Эндокринологический центр статья

Современнаямедицинская наука

2012, № 1

Наблюдательный совет

Безруких Марьям Моисеевна — д. п. н., академик РАО, директор Института возрастной физиологии РАО

Бисеров Александр Юрьевич — к. филол. н., ректор Института эф-фективных технологий

Готье Сергей Владимирович — д. м. н., член-корреспондент РАМН, директор ФНЦ трансплантологии и искусственных органов им. ака-демика В.И. Шумакова

Иванова Светлана Вениаминовна — д. филос. н., директор Институ-та теории и истории педагогики РАО

Мошетова Лариса Константиновна — д. м. н., профессор, академик РАМН, ректор Российской медицинской академии последипломно-го образования

Мягков Алексей Владимирович — Генеральный директор ЗАО «Фре-зениус СП», Глава Представительства Fresenius Medical Care в России

Хубутия Андзор Шалвович — д. м. н., профессор, «Заслуженный врач РФ», директор НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского.

Адрес редакции: 115035, Москва, ул. Садовническая., д. 58/60, стр. 1Тел: (495)951-28-70E-mail: [email protected]Сайт: www.inst-et.ru

Современная медицинская наука

Свидетельство о регистрации СМИПИ № ФС77-44318 от 31 марта 2011 г. Москва

Учредитель:

ЗАО «Фрезениус СП»Институт эффективных технологий

Формат 70х108/16. Подписано к печати 16.04.12 г.Печать офсетная. Объем 15,0 п.л.Периодичность — 6 номеров в год.Тираж 1000 экз.

Допечатная подготовка

Оригинал-макет подготовлен ООО «Бета-Фрейм»Дизайн обложки © Arabesque Communications GroupОтпечатано в типографии ООО «Мультипринт».121357 Москва, ул. Верейская, д. 29, тел.: 998-71-71, 585-79-64

При использовании материалов ссылка на журнал обязательна.Мнение авторов может не совпадать с позицией редакционной коллегии.Ответственность за содержание рекламных материалов несут рекламодатели.

Индекс для подписчиков 43776

© Журнал «Современная медицинская наука», 2012

Parfenov.AS

Text Box

Про нас на 117-126 стр.

Редакционная коллегия

Парцалис Елена Михайловна — д. м. н., ведущий научный со-трудник Учреждения РАО «Институт возрастной физиологии» — глав-ный редактор.

Шилов Евгений Михайлович — д. м. н., профессор, зав. кафед-рой нефрологии и гемодиализа факультета послевузовского про-фессионального образования Первого московского государственно-го медицинского университета им. И.М. Сеченова, главный нефролог Минздравсоцразвития России — зам. главного редактора.

Баранов Владислав Сергеевич — д. м. н., профессор, член-кор-респондент РАМН, «Заслуженный деятель науки РФ», главный спе-циалист по мед. генетике комитета здравоохранения правительстваг. Санкт-Петербурга.

Беляева Ирина Анатольевна — д. м. н., зав. отделением для недоношенных детей Научного центра здоровья детей РАМН.

Гельфанд Борис Романович — д. м. н., профессор, член-корр. РАМН, зав. кафедрой анестезиологии и реаниматологии ФУВ«РГМУ».

Денисов Алексей Юрьевич — к. м. н., зав. отделением гемоди-ализа Центральной клинической больницы с поликлиникой Управле-ния делами Президента Российской Федерации.

Зверев Дмитрий Владимирович — к. м. н., доцент, зав. цент-ром, главный специалист департамента здравоохранения г. Москвы по детскому гемодиализу.

Проценко Денис Николаевич — к. м. н., доцент кафедры анес-тезиологии и реаниматологии факультета усовершенствования вра-чей Российского государственного медицинского университетаим. Н. И. Пи рогова, зам главного врача по анестезиологии и реани-матологии ГКБ № 7, Москва.

Радзинский Виктор Евсеевич — д. м. н, профессор, зав. ка-федрой акушерства и гинекологии Российского университета друж-бы народов.

Яцык Галина Викторовна — д. м. н., профессор, «Заслуженный деятель науки РФ», руководитель Федерального центра реабили-тации маловесных детей, г. Москва.

Кадыкова Алина Сергеевна — выпускающий редактор.


ISSN 2223-1404

Содержание

Обзоры литературы

Козловская Л.В., Рамеев В.В. Современные подходы

к лечению амилоидоза . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

Милованова Л.Ю., Милованов Ю.С., Плотникова А.А., Добросмыслов И.А.Эктопическая минерализация при хронической болезни почек —

механизмы и патогенез, современные возможности

профилактики и лечения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

Козловская Н.Л., Боброва Л.А. Поражение почек у больных

с тромбофилией . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

Клинические лекции

Гордовская Н.Б., Коротчаева Ю.В. Бессимптомная бактериурия:

подходы к диагностике и лечению у беременных . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

Борисов В.В. Особенности деятельности мочевого пузыря . . . . . . . . . . . . . . . 72

Оригинальные работы

Чеботарева Н.В., Бобкова И.Н., Козловская Л.В., Еськова О.А.,Варшавский В.А., Голицына Е.П. Мочевые маркеры подоцитарной

дисфункции в оценке прогноза хронического гломерулонефрита . . . . . . . . 81

Савельева С.А., Крячкова А.А., Кутырина И.М., Шестакова М.В.Роль ожирения в механизмах поражения почек у больных

сахарным диабетом 2 типа . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93

Руденко Т.Е., Кутырина И.М., Швецов М.Ю. Кардиоренальные

взаимоотношения на додиализной стадии хронической болезни почек . . 105

Кособян Е.П., Ярек-Мартынова И.Р., Парфёнов А.С., Шестакова М.В.Оценка вазомоторной функции эндотелия и жёсткости артериальной

стенки у больных сахарным диабетом 1 типа на разных стадиях

диабетической нефропатии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117

Кутырина И.М., Крячкова А.А., Савельева С.А. Влияние альдостерона на

функцию почек при метаболическом синдроме . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127

Коротчаева Ю.В., Козловская Л.В., Гордовская Н.Б., Сперанский А.И.Значение определения уровня интерлейкина 6 в сыворотке крови и моче

как маркера активности криоглобулинемического гломерулонефрита,

ассоциированного с хроническим гепатитом С . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137

Наши гости

Г. Гарсия Гарсия, П. Харден, Д. Чапмэн. Значение трансплантации

почки в мире . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147

Наши авторы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158

Summary . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162

3


2012, № 1

Parfenov.AS

Highlight

4

ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ

Современные подходык лечению амилоидоза

В обзоре представлено современное групповое поня-

тие амилоидоза, охарактеризованы его видовые различия

в зависимости от белков-предшественников, рассмотрены

ключевые вопросы амилоидогенеза. Авторы демонстриру-

ют многообразие современных подходов к лечению ами-

лоидоза, среди которых ведущее значение придают мето-

дам, позволяющим снизить или прекратить продукцию и

доставку амилоидогенных белков-предшественников. Ос-

вещены результаты ряда проспективных, рандомизиро-

ванных исследований, анализирующих эффективность сов-

ременных препаратов для лечения АА- и АL-амилоидоза.

