����� �($������""�-�������� ����� �&�������� ���������� ���� ���� ��"&��� ����$��&���"����$�������$�-���������� ��������"�������������������������"��������""�:����� �����������������������������""M��@XPA#�
�
Introduction
HV� �
�#Q#H#Q�!��"������������
��������&�"��&�������������&�����$���-�$���������"�������$�$�"���������������������������$����������������"������������������$�������#�������������-� ����� �&��� $"��� ��� $���"������ $������-� ������� �� �� ��$"����� ��� �������"������������������������� �����$��������"���� �����$�������:��$�� ���$�������������"�����������������&����� ������"��������������������#������������������-������"�����������������$�������������������������������$������� ��� ���� ������ �������� �&�"&�� ���$������"�� ��� ���&��� $������#�������� ���� ���� ��� ���� :���"����� �� ���� ��$$��� ��� ���� ������� ���� �������&�������������:�����������@XHA-� ����$��"���������"������$�� �������$��������������� ����������1���������"������$����&������"���������������� ��������"� ���� �������"� ��"����� ���������-� �&��� ����� ��������� ��"���������$������� ���-� ��������� ��"��� ����� ��1�����-� �����)��������"� ��"�����������&��������""� �������� ��@XQA#�8����������-���������� �����$��"���������&�� $��&��� ��� �� &���� �����"� ������ ���������� ���� ����� �����&��� ����������� ��1������ @XRA� ��� ������ �� ��� �(���� ������ ���� ������ ���-� ���� ������ ���� ���� ��$������ ��� ��"����� ����� ��� $������� ����� ���������$��������-������������ "�������������"�����������������������M�������$��@XUA������""����������&�"�$����������&���"��&�"�����������"�����������"�����@XW-XV-XQA#�
'��������"� ����&����������"���� �����������M�������� ����������:����� ���&��� �� ,������ ��� �"#� �� HIIH� @XYA#� T������ ���� �$��"M�����M����� ����� ������ ���� ���&��� ��� ������ ��M����� �� ������ ���$���$���"����� �������� ���������$������"� ����������� �������� �� �����"������� ���� ���� ���� ��� �����"�� ����"���� ������ �����$����""�� ��"�&����$������� �&�"&��� �� ���"� �""�"��� $�������#� ' ���� UII� :����� ������:�����������"������������X�������"���������$���������M��� ���������������������������$������#�
�
Introduction
HY�
���$������������������������:����#�=(������������@XYA�
�
;����������������������������:����������"���������������$����-��������� "���� ��� ������$����"� ����"������ �� ����"�� ���� ���� "��"����������������������&�"&�����������������$����"���"�$���������������*9'� ������$���� "�&�"#� '� ������"� �������"� "��������� ��� ���� ����$� ���$����������"���$�������������$����$��������������*9') �����$��$���������� ���������� $���������� @XXA#� �������� ��� ����� �$$����-� �� P#XXX� ����9�"�������$�����9����"��������������� ���� "����� �� ��$"����� ��� ����RY� :����� ������ ��"���� ���$����� @PIIA� "�������� ����� �������""�� ����1���������"����������&��������� ���"��#�
��������������"�����$��"����������������-���*�����������&����� ������&������ �����"������ %���*���� ����� ��� ���� "��� �� "���������������������� ����������$����$�������:�����������������$�����"���������
Introduction
HX� �
����� ������#� *������ �� �&�� "�&�"�� "��������� �������-� ���� ������� �����"�������������$��&���"�����������������M����-� �������������������������������������������������$���� ����������������"��������������$���������� ��� ���� �����$������� ���� ���� $��"������� ��"������ ����� ��&�� @PIPA#��������"�� ���� ���� ���� ������� QIII� $������ ��1������ �&���� ���� UUI��������������$�������������"����������$���"�������""�$���@PIHA#�
'�����������-������������M������������$��"������������� ��������������$����""����"�&����$���������"������� ����"������������:�����$�����������$�����������������������������������������"��$������-� ������������-��""��������������&���������������������$��������������$���������������� �� ���������� ��� ��&�� �� ��$"���� ���� ��$������&�� �&��&��� ��� ���� �"���"��$��#�
�
%-5-5�� � ������ ����
���� :��� ����� ��� ���� $���� �� "�:��� ���� ���������� ����� ��������������������������������������������������������� �"���"��$����������������&������$"����&���������$��$������������������#�������������������6� ������������� ������������ ����������� �������� ���� ����� �� "��������� ���� �� �������������"�������������������������������������$�������������$����$������#�,����&��-� ������ ���� �(������ ��� ���� �&��� &����� ����"���� ���� $�����������"�����-� �������� ��������� ��� ���� $������� �������� ����"����� �����-����� ����� ����� ��� ���&��� ��� ����$������� �������������� ���� ��"�� �� $��������� ��&�� �$� ��� ������ ��������� ������ ��� �"��� �� ���"�� ����� ��� ������ ������������$������� ������� �$������ ����������� �$���� @PIQA#�;�� ��$���� ����-�����������������$�� "���������������������������-�������������������:������� &�������� ��� ���� ����� ���"� $������ ���� ���� ��� ������� ��"����� $��������������$���#�
���������"��������������������$������������ ��-�����������&��� �����������������"�� ����������������������"�������($������� ����&���������������� ������� ����� �� �� �������""�� ������ �������� �����#�9�&�����"���-� �������� ��&�"�$����� ���� �$��M����� ��� ���� �������$��� �������"����� ����
Introduction
QI�
�������"��������������$������-����������"���&��������������������� �������� ��������� "�� ���:� ���� ��� �� ����"�� ��� ����� ������ ���� ���� �� $��"�������� ��������"����������������&����������"��"�������������������&���������$"�������"�������������������������$�������������������� ��#������������� ��������� ���:� ��� �����"������ ���"����&�� ���� ��"������ ���������� �������� �� �����$$"�������������(�������"�����������"������������������������M���������@PIRA#��
�� '�����������������&����������"����������&����"�!�����������������!����� $��6��-� ��� ������� ����� ����$�� ��� ���� =���$���� �������������������� �=���-� ���� %���� ��������� ��� ����������� �%���� ���� ���� !��������������������������!����������������������&�"�$������������������ $������ :���"����� ���� ���� ���� ���������� ���� ��������M��� �����������"����� ������1��� ������������� ��&���"�$������#�%�� "�����������""����������������"������������������������ ���($���������������$����-����������������"���&�"� "����������� �����������&������$"����������������$"������� �����"�� �������#� ����������� ��� ������ ���� $�������� ��� ����������$���� �"����� ������ ��:������ ��$"���� $��������-� ":�� ���� �����-� ���������&�������"�������������"�������������$���������������1����-�"������������"���$���������������������"���������������@PIUA#��
�!���"�����������&������������#�=(������������@PIWA�
Introduction
QP� �
;����������� "�� ��� ������������"��$�������������$�����������������&���&�"� "����"������������������������:�������������������������������-���� ��� ������ ����� ���� ��������� ���� ����� ���� ���������� ��������� ������������ �""� ��"����� ���������#� !���"���-� "�:��� ��!���� ������� ����&�"�� "���������������������������XI� �"���"����� ���������&�����������-��� �������� ����&�� ��� ���� !������ ����������� �������� ����$� ���� ���������������(��$"����������$$�����@PIWA#�
S��� �$������� �$"������ �� ���� ����� ���&���� $�����-� ������ ��������� ��������"� �������������� �������"�����-� �""���� ���������������������������������������&�������������������������������"���$���������� $������� ��� �������-� ����� ��� "��� ���� ����"��� ��� ����� $��� "����������������"������@PIVA#��
�
Outline of the homology modeling process and its applications in drug discovery. Extracted from [108]
�
8����������-� $��"������� ����� ����� ��1����� ����"���� ���"���� ������� �����:��$����������� ���� ����������$������� ����� ������ ��������������@PIXA������"��������$�������������������1������������&���$��������������������:�������������������"���������������������$�������������"���"���� ��� ���� ���������M��� $������ @PPI-� PPP-� PPHA#� 2���&��-� ���$��� �""�
Introduction
QH�
������ �������-� ������ ���� ���� ����� $�� "���� ��� ��"&�� �� ���� ��"�� ���� ������������$�����������������1�������"�������&�� ������������&��������������"��������������������������������������$���������������������&�� ��������������� �������"����������������������@PPQA��������������������1�������"�������&�� �������������$������$��������������������Q*���"�����@PPRA#��
�
�
%�"���Q*��������������������&�"������(������������������1�������"����#�=(������������@PPRA�
�
'""� �������������� ����:��������������"�&�"� ���$$"�����������������"��������� �������� ��� ������ ���� ������ $��$������ ���� ����������� ���$�������������������"�&�"�������$���������"��#������"������������������&������ ��������� �$$����� �� ��������� ��� ��&�� ��������M��� ���������� ���������"�����"� �����M������ ���� �� ��������� ���� ��$"���� &��� ��� ���� �"���"��$�������������������������������$���#��
Introduction
QQ� �
�� �����%-6�4� ������������ ���� ���
�
%-6-,���������� ��������
���� ����� $������$�� ������� ��� ���� � ���&� "�� $��������"� ��� �"���"� ����������� ��� ��� �������#� 8��� ���� ��:�� ��� ��$"��-������""������� ���� $������$� �$��� ��� ���� ��$����� ��� ���� ��������� &�������������� ��&���"��$������� �� �����"����������� ���������"�$������$�#� ��� ������$�� ��� �������:���� ������� ���� ���� ��� &�������� ����� ���� ��������� �� �����"��������������������"������������$�����������������"��"������������ ����������� �����-� ������� �� ���� ������� ��� ��$������ ����� ���� :����� �������������������� ���&�������$����������$������#�
S���������"���������$$����������������� �����"�����������������������$������� ���� �� �������� ��� �� ������-� ������ ���� ����������� ���� ��� �������������� ���� ���� ��� ��&������ ���������� $�������� ��� ���� �����"� �����#�2���&��-������������$�� "���������������������������������$�����������������&������� �"��������""�� ������������������������$�����-�������$������&���������($�������� ����������(�@PPU-PPWA-��&���$"����������������������� ������������ ������ ��������� �"������������� ���� �""��� ��&���������� ����������� ����������#� ���� ���������� ���� ���� "���� E��(� ������G� ��� ����"�� ��� �����""���� ���$������ ��� ������ ���� ����� ����� ������ �� ��� ��$������� ��� ��������������� ��� ���� ��$����� ���� ����� ���� ������� ���� $������"���""���������� �� $������� ���� ��"����� ���� ���� ������ ������#� 8����������-� �������� ���������� ��� ������ ���� ������� �� ����� ����� ��� ���� �$$���� ��� �&����$������ ��� ����� ���� ��"����� ��� ������ ��:� ������� ":�� ���-�������-���"�)����������������-� �������� �������-� ����� ���� ������ ���������� ���� ������$������:���� ������� @PPVA#� *��$��� ���� ���� ����� ��� ����� �� ����� ��� ���������-��������������������$�����������������&�� ����"����""����"�����������&������������������":����� ���-������������$�����@PPYA#��
��� �� ����� �����-� ���� ������� $������� �� ������ ���� ��$"�(�$��������"���"�� ���&�������������� ������ �����������&�����������������#����� � �&����������� $�"�$������"���� �� ���� ��� ����� ��� ����������� �"���
Introduction
QR�
�����������)��������������-�$���������������������������$�����:�:�����$�� "����@PPXA#��������������������������(������ ������$�������������������������"������""�����������������6���-��������"��"�����������������@PHIA#�'��"�������"��$������$����$�������������� ����������������������������$�����(��-���� ����������������������(�������� ����������������"� ����(����� �������� ��� ���� "&��� @PHPA-� ��� &�����"��� ���������� ����$"���� ������ @PHHA#�'�&����� �������� ��"��������� �"���������:����� ��������������H#V���"�������PXXY� ���HIIU����������� ��8*'�����"� ��$����� @PHQA����� ���� ���� ���� ������ ���� ���:��� ����� ��������"� @PHRA� ����� ���� ����������������"���"�&�������������$�������&������$���������"��������#��
����� ������������&����$������ ��� "���-���$"�(������($���&�-� ������������������������"�����$��� "����������"��������� ����������������������� ����� ��� $������ �������� ���� ����� �������� ����� ��������� �$$������� �����($"����� ���� ����� ��� ���� ������#� ���� ��� �� ��������� ��� ����� "�&�"� ��"��:��� ���� ��$���&�� ���������� ������ ���� ����"�� ��� ��������� �"���� ��������� :����� ��� ��&�� ��������� ��(��� @PHUA� ��� ���� $��� "��� ��� �&�"���� �����@PHW-�PHVA#������������-�������&�"���$$�����������"������������������������������ ��(���$��$������� �������� ������������&������� �"�$��������@PHYA-� ���� �����"�-� �"��� ������$����� ���� ���� �"���� ����� ������#�������-� �� �����"�� �������� ��"�� �""��� ��(�$�������� ��� ��$�������"���(�"���� ���� ��� ���� �"������� ��� ��(��� ��������� ���� ������ ��"����������� �� ���� �$"���������� ��� 1�������&�� $�������� �����"����� @PHXA-������� ����� �$$������� @PQIA-� ������ �$��� ��(��� ������� @PQPA� ������������� ��$�������"� �������"����� @PQH-� PQQA� ���� ���� ��� $����� �������"����� ��(��� ���� ��&����� �������#�'�� ��� �(��$"�� ��� ���-� ���������"��������� ��� ���"�M�� ���� ������� ��������� ����� $������ �������� ��&������������������������&�"�$��������������$��������������B�����������������"������$����%9-:#�
�������"�����������������$��������"����������������"���������������� ��""� �$� "���-� ���� ������ ���� ��&����� ����� �������� ��"���� ��� ����������������($�������""������������-���������-��� �������#�8����������-�������������� ���� �� $��������� �� ������ �$���� ����� ������ ���� ����� ����� ��
Introduction
QU� �
�(���$�"����� ��� ���� ���"� ������������ ���������-� �������� ��&�� ��� ���"��������������������������-��� ����]������)����������"�������� ����$"���"����"��-�������������������"����������"�����&�� �������&����������������������� �����������������#�8��� ������-� ���������� ��������$�������$�����"�� �����������"������������$�����&����(����($������������ ����$��������� �� ��� � ���� WI[� ���� �� RI[� ����� ��� ��"��� $���&��-� ��� ���� ������ ���� ����$������"��� ��������������"��������$���� ��� �������������������� �������� �-�����������($����-����������������������������������@PQRA#���
�
%-6-*���������������� ����
� '�������&��6����������-���&���"���(�����������������"������"���������"� �����-� �""�"��� ������-� ��������� ������� ���� ������ �($�������"�$��������-� ���� ���� ���� �����"� ������� ��� $��"��"� ��(�"���"� ����� ������������ ��"��#� ;�� ���� ������ ����-� ����"� ��$����� ������ &���� �������������������-� ���� ���� ������� �������� ������ ���� $�$�"���������� ���� ����� ���"���������:�������������������#�2���&��-� ���������������������&�����������$����-���������������������"������������������������������������������������������� �� ������ ������� "�&�"�-������ ���� "�� ��� ���� $��$����#�'���-� �����$"���������� ��� ���� ��$�������"� �������"����� ���� ���� ���������� ������������ ��$"���� ��&�� ���� ��1����� ���� ����� ����� UI� ��$�������� ��&���$$�������������������:�������"� ���������(�"���"������@PQU-PQWA#�;�����������������������$�����������*��� �������*�-���&�"�$������������&���������%���$������������� 6��&�����������������������������"����������������������"����� ���� ���� ���� "��"-� ���� �"� ���� ����� ����� ���� �"����� ��������������������$�������@PQVA#����������������-���������-���������������"�:������������������������ ������������(��$"���������������&���$$����#�
� %����� "��������-� �� ����&��� ���� ��� ���� ���� ��������� ��� �������"����� ��(��-� ���� ����������� ���� ������ ��� ���� ��"����� ��� ������ $������������$����������#���������:���$����������$���������"�:���"����������������� ���� �"���������� � �����"� ������� �� ������ �� ������� ��� ���������� �� ���� ����� ���$� �������� ���� �������� ��� ����� ��&����� ��� ���� �������
Introduction
QW�
�����#����������������������&������������-�����:���������������&�����"�����������$"���� ��������� ���� ���� ����"������ ���� "���"��� ���&����"������������� ������� ��$"�� ������� ���������� ���� ������� �������� �($�������� �&����������� ��$��"��"�������#�*��$���������"�������-�����"�&��������&����������"����2%*�-� ���� 2�M������� %� ������� *���� ���:� ����� ���� 9�����"� � ����� ���,�����@PQYA-����������&������������������"��������������""���������"���������� ���� ��:�� ��������M�� �� �� ��� �������������� ���#� ��� ���� ���-� ������������������&����� ���($����������$������������$� "������� ������������� ��$����� ��� �� �������� ��� ���� ��"����� "��"� ���� ��(�"���"����������#� 8���� ���� $���� ��� &��� ��� ���� ������ ��� ���� �$��� ��� ������&����������������� ��������������������������������$�����$������$�����-�!�����T�� "�:�� ���������� �������� ������ �� ��&����� "��������� ��� �� ��������������������� �"�$������������������������������:�������������@PQX�
���� ���������� ������ ��� ���������� �� ������ �� ����� "���"���� ���� ������"�� �&�"� "�� �� ����������� � ��$�������� �����""� ��� �� ����������������O��� ����#����� ����-� �� �$$������ ��� ���� $��&���-� �� ��� �&����$����������� �������$��� "����&��������������������������� ����"���������������$����#�������$$���� ��������$��������������&��������������$�� "�����������"������������ �� �&��� ����� �� ������ ��� ������� ������� ���� ���� ���� $������ ���� ������$���#����������"���������"���"�����"�����$������������������������������������ �������:���������&���������""��(����������"���"��������"������#��
%������� ��������� ��"�&���� ��$�������� ��� $�:���� ������-� ������ ����������������O��� ����-�����*�"�����@PRIA�����,��"��$"���@PRPA� �������������9�����"�� ��������,����#�������������������������������������M������������������ "���� ����� ���������������������-�������������$$����-��"����� �"��� ������ ���"��� ��$�� �����""� �������"� ���� "��"� ���������#�;������� ���$��������":��,����$��@PRHA����*����#���@PRQA��&����&�������&�� ��� ���� �$��� $� "� ��� ���� ���� ��� �����$���� ������ ��� �"��� ���������������� ��� ����� $����$���� ���� ����$��� "�� ��������� ������� ��������������������������������"���������"���"���#�
S��:�����������������"-����$""�������"#��""������������"��&������������� ������� ��� �"����� XII� ������ ���� ����� ���� ���������� ��� $����� ����
Introduction
QV� �
������ ���� ���������� ��� ������ ��$������ ���� �������� ����� ���� ���� ����������� ������@PRRA#�,����"���&���������������������:���������:����������������������"����"���������$���������������������������������������������������"������������ ��������������������������� �����������$$������������ ������ ����������&����������������� ���������������������� ������ ���������� �������� ���������� �� �����&����$����������� �� ����$�:���� ������#��������"� ��$"�������� ����������$���"��� �� ����"���&�"� "����� ����%�*=���� �����@PRUA#�
�
%-6-5�� � ������ ����
�����"� ���������� ����� ����� ���� ��������� �������������� ������������� ��� �� ��������� �����:�� �� ���$� ���"���� ��� ���� ��"�� ��� ����� �� ���� ������$������������������������������"�:���"�������"��������������$����������$������#���
�
��(�"���"�������"���������"�������$"�������������#�=(������������@PQHA�
�
Introduction
QY�
8���� ���� $������� $���� ��� &��-� ������� ��� "��������� ��"�&��������������������������������"-��������"�����$������"���"������������������:� �������� ���$"����� �� �� $������ �(��$"�� ��� ���� �������� �($����� ������������������������������������$$����#�'������(��$"��������-�������^�,��������""�������"��������������������������������&���"�����"������������������"��������-������$$"�����������������$$����-������������ "�����"�:������ ���� �� ���� ��� �"����� RU#III� ��$�����#� 8������� �($"������� ��� ����$������"���"� $���"�� ��� ������ "������ "���� ��� ���� ���������� ��� ��������������������� �������$������� ����� �(������� ����$��&���"������ ��� �"���"��$��������������������&���"���������������������"�����������������)��������@PRWA#�
;�� ���� ������ ����-� ����� ����������� ���� ��� ��������� ����� �����������������-� ������������"���� ����#����� ����� � &���� ���:� �� ��"���������"�:��� ���� ��$������ �����:����� ������ ���� ����� ����������� ������ ������������������"���������� ����������-���������������$�� "��������������������������� ��� ���� ��&����� ����� �&����� ����� ������ ��� ���� ����� $������$�&������� ��������������������&����������������"������#��
%�&���"� ��������� ��� ���� ��"�� ��&�� ����� ��� ��:"�� ������ ������ �"�������� ���� ���������� ��� ��������� ����� ���� �����"M��� ���� ���� ����������#�*��� ��:������������������$������������������"���������������@PRVA�6���������"-� $������"���"� ���� $���������"� ����� ���� � ���� R#UII� �������"����� ������� �����������������$��������1����-� ������������� �&�"&���$�������#� ������ ���� ����� ����� ��$"����� ���� ����-� �� "��� ��� ��������� ���� ����� ������ �� �&��� ���� ���� ����#�'� ��������� �(����&�� "��� �� �&�"� "�� ��!����*�-��������� ����&�� ����� ������� ���� ������ "��������� ��"����������-��������������������� ���������������������$�������������:�@PRYA#��
;��������������:��������$������$����$���������������������������$����-� ����� ��������� ���� �����"�����"� &�������� ���� ���� ��������������&����� ������"&�����������1��������#��&��������������������"�&�� �"���� �� �� 6��� ��� ����$�������-� �� �� ��$"�(� ��� "�:� ��"����� ������ ������ �������� ����� �"���� ������� ��� ���� $����"� ��������#�������� ��� �����$"�������� ���� �����-� ���� ������ ,���"� ��������� %������ ��,�%��
Introduction
QX� �
��&�"�$��� �� ����9�����"�� ����� ���,����-� �� ��������� ����� �������� ��� �����"��������"�����"�����������"���#�������������� �������"���������������-� �������� ��������"� ���"�� ���� ����1���� ���� �(������� ���������"�"�������������������""���������������������������������������������"���������������� ��"���������������� ����������$������@PRXA#�,����&��-� ��������������� "�(�"� ��"������ ������ ������ ������ ���� ������� ���� ���� ��� ��� ��������������������������"�#�
8���� �������� $���� ��� &��-� ����"� ������ ��� �� �������""�������M������������������� ���������������������"�&�"������$����#������������ 6��&���������,���"�%� 6���2������� �,�%2�� ����&�-��"�����&�"�$������������9�,-���������� "��������������������"����������":��E'������G����E,����"���������G���������������M�����"����������������� �"�&�"���$��������������� ���� &���� �$��� @PUIA#�'"���������������� �������&�-� ���� �$$�����"�:�� ����� ���� ��$"�������� ���� �(�����&��� ��� ���� $��&���"�� ���� �,�%�������-���������""�����"������������������ �����"���������������$��������&�#�
'���������������������-�����������&���$$���������������� 6���-�������� ��$$��� ���� &���� ������� ��� ������ ��� ���� �,�%� �������������� ��� �����������"�,�%2�������-������&��$"��������$������"��������M������������$������$� �$��� ����� ��� ���� ��"������ ������� ���� ��$����� ������#�8����������-� �� ���� �$$����� �� ��:��� ��� ����������� ��� "�:��� ������ ����������� ������ �� ������ �$���-� ":�� $������� ��� �����-� ������ ���������� �""���������������� ��������������������������������������������$����������������"�#�
Objectives
RQ��� �
����"�������������� 6��&���$����������������������7�
P# ���� ���� "������� ��� �� $�����"� ��� �(����-� �����"M�� ���� �����������"�$"�� ��$����������"-� �"���"-�����$������$�"�������&�"� "�������&������$� "���������#�
H# �����($"�������������������������������&�"�$��������"����) ����������������"���������������$������"���#�
Q# ���� ���������� ��� ��� ���������� ���� ���������� ��$������� ��� ��&�����������������������������������$�������������������#�
R# ���� ��&�"�$����� ��� ���� �������&�� ������������� ���"�� ���� �������"��������&���"M��������$������"���"�����#�
���������� 6��&���������$"����� ������ ����� ��� �������������������������������"�" �����������������"�������$������������ �����%9-,�����������$"��������������������������$�����"��������������������������������"��������� ���� ������ $� ""�� �&�"� "�� ���������� ����"� " ������ ����� �����"�����"�� ����� ��� ������ ���� ���1���� ��� ���� ������ ���� 1��"����� ���""���"��"��� �������"�$�� ��� ���� �"���"� �������� ������� ����� %9-;�#��������������������������"� ������������$���������� "����)������� ����������������:"���������1������ 6��&�������&�"�$�����&�"�"����) ������$$������������������� ������� $���"��� ������� ����� %9-6�#� ���� ����� � 6��&�� ���� �������������������$�����������������������������M������������������"&����������������������&�"&�������������������������������������������� �������������������� $��&���� ���� ���� ��� $�������� ���"���� ������� ����� %9-:�#� 8��""�-� ����������� � 6��&�� ���� ���$"����� ���� ���� ��&�"�$����� ��� ���� �� � ��������"�-����� ���������� ���� �������"��&��������� ����$�������� ������������������������������ �����&�������� "����)������� ����������������������"���������$� "����������������� ������%9-*�����%9-5�#��
�
RU� �
�
�' ���%%%�7��������� ��
����������
Results and discussion
RV� �
���� ������ �� �������� ��� ���� ������ ��� ����� ��� ���� ����� ��"�&�����"������-� ����� ������� ���� ��$�������"� �������"����� ������"�� ����� �� �����"� �����-� ������� ��� ������ ����� "���"�� ��"����� ���� ������$�������"� �$$������� ��� ����"� �"���� ���� ����� ���&���#�������������������� �-� ���� ����-� ���� ����� ��$������ ����� ����������� ���� ���:-� ��� ����"����� ���� ������� ��� ���� ������� ������� �� ������ ��"��� ���� �� ���� ���� ���������� :���"����) ����� �����"����� ��� �� ��&�"�$��� �� ���� ������#� ����-��"����������������������������&�"&��������������-��""�������������������"��������� ���"�� ��&�"�$��� �������&�� ���"�� ��&�� �&��� ���� ��� ��� �$������� ����)����"M����������������������"��#�
%��""� ��"��"��� ���� ���� ��� �"������ �� ���� ����� ���&���� $�����-� ����������������������� ������$���������"�����������������������������&�"&�� ���� ��$������ ����� $������ "����� ��"�� �����"� ������� ��� ��������$������#� ���� ������ ���� ���"���� $��������� ���� �&�"&��� ����� ������($�������"� ���������������$������������$�������"���������������"������""� "�&�"����� ����$�����#�,����&��-� ������&�"�����������)�������$���E���G���&����������������������� "���������������������""�:���-��"�����"��������"��"���" �������������������������&��������������#��������$�������������������&��������$�������&��������� "��$�������������-�����������-���"�������:��� ��� �$��� ����$���� ��������� ������� "����)������� �������������"��������"�������������������������$$"�����#�2���&��-���������"����������� ������ ����� ��� ���� ���������� �� �$����� ������ ���"��� $� "����� �� $������&�����6�����"��������"����������#�'������(��$"�������������&��������������-���$��������&���:����� ��������������&�����"�������$�����������""����� ���� ���������� ���� ��� ���������� ����"� " ����#� ���� �������� ���������� ������� ���� �� �������"� "��������� ���� ���������� ��� ���� $�&"���������"� ���������� ����� �$���$����������$������ ��&��"��#����� " ��������� "����� ������ ��� �� :���"����) ����� ���������� ����� �""���� ��������������� $� "� ��$�������� ��� ����)������� ���$����� ����� ���� �����M��� $�������$������������������"�"���������#���������"������������������ ��������������������� ����������������:�����&����"�$���"����������"����-��""�������� ��� &�"����� ���� �� ������ ��� ������ ���)��������"� ����$����� �������
Results and discussion
RY�
����� ���� "� �������� ��� �� �����"� &����"� $���"����������"���#�'����� �����-�%2=*�����8!*� �"��������������"���������)$�����"��"�������$����������������&��� ����� ���� ������ ��� ����)�������� �������� $���� �(������� ����� ������$�"���������"��"��-���������!2�'������$������$���) ���������$�������&��� ����� �� ����� ������������� ��� ���� ��"��"��� ���$�� ���� �&��"�$$������������������(���"�����#��
������� ���-� ���� ������ ��� ���� ������� $���"��� ��� ��$������ �� �������� ���-� �"����� ����� ����� QIII� �����-� ��� "��� ���� �������� ��� $����&������"� $�� ��� �"���� ���� ���� $��$���"� ��� �� $�"�$������"���) ��������������� ��� ���� ����#� S�"�� ���� "���� ���� ��� �� ����"� $�� ����$����������$���������������������������"��&����������$����������$�����-�����$��$���"�����������������$���������$"�������������"��������������������������������"�$"��$�� ��#�����������$�� ������� �������"����������������$������ �������� �� ��������(����� �"���"� �������-� �� ���� �"���"�������:���������&���"��������������� ������:��������������$����������&���""��"����������� ����������#�8��""�-���&���"M����������������""���!���������������������$"��������������� ��������$���������������������������"�������"�� ��� ��� "�� �� ���� "�&�"� �&��&��� ��� ����� $������� �� ���������� ����"�" �����#� ���� ������� �����M��� ���� "������ ���� $������� �� �������"�"����������������� "��������������$"�(�1�������������������"�����������$��$����������������������"�&�"�������������������������������������������&���$���"��������$�����#�
;����������������-��������������������������� "��$�������������������������������������������������� �����"��������&�������"��������������� �����������������"��&�"&���������""��""�"���$�������#���������������"������������� �$����������������$�������&��������������&���� ����������������� ��� ����&�����$����������� �$��� �������� ���� ��� ���&�� ����� ���������������&��������"�����������$� "�����������������������������$������$�:��#� ���� �������� ��� $����&�� $������� ����� ������ ��1������ ���� ����$�������� ���� �$������� ��� ��������� ���� ������� ��"�� ���� ����� ����� ���� �������� ��� "� ��������� �""� ������� �������"�#� �������� ����-� ��������1������ ���� �������� ��������� �""� ����� ���� ��������""�� ��"�����
Results and discussion
RX� �
$������#� 8����������-� $������� ���� ��"��� �����)��������"� ��"����� ������&�� ������""� ����� ��� �� �&�"&��� �� ��"����� ��&���#�2���-� ���� ������ ���$������ $��"�����-� ���� �������� ���� ��"&��� ���� ���������M��� ���������� �������� �$"���������� ��� �������"� ���������� ������-� ���� �($����� ������������""�� �$��&�� ���� ����"��� �� �""� ������ ��"��� ���� ���� ���� ��� ��&�"������"����� ��&�"�$��� ������ ���� ��1����� ���"���-� ��������� ��"&��� ��������"��� ��� �������"� "��������#� ��� ��"��������� ���-� ������ � ���"� 8�!����� �������� ���� �$"�������� ���� ���� ���"���� ��� ���� ���� ����� ��� ��"&���$������ ���������� ������ ���� ����� ��"�&���� $������ ���"��-� ��� "��� ����$������&�� �&��&������ ���� ������� ������� ����������"� �&�"����� ��� ������"�#��������"����&�����-�������������� �� �����������������&���"��������"�"���������� �"����� ������� ���� :�����-� ��"���� ���$����� ����� $�����)��$"��� ���$����� ������ ������#� ������� ���-� ���� ����� ��� �"��� ������ �������� �������������$�������&����������������""M���"������$�����������"&���$���������������#��
*��$��� �����$�������""� �������������&���$$������-� �����"��������������� �� ��$"�(� ������� ��� ���� ������ ���� ������ �� �($����� ��� �� ������������$"������������"�������������:���"����#�'��������"��������-�������������������������������$�����-���&���"��������������������-�������"�������������"���(�������������"������""�����-������$$��������������� ���������������� �"����� ���-� ������-� ����� ����$� ���� ������ ��&���"� �$������":��������&�������#���������&�����������&�������������""������������������������:����������������"������������������$����������$���������"��������#�2���-� ������&�"�$����� ��� �����������"����� ��� ������ ������� ����������������$��� "����&������������� �� �������"������������ ������������&����$������������"�&����������� �����"������#�'���� �������������&�"�$�������������������"����-������� ������"��������:��������������� ����� ��$���������� ����������� �""����� ���� ���"�M��#��������� ���� "�:������� ����� ���� �������� ���� ���������� ����"� " ����� $��&���"�� ���������-���� ��"�� ������ ������"������ ������� ���� ������� $���"��� ��� ������ ������ ���� ���� ���� ������� �����$�����#� '� ������:� ����� �$$����� ������� ���� ��$������ ���������� �����"�����&�����������������������������&����������&�����"���������������������
Results and discussion
UI�
�����������������$����&��$�"�$������"������$��"��"�����������������������&����$��������"�� ��������������"�����&��������������#�
%�-� ���� ��� �""� ���� :���"����� �$��&�� ���� ������ ������ �� ��������&���F�����"���������$���"��-���������������$�������$������"� �����������������&�����"��"���������������������������$��-�������:���$����������""� ���� �������������� ��"��� ���� �""��� ��� $������ ��������� ��&����#�'$$"��� ��� ���� ���"� ���$�� ��� ����� ��&�"�$����-� ������ ��$�������"��������"����� ��� "�� ����������� ��� ������ ���� ����"� �$��� �� ������ �����$������ � "�� ��� ��� ���� ������� $������ $���"�#� ,���� &����"� $���"������������� ���� ����""�� ����� �������"�� ������� ����� �($�������"� ����� ��-� ������������$��&��������-������&������������&�"� "������������������"�M������ "�������� �� ��"�� $������#�'�� ����� ��� ��� ��� ���-� ��� �""� ���� ����� �������"�������$��������""� �� ����� �������&���""�"�:�����������$"�������#�
�&��� ����� ���� ��$����� ���� �� ���"�� ��&�� �&��� ���� ��� ��&���"��$��� $������� ���� ���� �"��� $������� ������"� �������� ���� ������ ����������������-� �� �� ���"� ��� ��&�� ���"�� $�$�"����� "����� ����� $���"��� �������������� ���� ��������� ����� �������"� ���������#� 2���&��-� �� �������������� ���� ���-� ���� �������� �� ����� UH[� ��� ���� ��$������ ��"�� ��&������������ ��"����� ���� P� ������-� RP[����� H� ��� U� �������-� W[����� W� ��� PU���������������"��P#U[�����������&��:��������������&�"������������������PU��������#�,����&��-��������������������"�� ���������������&�����������-�������&������������������""����$��������"��������#�������$�� "���������������"������������� �� ����������������� ���� ������������ ��������$��������� "���������� ������������������"������������-��&��������"���"����"���������$�#�8��""�-����$"����������"����������������$$"� "������������"����) �����&����"� $���"��� �������"����� ����� ��� ��"�� �� ����� ��� ��$������ ��""�������� $��)���� "����� ��"����� ������� ��� ���� ��������� ��$�����#� ������������� ����� ������ �� �� ����� ��� �&��� ���� $������ ��� ���� ����"� �$��� ��������������������������$��������������������$��������&��"���������$��� "�#�
8��������$�������&����������$���������������������&������"��#�=&���������������&��������� ������"���������������������������������������� �������������PRQ-�$�������������&�� ����"����""�����������������������������
Results and discussion
UP� �
���&���� ��&�� �&�"� "�� ����� ���� ���������� ��� ��$��������"�� UX[� ��� ���������� �������� ��&�� :����� ��������� &�"���� ���� U� "������ ��� "���#�'���-� ���������� ����� ���� ����� ��� ���� �������� �� �""� �� &���� ����"�� ��� ��&�� �� �������$����������� ��� ���� ����"� �$��� $�$�"����� �� ��$������ ���� ���� ����� �������-� ��� ���� �1������ ��� ��� ������� ������������� ��� ���������������� ������ "������ ����"�� $������� �""� �� ������ ���� ������#�'������""�-� ��� ���"���� ��� ���� ��������� ����� ��� �������� ���� :����� ��������������&����������"������������������&���������� ����������$���������&�� ���� �($"����� ���� ����� ���� ��� ��� ��������� �($������""�� ����� ������� �������&�"&����������������#������ ������������)$������"���"�����-���"�����$����������������$��������������"��� ������� ��������������������� ����� ����� ��� "�����-� �� �"��� ����6��� � ���"�� ���� ���� ������ ��� ������������������#� ��� ���� �������-� �� ������"�� ����������""��$����� ����$��� "�����)������������������� ��� �������������������-���������"���������������� ���� ����� ������ $�����#� ��� �&������ ���� �������� ��� ����� ��� ��$����"������ ���$������"�� ���������� ��� ���� �������� ��� �������� ��"����� ����� ��"����) �������"�����������������������������������"�����������������#��
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
channelsreceptors
mixedenzimes0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
nu
mb
er o
f tar
get
co
mb
inat
ion
s
number of targets
�9�� ������������������������ �����������:�����������������������������������"��������$���������������� �������������#�*��:��� ����"������������������� ������"����������
���������������� ���������������������#�
Results and discussion
UH�
'����� ��� ���-� ����� $������ ���"��� ������ ��������� ������� ��������� ������������������-��"�������������"�����$��������������� �������"��������������������$#�'�����-� ������� ������ �������� ����� �������������� ���"������� ����� ���� ���� ����� "������ �� ���""� �� ��� ������� ����� ���� ����������������������������������� ������$��� "���� ������-�������������"�����������������$������������&������"��������������""���������������$��������&����������������#�
������ ���"����� �������� ����� ������� �������� ����"�� �� ������� ��� ���������������� ��� ����� �������� ��� ��$������ ���� ������ �M��� :�������&��� $���"��� �&��� �(��� ����� ��� �������� �������� ��$��������&��� ������������ ���"��#� S��� ���-� ��� ��"�� $��&��� ��$"���� ����� $���"����&����� ���� ����� �������� ���� �� ����� ���� ��� ��$�����-� ���&��� ���� ��� ����$��� "�� ��"������ ��� ���� ��$"�������� ����7� ���� �"� ���������� ��$"���������������� ������ �""� ��������� &�"���� ������� ���� ������ ����� ��� "������ ������������ �� :����#� ������ ��$"���� ������� ��"�� ����� �� ����� ��� ������ ���� �����$���"�����������$�����$�����-�������)$������"�������"������������ ������:�� ���� &����"� $���"����������"����#�S���� ���� ������ $��6��-�������"�M��� ������$����������""�������������"�� �"�� �� �����������)$������"���� �����������(������� �����$� "�����-��������� ����� ����������(� �M��� ������ ���� �� "����� ��� ��� ��� ��$��������&��� ���-� �� �&�����-���&��"�������$"��������"�&�"�#�'�$��������"���������������"�����$��������� ������������� ��������� ����� ��������� �($�������"� ������� �� ���� ����������"����$$��������������$����������������������������$�� "��#�
�
Results and discussion
UQ� �
0
100
200
300
400
500
600
700
number of targets
1
501
10000
number of ligands
�*��� �����������������$���������������� ������"����������������������������#��
*��:����"�����������������$"�������������������������������#��
;�� ���� ������ ����-� �� ������ ��� �(����� ��(���� :���"����� ����� �����&�"� "������-���������������������� ������"����)��"����� ������$$������#�'�� ��� ���� �����-� ���� ������ ����� �������"����-� ���� ��������� ��������"�������������������$������ �����"��������&�����������������������$������������ ��������������-�����������"������������������������$��� "����$"������#�8������������"�������������������$$���������&����"�$���"������:�"��� ��� ����� ��� ����������� ���� ���� ���� ��"�&���� ��&����� ����������"�����������������������������������"�� ���� ����������$���"���������������� ��� ��$$���� ���� ������������ ��� ���� ��� ����� �������� $������� �� ���� �������$���"�� ��� ���� ��� ������ ������ ��� ���� �����#�'"������� �������������� ��&�� ��"�� ���� �������""�� ������� ���� ��$������ ����� $������ ���"��� ���� ����
Results and discussion
UR�
:���������)$������"���-�":���)$��������$"������$����-������� ��������������� �$$����� ��������� ����� �� ���� ��&�� �� ���� ����� �$$"����� ��$�#�2���&��-��������������������������������"���&�"� "��������&���"���������������""� :����� ������ �$"��� ����� ��� ����� ��� ������� �""� �&�"� "�� :���"����� ������������($��������������$��� "�������$$"� "�����������������$$����#��
�������������������&������"�-������&�����������������$��&��������������������:���"��������""� ��������$"���� ���($�������������������������������������������������������������������"�����������&��:���"����� ����� ������#� 9��� �������� �($"������ ���� �� �&������ ��� �����������1�������� ���� �($����� ��� ������� ����� �&�"&��� �������&�� �$$������� ��� �����������������"��������������M���������""�����������-�������"�����$������������"���������&���"M��������"��������� ����&�"�$��#�����"�������$-������ ������ ������������������ "�&�"����� ����-��""���� "�� ����������� ����(����������"� :���"����� ���� ���� �������� ��� ���� ��"�&���� ����������� ��� ������&���"��"������������ ������$$��������"�����������������"�&�"#�
UV� �
�� �����%9-,��
����� �� ���������� �������������� � �� ��������������� ����������������������� ������������ ����
��
������,-����D�)%������-�2������T-�S�� ���,-�&����������+-�������%-�,�������+�
�
! ��&���'����!�����HIIU-�:7�VWQ)VVH�
�
��
� �
WX� �
�� �����%9-*�
�
(�'�������� ������� �������������������������������#�
�
���D�)%������-�;$�����:��-�,�������+�
�
(���� �������HIIW-�**7�PVXH)PVXQ
VQ� �
�� ������ ����������(�'����������������+,4/ �4+=� ��+,4.��4,+���
��
9�� ������&����$�������������$������
,���������QUI���1�����������&��&������������-��������� ������������"����������������������������&����(����������$�����&�����������"#������������������&��������9�&�� �������PW�������HY#�
��
�9�� ������&����$����������������$�����
�C���������������PRW�������QY�����������������#�'���������PI������
��$������ ����������� ����%$��-�==��-� ���"���-�8����-� ����-��������-� ���"�-��T-� !������"� ���� *�����:#� ��� ��� "��:� ��� �������� �� ���� ��� �""� ��������"���-�*� "�-�%���8�����-�����-�,��������������"������������������PI�&���� ���#� 8��""�-� ������ ���� ���� ��$����� ��� �������� ����$�� ���$��� "�� ����������������&���7�
��
=���� C���QHQPHP
��������""����*� "�� RQQPPWPRPR
*�����������:������������������������� PPYUU
��������,��$�"��/��&�����?�, �����&�������!��$���8� ���
=�"��9����"��%�$�����������������&��������"�%�����#��/'����M��
!��������������������������"������&�����������"����������8������
8������&�����������"��;�������"� ���������"�����&�������/'������
VU� �
�� �����%9-5�
�
�'#!�$������� ����� ��� �������� � ������� ���� ��#�
�
����)%������-������;-�;$������-�,�������+�
�
(���� �������HIPIB�*;7�XYU)XYW�
�
�
�
�
VX� �
�� ������ �����������'� ������������������+,4. � ��4,+� ��+,4.��4,+���
�9�� ������&����$�������������$�����
�'"����� ����� �������� ��1��� ������ ��&�� &����� ���� ���-� ���� ���� ����
�����������������VUI�����������&����������������$�����&�����������"#������������������&��������8� ����������PV�������RQ#�
�
�9�� ������&����$����������������$�����
�C���������������PRW�������QQ�����������������#�'���������PI������
��$������ �������� ��� ���� %$��-� ==��-� �������-� �T-� ���"�-� 9�����"����-���"���-�*�����:-������"�����8����#�������"��:������������ ����������""���������"���-� '" �1���1��-� ,����-� =�� ����-� ;��-� *�������-� !������ ������$����������������� ����� PI� &���� ���#� 8��""�-� ������ ���� ���� ��$����� ���������������$�����$��� "������������������&���7�
�=����� C����
��&�������!��$���8� ���� PHI���������,��$�"��O��&�����?�, ���� PPY�
��&���������9���,�(��2��"���������������� RR�=�� �������&������� PY�
*�����9�����:�����������������=�������� PW�;���������������� PU�' ������ ���������� PH�
����2� ������&���������+�����"���� PP���&��������"�%������!������� PI�
��&��������������"����� PI�2����������������#�� X�
!�M����#�� V�
YP� �
�� �����%9-6�
�
"�� �4� ����!���� ��������%��������'� � ������#�
�
C��"�*-�����)%������-�,�������+�
�
'������'���(����HIPP-�;<*����$������
PIU�
�� �����%9-:�
�
!����� ���������������������������� � ������� � �������
�
����)%������-�,�������+�
�
)*�� ��+�����, ��'������&*�����HIPI���� ������
�
Anticipating drug side effects by
comparative pharmacology �
��������������� �������������������
�Chemogenomics Laboratory, Research Program on Biomedical Informatics (GRIB), Institut Municipal d’Investigació
Mèdica and Universitat Pompeu Fabra, 08003 Barcelona, Catalonia, Spain
�
�
�
Drugs having similar side-effect profiles were successfully shown recently to
have also affinity for a common target. Going one step further, this review
highlights the fact that drugs connected by side-effect similarity have also
similar affinity profiles over multiple targets. Given the current low levels of
completeness of drug-target interaction data, one may expect that the number
of common targets for which drug neighbours in a side-effect network have
some level of affinity is likely to increase in the near future. This observation
suggests that preclinical comparative pharmacology, based on in vitro data but
supported strongly by modern in silico methods for drug metabolite prediction
and affinity profiling, represents an attractive strategy to anticipate clinical drug
side effects.
�������� �������� ����� ������� ��� ���� ���� ���������� ������� ������� �������� ��������� ��������� �����
������������������ ���������������� ��
� �
1. Introduction
!�� ���"������ ����� ����� ����� � ����������� �������� ��� ������� �� �� �������� ������������
�������� ���� ����� �� ���� ����� ���#� ��� �������� ����� �������� ���� ��� � ������� �
���������������� ����������� $%&'� ( "� ���� ����� �������� ����� ���� � ��� �������� ���
� ������ ��������� �������������� ��� ������� �� ��� ��������������� ��������������������
������� � �����"������"���������������������������#���$ &'�)���� ��"������ �� ��� �������
����� �������� ����� �������� ���������� �� � �� ����� ������ ��������� ������� � ������� ��
����� ������ ������� ������ ���� ���� ������������ ��������� � �� ��� ������ $*&'� )����������
� �������� �� ���� ��#���� ����������� �������� ��� ������ ��� � � ������� ��� #��� ������� ��� � �
����� ��������������������������� ���� �����#��� �'��
( ����� ������� � ��������� ��� ���� ��� �� �� ����� �������� ���� � ��� ��������� � ��� ����
����� ��� � � �������#��� $+&'� )��� ����������� �������� ������ ��� ����������� �� ����� ��� � ��
������������� ������� ��������������#������������������������������������������ ��,-.��/�� �
����� ��������������� �������������������� ������ ��������� �������0����������� ����������
��������� �� $1&'� - �� -.�� � ����������� ������� ������ ��� ��������� ��� �� ����� ����
���� ������������������������������������ ������������� ��������� �������������� �$2&'�! �
������������������� ������ ������������������������� �������������������� ��������� �������� �
"������������������������������������������ �"�������� ���������������������������� ����
-.���� ������������#��� ��������$3&'�
! ����� ����������������������������������� #�����"�� ������ �������� �"�����������������
������� � �� ���� ��������� �� ��� �� ������ �-.���������������� ���� ����������� ����� �� ���
������ �������������������������������������������� ������������������������ �����������
������� $4%5&'�6����0�����������#������� �����7��������������� �������������� � ���
8)� � ������� ����� ����� � $%%&� ��� ��� ���� ���� ���� ������ � � 19) :� ��������� ����
��� ������ � ��� �������������������� ��������������������������� $% &'��� ������������ ��
���"�� � �� ���� �������� � �� ���������-.��� ����� ��� � ���������������� � �� ����� ������
�� ���� ���� ������ ����� ������� ������������� ������ �� ���"�� � 15� � �� %55� �������� ����
;����� ����� � �"�����'� 9�"������ ���� ����� �� �������� # �"������ � � ����� �������
������ ����������$%*&�� �������������� �������� ��$%+%2&���#��������#����������� �������
���� ������ ��� ��� ������� ���� ������ �� ����� ��� � ����� �0�� ����� ��� ������ ������� �������
"������������� ����������������� ���'��
<� ����� ���� �������� �� ��� ������ ������� ������� �� ��� �� ������ ��� ������ ��� �����
������������������� ������������������������������ ���0���������0�� ������ �������������
���� ������ ��� �������� ��������� ����������������������������� ��������� ���� �"���������
� *�
������������0���� ��������������������������# �" ���������������$%3 5&'�! ���������"���
���� �������" ������������������� ������������������������������������� ����������������
��������$ %&�� ������������������������"������������������ ����������������������������������
�� �����������������������������$ � *&'�)�������������� ���������������������������������
���� ��������� ���� ���� �������� ��� ���������������� � �� ������� �� ��� ���� ��� ���� ��� ������
���� ���� ��������� ��� # �" � ������ ���� ������ ������� ��� �������� ���� ��#���� �����������
������������������ ��������$ +&'�-������ ����������������������� �������� �����������������
������������ ���������������� #�����"�� ��������� ����������������������� �����������������
�������������������������� ���� �� �� �����������������������������������������������������
���� ����������������������������� ����������������������������� ����������� ��� ���������
��� ���� �������������� '�
�
2. Relating drugs by side-effect similarity
)�������������������� ���������������������������������$ %� &���;��������������������� ��
� ���������������0��������������������"��#�� ����������� ����������'�6������ ������������
��� ��� #��� ��� ������ �� ����������� ����� ������ ����� �������� �� � ��� �������� ������� ���
����� ������ �0���� �� ����� �������'� �����;�� ����� ����� ����������� ����� ������ "���� ���
����������� ������ ����������������������������������������������������������'�6� ������
��������� � ��� ���� ����� ����������� ��������� �0�������� "���� ��� �� �� ��� ��� �� ��� ��
�������������� ��������������������'�)��������������������� ����� �����������������������
"����� ���� �������������� ��������������������������������������������������'�
)��� �������� ��� ����� ���� � �� �������� ���� ����� �������� ������� ��� ������ ��������� � �
�������������������"������������������������������ �� ��� � ���������������� ���������
����������� ����� ������ � �� ���� �������� ���� ��� ���� ����������� ���������� $ 1&'� ! � �����
���������:� ���������'�$ *&�����������0����������-.������� ����������� ��� �����=�����
.���� ! ��0� $ 2&'� ! � �� ������� �����<��������� ��� ��'� $ %&� � ��6����� ��� ��'� $ &� ����� ����
�� ������ ��� ���� <��� �� �������� ���� )��������� ��� -������� ������� � )�����
,<>�)-�)/�� "����� ���� ����� ��� ���� ( ������ �������� ?� ������ ������� ,(�?�/�
�������������� $ 3&'� -���� ��������� "�� �������� ��� ���� ���� �������� ���@���� 9���� ��
,���9/������ �������"��������� �������������������������"������ �� �(�?����������
������������� � �������� ��������� $ 4&'� 9�"������ ����� �� ���� �"�� ����� �������� ��� ���
�����������"��������������9������������ �������� �����(�?��� ��������������������������
�������'�-������ ��������������������������"���������������������������9�������������
�0���� ����� � � (�?�� �0�� ���� ��� ���� ���� �������� (�?�� �� � ���'� 6��� �0������� ����
� +�
���9������A���� ���������� �����B�"����������������������������� �� ���0����(�?��
����� ���� ����� ��� ���� ���� �� � ����� ����� ��� A���� ��� �������� �����B�� A6�������C��
�������B��� ��A�����C��������B����� ��������'�! ������ ���� ���������������������������
������ ���� ��������� ��� �� ����� ��� � �;��� ���9� ����������� ������ �� #��� ��� ��
�������� ��������������������� ���������������(�?���� � �����������������'�
.���� ���� ����� ����� �������� ���� ���������� ����� �������� ������� ��������� �������
.�������� $ D&��.���� ! �������� �> �� �� $*5&������� �E���� $*%&����������� $* &�� � ��
)�0F��� $**&�� ��� ���� @���� �� ��"'�( ����� ������������ ����� ������ ��� ��� ��� ���������
��� �������� ��������� ���������������������������������������� �������� ���������������
��� ����������������������� ������ ����� �������������� ���������������������� ������
������������� �������� '�6����0����������������A��������G���B��� ������� ��� �������� ��
�����������A��������G��������������� ������� ���������B��A��������G����������� B��A�������B��
���A������������B����� ��������'�-������ ������������;������������� � ��������������������
� �������� ��������������� ����������������� ����� ������������������ �������������������
����"�������������� �������������������� ��� ��������������������������� �;��������� ����'�
)�� ����������������� ����������������������������������0�������������-.���������������
����������������������������������� ���������������������'��
6� ������������� ��������������� �������������������������� ��������������������������
����� �0�������� ����� ���� �������� � ��� �� ������������� ������� ����� � ��� ���� ��� �������
�����������������'�(���������������������������� �������� ������� � ������� ������ ������ ��
���������� �������������%������ �������� ���������������������� �����������������������"����
���� ����� � �� �� ������ ��� 5� �����"���'� )�� �� 6����� ��� ��'� $ &� �������� ���� �0������ ��
������������� �������� �� ������� ��� ������ ������ ���� �� �������� ����������� ��������� � ��
�������� ���� ����������� ���"�� � ������� ��� �� �����;�����7������� � ����� ���'� 6�������
���� ��� ����� ����� ��������������#� ��� ����� ��������� ��������������������������������
� ���� �� ���� ������� ������������������������� ���� �� ���������������'�6����0�������
������� �������� ����� ���� � ������������ ���� ��� �� ��������� ����� � ����� �������� � ��
�� �� ������ ����� �� ������ ���� ����� �� #��� ��� ������ �'� ! � ������ ��� �������� ���� ������
���������� ���<��������������'�$ %&�"���������������������������� ����� ����� ������������
������������������"�� �����������������������������"���������������� �����������������
����"���������������������������������������'�! ������������ ����� ��"������� ���������
����� ����������� �� �� ���� ��� ������ ���� �� �� � � ���� ������� �� ���;�� ��� ��� �� ����
������� ��������������'�6����0������������������������������������ �������������������������
������ $ D**&�"���� ��� ����� ��� �� �� ���� ��� ������ ��� %'5��"������� � ������ ����� �����
� 1�
���������� ����� ��� ���� �� �������������������"����������� ������������������� ���� ���
������ ��� 5' '�)�� �� ����������� ����������� ���"�� � �� ���������� �� ���� ���������� ��� ����
������������������� ����� ��� ����������������� ����9������������� ����������������'��
)��� ������� ��� ���� ����� �������� ��� �� ����� ��� ������� ����� �������� ���� ����������� ��������
��������������"�� ������������������������'�-��������������� ���� ������� ��"��#�����������
���������� � �� � ������ ���� ������0���� ��� ����� �� ����� �� ������ �� ����� �����������
�������������� ����������� ������������ ���$ %&'�-��� ���������������0�������6������%�
���"����������� ��"��#������ ���"���������" �������� ����� ��� �"��������� ���������
�� #���������� ����� ����� ��"��#�"������������������������������������� ����'�! ��������
���� ��"��#� �� ��� �� �3**� � �;��� ����� � �������� ������ �� %�D +� ���9� �������
������� �� ��+�14D�(�?�������'�)���� ���� � �6������%������������������������� ��"��#�
�����������������%+��������4����"�����"�������������������������� ��� �� ��������������
"��#����<��������������'�$ %&'�!�����"������������ ������������������������������� ����� ��
��������������������� �������������� �������������'�( ��������- �������)�����������
<�������� ,-)</� ������������� � $*+&�� � �� �� � �� �� ����� � ���������� ��� ,F52-H�
�� ����0� ��������G��� ��� ���G��� ��������0��� ���� ������0��� �/���"��� �������������
,F51-H�G�������� ��� ����������� �/���"��� ������ ����,F52.H��� ���G���� ������� �/��
�"�� � ��������� ��� ���� ��������� ���� ,�52-H� ������G� �� � �� ����������G� �/�� � ��
� ������������,F5*-H������� �� /��� ����� ������ �����������,F51<H�G������ /��� ��� ��
������ ��������� ��,F5+:H����������/'�-�������� ������%*��� ����� ���� �������������
������ ������ �� ����� � ������������ � ������� � ��� ��� ���� ������� ������ ��� ����-)<� ����'�
)�����������������"������� ��#� ���� ���������"��#���� ������ ���� �"����� ���������"� ��
��������� ������������� #�����"�� ������������� ������������������"��������� ����'�
�
3. Similar side-effect profiles reveal common targets
<� ���� �� ������ ��� ����������� ����������� "��� ���� ���� ����� � ��� ��� � � �����������
��������� ��� �������� ����� �������� ���� ������ ���� �� ����� ��������� � �� ��;�� ���
������������� $ %&'�9�"������ � � ������ ��� ��� ����� ��� � ������ ���� �0�� �� ���"����� ��������
����������� ������������� � ������� ����� � �������� ���� ������� � �� ����� ��� �0������ � ��
��������������������� ���� ��������������������������� �� ���������� �������������� ���������
��������<�7�:?���$*1&��E.�E�$*2&��:� �� �.:�$*3&��� ��!(E9-����$*4&'�-��� ����
�����;���������������� ������������������������� ������������������������������ �������� ������
������� ���� ���������� ����� ����"�� ���� �������� �� ���� ������� ������ ��� �� � � ���� ��������
�������� ��� �� ������� ������ ���� ������������ �� � �;��� ��������� ������� $*D&'� ! � ���� �" �
� 2�
������� ����� ������������#�$%2&���������������������"������������������������������������
�� ������ ��� 3�D3D� � �������� �� "���� ��� �� ���"�� � %�%1*� ������ � �� %�423� ��������� ���
"�����1�*%2��� ������ �����������A������B�,�-��������I�2/'�F������������������� ���������
����������� � �������� �� ����"����� �0������ ���� ���� ���� ��� ��������� # �" � �� ���������
� ��� ����5'*3J��������������������� ������ � � ������������������������ � �������� ������0�
,%�%1*� 0� %�423/� � �� ����� ����������� ���� ����� ����� ����� ���� ���������� �����������
� �������� ���������������������� �����������$%+�%1&'�
6����� �� � � ���� ��������� ��"��#� ����� ���������� ����������� �� ��� � �� %+� ������
�� ������ ��� ����������� ������������ � �� ����� ����� ����� ����� ����� �� #�� ����� "����
��� ��������������������������������������������� ����������������������� 1J�� �������������
����������� E� ������ ����"� 5'%� ,������� � � �������� � � 6������ %/� $ %&'� 6���� ��� ����� "����
�� ������������ ������������# �" ����������������������������������������� #����"�� �
G������ �� �������G��� ��"������ ����������� ������������� �������� ������� �������������
���# �" ����������� ���������������������$ %&'�! ���������������������������������"���� �
����"��#����<��������������'�$ %&��� ������������������ ���� ������ ���������������������
���� ���������������� ���������������������������'�)����"������ �������������������������
�����G��� ���������������� ��9%����������,�K��L�D'%/��G������ �"����������� �������������
� �� ��"� ����������� ���� ���� "��� � ����� ��� �� ,�K�� L� +'2/'� - ������ ��� ���� �� #��
��� �������� ������"��#�"������"�� ��� ���G���� ���� ����0� ����"��������� ������������
� � ���� ��"��#� ����'� ! � ����� ������ ���� �������� ������� ��� �� ����0� �� ��� ���� ������
���� �� �� ������ � � ��� �������� ,�K�� L� 3'+/� � �� ����� �� ��� �� ���G��� � � ����� �������
�� ���������"����� �����������,�K��L�1'%/'��
6������ ��0������������"�������������������� ������ ���������������������"�� ������
�������� ������������������������������������������������������������������������ ��"��#�
����'� F���G��� �� ��� � � � ���������� �� ���� �� ���������� ��� �� ���� �� � ���� ���� ��� ����
������ � ����������19) -�,�K��L�4'%/�� ��������������0������������� ��������� �������������
������� ��� ���� ����� ���������'� ! � ���� ��"��#� ����� ,6������ %/�� ���G��� �� ��� �� #��� ���
�����0��� ��"����� � ����� ���"�� ��"������������ ���� ���� ���� 19) -� ,�K��L� +'D/'� ! �
��� �� �����0��� �� ��� ����� � � � ���������� �� "����� ���������� ����� ,�K�� L� 4'+/� � � ����
���������� �� �� ������ � � ��� �������� ,�7�)/'�( ���� ����� ��� ������ �� ���������� ����
����� ���������������0������������������������ ���������7�)'�( ����� �������������� �
�������������������� �������� �������"��������� ����� ������������������������ ���G��� ��
���"�������������������� ���������7�)�,�K��L�2'3/'�6����"� ��� �����������������������
���������������� ��E��#� �� ����������������������������� ��.*����������,�K��L�4'+/�� ��
� 3�
��������������� ���������������������� ���������� �������������������'������� ������� �����
"����������� ������������������������ ����������0��� ������������������ ��������.*��� ������
� ����������0������ �������� �������� �������� �����������"��#����<��������������'�,�K��
L� 1'3/� $ %&'� >�������� ����� ����� � ������� ������������ ������ ���� ���� ��� �� �������� �������
��� ������ ����������������� ���������� ������������"�� ��������� ��������������������
�����������"���� �������������������������������'�
��� ���������� ����# �" ���������������������������$%2&��� ��������������������
������ ����� �������� ���� ��� ������ �� ��� �� �� ���� ������� ���"�� � ���������� � � ���� ����
������� ��"��#����� ������������������� ����������������'�-����� ����������������$ %&�������
�������� ������� ������ � ���� �� ���� � �� ������� �� ����� �������� ���� ��� ������� ��������
���� ������� ����� �������� ����� ��� ����� '� ! � ����� ��������� � � � ������� ��� ���� ���������
�������������� ��������������������%+�������� ����� ��"��#������� �����������������������
����������������������������������� �� ��������'�! ��������������������������������� �������
�������������������������� ����,M15�μ�/����������15J������������������ �������������� ��
9%� ��������� ,%5/�� ������ � � ��������� 19) -� ,D/�� ������ � � ��� �������� ,D/�� ������ � �
��������� 19)%-� ,4/�� � �� ���� ������ ��������� α%-� ,4/'� -�# �"����� �� ����� ���������
���������� ����� � � ����������� � �������� �� ���� ���� ����� ���������� � ������ �0����� �����
�� �� ����� ����� � � �������� �� ���"�� � ������ ����� ������ ���� ���� ��� ��� ��� �������
$%+�%1&'�
)�� ����� �� �������� ��� ����� ��������� �� 6������ *� ����"�� ���� ������� �� ���� ���� ����
���������� �������������� �������������������������������������� ����� �6������ ��� ����� ��
�����������������;�� ������������ ��� ����������������� ����"����� �������� ����������
�������������� ������������� � ����������19) <������ ���������������α -�������� ��.*�
���������� � �� ���� ������ �� ,.-)/� � �� ���� ����� �� ,F7)/� ��� ���������� ���� "�����
������� � �������� � ����� � � ������ ����� ������ "��� ���������'� ! ������� ����� ����� ��� ����
��������� �����������, �������19)%-��19) -��.-)��F7)��� ���7�)/������������������
��������� � ��� ���� �� �������0��� � �� ������� ���������� � ���;�� ������������ ��� $+5&'�
-�� �� � ��� ���������� ���� ������ ����� ������������� ������� � �������� �� ,�-�������� I� 1'5/�
"���� �� �� �������� ������ ��� � ���� ����������� �������� �������� ,����� ����/'� F���� ������
��� �� ���� ������� �� ���� ���� ���������� �� ��"� ����������� � �������� �� ����� � � # �" �
,���#��� "���� � � ����"� � � 6������ */�� ������� ���G��� �� � �� �����0��� �� "���� ����
������ ��.*������������ ������������"�������������� ������� ����������� ���������.-)��
F7)��� ���7�)'��� ���������@���������������������� �������� ����������������������������
� 4�
��� �����������"�� ��������� #������������������������������ ������� ��������������������
���������� ��� �������� ��������#������������ ��������0������ ����������������� ��� �����
����������'�)��������������������� ������� ��� ������ ��������������"�� ������ ����������
� � �� ����������� ��"��#� ������ ������� �� � � ����������� �������� �� ��� ����������
������������������������������������������ ��������������������'�
�
4. Expert opinion and conclusions
)��� ���������� � ����� ������ �� ������ ��� ����������� ����������� ������ ���� ������ ����
��������������������������� �� ������� ����������������������������������������������
��� ����� ������ ���� �� �������� ����������� ��������� � �� ����� ����� ���������� �� �� �� #�
���"�� � ������ ����� � �� ��� ����� ����� ������ �������� $ % *�+5&'� )����� ���� ��"�����
�������� ��������� �� ��� ���� ����� �� ����������� ��� ������� �� ���� ����������� ���"�� � �����
���������������������� �� ���� ���� ������ ��������������� ������������� ������������������
����������������� �������� �������������������'�
=���� �������� ��� ������� �� ���� ����������� ���"�� � ����� ����������� ���������� ���� ���
�������� "����� ���� ��� ��#�� � ��� �� ��������� � ����� � � ���� ��������� ���#� ,�� �� ����
��������� ��� ����� ���� ��� ������/�� ����� �� �� ������ � ,���� ����� �������� ���� �������� ���
�������������������� ��������/��� ���������������� ���� ���,��� �;�������������������
������������� ���������"������������������� ��� ������� �� ����������� ���� �� ����������
����������� ��� �������������/'�<��������� �� ������������������ ����� ����������������� ����
��� ������������������� �'�! ����������������������� ������������ �������������������������
����� �������� ����� ����� �������� � �� ������ ���;�� ��� � � ����� ��� ��������� ��� ��������
������� �������������"����� �������������� �$+%&'�! �������� �������������� ������ ����������
���� �� ��� �������� �� ���� �;���� ���� ����� �� � �� ��� ������� ��� ������� �������� �������
������� �� ��� ������ ���� ����� �0������� �����#�� ���������� � � ���� ������� ����� � ��������
����������� ��������������� ��������-.���$3&'� ! ���������� ������������� ����� ������� ����
������ ����������� ����������� ���� �������� ��� � � � ������� �� ��������� ��� �������� �����
�������� ������������������ �� ���� ������������������� ������������������� �����������
�����������$ %&'�
=���������������������� ��������������������"�� ����� ������������������ ���������� ��
��"������������������� ��������0������ ���������$%+�%1&������ ����� �������������� ��
������������������ ���������������������������������������� ���������������������"�������
#������������������$+ �+*&'�E������ ��� ���������� ��������������������� �����������������
��������������������������������� ������� ������ ������������������;�� ������-.���
� D�
� � ��������� ��������� �� $ +�++&'� 6��� �0������� � � ������ ��������� � ������������
������ ������������"��� ��� ������ ����������� ��"��������������������������������� �
������ �� ������ ���������� ��������� ��������������������� �����������������������������
�������� ���� ��� ���� ������ ��� ����������� ����� "����� �����"���� ��� �� �������� ����������
������ �� �������������������'�! ���������������� ����������������#��� ����� ��������� �
����� � � ���������������������������� �� ���� ����������� �������� ����� ������ ���� ���� �����
������������������ ��������������������� �����������������������������������������������'�
)������������� ���� ����������� ���� ������������� ��� �� ������� �� ����������������� ����
����19) :�����������������F����������������������� ���� ������� ��������� ����������
�0�������������������������� �������� �����$+1&'�-������ ���������� �������� ������������
��������� � � �� ��� ��������� � ���� � �������� ��� ����� ���� � � ���� �� ������ $+2&� � �
�� ����� �"����������������E+15�� G������������������� ������������ ��������-.���
$+3&'�
:����������������������� ��� ���������������$+4&'�-������ ������������������ ������� ��
"���� � �� �� ���� ������� ������ ��� ��� ���� ����� ������� �� ��������� ��� ����� ������������
���������� ��� ���� ������� ���� �� �� ������ "���� ��� ����� ����� ���� ���� ����������� �
� ��������'�)�������� ������������� �������"���������������������������#� �����������������
���� ����������� �������� ����� �������'�)��� ������� ��� ������������������������� �������� ���
������������������������� ����� �� �������������������������������� ������� �����������
����� ������� �'� -�� ����� ��� "�� �� � �� #� �� ������ � ������ � ��� � �������� �� ��� ���� ��#����
� ���� ��� ��� ����� ����� �������� � � �� ����������� ������ ������ � ��� ���� ����� �� ��������� '�
9�"������ ����� ������ ����� ������������ �� �"��� ��� ����#���;������ ���� ���"����� ������
����� ����� ��� ���� � �������� ���� ����� ������� ��� � ���� ����� ��� ������ � ������ �� ���
� �������� �'� )�� �������� ����� ;������ �� � ��"���� ���� ��� � �������� ��������� ������������
������� ���� ������� ����������� ����"����� � �� � ��������� �� ����� ����� � ��� �� ��������
��������� ��� ����� ����� � $+D�15&'� 7������� � � ����� �������� � ������ ����� ���� "��� ����
� �������� ������������������������������ �������������$1%&'�
�
Acknowledgments. )���� ��������� "��� ���������� ��� ���� ��� ���� ! �������� ��� ������
<������ !!!� � �� ���� �� �������� ��� <�� ���� �� ! �����N � ,���@���� :!> 5545 * D/'�
6� �� �� "��� ��������� ����� ���� 7������ � <���� ���C�� 3��� 6����"��#� E���������
,6E3O 553 5%*/�� � ���� ��� �� ������� �� �'� %14+3� ,7(-.�� ���@���/�� � �� ����
! �������������� ���! ����������� ������� ��������� �� �'�%%155 �,�)>P����@���/'
�
� %5�
��� ����������
%' 7.=-�.�� !���-�>F�>F� �KH�-������� ����� ������� �H� ���� ���� ��� ���� ������ � ���� ����� �'�
� �����, 555/����H% 11% 1D'�
' !-<>�!F!�K���K�-(��� ���� �>.7F�.�� ��� �H�=�� � ����� ������ ��� ���'�� ����� , 553/�
���HD31D33'�
*' -�9:(�F�))��)9>��K:H�.���� ��������� � �H� ��� ����� �� � ���������� �� �"������ ���� �0���� ��
�����'�� ��������������������, 55+/��H23*24*'�
+' 9-(:7F� ��� :-)7� -H� .������ � �������� �������� ���� ���� �������� � ��� �������� ��� ��� � � ����
���#��� ������'���������������� ��, 55D/���H*+**13'�
1' 9Q��-�K�?��R-F��>>)977�)�-<H�E������������� ��H���������� ���� ����������� ��� � ��
�������������������'���������������� �� ����, 554/���H3+*31 '�
2' -�-S!� 6>�� �(F� 9�� E7��S� �H� -������� ����� ������� �H� �� �����"� ��� ������ �� �������'� ��� �����
�� �� ����, 555/���H%5D*%%5%'�
3' )�!6!�T���E-�!7F)7�-��<>?>�-�E����� �H�.������ � ��� �������� ���������������������������
������� ����������� �� ��������������� ��H�"�������� �������� ����U��� �� ������������������ ��
, 55D/���H%%32%%4+'�
4' K�7��-�<���9>�R-)9�.���>-?�K!��?���� �H�E������� ��-.�7������������� ��������������H�
����:��E�� ����������'�������!�����������������������, 55*/��H+35+45'�
D' �>)9�:?���9766?7��.���K�>7V7�=KH������������� ����������������������H������������� �
������������������������������������ ������G����� ��'�� ��������������������, 55+/��H*1**1D'�
%5' =9!)7:�7-.����9-�>F����:>�-F!<�.��(�:-F�?H�! ���������������������������������� �H�� �
���� ��������������������������������������� �'���������������� ��, 551/���H%+ %%+**'�
%%' �-F(!F7))!��<�� )�!�)-F!6!�>(V!��H� �7�� ���������� ��� ��� � �� �������� ����������'�
� �����, 552/����H+2*+2D'�
% ' �>)9�:?H�.������ ������������������������'������������"����, 553/����H2D'�
%*' <-�7������7�)�7�� �H� -� ������� ����� ��������� ��� ����� ���������H� ������ � � ���������������
��������'���������������� ��, 55D/���H+3D+41'�
%+' �7�)�7�� ��� �7>�!E(!�-FW� 7�� R-?R7�.7� ��� �>?W� �RH� .���� �������� ���H� ����
-��������������������������� ��"��#�'�� ���#����������, 554/���HD4*D4+'�
%1' �7�)�7�� ����7>�!E(!�-FW�7��R-?R7�.7���� �>?W��RH� )��� ��������� ��� �����������
� �������� �H�������������� �� ���� ������������������ �����������������'�"���#�������, 55D/��H%51%
%513'�
%2' R>)�!���7�)�7���H�.���������� ��"��#�'�"���$� ��, 5%5/���H%5%+'�
%3' K7!�7�� ���� �>)9� :?�� -��:�(�)7�� :F� ��� �H� ������ �� ������ � ������������� ��� ���� ��
���������'�� ���#����������, 553/���H%D3 52'�
%4' �7>�!E(!�-FW�7���7�)�7���H�?��� ��������������������� � ������������� �����������
��������'����%��������&�����������������������, 554/���H22D232'�
%D' <-�E!??>�� ��� K(9F� ��� -R!F� -<� ��� �H� .���� ������� ��� ��������� � ��� �� �����������
����������'���������, 554/����H 2* 22'�
� %%�
5' K7!�7�� ���� �7)>?-� R�� !�=!F� ��� ��� �H� E������� �� �"� ���������� �������� ���� # �" � �����'�
� �����, 55D/����H%31%4 '�
%' <-�E!??>�����K(9F����-R!F�-<���7F�7F�?���:>�K�EH�.�������������� ��������� ���� ��
���������������������'���������, 554/����H 2* 22'�
' 6?!�!� -6�� ?>!F� =)�� )9-.7!>� E6�� R>?K�-FF� �-H� - ������� ��� ����� ������ �������
������ ������� #������������ ������������������������ ��'�� ���������#����, 551/��H*4D*D3'�
*' :7F.7��-���<97!:7�����?!<K��������'H�- ����������������������������� ��������������� ����
�������������������� ��� �������������������������������������������'�����"�������, 553/��H42%
43*'�
+' R!.-?�.���7�)�7�� �H� ! � ������� ������������ ������� �� ��� � ������������ �����'�"��� $� �� , 5%5/�
���������'�
1' 97F7-��<��:>(�8(7)�<��?!??>?7�?>(X)�-��.7>(?7)�E���-(?7F)��<H�:����� ��
� � � ������� ��� �������� ����� ������� �� ���� ���������� ��� ��� �� ������ � � � �������������� ��'�
��������#����"����, 552/���H3+4323'�
2' =����� .���� ! ��0H� ����HOO������ �������'���O��������Y��������O���� ��O���� ��Y��������O�
GO"����Y����Y� ��0�
3' :>.7F�7!.7�� >H� )��� ( ������ �������� ?� ������ ������� ,(�?�/H� � ������� �� �����������
����� �����'��������'��������, 55+/���H. 23. 35'�����HOO"""' ��' ��'���O��������O����O�
4' ���9H�����HOO"""' ���' ��' ��'���O�����
D' .�������H�����HOO��������' ��' ��'����
*5' .����! �������� �> �� �H�����HOO"""'�����'����
*%' ����� �E���H�����HOO����� �����'����
* ' ��������H�����HOO"""'��������'����
**' )�0F��H�����HOO��0 ��' ��' ��'����
*+' =9>�<���������� ��<� ��������.���������������������������������� �������-)<�������������� �� ��
...������ �� ��� 5%5'�>����� 55D'�����HOO"""'"����' ��
*1' <�7�:?����������,����HOO"""'���'��'�#O��������/�
*2' E������������.��������� � ��E������H�����HOO����'���'� �'����
*3' ?!(�)��?!F�S��=7F�P���>��!�7F��F��!?�>F��KH�:� �� �.:H���"�������������������������
�0������ ������ ������� ��� ������ ���� �� �� �� �� ���� �����'� ������� '���� ���� , 553/� ��H.%D4
. 5%'�
*4' 9-��-��-���9!??���-���>��7��7�������'H�!(E9-�.:H�����!(E9-���������������������
������������������� ���� ���� ���'��������'��������, 55D/���H.245.241'�
*D' -�<!-�7�F-� ��� (��(� >�� >E�7-� )!�� �7�)�7�� �H� �E9-<7H� � ���������� �������� � � �
���������������������'�#���� ��� ����, 5%5/���HD41D42'�
+5' 6?!�!�-6��?>!F�=)��R>?K�-FF��-H�.���������������"������������� ������ ������� �
��"��#������������'����"����������, 55D/���H45*445+2'�
+%' K(9F����<-�E!??>�����?7)(F!<�!���7F�7F�?���:>�K�EH�-���������������������������������
��� �����������������������'�"��������#����, 5%5/��H*+*'�
� % �
+ ' 7K!F������7�)�7�����)7�)-�:H�! ���������������������������������������H���������������������
���� ������� � ��� ��������� �'�#�������� �� ����, 553/����HD 5'�
+*' �>F-F� .H� ��������������� ����������� ��� ������� ����� �� � �� ���� �� ������� �'�"��� $� �� , 5%5/�
��H%32%43'�
++' S-F�?��?(>�9��<97F����P!F�8��97�?H���E���-H��� ������� ���� ������������� ������������� ��
������������ ��� �������� ������������� ������� �� ������� �� �� ������������������� �� �������������� �
� ���������'������'��������, 55D/���H=+52=+% '�
+1' �7)>?-�R���>)9�:?H������ � ������������������������������������������������� ��������������
� ������������������H�������� �Z�� ��� C'��(�����!����������"�� %����(�����, 551/��H*33*43'�
+2' -F-�!� ���� :-!??!7� )-H� :����� �� ����� ��������� ����������� ��������� � � �� �� ���� �����
������������'���������������� ��, 551/���H3%%3%3'�
+3' E!��>9-�7.����E-�K�:KH�<����������E+15�� G������������������� ���������������
������� �'���(�������, 55*/����H ** '�
+4' K!)-F>�9H�-������� �������������������������������� �������������� '�� ��������������������
, 553/��H 5 %5'�
+D' �<97!:7�����<97F�:���!?!K������ �H��� � �� � ������ � ��������������������������������������
�� ��������"���� �� �������� ����� �������� ��������� �������� � ������'� ��� ������ $� �� "����� , 55D/�
��H*54*%3'�
15' )-)>F7))!�FE��?!(�)��-?)�-F��:H�E������� ����������������������������������������������'�
)������#����, 55D/���H *4'�
1%' !F�:(�����=!??-�.�96H�� ������ ������� ���G��������� �H���� ����� ��� ������������ �'�
�� �������, 55D/����H 33 43'�
�
�
������� ��!�
��������������� �[�E�.����������������\�E�.�[�<���� ����������
<�������������?��E����������<��������'����N�4��5455*�:������ ���<����� �������� �
�\�-������������������ �� ���
<������ ������?�������������������� E������� � �:���������� ! ���������� ,�!:/�� ! ��������� �������
�C! ���������N��]������ ��( ����������E������6������.������-��������44��5455*�:������ ���<����� ����
���� �
)��H�^*+�D*�*%251+5_�6�0H�^*+�D*�*%25115�
7����H�@�������`����'���
�
� %*�
"#$%&'�(�)*#+,-�
�
Figure 1. Network of drugs connected by side-effect similarity, with focus on a particular
network path composed of 14 drugs (left). For five drug-pair connections, the probability of
sharing a target higher than 25% and side effect similarity P value below 0.1, as reported in
reference [21], is also shown (values in italics).