Ключевые слова: АА-амилоидоз, ингибиторы ФНО-α,

периодическая болезнь, колхицин, фибриллекс, АL-ами-

лоидоз, мелфалан, преднизолон, химиотерапия, пересадка

аутологичных стволовых клеток, АTTR-амилоидоз, транс-

плантация печени.

Современные подходы к лечению амилоидоза

Понятие амилоидоза по современным пред-

ставлениям объединяет группу заболеваний, об-

щим признаком которых является отложение в

тканях и органах (почках, сердце, печени, се-

лезенке, нервной системе и др.) фибриллярной

субстанции амилоида гликопротеидной приро-

ды. В отличие от других фибриллярных проте-

идов тканей (коллаген, эластин), амилоид об-

ладает свойством двойного лучепреломления

из-за его кросс-β-складчатого строения. На вы-

явлении этого свойства окраской гистологичес-

ких препаратов Конго-красным с последующей

микроскопией в поляризованном свете основана

диагностика любого типа амилоидоза.

Амилоидное вещество состоит главным об-

разом из белков, масса углеводной части фиб-

риллы не превышает 4% и представлена главным

образом гепарансульфатами. Около 80% мас-

сы амилоида представлено ведущим амилоидо-

образующим белком, специфичным для каждо-

го типа амилоида. В настоящее время известно

Козловская Л.В., Рамеев В.В.

© Козловская Л.В., Рамеев В.В., 2012


5

24 белка, способных, благодаря своим структурным особенностям,

инициировать образование амилоида. Соответственно выделяют и

24 клинических формы амилоидоза, наиболее распространенные

из них представлены в таблице 1. Номенклатура амилоидоза преду-

сматривает обозначение белка-предшественника литерной аббреви-

атурой, например — AL-, АА-, ATTR-амилоидоз.

Таблица 1

Классификация амилоидоза

Белок

амилоидаБелок-предшественник Клиническая форма амилоидоза

Системный амилоидоз

AL Легкие цепииммуноглобулинов

κ (I), λ (VI)

• Идиопатический амилоидоз• Миелома и другие В-гемобластозы• Локальный амилоидоз разных орга-нов (трахеобронхиальный и др.)

АА SAA(1.1; 1.4)

Реактивный (вторичный)при хронических воспалительных за-болеваниях, в т.ч. периодической бо-лезни и др. аутовоспалительных се-мейных лихорадках

ATTR Транстиретин(более 80 амилоидоген-ных мутаций, при стар-ческой форме — нор-

мальный транстиретин)

• Семейный амилоидоз, преимущест-венно

Полинейропатический Кардиопатический

• Системный старческий амилоидоз• Локальный амилоидоз стекловидно-го тела

AApoAI Аполипопротеин А1(всего 13 мутантных

вариантов)

• Семейная амилоидная нейропатия с поражением почек• Амилоидоз атеросклеротических бляшек

AFib Фибриноген Аα(4 мутантных варианта)

Семейная амилоидная нефропатия

Локальный амилоидоз

AANF Предсердный натрий-уретический фактор

Изолированный амилоидоз предсер-дий

Aβ β-белок Болезнь АльцгеймераСиндром ДаунаНаследственные кровоизлияния в мозг с амилоидозом голландского типа

AIAPP Амилин Изолированный амилоидоз в остров-ках Лангерганса при сахарном диабе-те II типа, инсулиноме

Другие формы


6

Различные белки-предшественники амилоида не связаны меж-

ду собой какими-либо общими метаболическими путями, обычно

они существенно разнятся по своим физиологическим функциям и

причинным факторам. Так, формирование AL-амилоидоза связано с

продукцией амилоидогенных легких цепей иммуноглобулинов в ре-

зультате формирования плазмоклеточной дискразии. При АА-типе

депозиция амилоида обусловлена высокой продукцией амилоидоген-

ных белков острой фазы воспаления SAA при различных хронических

воспалительных заболеваниях — ревматоидном артрите, остеомиели-

те, туберкулезе, опухоли, периодической болезни. В связи с разными

механизмами продукции белков-предшественников амилоида сущест-

венно отличаются и методы лечения отдельных форм амилоидоза.

Благодаря исследованиям последних лет, посвященным вопро-

сам амилоидогенеза в культурах клеток [1], было подтверждено, что

пусковым фактором амилоидогенеза являются амилоидогенные свой-

ства самого белка-предшественника, оказавшегося в интерстици-

альном пространстве, а клеточные механизмы амилоидогенеза носят

реактивный характер. В этой связи популярные во второй половине

ХХ века методы лечения, направленные на оптимизацию несовер-

шенного фагоцитоза — терапия антиоксидантами, сырой печенью,

аминохинолиновыми препаратами, в настоящее время практически

вытеснены из клинической практики.

Попытки растворения амилоидных депозитов с помощью пре-

паратов, разрушающих или блокирующих сульфидные связи в мо-

лекуле амилоидных белков (димексид, унитиол), также оказались

малоэффективными, однако идею растворения амилоида по-преж-

нему считают перспективной, особенно при АА-амилоидозе. Рабо-

тами R.Kisilevsky и соавт. [2—6] показано, что важным фактором

амилоидогенеза является связывание белка-предшественника с гли-

козаминогликанами гепарансульфатного типа, причем связывание

происходит специфически в определенном сайте гепарансульфата и

амилоидогенного белка, в первую очередь изотипа-1.1 белка SAA.

Возможность специфического связывания с гепарансульфатами по-

казана также при Aβ, ATTR, Aβ2M, AL. В настоящее время создан

препарат Эпродисат (Fibrillex, KIACTA), конкурентно блокирующий

специфические сайты на молекуле гепарансульфата, препятствуя та-

ким образом его соединению с амилоидогенным белком. Уже нача-

то его применение в клинической практике, показана способность

препарата замедлять прогрессирование амилоидной нефропатии

[7, 8], обсуждается также возможность его применения при болезни

Альцгеймера (Aβ-амилоидоз).

Разрабатывается также альтернативный метод растворения ами-

лоидных депозитов, основанный на смещении равновесия меж-


7

ду растворимой и связанной с амилоидом формой амилоидного

Р-белка (SAP). Хотя доля SAP в составе амилоида не превышает 5%,

этот белок способен эффективно соединяться с центром связывания

амилоида с матриксными протеазами, защищая амилоид от проте-

олиза. Вместе с тем, соединение SAP с амилоидом носит обратимый

характер, и эффективное выведение SAP из крови способствует его

активному высвобождению из амилоида. В настоящее время изуча-

ется препарат с лабораторным названием СРНРС, способный значи-

тельно усиливать клиренс SAP с мочой, уменьшая массу накоплен-

ного амилоида в тканях.

Однако основной и наиболее эффективной стратегией лечения

амилоидоза является подавление синтеза и доставки предшествен-

ников, из которых строится белок амилоида. Если при АА-амило-

идозе причинный фактор (стимул) продолжает существовать, или

при AL-амилоидозе сохраняется пролиферация клона плазматичес-

ких клеток, вырабатывающих амилоидогенные легкие цепи имму-

ноглобулинов, продолжается и прогрессирование амилоидоза. Все

случаи улучшения при системном амилоидозе сопровождались сни-

жением уровня сывороточных предшественников амилоидоза — это

в настоящее время признанный факт, подтвержденный и в экспери-

менте, и в клинических исследованиях [9—19].

Лечение АА-амилоидоза включает обязательное удаление оча-

га-источника продукции SAA — опухоли (иногда просто иссечение

опухоли приводит к уменьшению выраженности амилоидоза), сек-

вестров (при остеомиелите), резекция кишки (при тяжелых ослож-

ненных формах неспецифического язвенного колита или болезни

Крона), излечение туберкулеза, других хронических инфекций, ле-

чение ревматоидного артрита.

В качестве примера можно привести клиническое наблюдение

больного 37 лет с редким воспалительным заболеванием — болез-

нью Кастльмана (рисунок 1), основным морфологическим прояв-

лением которой является ангиофолликулярная дисплазия обычно

одного лимфатического узла, чаще в средостении. Болезнь обуслов-

лена хронической инфекцией вирусом герпеса VIII типа, под вли-

янием которого В-лимфоциты лимфатического узла начинают ак-

тивно продуцировать интерлейкин-6, что запускает хроническую

воспалительную реакцию с выраженной продукцией белка острой

фазы воспаления — SAA. У части больных болезнь Кастльмана ос-

ложняется развитием системного АА-амилоидоза. Основным клини-

ческим проявлением болезни Кастльмана, как было и в представля-

емом наблюдении, является многолетнее увеличение СОЭ, причину

которого у нашего больного не удавалось обнаружить в течение

10 лет. Обследование, проведенное по поводу нефротического синд-


8

рома и почечной недостаточности, позволило диагностировать ами-

лоидоз, типированный иммуногистохимическим методом как АА.

В качестве ведущей обсуждалась концепция паранеопластическо-

го АА-амилоидоза, обнаружение при компьютерной томографии об-

разования в верхнем средостении позволило с высокой вероятнос-

тью предполагать наличие лимфопролиферативного заболевания.

По нашему настоянию, несмотря на выраженную почечную недо-

статочность (креатинин 3,7 мг/дл), была проведена торакотомия с

удалением увеличенного лимфоузла верхнего средостения. При мор-

фологическом исследовании лимфоузла была выявлена его ангио-

фолликулярная, расцененная сначала как реактивный лимфаденит.

Однако после операции у больного впервые за 10 лет нормализова-

лась СОЭ, снизилась протеинурия до 1 г/сут, альбумин крови повы-

сился с 15,3 г/л до 32 г/л, а затем до нормального уровня. Морфологи-

ческие препараты лимфоузла были пересмотрены, диагностирована

болезнь Кастльмана, локальная форма. Удаление очага воспаления

позволило прекратить хроническую стимуляцию острой фазы вос-

паления, снизить продукцию амилоидного белка-предшественника,

что привело к значительному уменьшению проявлений амилоидной

нефропатии.

Больной Г. 1980 1994 1999 2004 2005

VI=VIII IX X IX

18

109

5,8

32

3,4

0,1

6

64 63

101

3,35

25

0,286 мМ/л

75

113

12,4

15,3

3,7

4+

14,2

4,8

Хрон. бронхит

СОЭ, мм/час

Нв, г/л

ПУ, г/л

Альбумин, г/л

Креатинин, г/л

«С»=РБ

Плазмоциты к/мозга, %

Торакотомия:удаление л/узлаверх. средостения

Объемное образование средостения

Биопсия пр. кишки: амилоид

ИЭФ крови и мочи: белка Бенс=Джонса, М=градиента нет

1 мг/сутКолхицин

Рисунок 1. Схема анамнеза пациента 37 лет с болезнью Кастльмана,осложнившейся вторичным АА-амилоидозом с поражением почек.


9

Препаратом выбора при лечении АА-амилоидоза в рамках пе-

риодической болезни является колхицин, подавляющий присту-

пы периодической болезни. При уже возникшем амилоидозе по-

чек проводят длительное (пожизненное) лечение колхицином в дозе

1,8—2 мг/сут (при почечной недостаточности дозу уменьшают соот-

ветственно степени снижения клубочковой фильтрации). Колхицин

достаточно хорошо переносится, возникающие иногда диспепсичес-

кие явления обычно не требуют полной отмены препарата. Если

при амилоидозе в рамках периодической болезни эффект колхици-

на доказан, то имеются лишь единичные наблюдения его успешно-

го применения при вторичном АА-амилоидозе.