Figure 2. The process of transferring the primary target of a drug to its side-effect neighbours in
the network path.
Figure 3. The bioactivity profiles over ten targets of four drugs connected by side-effect
similarity (see Figure 2). The dashed line indicates the activity level of 10 μM. Arrows mark
current missing data for which low micromolar affinity is predicted.
�
� %1�
FIGURE 2
nefazodone5-HT2A=8.1SERT=6.7
fluvoxamineSERT=8.45-HT2A=4.9
D3=?
pergolideD3=8.4
SERT=?
fluoxetineSERT=8.2
D3=5.7 (from ref. [21])
SERT
5-HT2A
D3
SERT
SERT
D3
CF3
N
O
O
CF3
O NH
N
NH
S
N N
NO
O
N
N
Cl
� %2�
FIGURE 3
4,0
5,0
6,0
7,0
8,0
9,0
pA
ctiv
ity
5-HT1A 5-HT2A 5-HT2C a1A a2A D3 H1 DAT NET SERT
Targets
4,0
5,0
6,0
7,0
8,0
9,0
pA
ctiv
ity
5-HT1A 5-HT2A 5-HT2C a1A a2A D3 H1 DAT NET SERT
Targets
4,0
5,0
6,0
7,0
8,0
9,0
pA
ctiv
ity
5-HT1A 5-HT2A 5-HT2C a1A a2A D3 H1 DAT NET SERT
Targets
4,0
5,0
6,0
7,0
8,0
9,0
pA
ctiv
ity
5-HT1A 5-HT2A 5-HT2C a1A a2A D3 H1 DAT NET SERT
Targets
nefazodone fluvoxamine
pergolide fluoxetine
PHQ�
�� �����%9-;�
�
����� ��������������������� ���������
�
����)%������-�,�������+�
�
, ��,������&����HIPI���� ������
� �
����� ��������������������� ���������
��� ���� ��� 4��� � ��.�����/������∗∗∗∗��!����������� .�� �� ��� /���� ��� % � ��� �� (��������� ��� �������
01/�(2�� �������� '�������� �3������������� '4����� ���� 5���� ������ %����
#�� ��� %� �� ��� /��� ��� (��4������ ,�� � ������ � 66�� 7677"� (� �������
!���������$�����
�
!���� ���
'������ ��� ���� "������ �������� �� ���� �� ���� 9�2�,�"��"��� � ������
%���������������9�����:-�����$�������� ��������������������"�$�� ��
����"����&�-������������-����������� �"���PII��,���������$����������������-�
��� ���� ������ ����-� ��� "����� PI)��"�� ��"��&��� ������� ��"����� �������#� =&���
������� ���� ���� � 6��&�� ��� ����"� �"���� ����&��� ���� ���� ��� ��"&���
"��""�� �����"� ��$�����-� �� �� ���"�� �($����� ����� ���� ����"� $�� ���
���� �������� ���� ����� �$������ �� ������� ��� �����"���� ��� ��������
���&��������������$����#�2���&��-�������"������"���������������&��"�������
��"�� PR#R[� ��� ����� ���"�� ����""�� 1��"��� ��� ����"� $�� ��#� ,����
���������"�-����������������������$�����������������������1��"����������"�
$�� ��� �� ��&���"�� ������� ��� ����� ���������� ��� ���� ������� $���"�� �&���
��"�$"�������������&�"� "�#�����������"������������� �����������������
���"���� �� ����� ����� ���� ������� ������ ��� ����� �� �&��"��:��� �����
��$������ ���� $������"� �����$���� �������#� ���� ������ ����� $�� ��� ��
���"�� �"���"� ������� ��� $�� ��� ��� ������""�� �� ���� �"���"� �������
�������������������������������������������������! ������������ 8�,������-�+#��6�������_��#����
�
�������1������6�����������������������������������"��&�������1��"�����
���""���"��"����������"�$�� ��#�
�
� �
������� ������ ��������
���� ������������� �� ���"")��"��"������"����� ���� ���� ��&���"� �������
��� �""� ������ $������� ���� ���� $��$����� ��� ���� ��� ���� ������ ��""������ ����
����"� �"�����������������������@PA#�%�������� ��������"������"�� ��
���&��� �������� "����)��"�� ���������� ����&��� �&�"&��� ����"� ����
������������������ ����"�������"� "�&�"#������"�-� ������� �����PH���������
��&�� ������� ��� 6��� �������� �� ����� "��� ���=���$���� �������������� ���;$���
%������� !"�������� ���� �����"���"���� �=�);$��������� ����� �� ������"��
��"����� �������� ��� $��$�������� $����� �HIIX)HIPP�� @HA#� ��� �� ���� �����
��&����������-� �����%�9�����"��������������2��"����9�2��6������$"���������
$"���$������HIIR)HIIY��������,�"��"���� ������������������,��������&��
��$����� ���� ���)�������$��� �������� �2�%�� ������� :����� ��� ����
,�"��"���� ������%���������������9�����:��,�%�9��@Q-RA#�S���� ������
�&�� �����-� ��,�"��"��� � ������ %��""�,�"��"�� ��$������� �,�%,��� ����
������� ���� �������� ������� ��� �$����&�� ����"� ��� ��� ��� WXP� ������-�
�&����� PVP� �������� ���� HX� $������$� ������� @UA#�'""� ���� ��������� �����
����������""���"��"������� �����"������������������������ ����$�����
���� ������$���������������$� ""������ "����!� �����@WA#�
����������������������"� �"��������&����������������������$�� ��
��"��"������ ��������� �������������� �"���"��������#�����������$��-�����
�������� ������� ��� ���� ,�%�9� ��&�� �""��&�"�� ��������� �"������ WR�
���&�����""���"��"����������"�$�� ��-���������������������������
��� �������������������������� ����$���"���������"������������������
���&�����($�����@UA#�2���&��-���:�������������������(������������&�"����
���� ����$��������"�����$������"���"�$��$������ ����������""���"��"��
����"����&����� ������������������"������������"����$�� �� �"����������"��
���-�����1����"�-������������������&�"&���������""���&�������"�������������#�
'������ ��� ���� "������ �������� �� ���� �� ���� ,�%�9-� ��$������ ��� ��
�
��������� ��� ����"� $�� ��� ����"�� ��$"�� ���� ���� ��""����� �����7�
������� �"���PII�,��$'������`�V#I�� ���� ����$������ �������������� "�����PI)
��"�� ��"��&��� �$%�"��&��� `� P#I�� ������� ��"����� �������� @UA#� ������ $������
������"��&������������������ "�������$���"������ �����������:�������� "�����
������ "�&�"� ��� �������� ����� ���� �"���"� ���$����� � ���&��� �$��� �����
����������"�$�� �����������������������������������������$�������������
������� ����� �������"-� ������ �����$����-� ���������� ���� ��"�$"�� ������
$�������@VA#�
=&��� ������� ���� ��� ��� ����"� �"���� ����&��� �� ���� ��� ��"&���
"��""�� �����"� ��$�����-� �� �� ���"�� �($����� ����� ���� ����"� $�� ���
���� �������� ���� ����� �$������ �� ������� ��� �����"���� ��� ��������
���&����� ���� �����$����� @QA#� S��� ������ �($�������� �� ���-� �� ��
�$������� ��������������� �����������������&���������� �����$����������
�� ������ �������� &�� ����"����� ��� ��"�$"�� $������� ������� ����� ��������
��"��&�� ��������� ���� �� ���"�� ������� @Y)PHA#� ���������-� �� ���� ����(�� ���
����� ���&���-� ������� $������ ���� ��"��&��� ������ ���� ���� ��������� ���
����"�$�� ������������ ��� �� ��������������"�� ��� ������� ����� ��$������
�����������$���"������$������"������$���������������������&��"��:��#��
�
���������>� ����� ������� ��������?�
*������������������$�&"�����������$�������������"��$������������ ����
���������""�� �$������ ��� ������ �����$���� ������ ���� ����-� ����� ��� ��
��������������������$��������&������������""���"��"��������������������"�
$����� ����� ��� �� $������ ������� �� ���� ����(�� ��� �� �"���"� ������#�
'�����"�-������"�� ����������������($"������������(�����������"��:�����
��������"�"��������$������������"��&�����������������"�$�� ��#��
��� �&�������� ���� ��$��-� �� ���� ��� H-URY� ������ ���� ��$"��� ����� �����
��6���$� "���������-�����"�-���=,��� �@PQA-�!*%!�@PRA-������*��@PUA-�
� �
���� ��!2'�� � @PWA-� ����� ���� PX-HUI� ����)������� ���������� �&�����
P-HRQ� ��&���"� �������� ����� �(������#� ��� �� ������ ��������� ����� ������
��$�����������������"������)��������������������������""����������������
"����� &������ ��� "� ��������� ����� �"�����"�� ��$������ ����� �� ��"�$"��
"����$�� ������� ���� ����-� ������������� ���� ��������� ��� ���������
����� �� ��� ����#� ��� ���� ���$��-� �� �� ����� ���� ��������� &�"���� ��� ���� �����
��������� ��$�������(��"�� ��������� ������� ��������������������� ���������
���� ����������������� �����-�����&���������������&�"��������������#�8����
��������� ��$��� ����� ��������-� ����"�-� $T-� $T�-� $��UI-� ���� $=�UI#�'�
��������� ���"���� ��� ���� &�������� ������ �� ��$������ ���� ��"�$"��
��������� ����� ��� ���� ����� ��$�� ���� ���� ����� ������� ��&��"��� ��� �&������
��������� ��&����� ��� �#� I#U� "��� ����-� ����$��&�� ��� ���� &�"��� �����#� ��� ����
���-� �� ����"���� Q-WPY������ ����������� ��������� �������������� �&��� �������
��"�$"�� ������������� ��$"��-� ��$����� P-WQQ� ����������� ��������� $T�
����-�P-WIX�����$��UI�����-�QQP�����$T������-�����RU�����$=�UI�����-�����
�������&�������$��� "������ ������$��������� ������������������������������
����������������������#�
'����� ���� Q-WPY� ������-� P-QWU� �����$������ ��� ����� ������� ����� YXI�
�������QR#X[������������"�� ���������������������� ��$����������"�� �������
���� �&�"� "�� ���� ����� ��"��&��� ������ ��"�� ���� �� �$$"��� ��� ����#�
���������-� ����� ���� �&��� ��� ���� �������� H-HUQ� ����� ������� ����� P-WUY�
������ �������� ���&���� ������"�$"�� ������������� �&�"� "�� �� ���� $� "�
�����#�8������������������$��$���$��&�-�������"����PIYQ��RY#P[�-�PIQI�
�RU#V[�-�PHW��U#W[�-�����PR��I#W[�����������$�����������������$T-�$��UI-�
$T�-� ���� $=�UI� ����-� ���$��&�"�B� ����� �� ������� �&������ $���$��&�-� �����
������ UVH� �HU#R[�-� YUW� �QY#I[�-� ���� YHU� �QW#W[�� ������� ���� ���������
������������������H-�Q����U-���������������U��������-����$��&�"�#��
���� ��(�� ���$� ���� ��� �"���� ���� �""� ����� ������� ���� ��&��� ������ �����
����������������&�"������$'������`�V��������"���������������#�'�����"����P-HXQ�
�
����� ������� �����XVI������� �������-����� �"����� UU[���� ����� �VIW�� ����
��$����������"�����$T�����#�S������$��������$"�������-������������HVQ�
�HP#P[�-�RRI��QR#I[�-�����UYI��RR#X[������������������������������������
����H-�Q����U-���������������U��������-����$��&�"�#�8��""�-��$$"���������"�������
$%�"��&��� `� P� ������� ����� $������ ������� ���� ���� ������ ������� ���� ����
�����������������&�"� "�-�������"��������RPR���������������$��������&�����
QWY� �����-� ���� �&��� UV[� ��� ����� �HQV�� �������� $T� ����� ��"�#� 8���� ��
��$"�������� $���$��&�-� ����� ������ PUQ� �QV#I[�-� PUW� �QV#V[�-� ���� PIU�
�HU#R[���������������������� ������������������H-�Q� ���U-���������� �����U�
�������-����$��&�"�#��
��� �������-� �������� ���� �� ����"� ��� ��� ��� H-URY� ������ ���� ����
��������� ��������� �&�"� "�� ����� $� "� ������-� ��"�� PWUY� ������ �WU#P[��
������������� ��������� ��������� ������-��������XVI��������QY#P[�� ��"�""���
������� $������ ������ ���� QWY� �PR#R[�� ��$"��� ���� ���� $������ ����
��"��&�����������������"�$�� ��#�,�������������"�-����������������������
$�����������������������1��"����������"�$�� �������&���"�����������������
����������������������������&�"� "�#�'����� ��� ���&�����8�����P-�HW#V[�
��� ������ ���� :����� ������� ���� H� �������� ���"�� �� ��������� ��� ����"�
$�� ��-�������������$���������������������6����PH#V[��������������:�����
���������������������U��������#����������-��$�������&���$'������`�V�����
���"��������������-�UW#I[��������������:����������������H������������"�������
1��"����������"�$�� ��-�������������&�"�����������""������������PY#P[�
��������������:��������������������������U��������#�����������"�����$������
���� ��"�&���� ��� ����� ��$"�������� ���� ����-� ���� ����� ��� $������� �(����&��
��������������"�$"������������������"�$�� �����������@VA#�
'� ����"��� ���"���� ��� ���� QWY� ������ ��"�""��� ���� ������� ����"� $�� ��
������ ����$���������� ��"��&��� ��&��"��� ����� ����� ��� �� "������� �� ����
��������� "�����#� ���� "������� "���� �� ��$����� ��� HRY� ������ ����� ����
����������� �� ��&��� $'������ a� V� ���� ���� ������� ������ ����� ���� $������
� �
������#�=���"�$����������$��������&���(��$"����� ����"����������������"�
$�� ��#� '�� ""��������� �� 8����� H-� ���� �����$�������� ���� �� ������� �������
�$TbY#VY�� ���� ���������)��$���������������� �����$������ �%=��������������
������"��&����&��� ���� �������� �������� �������� �������������� ���&�"� "�-�
���� "������� ������� ������ ������ �$TbU#XP� ���� ���� ������� ����"��"���
���$����,P�� ����"���"�� �"����������$��������������������"�$�� ��#��
��� ������-� �� ���� ��� PHI� ������ ���������� �������� "���� ����� ������ ����
$��$����� ��� ��&��� $'������ `� V� ���� ���� ��� ����� ��������� �������#�
9����$��"���������$��������&���(��$"���������������"����������������"�
$�� ��#� '�� ��� �� � ���&��� �� 8����� H-� ���� �����)���������� ���"�
�����$�������� $�������� ������� ������� �$TbY#YU�� ���� ���� �����)��$�������
����$��$����������$�������9=����������$�����������&���PI)��"����"��&���
������� ���� �������� �������� �������� �������������� ���&�"� "�-� ������������
����%=����$TbV#VP�-�������������$����U)2�H'��$TbV#UX�-�������������2P�
���$���� �$TbV#HH�� ���� ��""� � �&�� ���� ������� �������"�� ������� ������"�� ���
����"�$�� �� �����#����� �(��$"�����"����� ���� ���� ����� ������$������
���� ��"��&��� �����-� ���� ���� ����� ��� ������ �������"� ������ ���� ����
��(���������������������������������-�����������(������� �"���"�������-�
������ �������� ��� �� ���"�� ��"�&���� ���� �"�����"�� ��"����� ���� �"���"�
���$������ ���&��#�
�������� ������������RPR�������������1��"�����������"�$�� ���������
�$���������� ���������$������������"��&�����������$�����������8�����
Q#� =��� �"�� ��$�������� �� ����� ������ ���� &��������� �M�� ���� �"��7� �M�� ��
��"���������������������������������&�"� "��������������������-��������""-�
�����-�����"������"������:������������������������������������������
����H� �������-�Q� ���U-���������� �����U� �������-� ���$��&�"�B��"��� �����������
���� ���� ��6��� $������ ���"��� ��� �����$���� ��"�&���-� ���� ���-� "��-� ����
��""������������������������������������$��������������������M���-�����
$�����)��$"������$������!���-�������������� ���#������������"�����$�������
�
���� ���� ��������� "������ ��� ����� ����"� $�� ��� ������� � �&�-� ������ ����
�"��� ���� "��� �����$������ ��� ���� PHR� ����� ������� ����� PHI� ������ ����-�
���$�����$"��������������"��&��������-���&��$'������`�V�������$������
���������������$������������#��
S��� ���$��� ��� ���� ������� ��� ���������� �&�"� "�-� �� �� � ���&��� ����-�
��"��VI#U[��������"������"�������"������������������������"���$%�"��&���
&�"���� �������P#I�����H#I-�YQ#P[���������"���� �&����$%�"��&���&�"������
H#I� �����$���� ��� ���"")� ���� �����)�M��� �"��#� ������ ����"��� ��$������
����� ����� ����� ��$"�������� ���� ����� ��"��&��� ���� �������� ��"����#�S���
���$��� ��� $������ ���"��-� �"����� ��"�� ��� ���� ����� ����"� $�� ��� �RR#V[��
��&�� ��� $������ ������� �� �!��� $�����#� 2���&��-� ��� ���� ����� ������ ����
������)��"��&���$"���������������""�������$����"��������#�S�������������
������������$"���������$����-� ������������������������"���&�"� "�������
$� "��������������"����"���� ����� ��������� ����������� �����������M�����
�����������"��&�����������������������!�������$���������������������"���
��������������$$"�������(��$"��������"��&�����������������������������"���
��� �������#��
�
������������� �������� �����
���� �$$"����� ��� ���� ������� $������ ���� ��"��&��� ������ ���� ���������
����"�$�� ����������������������""���"��"��������������������������
������� ���� "���� ��"��&��� �&��� ���� ������ $�����#�'�����"�-� ���� ������)
�����������"�$�� ����""� ����������������������������������� �������(�P�#�
'����������� �&�-� ��������������"���&�"� "��$� "��������������-�������"�
���QWY���������� ��1��"����������"��$�� ��-���$�����������"��PR#R[��������
����"� ��� ��� ��� ������ ��������� �� ���� �����#� �"���� ��$����� ��� ����
��������YU#W[���&��"��������YXI��������QR#X[����&��:�������������������
�����������������"�-�WUQ��������HU#W[����&����������������������������������
� �
������� ������������$'������`�V-�QYU��������PU#P[����&��������������������
��������������������-�$'������`�V��������"���������������-� �����"���������������
��"��&��������-����������"��������HUH��������X#X[����&��������������������
����� ����� ���� ������-� $'������ `� V� ��������� ����� ���� ������� �����""-� ��� ����
����� ���� ��"��&��������������������� ���� �������� ��������$'������`�V-�
�����������������"��&���������������������������������������#�����"������
��������������""� �������������������������� �������(�P�#�
'�� �(��$"�� ��� ����"�$"�� $�� �� ����� �� ���"�$����M��#�'�� ""��������� ��
8�����R-� �������$������������ �������������� �$TbY#WY�� ���� ������$�����
*H� ���$���#� 8��� ���"�$����M��� ��� 1��"��� ��� �� ���"�� $�� �-� ���� ���������
�������������������������"�� ��"���������V#WY���������"���#�2���&��-���������
�"�������$������ �$TbY#R�� ���� ���� ��������� ���$����U)2�H'� �2��H'����""�
�����������"��&�����������������-���������������������������"��������������
$�� ��� �� ��������#�'�� ���������-� ���� ���"�$����M��� ���1��"����������"�$"��
$�� �-�����������������������������������������"�� ��"���������V#R���������
"���#�������-������������������"���������������:��������$������-����������
$������������������� ������� �� �"�������� �������"���$TbV#HY����� ������������
2P����$���-�2�2P�#����������-����"�$����M������"�� �����""��������������
�� ��"�$"�� $�� �� ��� ���� $�� ��� $���"�� ������� �� ���� �������� 2��H'� ����
2�2P#� %��� ���� ��� ��� ��� $�� ��� �������� ���"�� �� ���-� ���"�$����M���
���"�� ���������������������"�$"��$�� �����"�&�"�H#�
=(������� ���� ���"���� ������ �����-� ���� �������� ������� ����� ����
��������� �""� ����"� $�� ��� $������� �� ���� �������6��� $� "� ��������� ���
�������������� @PQ)PWA-������������ ���������� ������������&���������$�� ���
$���"��#��������"-�QR-RWI����""���"��"���1��"�����������"�$�� ��-��������
HV-RUX��������"��$�� �������UHV�������������V-IIP�������"�$"��$�� �������XUX�
������ ������� $���"��#� ���� ���� ����� ��� ���� ��� ��� ��� ������� $���"���
������"���&������������$�� ��"�&�"���""�����������8�����U#�����������������
�($����� �� ������"� �($"����� ��� $��� "�� $���"��� �$��� �������� ����
�
��� �������������-���������&���������$�� ���$���"��������������$�"���������
$�� ���"�&�"��������#�����-���"����"�$"��$�� �������RQX�$�� ���$���"������
H�����������"�� ���������-���"��WP�$�� ���$���"������U�������������������"��
�&����#� ���� ���� ��$������ ���� ��������"� ����� ��������
���������]�""����� ���"�� $������ ���� ��"��&�� ��$������ ������� �����
$"��$��������$�������&����� ������������"�$"���������#��
���������-�$�� ���$���"���������������������6���$���������"����������
�����������������������������#������������������""�$�� �����������������M�����
����!���-�����$�� ���$���"�����������������M���������!���-����$��&�"�#�
'""�������$�� ���$���"���������$�� ���������������� �"������������������������
��6��������$�������"�����#�#-���������"�������"�������$���������������$"��
���� �������������#�'����� ��� ���&��-���M����$�� ���$���"����$$�������
�������$�$�"�����������!�������������$�� ���$���"������$�� ��"�&�"�������P�
���U-���������$�� ���$���"������������� ������������������ �"���������
��������� ���"��� ����� ��� �� ���� ����� ������ �$���� ���� $�� ��� $���"���
��$����� ��� ����� ����� U� �������#�'���-� �� ����"�� �� ��������� ����� ���� ����
������� ��� ���$"�������� ��� $� "� ��������� ����� @VA� ��&��� ��� ��:�� ����
$���������"���������������-�����$��&����������$"������������$�������
��������""���"��"����������"�$�� ��� �����"����1��"���������#�
�
�� ���� ����������������������
�������"����$���������� �&�������������&���������$�� ���$���"���$��������
���� ���� ����-� ������ ����"� $�� ��� ��"��&�� ���� ���"�� �������-� ���""�
��"��"����(��� �����$�� ����"�$"�� �������� ���� ��"��&����������&��� ���� �����
��������-�$�&��������������������������������$�� ������ �"���"������������
����������"�&�"#���������������������������������""�������� �������&�"��
���������� ���������������&�����$"����$�� ������������������ �"���"�
�������-� ���� ��� �""� ��� ���� ��� �� $������ ���"�� ��� �""� $������� ��� ��
� �
�����"�$������#�'�����""������&���(��$"�-�8�����W�������������������
$�� ����������������������������$�������"�#��
2������� ���$����� ���� �� "���� ��� �!���� ��$����� ��� ����� ��� ���-�
����"�-�2P-�2H-�2Q-� ����2R� @PVA#�'������� ���� �""� $��� "�� �� ������-�
��$"���� $�� ��� ��� ���� ������ "���� ���"�� ��1���� ���� ���������� ��� PR�
����"�$�� ��7�R����"��$�� ��-���&�������������������������������&���"�
��� ���� ���� ��"��&��� �&��� ���� ����-� ���� PI� ��"�$"�� $�� ��-� �&����� �""�
$�� ���$���"����������� ����������������������������&���"����$�������������#�
����($"����� ����������� ��������������������� ������6���$� "� ��$��������
����������������-����""���"��"����&�����PI������������PR�$�� ���$���"���
��"�� �� �������-� U� ������ ���� ������ ����#� ���� ���������� ���� �������
$���"��� ��� ������ ��"��"��� ���� �""����� �� 8����� W#� ��� ���� ��������� ��$�
$��&���-� ���� ���� �����$����� ��� �� ��������� �� ������ ��� $�� ��� ��������
���� ���� $������ ��� ���""���"��"��� ���� ���� ���$���� �� ���"����� �� �� �"���
��������-� "�:� �������"��$�����-�"��������� �������:"��$�����-����������
��������������������������������������������������"���&�"� "��������
$� "������#��
��� �""� ����� �������� �� ��$��������&�� ��$����� �� $��&���-� �����������
�&���$������������������""���"��"����������"���������$������������"��&���
������ ���� $�� ��� �� �&��� $���"�#� '����� ����-� �$����$�����-� ������-�
$��"����-� ����������������� ��"����� ��� ���� ���"��$�� �� ��$��������&������
����2P-�2H-�2Q-�����2R�$�� ���$���"��-����$��&�"�#����������-��$�������
���� ������ ��� ��� ���� $������ ���� ��"��&��� ������ �����"�$"�� $�� �� ���� ����
$�� ���$���"��������� ������2H-�2Q-�����2R����$����#������������� �����������
������""���"��"�����"������������"�$�� ������ �������$��&�� �������$���"���
�������������������� ���������������������������������������$����#�%����
������������������������&����$������������������������""���������$����������
���$�� ���P-�H-�����R����� ����������������2H-�2R-�����2R-����$��&�"�������
������� ���� ��&�� �������� �"��� ���� �������"� $������� ������ ����� ��������
�
���$����#� ���� ���� $��$���� ��� ���� ������� ��"����� �� ��� ""�������� ����� �� ��
���$���""�� $��� "�� ��� ��������� �� ��$"���� ���� ��� ���""���"��"��� ����� ���
������ �����������"����������������$��������������$��������$�����������""��
$�� ����$����"���
������������� �"���"�������#�������������"������������������$$"�����������
������ �������������������������������"�" ������""��������� ���������
��&�"�����������������""��������� �����������������������$�������"��@PYA#����
���� ���$��-� ���� ��&�"�$����� ��� ��&�"� �������"����� ���� ���� ��� ������ �������
�������������"��"���@PX)HPA����($����������&�������������$�����������
����� "�������$"����$�� ���������#��
�
����������
��"���"��������������$"�"���� ����������"��&�"��������������$����"���
��������������� �� ��������� �������������������"�������� ��������������
������������@HHA#�������-��������&���������������������������������������
��� ���� ������ �������� ����"����� ��� ��"�$"�� �������� ������� ����� ��"��&��
�����������������"�� ������#����������-���������$������������"������$������
��� �� "���� �$��������$������ ������ $������ ���� ��"��&��-� ������������
$������:��������$������������$��$�����-������$��&��#�'�������"�
$���� "���� ��&����� �� ���� $������ �""� ����� "���� �$���"� $������ ����
��"��&��� �����#�'�����"�-� �� ��"�� PR#R[� ��� ������ 1��"��� ��� ����"�
$�� ��-�������"�����$������������($�������������������������"�$��������
��������&����$��6���#����������-� �����������������������"��1�������������
��"�&���� ��� ���� ��������� ����"� $�� ��� ��� �������� $����� ���� �����
���&���� ��-�������$������"�-���$�����������������������������"����"�� ��
�� "���$������������ ������� ������ ��$���������� �����$����$������"� �����
������&���������������������������$����#�
S�"�� �� ��������������������&��������������""�� ������������ ����� ����
� �
��������"�c�����$������$������-�����"� �"���������� ��� ����""�&����
���� �������� �� �#� ,���� �����$����""�� �����"� ����"� $�� ��� ��"�� ��
������������$��������$�"�$������"�������������1����"�����������������
1��"�������������������""���"��"�����"�����$�� �� �"���"��������#��
�
!�3�����������
������������������$$������ ������%$�����������������%�"������"���������������
,���������������������&�?���$��6�����;HIIY)IHQHX�#�
�
����������
�
P %��� ��-� %#� �#� �HIIU�� %��""� ��"��"��7� ���� ������ "�:� �� ���� �����"������#�9����!�����(����P-�WR)WW#�
H 2 ���-� ,#� 8#� �HIIX�� 8����]=���$���� ������ ��$����� " ���������&�#�, ��,������&����PR-�VHQ)VHU#�
Q '����-��#�!#�������� �HIIR��9�2���"��"��� " ������ ����&�#�$�������QIW-�PPQY)PPQX#�
R T����-�+#��HIIY����������")���"���������������������� �"���#�$�������QHP-�VWR)VWW#�
U ;$���-��#��#���������HIIX��'�������������&�"�������������9�2�����"�$�� ��#�9����!�����(����U-�RRP)RRV#�
W S���-�d#� ��� ���� �HIPI��'�� �&��&��� ��� ���� !� �������'����� �������#�9����������/����QY-�*HUU)*HWW#�
V ,������-�+#���������HIIY��*������$"�������7�����'�""������"��������)�������������:�#�9����(���������HW-�XYQ)XYR#�
Y ����-��#��#�������� �HIIR��,������������&���������� �""���7� ��"��&�"�����)��"��&�������� ������������������������M�$�����#�9����/����, ��,������Q-�QUQ)QUX#�
X ,��$��-��#�������� �HIIR��8�������� �""���� �������������"�$"�� "�����#�, ��,������&����X-�WRP)WUP#�
PI 2�$:��-�'#��#�������� �HIIW���������������""��������$��������������F�! ��+�����$� ����(����PW-�PHV)PQW#�
PP ��&�""-� '#� ��� ���� �HIIY�� ,�"�)������)������� "������ ��� �� �����������������&���������#�:��'����!�����UP-�QRV)QVH#�
PH 2�$:��-�'#��#� �HIIY��9�����:�$������"���7� ������(�� $������� ����������&���#�9����!�����(����R-�WYH)WXI#�
PQ ��=,������� ���#����$7]]���#� #�#�:]��� "� #�
�
PR +�����-�9#�2#� ��������-��#��#� �HIIY��,���&�"�� $���""�"� �������� ��� �������$������#� !���� !����� ;���� &� ����� $� ����� PP-� RHI)RHV#�!������&��*����%�������!������#����$7]]$��$#���#��#���#�
PU ��-� �#� ��� ���� �HIIV�� �����*�7� �� �� )���� "�� ���� ���� ����($�������""�� ���������� $�����)"����� ����� �������#�9������������/����QU-�*PXY)*HIP#����$7]]���# ����� #���#�
PW 2�����-� '#� +#� ��� �"#� �HIIX�� ��!2'�)*�7� ���� ��!2'�� ���� ���� ��� ��$�����)��$"��� ���$����� ���� ��� �����"�#�9������������/���� QV-�*WYI)*WYU#����$7]]���#�$���)� #���#�
PV 2""-� %#� +#� ��� �"#� �PXXV�� �����������"� ����� ��� !������"���#� <���#��"�����������������������$����#�%�� ������/����RX-�HUQ)HVY#�
PY '����-� 8#� ,#� ��� �"#� �HIPI�� ��� �"�� ������� ����"� $�� ��� ��� ����������������$�������"�#�(� ���'����!�����PY-�QIRQ)QIUH#�
PX =:��-�%#�����"#��HIIV������"��$������"����������������&���7�������������&����"�"�����������������$���"��#�( ��:��%�� ������PUH-�X)HI#�
HI ��6�����-� +#� �HIIY�� ���$�������"� ���"���� ��� "����� ��"������$�� ���������������"��#�! ��+�����!�����(����PH-�QUH)QUY#�
HP ������-�*#��HIPI��%�������) ������$$������� ��� �����������������"�����$���"��#�'��������HX-�PVW)PYV#�
HH T����-� 2#� �HIIV��'� �� �������) ����� �$$����� ��� �������)�������� ����������#�9����/����, ��,������W-�HIH)HPI#�
�
� �
�
��@�,-�����������
�
����� �� �����-� '� ���""� ��"��"�� ���� ���� � "��� ��� $����� � ���� ���
��"�$"�� ��$���������� ��$������ ��������&��� ���� ��� �� ��1��� �"���"�
���$����#� ������ �� �������� $���$��&�-� $�"�$������"���� �"����� ����
��"�&�������$������������"��&���������������������������""���"��"��
1��"���� ��� �� ����"� $�� �#� ��� ���� ���$��-� ��"�$"�� $������"���"�
$���"������� ����""�� ��&����� ���� ���� ����� �"���"� ���$����� ���� �����
��������� �""� �� ��������� ���������� ����"� $�� ��B� �� �������-� ��"���
$������"���"� $���"��� ���� ��������� ��"��&�� �������� ���� ����"�� ��
�������""�������� �"���"����$�����#�
�
�����������-�'����""���"��"��������������� �`��� ���� ���$������ �������
������"��&����� �)�����`�����������������$��������<� -��������""�����< �e��#�
'�������������"�������������������� ������,�%�9-���b�V�������b�P�@UA#�
�
/�������� �����-�'� ���""���"��"������ ������� ��=�>� `� �� ���� �� ���� ��� =�>�
��������������"��&��������=�>��)�����`�����������������$��������<�=�>-�����
���""�� ���<=�>� e� �#� ��� �� ��������� ���� ���� ������� �������� ��� �� ���"��
$�� �-�����&�"�����������$���������������"�����b�V�������b�P#�
�
�
�
�
�
�
0.0
10.0
20.0
30.0
40.0
50.0
60.0
% C
hem
ical
pro
bes
2 3-5 >5
No. Targets
N>1N>1 & pAct>7
��
(������,-�!�� � "���������������1��"����������"�$�� �����$�������������������:������ ����������������$���"���������
� �
���������������������������������
(������*-�=���"�$�������$�����������$��"���� ������-������(��$"������������������������"�$�� ������
3.0
4.0
5.0
6.0
7.0
8.0
9.0
NET SERT HTR2A HRH1 DAT ADRB1
Target
pA
ctiv
ity
(pK
i)
3.0
4.0
5.0
6.0
7.0
8.0
9.0
SERT CHRM1 HRH1 HTR2C ADRA1A NET DAT
Target
pA
ctiv
ity
(pK
i)
NH
O
N
F
N
�
����������������������
(������ 5-� *��� ����� ��� ����"� $�� ��� �� ���� �$��� ������� ��������� $������ ���� ��"��&��� �����#� %M�� ��� �"��� ������� ������� ������������� �&�"� "�#� ��"��� ��� �"��� ��"����� ��� ���� ��6��� $������ ���"�������������������$������������#������������"�����$���������������"�������������"�$�� ����������(����������"��#���
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
4.5
5.0
7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 9.5 10.0 10.5 11.0
Maximum pActivity
pS
elec
tivi
ty
2 targets
3-5 targets
>5 targets
2 targets
3-5 targets
>5 targets
Enzymes
GPCRs
Other
Enzymes
GPCRs
Other
� �
��������������������(������6-����"�$����M��-�����(��$"������������������������"�$"��$�� �#�
���
3.0
4.0
5.0
6.0
7.0
8.0
9.0
DRD2 HTR2A HRH1 DRD1 SIGMAR1 MDR1 TPR
Target
pA
ctiv
ity
(pK
i)
S
N CF3
N
�
�����
0
100
200
300
400
500