Цитопении и другие осложнения при лечении колхицином в

указанных дозах обычно не отмечаются. Изредка длительный прием

колхицина сопровождается алопецией. Осмотическая диарея в пер-

вые дни приема препарата обычно самостоятельно или под влияни-

ем ферментных препаратов (фестал и др.) купируется, что не требу-

ет отмены или снижения дозы колхицина.

Особенно сложной задачей остается лечение АА-амилоидоза при

ревматоидном артрите (РА). Основная тактика ведения больных РА,

осложненного амилоидозом, направлена на максимально эффектив-

ную супрессию синовита с целью предотвращения или приостанов-

ления высокой продукции SAA. В этой связи в настоящее время

пересмотрено негативное прежде отношение к иммуносупрессантам

(глюкокортикоидам и цитостатикам) при амилоидозе. Эти препара-

ты назначают даже больным с маловыраженными признаками кли-

нической активности суставного синдрома.

Так, в проспективном рандомизированном исследовании M. Ahlmen

и соавт. [20] сравнивались две группы больных РА — леченные ци-

тостатиками (n=11) и контрольная группа нелеченных больных

(n=11). Средняя продолжительность наблюдения составила 54 меся-

ца для леченных больных и 46 месяцев для пациентов контрольной

группы. В конце наблюдения в группе леченных цитостатическими

препаратами больных РА терминальная почечная недостаточность

развилась только у 2 пациентов, отмечено более медленное сниже-

ние СКФ, достоверно чаще наблюдалось снижение уровня SAA. В то

же время у пациентов контрольной группы, получающих лишь симп-

томатическую терапию, терминальная почечная недостаточность

развилась у 7 человек.

Для лечения больных АА-амилоидозом при РА применяют ме-

тотрексат (7,5—10 мг в неделю), самостоятельно или в комбинации с

антицитокиновыми препратами и/или колхицином (1,5—1,8 мг/сут.).

Одним из современных подходов в терапии ревматоидного сино-

вита является ингибирование фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) —


10

цитокина макрофагального происхождения, в норме регулирующе-

го взаимодействие клеток иммунной системы. Имеется большое ко-

личество экспериментальных и клинических данных [21—26], свиде-

тельствующих о важной роли ФНО-α в патогенезе РА. В настоящее

время создано несколько фармакологических ингибиторов ФНО-α:

Infliximab (Remicade) — смесь анти-ФНО-α моноклональных ан-

тител (75% — человеческих и 25% мышиных химерических АТ), и

Etanercept (Enbrel) — генно-инженерная молекула из внеклеточ-

ных доменов человеческих (р75) ФНО-рецепторов и FC-фрагментов

IgG1, которые при парентеральном введении (соответственно внут-

ривенно и подкожно) уменьшают клинические симптомы РА и за-

медляют прогрессирование амилоидоза. Remicade в дозе 1—10 мг/кг

вводится на 0, 2, 6 неделе лечения, затем каждую 8 неделю, Enbrel

вводится в дозе 25 мг п/к дважды в неделю. Ингибиторы ФНО-α

рекомендованы для терапии умеренных и тяжелых форм РА в ком-

бинации с метотрексатом при неадекватном (или частичном) ответе

на метотрексат. Эффективность монотерапии ингибиторами ФНО-αокончательно не определена, так же, как и целесообразность ком-

бинированного применения их с метатрексатом у больных на ран-

ней стадии РА.

В ретроспективном исследовании J.E. Gottenberg и соавт. [26]

оценивали эффективность и безопасность терапии ингибиторами

ФНО-α у 15 больных АА-амилоидозом, осложнившим течение им-

муновоспалительных заболеваний суставов (у большинства РА и ан-

килозирующего спондилоартрита, а также псориатической артро-

патии, болезни Стилла взрослых и ЮРА). 10 пациентов получали

инфликсимаб, 4 — этанерсепт (25 мг подкожно дважды в неделю) и

1 пациент — оба препарата. Некоторым больным, помимо ингиби-

торов ФНО-α, проводилось лечение глюкокортикостероидами и/или

другими иммуносупрессантами. Об эффективности лечения судили

по активности предрасполагающего заболевания (суставного синд-

рома), состоянию функции почек (выраженность суточной проте-

инурии, креатининемии), уровню С-реактивного белка. За время

наблюдения (от 3 до 18 месяцев) у 3 пациентов, получающих ин-

фликсимаб в течение 3—6 месяцев, отмечена его неэффективность

(прогрессирование амилоидной нефропатии), в связи с чем препа-

рат был отменен, еще один пациент самостоятельно отменил при-

ем этанерсепта через 6 месяцев. Среди 11 пациентов, продолжающих

прием ингибиторов ФНО-α, ухудшение функции почек (увеличение

уровня СПУ и креатинина сыворотки) отмечено у 4 человек, ста-

билизация процесса — у 4, выраженная положительная динамика

как со стороны суставного процесса (продолжительность утренней

скованности, количество вовлеченных суставов и др.), так и со сто-


11

роны почечной функции, наблюдалась еще у 3 больных. Среди по-

бочных эффектов у всех 15 пациентов за время наблюдения отме-

чено лишь развитие Herpes zoster у 1 пациента и эпизод венозного

тромбоза еще у одного, что не явилось показанием к прекращению

лечения. Эффективность блокады ФНО-α для лечения системного

АА-амилоидоза была показана и в других исследованиях [24—26].

AL-амилоидоз, включающий в себя первичный (идиопатичес-

кий) и ассоциированный с миеломной болезнью, характеризуется

наиболее тяжелым течением с генерализованным поражением внут-

ренних органов (сердца, почек, ЖКТ, нервной системы и др.). Бел-

ком-предшественником при AL амилоидозе считают моноклональ-

ные легкие цепи иммуноглобулинов (ЛЦИ), из названия которых

происходит аббревиатура L. По современным представлениям, пер-

вичный AL амилоидоз и миеломную болезнь (как ассоциирован-

ную с амилоидозом, так и не сочетающуюся с амилоидозом) рас-

сматривают в рамках единой В-лимфоцитарной дискразии, которая

характеризуется пролиферацией аномального клона плазматичес-

ких клеток или В-клеток в костном мозге с избыточной продук-

цией моноклонального иммуноглобулина, обладающего амилоидо-

генностью.

В этой связи, главной задачей лечения AL-амилоидоза являет-

ся подавление или элиминация патологического клона плазмати-

ческих клеток, продуцирующих легкие цепи иммуноглобулинов.

Для лечения этого типа амилоидоза используют схемы химиоте-

рапии, применяемые в лечении миеломы [27—29]. Наиболее хоро-

шо проанализирована схема мелфалан-преднизолон. Применяются

интермиттирующие схемы, так как мелфалан относится к токсич-

ным препаратам. К отдаленным последствиям его применения от-

носят развитие второй опухоли (острый лейкоз или другие, в част-

ности, миелодиспластический синдром). Наиболее щадящей схемой

является применение препарата через каждые 4—6 недель 4-днев-

ными курсами из расчета 0,15 мг/кг массы тела в сочетании с пред-

низолоном в дозе 0,8 мг/кг массы. Лечение должно быть длитель-

ное, не менее 1 года. Однако, не всегда удается провести длительные

курсы, так как прогрессирование амилоидоза иногда опережает сро-

ки, необходимые для проявления положительного действия мелфа-

лана и других химиопрепаратов. Как показали результаты крупно-

го исследования из клиники Мауо [30], включившего 220 больных

с AL-амилоидозом, при лечении по схеме мелфалан-преднизолон в

течение 24—36 месяцев положительный эффект наблюдается в сред-

нем у 18% больных. Результаты лечения были хуже у пациентов с

сердечной недостаточностью, значимо лучше — у больных с нефро-

тическим синдромом. У больных, ответивших на лечение, продол-


12

жительность жизни может составить 5 лет, что по сравнению с ес-

тественным течением, представляет значительный успех.

Для получения более быстрого эффекта лечения в отсутствие

признаков тяжелого поражения сердца или нервной системы при-

меняют более агрессивные схемы терапии — VAD (винкристин, док-

сорубицин, дексаметазон) или внутривенные вливания мелфалана в

умеренных дозах [31]. У небольшой части больных с нетяжелым по-

ражением возможно применение химиотерапии высокими дозами

мелфалана (200 мг/м2), после предварительной селекции и отбора

аутологичных стволовых клеток с целью их последующего введения

[32]. Такая терапия, несмотря на ее тяжесть, способна обеспечить

генерацию нового поколения костного мозга, не содержащего па-

тологический клон плазматических клеток, уничтоженных высокой

дозой мелфалана. Тяжесть терапии связана с необходимостью ин-

дукции состояния агранулоцитоза, который большинство больных

амилоидозом с тяжелым поражением органов не могут перенести.

Существенные достижения достигнуты в лечении ATTR-амилои-

доза, образованного из транстиретина [33]. Известно, что продукция

транстиретина, белка-предшественника этого типа амилоида, отмеча-

ется только в печени и в небольшом количестве — в хориоидальных

сплетениях мозга, тогда как в других тканях ген транстиретина за-

блокирован. Таким больным проводят трансплантацию здоровой пе-

чени, продуцирующей нормальный транстиретин. Этот метод лече-

ния получил также название хирургической генной терапии, так как

он позволяет элиминировать активный патологический ген хирурги-

ческим путем. В настоящее время проведено более полутора тысяч

таких операций, позволивших у многих больных ATTR-амилоидной

полинейропатией остановить дальнейшее прогрессирование болезни.

Таким образом, приведенные в обзоре данные демонстрируют

многообразие современных подходов к лечению амилоидоза, сре-

ди которых ведущее значение придают методам, позволяющим сни-

зить или прекратить продукцию и доставку амилоидогенных бел-

ков-предшественников.

Литература

1. Magy N, Benson MD, Liepnieks JJ, Kluve-Beckerman B. Amyloid. 2007 Mar; 14(1):

51—63.

2. Lindhorst E, Young D, Bagshaw W, Hyland M, Kisilevsky R. Acute inflammation,

acute phase serum amyloid A and cholesterol metabolism in the mouse. Biochim

Biophys Acta. 1997 Apr 25;1339(1):143—54.

3. Ancsin JB, Kisilevsky R. Characterization of high affinity binding between

laminin and the acute-phase protein, serum amyloid A. J Biol Chem. 1997 Jan

3;272(1):406—13.


13

4. Kisilevsky R, Fraser P. Proteoglycans and amyloid fibrillogenesis. Ciba Found

Symp. 1996; 199:58—67; discussion 68—72, 90—103.

5. Hull RL, Zraika S, Udayasankar J, Kisilevsky R, Szarek WA, Wight TN, Kahn SE.

Inhibition of glycosaminoglycan synthesis and protein glycosylation with WAS-

406 and azaserine result in reduced islet amyloid formation in vitro. Am J Physiol

Cell Physiol. 2007 Nov;293(5):C1586—93. Epub 2007 Sep 5.

6. Kisilevsky R, Ancsin JB, Szarek WA, Petanceska S. Heparan sulfate as a therapeutic

target in amyloidogenesis: prospects and possible complications. Amyloid. 2007

Mar;14(1):21—32. Review.

7. Lachmann HJ, Goodman HJB, Gilbertson JA, et al. Natural history and outcome in

systemic AA amyloidosis. N Engl J Med 2007;356:2361—2371.

8. Dember LM, Hawkins PN, Hazenberg BP, Gorevic PD, Merlini G, Butrimiene I,

Livneh A, Lesnyak O, Puйchal X, Lachmann HJ, Obici L, Balshaw R, Garceau D,

Hauck W, Skinner M; Eprodisate for AA Amyloidosis Trial Group. Eprodisate

for the treatment of renal disease in AA amyloidosis. N Engl J Med. 2007 Jun

7;356(23):2349—60.

9. В.В. Рамеев, Л.В. Козловская, Е.А. Малинина, А.Г. Серова, И.Н. Когарко, Б.С. Ко-

гарко, Н.В. Любимова. Значение уровня циркулирующих белков-предшест-

венников амилоида в диагностике и мониторировании течения системно-

го амилоидоза. Клиническая нефрология, №2, 2009, стр. 55—63.

10. Baba, S., S. A. Masago, T. Takahashi, T. Kasama, H. Sugimura, S. Tsugane,

Y.Tsutsui and H. Shirasawa. A novel allelic variant of serum amyloid A,

SAA1 gamma: genomic evidence, evolution, frequency, and implication as a

risk factor for reactive systemic AA-amyloidosis. Hum Mol Genet 1995, 4,

1083—1087.