600
No
. Pro
file
s
1 2 3 4 5 >5
Probe level
OtherGREC
��
(������:-���������$���"���&������ ������"�$�� ��#�!�� ��"�&�"��������������� ���������������&�"&���������$�� ���$���"���I��
� �
�����������������������������
(������;-����������������������������$"��������"�$�� �������������"����������������$�����
N
N
NNH2
S
N
O
N
O
O
N
O
N
N
Cl
1: cyproheptadine
3
4
5
NH
NNH2
2
S
N N N
NSN
HNH
NN
6: tiotidine
N NH
N
NH
NH2
S
N NH
7: impromidine
N NH
8: cipralisant
NH
NNH2
9: histamine
N
O
N
10
PRY�
P# ���� ���� ����� ��� ���� ���������� ��� ��� ���������� ��$�����" ����� ������� ��� ���� ���"�� ��� ��"���� ���$����� ���� ������������������������"�"�������������������� ����"���������� �������� "��� ��� ���� ���������� ��� ���"�� $��������������"��� ���� ��&��� �&��� �$��� ����$�� ��� ������ $������#������������"�����"�� �������������� ������������������������������$�����" ���������$�� ����$������"�������$����#�
H# ������"�������$��������"�" ���������������$� "���$�����������"����)�����������������������&�� ����$�������������������������������� ���� ���� ������"�� �������� YHR#III� ���������&�"���� ������� HRI#III� ��1��� "������ ���� ����� ����� R#III�$������ �������#����� ���� ���� ���� ���� ����� ��� ���� ���� ���� �������"�����������$�"�$������"�����������������������&�"�$��������"����) ���������������������������������$���"��#�
Q# '�����"�������������"����)�����������������������&��"�������������$"�������� ����� �� �� :��� "������� �� ��$�������"� ��������&���#�'� ��������� ����&������ ����$�� "������� ����$���������������������$"�������������������������$� "������������ ���� �(������� ��� �� ����� ��� ������:� ����� ���� ��� ������ �������$���"����������"����#�
R# '�� ���"���� ��� ���� ������"�� :����� $�"�$������"���� ��� ��������$���M��������"���������PU[�������������"������""��1��"����������"� $�� ��� ������ ���� ������� ������ ���� $������ ������"��&��#��������"�$�� ���������� ������������������$�����������������&����$������ ��������������$��$�������� ����&���#�
U# ������ ���)��������"� ����$����-� ����"�-� %2=*-� 8!*-� ����!2�'�-���&�� �����������""���� ������������"����� ������$$����� ��� ��� ������ ������� $���"��� ����� �($"���� ���� "����)$������ ��������� ����� �������� �� ���� ���������� ���� ���#��������$$"����������������$$�������������������$������"������&�� $��&���� ��$"�� �&����� ��� ���� :��� �$��� ����� ������
Conclussions
PRX� �
��$�������"��������� ���� ��&��� �� ���� ����"� �"���� ������������&���#�
W# ���� ��&�"�$����� ��� 8�!����� ���&��� ��� ���� ) ����� ���"� ������"����� ���� ���$��"� ���� 1�������&�� ���"���� ��� ���� �������������������������������������"��&���������� ������������"&���������������$������ �� ����!������*�������:-� ����:�������������� �� ������"� �������� ����� �� �� ��� ��� ��� ����������� �� ����"� �������� �� ��&�"�$��� ���� ������� "��������� ������� ����$������� �"���������������������"��#�
V# ���� ��&�"�$����� ��� !2'�=����� �������� ��� $��&��� �� ���$���������������� ��� ���� $�"�$������"���� ��� ������ ���� ���� ����)$������"��������������-�����������&�����������"�������������������"�" �����������������"����������������������������������� ������������$��$���"����������&���"M�������������:���������������� �""� ����"� ���� �"���"� ����� �� �� ��$"�� �����������������#�
Y# ���� ������� ��� �� ������:� "�:��� ������ ��$������ ��� ������������� ���� ������� $���"�-� ���� ��� ���������� ���� �������������� �������� �� ���� $��&���"�� ���������� "����)���������������� ���� ���-� ����� "���� ���� ���� ��"������ ������� �������&����� ������� $���"��� ���� ����� �����$������ ������� $���"��#��������������������������������������������������:�������������� ��&�� ��"��� ������� $���"��� ��������� ����� $��"��"���$����&�� $������"�������� ��$������� ��� ���������� ����������������$������������&������������#��
References
PUH�
P# 2���:� T����7� ������� ���������!� ������ ��������-� �������HIIH-�*=:7PWWH)R�
�
H# =��=#�%�����f����g�����f�+���g����!�� ��������������������� ��� �� ���� ���� ������ ���� ��� ���� ��� ������� ��� ������� ��� ����� ���� ��� ��� ����#� ������� HIIX-�,5;7HUXcHWX��
�
Q# ��������d��7� �� �������� ��� ����������������#���""�����������������$�����HIIR-�6+�H�7PWV)PYR�
�
R# 9#� ,#� ����� �-� *#� ����� ���-� ,#� �������� A� �� ���������� ����?�!� '�������� ��������� �� ��������� ��� ����(����#�,�������������,���HIIP-�6+7QRWcUY�
�
U# S���������� 2C-� T�"��:�� '-� �������� �-� S":����� %+-�����������8+-�T�� �T-�&���%��$$���+2-�2�����2-���::����,-�,��.�,+-��� �:�&��T9-�=6:���,-�&�����������2+-�%���$�+�#7�������� �������� ��� ���� ����� �� �������� ��� ����� ��� �������������������������#�+#�,���#���"#�HIIX-�:B7VcQR�
�
W# !����� C#� ��&����-� !�"$� S#� 8��"��7� /�������� �������� �������@����� � ������ �� ��������C�� �����������#� +#� �#� %�#����������HIIU-�*7HWVcHYI�
�
V# %���"��*�#7�� � � ����� ����� �� ������� ���� ����� ���������#�9�����&�*����*��&#�HIIU-�6�P�7RU)UY#��
�
Y# 9"�����"�� ���-�%�L����;O*��������9���%���"��-�'"�(��������������-�,�������'�2 �-�2���:�T����-�;"&���T��" ����-�2�:��9�������-���������%������-�*�������� ����^�'���)�"�������&�7�9��� ��D ������������� � �������������������#�9����������������$$"������HIPI-�<�Q�BUW)WX�
References
PUQ�
�
X# ����"�� �� "�-� �� ���� %��&���7� �� ��� ��� ���� ���� �� � � ������ ���� ���� ������� ����#� +�����"� ��� ������"�����������HIIY-�6,7WYVcWXQ�
�
PI# %��$����!#�������7����������� ���� ����� � ������ ���#�*����*��&����������HIIU-�,+�PR�7PIIP)PIIV�
�
PP# ,���"� '�� �����-� ��������� '#� ��"-� +����� '#� �"�:�-� *�&���������-� 2������� ���"��-� +#� ,���"� ������-'""��� !#� *�&�-T����*�"��:-� %�"��� %#� *����-� +����� �#� =$$�-� ,���� '#� 2����-�*�&�� !#� 2""-� ������ ����")���&��-� '������ T�����:�-� %�M���������-� +���� �#� ,�����-� +��"� =#� ��������-� ,����� �����"�-�����"��,#��� ��^���&��%���"�:7�������������������������������� ��������������#�9�������������HIII-�*:7HUcX#�
�
PH# *���"� �#� �� �-� 9���� 2#� %���� ���� 9���"��� 8#� 9��7�������� �� ����������� � ������ �� �����������#� �������� �� ����������HIIV-�=�P�7VU)XI�
�
PQ# ,"��-��#,7�'� � ������ ���������������7��������� ������������� � ����#�'���#���$#�,��#�����#�HIIQ-�5B7QYQcQXW�
�
PR# ����d����T�-�2�����:�T�-�%����d�$����7�� � ������ ���� �� ������ ��� �������� �� �����3�#� �������� ;$���� ���������"����HIPI-�*,7VYcYR�
�
PU# �#�%"����-��#�������-�=#�2����7�������� � ������ ���#�*����*��&����������HIIY-�,5�PQ�7UYR)UYX�
�
PW# C�"����%�:�-��"����,���������������M��7�'���������� ��� ���� ������#������� ��!��������������������������(���#�������� E����� )�'$$"������ ���� ���������� �������#� ���#� +#� ,�"#�%#�HIIX-�,+7PPWP)PPXH�
References
PUR�
�
PV# ������� ����-� !����� �#,���&��-� 2���M���� 2����-� ������2#S�7� '������ ������� ����� %�� ���������� ���� ����%���� ���� �� ! ������ ��� /�������� #���4 ����������F����G�� � #�'�&����� �������������HIPI-� �*�RHQUYX-�PX�$�����
�
PY# %�����"� ���-� %��������d��-�d������� T�-� *������ 2����7�(��� ���������� ��� ��� ������� ��������� ����� ���� �������������������������������� � � ���������3������#��,����$�����HIIY-�6,�Q�7PYR)PXQ�
�
PX# '���"�� 9�MM�P-� '" ����� �&�-� ������ ��""�MM7� '��������� ������������ � ������ ���� ���@���� ������������ ����4�������� �����������#��,�������������HIIX-�,+�PH�7%U�
�
HI# %������� ����-� '���� ���"�-� ������M�� ����-� '��"� 8��:���-������"�T���-�d�������,����-�'�����%�� �7�������� ��� � �%���� ���� 7� � ������� ���� ������� ������ '������������� ������#� ����� !��� �===� =��� ,��� ��"� %�#� HIIX-�*++=7RWUR)RWUV#�
�
HP# ,#� =��"����� �B� 8#� �����"�� �B� �#� ������ �B%#� T�����7�%���� ���� � �3������ 3�������� ���� ������� � � � �������� ����������� ��@�������� �����#� %'�� ���� J%'�� ��=�&��������"���������HIPI-�*,7HPcQU�
�
HH# S#� !���:� S�"����-� ,������� �#� %���"� ���� ,��:� '#� ,��:�7�9���� �� �������� 4� � ��������#� *���� *��&���� ������ PXXY-�5�R�7PWI)PVY��
�
HQ# �����:-� �#� %#-� ,,����-� �#� ^� ����-�S#� �#7� ��� ��� ���� ������ ��� ���������4� ���� ����� ������� � ������ ���������������������#�,��#����#���&#�PXXW-�,;7QcUI#�
References
PUU�
�
HR# �$��:� �'-� ��� ����� 8-� *����� �S-� 8������ !+#7�$@������ �� �� ����� ��� �� ���� ����� ��� ���� �������������� ������ ������������������������ �������������������#�'�&�*����*�"&���&#�HIIP-�6;�P)Q�7Q)HW#�
�
HU# %������ ����� d������ ;:���-� ,������� 2�����-� ��:��:�9���:�-� ,����� T������7� "%�!E��� � � � ��� ��� ����� ���������� ���� ���������������� ��� ��� ��#�9�"��'�����������HIIH-�5+�P�7RIH)RIR��
�
HW# ������$�����$��:�^�'������2�$:��7�E ��� ��������� ���� ��������������� ��������#�9������HIIR-�65*�VIPX�7YUU)WP#�
�
HV# ����d-�+�����-���:���#7�!� @�������������������4� ���� �������� ���� �� ������ �� ���������� ����4��3���������#������������HIIY-�*6�PQ�7QWW)VR#�
�
HY# S""���� !#� ��7� ���� ����4� ���� ����� �� �������� ����� *������������#�*����*��&�������HIIW-�,,�HQ)HR�7PIRW)UQ�
�
HX# *#� ������7� ���������� ���� ����� ��� � ��� �� ����������#�+�!������"#�HIIV-,:*�P�7�QYcUH��
�
QI# ������S-�,��:��,'#7� �����������������3��������-� ,-�/������ ���� ����3�#�+�,�������#�PXXW-�5=�PU�7HYYV)XQ#�
�
QP# ,�����'#�T��-�'������%�����������-�,���"�%��:-�%������S��M�"-� ,���� �����"��-� '"�(� ;�������-� !����� =��"-� 2�� ����S�"�����7� �� ����� �������� ���� ����� �� ����� �� �� ���� !��������� �� �� ������ ���� ��� ��� �� ��������� 0���E'2#� !9'%�HIIU-�,+*�RY�7PVHVHcPVHVV��
�
References
PUW�
QH# �h:���'#7� �� ��� ����������������������� ����� � ����������� @��� ���� �������������� �� ��������� ������������#�+����������,���"#�HIIY-�6B�PP�7HIXV)PIV#�
�
QQ# �� ���� !#� %������-� %���� T#� T����"��7�A��� ��� ��� ���� ��� �� ����� �� ���� ����� �� ���� ������?� *���� *��&����������HIIH-�<�PV�7�XIQ)PP�
�
QR# ��+S-�C�������+�-����������������� �� ��� ������������������ ��� ���� ���������������?�%����HIIX-�5*:�UXQV�7PWP)U#�
�
QU# '"��� �#� 2��&��7� E ��� �� ��������� �� ����� ���������#� *����*��&����������HIIY-�,5�PX]HI�7YXR)XIP�
�
QW# T��������� ���:-�T��")2��M���������� -��� ����%������7��� ������ ���������� ��� ��� �� ���������� ����� ���� �������� ���� ������ ��������#�9��#�!���#���$#�HIIY-�*:7YXHcXIR�
�
QV# ������� %��-� !�"$$�� �������-� +��.� ���� ,����)8����-�����"�#� ,#� ,������7� " ���� ������� � � � ���� �������������4!�������� ��� ��������� �������� �� ����� ���������#�,�)��&������,����"����������HIIV-�<7YUP)YWI�
�
QY# �������������T-�'�:������,-���i�������2-�2�������%-�S�"����%-� �������� �!#7����������� ��� ����������� ����������� ��� �4������������������������#�+#�,��#�����#�HIIR-�6<7YYYcYXX�
�
QX# %��$���� '� 2���:7� �����7�� �� � ������ ���� �������������� ����� ���� �E�4� ������� ������� ���� ��� �����#���������;$�����������"���"����HIIY-�,*7QPYcQHQ�
�
RI# =#�+�� �-�'#�,�MM���""7�������������� ����������$@� ������ ��� ������ ����� �� �� ��#� �������� ,����"� ���������
References
PUV�
HIIX-�,;7RQVR)RQYP��
RP# ="�� ���������)!��6��.-�+����,������7���&������ ���� ��������� �� ���� ��� �����#� �������� ;$���� �� �����"� ��"����HIIY-�,*7QUXcQWU�
�
RH# ������$��,#�2���7�������������� ��������#�*����*��&����������HIIW-�,,�PU]PW�7VWQ)VWV�
�
RQ# +����� �#� %���7� E ��� ���� ��������� ����������� �� ���� �������������� ������� � ����� � ����4� �� ���������4����������������#�9��#�!���#���$#�HIIX-�*;7PPcHW�
�
RR# C�"����+��""��7�9������������������� ��������� �� �����#���������;$�����������"���"����HIIY-�,*7QVHcQVY�
�
RU# ,��""�� T���-� ��""����� ����-� *���� ������7�!�������� ������ ���������������������������"��� ����#�+#�����#����#�,���"#�HIIW-�6;7UPH)UHR�
�
RW# ������ +#� %$���"-� '������� ������ -� *�&�� �#� %$���7����������4�������� ��������H� � �������� ��� ���� ����� ���������#�;��#�����"#�����#�HIIY-�;7PPRXcPPUY�
�
RV# 9#� �����-� �#� ��:��-� �#� ��������-� �#� ����-� 9#� 8�"�$$�-� '#�!�����-�'#�+�����-�%#������"��-�,#�!������-�!#��������-�*#�,��"��-����� �#� =#� 2� ���� C����"�7� ����4��3�� !�� ���� �������� ��� ! ������ ��� � *54��������� ����� �� � � � ��� �� ����� *-<� /������ �������#� +#� ����#� ���#� ���$��#� %#�HIIR-�66��H�7WRQcWUP�
�
RY# �� ���7����$7]]���#� #�#�:]�� ]�
�
References
PUY�
RX# !��"�� ��� ,����-� �����"� '"L�����-� '������ *�::��-� ,�����=���-� +����� 2������-T������� 2���-� �����"���� %$���-� %��&��������-� ������$�� %��� �:7� ����� �� $������� ��� �������� ��%�������� ���� ��#�9�"��'�����������HIPI-�5B�*��� ���������7HRX)HUR�
�
UI# �� ���7����$7]]$� ���#� #�"�#��#��&]�
�
UP# S���� d-� <��� +-� %�M�:� �;-� g����� +-� S���� +-� ������� %2#7�'������� � ������� ���� ���� ������ ���� ��D������ �������������� �����������#�9�"��'������#�HIIX-�,7QV�
�
UH# T���������C#���"�:�-�'"�(������C#�T�M����&-�'"�(�%#�T��"��&����� 9:�"��� !#� %�&��:7� � ��� �� ������ !���� ����� �������� �� "��� ����� ���� #��� %������� ���#� �������� *����*��&���������"�����HIIW-�57RX)WU�
�
UQ# 9:�"��� !� %�&��:j-� T��������� C� ��"�:�-� � %������ =��:����:�7� $@������� ���� ���������� 3�������� �� �������� �� ��������� ������ ����#���������;$�����������"���"����HIIR-�B7RPHcRPV�
�
UR# 2������ '+-� 2""�� �'-� ������� =,-� +����� ,-� �������� ;!-�*�� ��� *�-� ������""� %*-� 2�"�� C'-� %������� +�-� ������� ��-��������""� S'-� *�&��$���� '!-� *�"�������� !-� *�""���� ��-� 8�����%,-���������'-��������C-�9�� ����-�;�"�����=2-�;"�����S-�!������ +-� !�� +!-� �����"�� ��-� %���"�� *�-� S����� ,S� ����%$������ ,#7� %&'#!�4���� ���� %&'#!�� � � � ��� ��� ��������4�������� ���������� �� ��� �� ���#� 9�"#�'��� ���#�HIIX-�5<�*��� ���������7WYI)WYU��
�
UU# �� ���7����$7]]���#�� "#����
�
UW# �� ���7����$7]]���#� #�#�:]��� "]�
References
PUX�
�
UV# �� ���7����$7]]$��$#���#��#���]���(�#���"�
�
UY# ;"���,-�,����,-�;���$�&��-������-������'-�2��������9-�;"��� �-� ������ ,-� %���� g-� ;$���� ��7�A�/�! �� ������ ��������� �� ��� �������#� �������������� �� *���� *��&���#�=����� ��S"��)C�2B�HIIR7HHQ)HQX#�
�
UX# �� ���7����$7]]���#$����#��]$�����]�"�����]����#���"�
�
WI# �� ���7����$7]]���#�$�#���]��]�
�
WP# �� ���7����$7]]�$�� � �"#�����
�
WH# �� ���7����$7]]���#����(��#��]�
�
WQ# ��&���,#7�9���������������������������#�!���9��"�'���%���%�'#�HIIX-�,+;�HV�7PPIVX)YR�
�
WR# ���� ��!���� ���������7� ��� &����� �� '������ ���������0&�'���2#� 9�"�� '��� �������� HIIX-� 5<�*��� ���������7*PWXc*PVR�
�
WU# !��"�*#�*� ���-�d�)*������-����6����+#�%��$"�������'������+#� *��7� '��������� ��� '������ (������ �� ���� !������ ���������� �� ��>����� ���� ����#� *�$�������� ��� ��������,����"����������HIIR-�,,7HPQU)HPRH�
�
WW# �����""� �#�,������-� +����'#��#� �����-�'������ %""���-� ;"&����������-� ����� d����-� ,���"� ,� ���-� *�&�� ���-� %�����'����-� �� ��""�� '#� ���&��-� ������� +#� *�""���-� �������� '#�;�����7� $@�������� ������� ���������� � � � ��� �@������ ����
References
PWI�
��������� ��� ������� ������� �� �������� �� �����@���#� !�"#������#��#�%�#���HIIW-�5;,7RHUcRRI�
�
WV# '$� �-� ������ +-� �������� %'7� �� �� ���� ����� �� ��� � �I� ��� ����� �� �� ��3 ������� ��������#� +� ,�"� ��"#�HIIP-�5,+�H�7QPP)HU�
�
WY# ��������'#�;�����-� +�����,#���������7�'������ � ������ �������� ���������� � �������� �������������#�'���#���&#������#�HIIU-�<67YWVcXII�
�
WX# ������-�#2#-� ����-�#=#-� '����-%#-� ����-'#-� *�""���-�#-�* "��-,#-��������-;#-�!���"-8#-�9�� ����-�#-����-'#-�%""���-�#-�d����-�#-� ��������-+#,#-� ;�����-�#'#7� ��� �! #� �� ������������� � � ����������������� ���� ������ ���������������� � ���� ������������ ��������� ���� �@������� ��������#�9�"��'�����������HIIV-�5:7HXP)HXV�
�
VI# �#*#�8��-�+#�,����-�+#�����-�!#�����""-�'#�2����-�+#=#�!�""�����-�;#�#���&�-�!#�������:����-��#����-�T#�8���"���-��#�2�"�-�=#�#�%���������-�%#�#�=���-�'#��������7� ���'� ��������� ������� � � ��#�9�"��'�����������HIPI��*��� ����������5B7*HPP)HHH�
�
VP# %"�������*-�S�"���!#7�!���������������������������������������������#�'���,�� �"#�HIPI-�,=*�Q�7PUP)U�
�
VH# +�����*�S�����-� ������'� ���:���:� ���� +�����,���������7�'�����������������������������>����� ���������� ��� � #���������;$������%�������"���"����HIIU-�,:7HVUcHYR�
�
VQ# ����*#� %"�����-� !��"�S�"��7�!� ��������� ��� �� ������� �����������������������#�'���,�� �"�HIPI-�,=*7UPcPUU�
References
PWP�
�
VR# $D��� E���� ����� ,==*� @'����� !����-� %��� *���-���"�����-� �%�9� I)PH)HHVPWR)U� ����� �:�-� I)PH)HHVPWU)Q��$�$�� �:�A� ���� %�$$"������ P� �PXXQ�-� %�$$"������ H� �PXXR�-�%�$$"������Q��PXXU�-�%�$$"������R��PXXV������%�$$"������U����=��#�+#������#-�PXXRB�**57P)UB�=��#�+#������#-�PXXUB�*5*7P)WB�=��#�+#������#-�PXXW7�*5<7P)UB�=��#�+#������#-�PXXVB�*:+7P)W-�����=��#�+#������#-�PXXXB�*;67WPI)WUIB����$��&�"���
�
VU# '����������$"����"���������$7]]���#�$���#���]��$���j���#���"�
�
VW# !��"� *� ������-� 2����� ,-� %�M����� ����7� �������� �� ����� ����� ������ ������� ��� �������� �� ������#���������;$�����������"���"����HIIV-�,,7RcPP�
�
VV# ,-�2#d#� ��� �"#7�!�������� ��� ����4������������ ��������� ������ ����������������� ��� �� ����#�����������#�HIIQ-�,57HPPYcHPHY�
�
VY# %#�#=#� �������-� %#� ��$$�7� " ���4�� ��� '��������� ��� '���������������� ��(������������>����#���������!���������"�*�����HIIW-�,*7HIWV)HIYW�
�
VX# S���2-�2�����2-�'����:��-�������)'"&����+-������d-�2��gg-����"����%-������T�-�,�����2S-�;�������-�%�M�:��=-��������'-� C����:�� ��-� d��� �%-� g����� +-� ���:��� S�#7� ��� '������%��� ���� ���������� � ����� ���� ������� ��������� ��������� �� �� ���� ��� �������#� 9�"�� '��� ���#� HIIH-�5+�P�7QU)V#��
�
YI# T������� ,#7� ��� J$��� � � � ��#� 9�&����� 8����� %��$#�HIIH-�*6<7XP)PIP��
�
References
PWH�
YP# '����� T��������&��-� � T�M��M���� 8��"�7� '������ �������������������� �� ����� >� ����� �������#� *���� *��&����������HIIX-�,6�V)Y�7QYW)XQ�
�
YH# d����g����7�'������ ������������������������� ��� ���������?���������;$������%�������"���"����HIIX-�,=7PRUcPUU�
�
YQ# =������ C#� T����-� d��� �#� S�"�� ^� ������� !#� T���&7� ������������� ��� ���� ������� �������� �� ����� ��������#�9�����#�HIIH-�6*+�WXPH�7HPY)HQ#�
�
YR# +����M���:��-���g-�T������%%-���:�"�����-�S��"���+-�*�����',-�S"�����'-����M:�'-��$@���� ���������� ���������������������������������#�!��%���"#�HIIX-�<�X�7�PIIIHIU�
�
YU# ,�������+#� 7��������� ����������� ������ ������ ������'������� � � � 3�� �� ��� ���� � ���4��������� ���������4� ���� ��������������#�*����*��&�������HIIU-�,+�HQ)HR�7PWHX)QV��
�
YW# ,�"����'#�'����-�,���"�*#��#�%���-�+���g����-�g�������+�7� '������ ��������� ���� ���������7������� ��DD����$@��������� �� ���������4� ���� ������ �� �� ���� ������������� ���������#�!��������HIIV-�<7HXHIcHXQH�
�
YV# �� �� '#� ,��6������-� '������ !#� ���� �""-� %������� !��6:��-�T�������k����-�,��:��#������7�!��� ���������������� ������� �����>���� ��� ������ ��� ������� ����� ����� ���� ������������ ��������#�!��������HIIY-�B7WPHcWHU�
�
YY# ���������8#�#-�T���M"���#8#-�S""�����#+#�#-�,�����=#8#-�����,#*#-� �������� +#�#-� T������� ;#-� %�������� �-� ������ ,7�'������ � � � � 3� 4� �������4� ���� ����� �� ����� ���� ��������� ������������#�+�����"����,�"��"�����"����PXVV-�,,*�Q�7UQU)URH��
References
PWQ�
�
YX# 2�"��� ,#� ������-� +���� S��� ���:-� g�:���� 8���-� ������"""���-��#�9#�����-�2�"���S����-��"���9#�%�����"�&-�!�"$�=#�������7� ���'������� � �� 3#�9�"��'�����������HIII-�*B7PHQU)HRH�
�
XI# ,�����������������C���������M�&7������ ���D���/��� ��'�������&����"�������/����� ���#�9���!����#�HIIX-�6�U�7VIWcVQP�
�
XP# ������� !=-� '""������� �T-� T�� �� S-� �� S-� %�����"�&� �9-����M:�'-�8��� ���� �-�����-�S"��*-�2�����%-�����������g-������ �-� S��� ���:� +-�� ��� �� ���� ��� �������� �� �������������������������� ����������������� ������ ������������#�!��%��$�����$���HIIR-�QVU)YW#�
�
XH# ������ �"�?�7�" ���4�� ��� ���������������������� �3����������������?����������"����HIIY-�=7HQU�
�
XQ# *�&��=��� ���-�=������,#�,������-��������<�������^������;#� d�����7� '������ ������� �� ���� ����4������ �� #� 9������HIII-�6+:�WVYY�7YHQ)W#�
�
XR# ��������-����:�',#7� ������ ������������������������������>����� ���������������������#�=� ��+�PXYW-�:7YHQ)W#�
�
XU# ������ �#� ������&-� =������ C#� T����-� *�&�� +#� �$���7� !������� '����������� �� '������ ( �����#� %���� PXXV-�*<B�UQQY�7WQP)V�
�
XW# ="6����� ����-�+����=���"�-�*���S����-�g����������)%��"���7�/������>�� ������� ��>����� �� ���������� � � � ������������ ��� �����#��,�������������HIIW-�<7QYH�
�
References
PWR�
XV# �������� 8�:���-� +��� d�:�����-� ����� 9�:�����-� ��)+�� %���-���:���� ���-� �������� ;��-� ':��� T����-� �����:� T�����-�,�����:�,�:7�/������ ����������� �������������� ���������������� ��� 0!��2� ����� �� ������#� �,�� !"���� ��"����HIIU-�:7W�
�
XY# �#� ,�����-� *#�#� S����-� �#� ,�����M-� �#� 2�����-� %#�%���������7� ��� '������ J� ��� �������� ��� ���� #� �����#�%����HIIH-�*=B7PXPH)PXQR�
�
XX# 9�&�� 9-� 2��M�"� �#7� E���� �� ����������� ��������� ���� ������ ���#� ����� *���� �������� ���"���� '""����#� HIIR-�5�R�7QQU)RW#��
�
PII# 9�"���� ���$����� 9����"������ ��������7� !� ����������� ����� ������ ���� ���� ���� �� ��������� ������ ���#���""#�PXXX-�=<�H�7PWP)Q#��
�
PIP# %���� ,2-� ����� �C-� ���� ���� �*7� ����� ���� � ���������� ������ ���� � � � ��� ���� ��� �� �� ������ ������� ������ ������ ���#�9�"��'������#�HIIW-�56�*��� ���������7PYP)W�
�
PIH# %���� ,2� +�-� d��� ,�-� 9���� T-� ������� *�-� =":��� �#7� ��� � ���������� ������ ����� � � ���������� �� ���#�9�"��'������#�HIIX-�5<�*��� ���������7HVR)Y�
�
PIQ# C�"����!""��-�,���g������-�'"�(������T#�%����"�-�'���)����C������-�+������!����:7��'����� ����� � � ��������������@� ���� ��� ���� �� ������� ��#� ����������� HIIU-�*,7PVRQ)PVRR#��
�
PIR# +�������� ��""-� �� ���� ,���������-� ������� ,#� ���:�-� %����%�� �"-� *���:� ,#� 2��:��-� d����� %� �����-� %������
References
PWU�
%��&����&�-�%����*��:�-���������%�����7� ���'������E ���&�������� � ������ � � � ��� ���� ������� ���� ����#� 9�"��'�����������HIPI-�5B�*��� ���������7*QQW)X�
�
PIU# ��� &�'���� ���������� ��� &����� �� '������ ���������0&�'���2� �� *+,+#� 9�"�� '��� �������� HIPI-� 5B�*��� ���������7PRH)Y�
�
PIW# ������ 2#� S�-� 2���M���� 2����-� ��)%�� �#� d��-� S����� �#����:��7�'������� ������ ������ ���� �������� �� �� ���#����$�������"���"�����������������HIIQ-�*<7QV)RV�
�
PIV# ,�������'#������7�'����������������'��������������������4� ���� "�� �� ������ �� 9���� �� �������#� ��� ������"����������^�2����������$���%������-�HIIX-�,*�PI�7XRI)WI#�
�
PIY# ��&������� �9-� !����:� %%7� #������� ������� �� ���������������� ������� ������ �� ����� ����#� *���� *��&����������HIIX-�,6�PQ)PR�7WVW)YQ�
�
PIX# d��&� ����������-� *������ �������-� ;"&��� �� �������-�+�����S�����-�*���6�8������-�,��"����"-���������;�����-�+����� ��������-� ���� '���� ����������7� '������ ������� �� ���� ��� �������4� ���� �������#� ���������"#� HIIX-�,+�H�7�HIV#�
�
PPI# %������ =*-� ������� !=7� !����� ���� ��� ������� ���������� ������� ��� ���� ���� ������ / �3��� ����� ���������� �����������������������#��,�������������HIIW-�<7RPI#�
�
PPP# *�� ��:����+�#7���>�������� ����� ����������������������������#������;$��%�������"#�HIIW-�,;�Q�7QVR)YR#�
�
PPH# T��������� !+-� �����:� ,8-� '"�(�&� =7� #������4� ����
References
PWW�
����������5����������������������4������������@�������� ��������������������>�������������#�����+���"�,�����"#�HIIY-�65�H�7PXY)HIY#�
�
PPQ# ,���%�����:-�*���+���7� �����>����7������������� �������� �� ������� ������� ���������#� �������� ;$���� �� %�������"���"����HIIX-�,=7QUVcQWH�
�
PPR# '���M�6� +�����:7� #���4����������� ����� ����� ���� ������������ ��������#���������;$������%�������"���"����HIIX-�,=7UVQ)UYR�
�
PPU# T���"� 'MM���-� +�1���� 2����-� �������� 8�""��-� %��&���S��� ����-� =����� +�� �-�'������� ������-� +������ �#� +��:��-����M"���� ����/�������'����������� ������ ��������� �����'� � �������'��������� � #� ����,�������HIIV-�*�W�7YVR)YYI�
�
PPW# ,������� +-� ������)!��6��.� =-� C�"&����� %-� %�".� �C#7� ������������ ��� ����4� ����� ���� ����� �����3��� ����������������� �� ����� ����������� �� � ����� � �����#� ,�"�������#�HIIX-�:�X�7PIUP)V#��
�
PPV# g����� !���$�:-� ,�������� �#� 8�M"�""��-� � 8������� 8�����7�&����� ����!������� ����� �� ������ �� �����!����������'��������I��� ������ �� �� ����!������#�������!�������������"��������^�'""�����*����*��&����HIIY-�*7HR)RW�
�
PPY# =�����#�*�&��-�������$���8#������-�*�&���#�,������-�,����,������7�!�������������� ������ ��#����� ����!�E �� �����������#���������*����%������HIIV-�*7VX)YV�
�
PPX# �� "���*�-����������8!#7�$����� ������� �����������4���������@�����#�9�����&�*����*��&#�HIIU-�6�U�7RPI)HI#��
References
PWV�
�
PHI# ��������� 8!-� ,�*���"�� +%#7� !������� ��� ���� �������� �� ��@������ ��� �������� ����� � ����#� ����� ���� ��(�"#�HIIV-�*+�Q�7QRR)WX��
�
PHP# =�� '#�#� �"����-� d� d���-� +������� 8#� S����7� &��� �����@���������� ��� ������ �� ��� ���� ��� ����4���������� ����@������ ������ ����� ���������� �� ���������#���(�"������������HIIX-�,B;7HHcQP�
�
PHH# 8;�'6��-�2�%�������+�!����7�!�������������� ������� ���������������� ��� �����#�+#��"�#�!������"#�HIIIB�6+7PIXQ)PIP�
�
PHQ# �������+#�,����-�'�B�,���"��#������-��!�-�,%-�%*B������*#�8�� ���-�,*7���������!������������$���������������������(���� �� �����!������ ���#� PXXY)HIIU#�'��� ������� ,��#�HIIV-�,;<�PW�7PVUH)PVUX�
�
PHR# %������-�*#-��������-��#-�������-��#7�A���������� ��K �������������������������������� ���������#�����#�!����#�*��#�HIIU-�,,7QURUcQUUX�
�
PHU# %�� ��� +-� +��:��� +�-� %�:���� %�-� ������� '-� ,:��"�&� *-�,":�,-�'MM����T-�S��� �����%-�2�����+-��� ����-��":�,-�*�&��� +S#7� / ����� ������� ����� �� ������ �� ����� ���� ��#�+�,�������#�HIIX-�:*�X�7QPIQ)V#�
�
PHW# ������,#���!��������'�������!#�*���$��7�'������!������(�� ���� �� � /������ �� /��� ��� �� E������@�����#���(�"���"�������HIIU-�B;�H�-�HPRcHHU#�
�
PHV# %�������g���-�!�#*#�����="�����-�!�#*#7��������� ���� ���I���� ���� ������ ��� � ����� �������� �� ��@������ ����� ��#�*����,��� �"�����&����HIIU-�,7RPcHPQ#�
References
PWY�
�
PHY# 2�������+����:������,�����������6�7�%�� ������ ����� ����/��� ���� ��� !��� �����4%������ "����� ����� �� ��#���(�"���"�������HIIW-�B=�P�7QPcRP#�
�
PHX# d���� ���-� �:�� *#� 2�""���-� �)����� d�7� L� ��� ��������������� ���� ����� ��@�����#� ����� 8���� ������ !������#�HIIX-�B�H�7PUY)WW�
�
PQI# 8�������^�J��)d��2�7������� ����������� ���� ���������������������@������ �� �������������� �����#�=($����;$��*����,��� ���(�"#�HIIX-�:�P�7HX)QV�
�
PQP# �#� '"�(� ,���:� ���� 8���:� '#� S�M����7� ��� ����� �����@������������� �� �������� ��� � ��������� ��@�����#� =<%#�HIIX-�XX7QWVcRII#�
�
PQH# 8"����� 9���-� 9+� ,�(�"��� ,��"���-� +���� �;� ,���""-�*������� g�����&��7� ����� ��� �� ��@��������� ���������� ��� ���� �������� ��� � � � �� ��� �������� ������#�=($����;$�#�*����,��� #���(�"#�HIIX-�:�P�7P)PR�
�
PQQ# S�"������ ,�����-� '"�(������ ������ ��-� 2�"���� 8����-�%��$���� T�����-� ���M� ,k""��-� '(�"� !l�"���� ����� ��� ����@�������� �� ����� ���������#� *���� *��&���� ������ HIIY-�,5�V]Y�7mQIQ)PI�
�
PQR# ������� 2������7� �@�������� ���� ���� �����4������ ������#�9�����#�HIIX-��6;+�VHUH�7HIY)PH�
�
PQU# �����#�C�"����+�-��%����������@������������������ � ������ ���������#���(�"���� ����'$$"���!������"����HIIX-�*6,7QUWcQVI�
References
PWX�
�
PQW# ����"��� +#�,�����"�7������ �� � � � ���� ���� ������� ���� ���� ������� ������ ���#���(�"������������HIIX-�,B;7WHcWU�
�
PQV# g��� 8-� 2��� ��-� !��:�6� T����-� ��� <2-� ,�� <2-� S�� <9-�2������-�����d8-�2����d-�g������+-������dg#7�&�� ������ ��� ��� ������� ����� � � � ��#� 9�"�� '��� ���#� HIPI-�5B�*��� ���������7VYV)XP�
�
PQY# 8������ ��7�# D ������ ����� ���� � � � � 3� 0#���2� �� �������� ��� ������� �� � ��� ���� ���� �� ����� ��#���(�"����PXXU-�,+5�H�7PQV)RU#��
�
PQX# %���:��"� T-� ���"�� *%-�'"����� ��-� T"��� �=#7�'� ��J��������� ���� ��������������� ������� ���������� �� ��#�*����,��� ���&#�HIIY-�6+�R�7UQX)UP#�
�
PRI# �� ���7����$7]]��"����#�"�#��#��&]��"����]� ���#���
�
PRP# �� ���7����$7]]���#�"�#��#��&]���"��$"��]�
�
PRH# �� ���7����$7]]���#�����$�#��]�
�
PRQ# �� ���7����$7]]���#�����#��]�
�
PRR# �k������ %-� T���� ,-� *��:�"� ,-� ���$""��� ,-� %������ �-�!����"�:� =-� '����� +-� ����"��� =�-� ������� '-� +������ �+-�%��������-�%:� "���-������""���-��������!=-����:�!-�!���������#7������ ����� ��/ � ����� ���������� ���� �@������� ����4� ����� ��� ��������#� 9�"�� '��� ���#� HIIY-� 5;�*��� ���������7XPX)HH#��
�
References
PVI�
PRU# ,���"� T���-� ,���� ���$""��-� �&�� �����-� ����� +��"�+�����-�!�������:7�!�������������������������� ��������������������������������#�,�"��"���%���������"����HIPI-�;7QRQ�
�
PRW# ,���������������-�+����,������7�!����������� ���� ����������� ����������� ������ �� � ����� ���� �� ���� ���#� *����*��&����������HIIX-�,6�X)PI�7RVX)YU�
�
PRV# S������*%-�T��(��-�����'�-�������*-�%��&����&��%-��M���*-�������� �-� 2������"� ,#7� ����� 3�� � 3�������� ��� ���������I������ ������ �������� �����#�9�"��'������#�HIIY-�5;�*��� ��������7XIP)W��
�
PRY# �� �� *�-� ������ �8-� T"��� �=-� '"����� ��#7� !� �� ������ �� ���� ��� ��� �� ��� ���� ������� �� ����� ����� ������ � ���������� 3�������#� +�'��,��� �������'���#� HIIU-�,*�H�7PHP)X#�
�
PRX# ����� 2#� ,���""7� ����$��� �� ������ �� ���� &/"��/�� ���� ����#� +�����"� ��� ������"� *��&���� ������""� �������HIIX-�67V�
�
PUI# �� ���7����$7]]���#�"�#��#��&]����]