11. Moriguchi, M., C. Terai, Y. Koseki, M.Uesato, A. Nakajima, S. Inada, M. Nishinarite,

S. Uchida, A. Nakajima, S.Y.Kim, C. L. Chen and N. Kamatani. Influence of

genotypes at SAA1 and SAA2 loci on the development and the length of latent

period of secondary AA-amyloidosis in patients with rheumatoid arthritis. Hum

Genet 1999, 105, 360—366.

12. Moriguchi, M., C. Terai, H. Kaneko, Y.Koseki, H. Kajiyama, M. Uesato, S. Inada

and N. Kamatani. A novel single-nucleotide polymorphism at the 5-lanking region

of SAA1 associated with risk or type AA amyloidosis secondary to rheumatoid

arthritis. Arthritis Rheum 2001, 44, 1266—1272.

13. Yamada, T., Y. Okuda, K. Takasugi, L.Wang, D. Marks, M.D. Benson and B.Kluve-

Beckerman. An allele of serum amyloid A1 associated with amyloidosis in both

Japanese and Caucasians. Amyloid: J Protein Folding Disord 2003, 10, 7—11.

14. Booth, D. R., S. E. Booth, J. D. Gillimore, P. N. Hawkins and M.B. Pepys. SAA1

alleles as risk factors in reactive systemic amyloidosis. Amyloid: Int J Exp Clin

Invest 1998, 5, 262—265.

15. Cazeneuve, C., H. Ajrapetyan, S. Papin, F. Roudot-Thoraval, D. Genevieve,

E. Mndjoyan, M. Papazian, A. Sarkisian, A. Babloyan, B. Boissier, P. Duguesnoy,

J.-C. Kouyoumdjian, E. Girodon-Boulandet, G. Grateau, T. Sarkisian and S. Amselem.


14

Identification of MEFV-independent modifying genetic factors for familial Medi-

terranean fever. Am J Hum Genet 2000, 67, 1136—1143.

16. Medlej-Hashim, M., V. Delague, E.Chouery, N. Salem, M. Rawashdeh, G.Lefranc,

J. Loiselet and A. Megarbane. Amyloidosis in familial Mediterranean fever pa-

tients: correlation with MEFV genotype and SAA1 and MICA polymorphisms ef-

fects. BMC Med Genet 2004, 5, 4.

17. Gershoni-Baruch, R., R. Brik, N. Zacks, M. Shinawi, M. Lidar and A. Livneh. The

contribution of genotypes at the MEFV and SAA1 loci to amyloidosis and dis-

ease severity in patients with familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 2003,

48, 1149—1155.

18. Bakkaloglu, A., A. Duzova, S. Ozen, B.Balci, N. Besbas, R. Topaloglu, F. Ozaltin

and E. Yilmaz. Influence of serum amyloid A (SAA1) and SAA2 gene polymor-

phisms on renal amyloidosis, and on SAA/C-reactive protein values in patients

with familial Mediterranean fever in the Turkish population. J Rheumatol 2004,

31, 1139—1142.

19. Akar, N., M. Hasipek, E. Akar, M. Ekim, F. Yalcinkaya and N. Cakar. Serum amy-

loid A1 and tumor necrosis factor-alpha alleles in Turkish familial Mediterranean

fever patients with and without amyloidosis. Amyloid: J Protein Folding Disord

2003, 10, 12—16.

20. Ahlmen M, Ahlmen J, Svalander C, Bucht H. Cytotoxic drug treatment of reactive

amyloidosis in rheumatoid arthritis with special reference to renal insufficiency.

Clin Rheumatol. 1987 Mar;6(1):27—38.

21. Roux CH, Breuil V, Valerio L, Amoretti N, Brocq O, Albert C, Grisot C, Allam Y,

Chevalier P, Pradier C, Euller-Ziegler L. Etanercept compared to intraarticular

corticosteroid injection in rheumatoid arthritis: double-blind, randomized pilot

study. J Rheumatol. 2011 Jun;38(6):1009—11.

22. Soliman MM, Hyrich KL, Lunt M, Watson KD, Symmons DP, Ashcroft DM; the

British Society for Rheumatology Biologics Register. Effectiveness of Rituximab

in Patients with Rheumatoid Arthritis: Observational Study from the British Soci-

ety for Rheumatology Biologics Register. J Rheumatol. 2012 Feb;39(2):240-246.

23. Fidalgo C, Calado J, Cravo M. Secondary amyloidosis in a patient with long du-

ration Crohn’s disease treated with infliximab. BioDrugs. 2010 Dec 14;24 Suppl

1:15—7.

24. Kuroda T, Wada Y, Kobayashi D, Murakami S, Sakai T, Hirose S, Tanabe N, Sae-

ki T, Nakano M, Narita I. Effective anti-TNF-alpha therapy can induce rapid

resolution and sustained decrease of gastroduodenal mucosal amyloid deposits

in reactive amyloidosis associated with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2009

Nov;36(11):2409—15.

25. Kobak S, Oksel F, Kabasakal Y, Doganavsargil E. Ankylosing spondylitis-related

secondary amyloidosis responded well to etanercept: a report of three patients.

Clin Rheumatol. 2007 Dec;26(12):2191—4.

26. Gottenberg JE, Merle-Vincent F, Bentaberry F, Allanore Y, Berenbaum F, Fautrel B,

Combe B, Durbach A, Sibilia J, Dougados M, Mariette X. Anti-tumor necrosis fac-


15

tor alpha therapy in fifteen patients with AA amyloidosis secondary to inflam-

matory arthritides: a followup report of tolerability and efficacy. Arthritis Rheum.

2003 Jul;48(7):2019—24.

27. Gertz MA, Kyle RA. Amyloidosis: prognosis and treatment. Semin Arthritis Rheum.

1994 Oct;24(2):124—38. Review.

28. Kyle RA, Linos A, Beard CM, Linke RP, Gertz MA, O’Fallon WM, Kurland LT. In-

cidence and natural history of primary systemic amyloidosis in Olmsted County,

Minnesota, 1950 through 1989. Blood. 1992 Apr 1;79(7):1817—22.

29. Kyle RA, Gertz MA. Primary systemic amyloidosis: clinical and laboratory features

in 474 cases. Semin Hematol. 1995 Jan;32(1):45—59.

30. Kyle RA, Gertz MA, Greipp PR, Witzig TE, Lust JA, Lacy MQ, Therneau TM. A

trial of three regimens for primary amyloidosis: colchicine alone, melphalan and

prednisone, and melphalan, prednisone, and colchicine. N Engl J Med. 1997 Apr

24;336(17):1202—7.

31. Gertz MA, Lacy MQ, Lust JA, Greipp PR, Witzig TE, Kyle RA. Prospective random-

ized trial of melphalan and prednisone versus vincristine, carmustine, melphalan,

cyclophosphamide, and prednisone in the treatment of primary systemic amyloi-

dosis. J Clin Oncol. 1999 Jan;17(1):262—7.

32. Dispenzieri A, Kyle RA, Lacy MQ, Therneau TM, Larson DR, Plevak MF, Rajku-

mar SV, Fonseca R, Greipp PR, Witzig TE, Lust JA, Zeldenrust SR, Snow DS, Hay-

man SR, Litzow MR, Gastineau DA, Tefferi A, Inwards DJ, Micallef IN, Ansell SM,

Porrata LF, Elliott MA, Gertz MA. Superior survival in primary systemic amyloi-

dosis patients undergoing peripheral blood stem cell transplantation: a case-con-

trol study. Blood. 2004 May 15;103(10):3960—3.

33. Ohya Y, Okamoto S, Tasaki M, Ueda M, Jono H, Obayashi K, Takeda K, Okajima

H, Asonuma K, Hara R, Tanihara H, Ando Y, Inomata Y. Manifestations of trans-

thyretin-related familial amyloidotic polyneuropathy: long-term follow-up of Jap-

anese patients after liver transplantation. Surg Today. 2011 Sep;41(9):1211-8. Epub

2011 Aug 26.

16

Эктопическая минерализацияпри хронической болезни почек —

механизмы и патогенез, современныевозможности профилактики и лечения

В обзоре изложены основные данные о механизмах и

патогенезе эктопической минерализации при хронической

болезни почек (ХБП). Значительное место уделено инги-

биторам и стимуляторам эктопической минерализации, а

также ранее неизвестным факторам, продуцируемым поч-

ками и костью — морфогенетическим белкам (FGF-23 и

Klotho), участвующим в регуляции гомеостаза фосфата,

витамина D и минерализации костной ткани. На основе

контролируемых исследований показано, что коррекция

нарушений фосфорно-кальциевого обмена, особенно ран-

няя еще на додиализном этапе не только улучшает качес-

тво жизни больных, но может способствовать замедлению

прогрессирования ХБП и профилактике сердечно-сосу-

дистых осложений на этапе программного гемодиализа.

Представлены результаты эффективности и безопас-

ности активных метаболитов витамина D и кальцими-

метиков в профилактике и лечении вторичного гиперпа-

ратиреоза у больных с IV—V стадиями ХБП. По мнению

большинства исследований в отличие от группы каль-

циймиметиков парикальцитол обладает выраженными

плейотропными эффектами, за счет которых снижается

риск сердечно-сосудистых осложнений, у больных на до-

диализном этапе — отмечается торможение прогрессиро-

вания ХБП (антипротеинурический эффект).

Ключевые слова: хроническая болезнь почек, эктопи-

ческая минерализация, сердечно-сосудистые осложне-

ния, гиперфосфатемия, FGF-23 и Klotho, парикальцитол

(Земплар).

Многие авторы рассматривают гиперфосфа-

темию при хронической болезни почек (ХБП)

как особый синдром с уникальными особеннос-

тями костного ремоделирования, развитием ге-

теротопной минерализации и сердечно-сосудис-

тых осложнений [1, 2, 18, 19].

Установлено, что среди больных ХБП с ги-

перфосфатемией частота артериальной гипер-

тензии (АГ) и средние уровни систолического


Милованова Л.Ю., Милованов Ю.С., Плотникова А.А.,

Добросмыслов И.А.

© Милованова Л.Ю., Милованов Ю.С., Плотникова А.А. и др., 2012

17

и среднего давления достоверно выше, чем у больных с нормаль-

ным уровнем фосфора в плазме. При этом компенсаторные меха-

низмы сосудистой адаптации нарушены, поэтому высокое давление

может приводить к большой механической нагрузке и потере элас-

тичности артериальной стенки [1, 19]. Обнаружена прямая статисти-

чески значимая корреляция между выраженностью гиперфосфате-

мии и степенью ГЛЖ, а также между высоким произведением Са×Р

(более 70 мг2/дл2) и частотой случаев гипертрофической кардиомио-

патией (КМП) [1—5, 19]. Последняя наряду с ИБС является основ-

ной причиной хронической сердечной недостаточности у больных

ХБП. Кроме того, высокая концентрация фосфора способствует не-

атеросклеротической кальцификации артерий вследствие трансфор-

мации гладкомышечных клеток сосудов (VSMC) в остеогенный фе-

нотип [18—19].

В развитие гиперфосфатемии при ХБП вносит свой вклад ремо-

делирование костной ткани. При всем многообразии вариантов кост-

ного ремоделирования у пациентов с ХБП их объединяют общие

изменения, характеризующиеся избыточной резорбцией кости по

отношению к костеобразованию. В эксперименте установлено, что в

условиях гиперфосфатемии функция скелета как резервуара фосфа-

та блокируется [1, 19]. Однако при этом потребность костной ткани

в фосфоре, напротив, увеличивается, что стимулирует повышение

его концентрации в крови, а новым местом для его депонирования

становятся мягкие ткани и сосуды. Депозиты фосфора, обнаружи-

ваемые в артериях, приводят к повышению жесткости (ригидности)

сосудистой стенки [1, 6—10, 18, 19].

Результаты исследований последних лет свидетельствуют, что

больные ХБП с гиперфосфатемией (> 6,5 мг/дл) имели более вы-

сокий риск смерти в результате сердечно-сосудистых заболеваний,

включая ИБС, чем те, у которых уровень фосфора был < 6,5 мг/дл.

Принимая во внимание эти данные, контроль уровня фосфата сы-

воротки < 6,5 мг/дл становится важной терапевтической задачей у

таких пациентов [20—23].

При ХБП выявляют 2 формы сосудистой кальцификации: каль-

цификацию атеросклеротических неоинтимальных бляшек (инти-

мальную) и кальцификацию медии артерий (медиальную) [20]. Обе

формы сосудистой кальцификации прогрессируют по мере прогрес-

сирования ХБП. Интимальная кальцификация коронарных артерий

является фактором риска ОИМ [1, 19]. У больных ХБП кальцифи-

кация медии имеет протяженный диффузный характер (артерио-

склероз Менкеберга), ведущий к поражению коронарных артерий с

развитием острого коронарного синдрома, эктопической кальцифи-

кации крупных артерий, что вызывает повышение скорости пуль-

Эктопическая минерализация при хронической болезни почек —механизмы и патогенез, современные возможности профилактики и лечения

18

совой волны, клинически проявляющейся увеличением систоли-

ческого и пульсового давления и быстрым формированием ГЛЖ

[21—24].

Кальцификация сердца характеризуется, главным образом, каль-

цинозом коронарных артерий и клапанов, клиническим проявлени-

ем которого может быть митральная недостаточность или стеноз,

нарушения сердечного ритма, ХСН, но может быть представлена и

диффузной кальцификацией миокарда [1, 11—17, 19].

Факторы риска кальцификации сосудов:

увеличение концентрации кальция и фосфора в крови;

произведение Са2+ × Р5+ более 55 мг2/дл2 (5,5 ммоль2/л2);

увеличение концентрации иПТГ в крови;

дефицит белка фетуина А.

Кальцификация сосудов может затруднять формирование арте-

риовенозной фистулы и создавать дополнительные трудности при

пересадке почки.

Кальцификации могут подвергаться артерии предплечья, запяс-

тья, кистей, нижних конечностей, брюшной полости, грудной клет-

ки, таза, головного мозга [1, 2, 18].

У некоторых больных кальцификация сосудов бывает столь вы-

раженной, что сосуды конечностей невозможно пережать манжеткой

для измерения артериального давления [1, 19].

Для диагностики и измерения содержания кальция в сосудистой

стенке используют электронно-лучевую томографию [1, 20, 23].

Механизмы внекостной кальцификации при ХБП имеют слож-

ный и многофакторный характер. Продемонстрировано, что VSMC

и другие клетки сосудов (перициты, фибробласты) могут трансфор-

мироваться в клетки, подобные остеобластам, и продуцировать гид-

роксиапатит — основное минеральное вещество кости. В условиях

гиперфосфатемии гладкомышечные клетки сосудов способны акку-

мулировать фосфор, экспрессировать гены костных белков и стано-

виться очагами кальцификации [20, 25].

ВГПТ у пациентов ХБП может вносить вклад в высокую степень

выраженности сердечно-сосудистых осложнений, участвуя в разви-

тии миокардиального фиброза. Установлено, что иПТГ не только

повышает клеточную нагрузку Са2+, усугубляя атеросклеротические

изменения, но и активирует фибробласты, а также обладает пря-

мым повреждающим действием на миокард за счет нарушения ме-

таболизма кардиомиоцитов [1, 19, 25].

Миокардиальный фиброз, кальцификация сосудов сердца и кла-

панного аппарата способствуют развитию и прогрессированию сис-

толической дисфункции, возникновению ХСН. ГЛЖ и повышение

содержания Са2+ в кардиомиоцитах приводят к нарушению и диа-

••••


19

столической функции миокарда. Эти нарушения — главная причи-

на сердечно-сосудистой смертности пациентов с ХБП [19—22].

Важными медиаторами взаимодействия «остеогенез—ангиогенез»

являются индуцируемый гипоксией фактор1-α (HIF1-α) и сосудис-

тый эндотелиальный фактор роста (VEGF), которые, как предпо-

лагают, с помощью ангиогенных сигналов индуцируют сосудистую

кальцификацию [19, 20].

Начальный этап кальцификации медии артерий связан с дегра-

дацией эластина. Установлено, что матриксные металлопротеиназы

(ММР-2 и ММР-9) разрушают эластин, а образовавшиеся при этом

растворимые эластин-пептиды связываются с рецепторами ламинин-

эластина (ELR), расположенными на поверхности гладкомышечных

клеток. В разрушении эластина участвует также избыточно экс-

прессируемый трансформирующий фактор роста β (TGF-β). Извест-

но, что он также усиливает кальцификацию VSMC и играет важную

роль в дифференциации остеобластов. Остеогенная трансформация

VSMC активируется последовательными сигналами от ELR, TGF-β,

митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK). При кальцифика-

ции медии экспрессируется ряд белков, связанных с остеогенезом:

остеокальцин, остеопонтин, матриксный γ-GLA (carboxyglutamic

acid) протеин (MGP) и остеопротегрин [1, 18, 19, 20, 24].

Связь остеогенеза с эктопической минерализацией. Установлена тес-

ная связь между процессами остеогенеза и кальцификацией сосудов.

В последние годы были идентифицированы ранее неизвестные фак-

торы, продуцируемые почками и костью, участвующие в регуляции

гомеостаза фосфата, витамина D и минерализации костной ткани,

морфогенетические белки (FGF-23 и Klotho). Уровень FGF-23 (фак-

тора роста фибробластов 23) — белка, продуцируемого преимущест-

венно остеоцитами, заметно увеличивается уже в преддиализных

стадиях ХБП [18, 26—30].

Функциональная роль повышения в циркуляции FGF-23 при

различных стадиях ХБП в последнее время активно изучается.

Установлено, что на 2—3 стадиях ХБП повышение продукции

остеоцитами FGF-23 вносит свой вклад в адаптивное увеличение

экскреции фосфора и снижение продукции кальцитриола [31—37].

В дальнейшем при снижении СКФ на 4—5 стадиях ХБП увели-

чение FGF-23 не может предотвратить развитие гиперфосфатемии и

формирование ВГПТ. Данные проспективных исследований [27—30]

свидетельствуют, что повышение уровня FGF-23 у больных ХБП

на момент начала ГД ассоциировано со смертностью и сосудистой

кальцификацией независимо от установленных факторов риска и

уровня фосфора и иПТГ в сыворотке, т. е. FGF-23 является потен-

циальным независимым «уремическим токсином».


20

Белок Klotho существует в двух формах — трансмембранной и

экстрацеллюлярной (секретируемой). Он продуцируется и секрети-

руется клетками проксимальных почечных канальцев, трансмемб-

ранная форма продуцируется также клетками ПЩЖ [38, 39].

В экспериментальном исследовании Makoto K. было установле-

но, что трансмембранная форма белка Klotho является корецепто-

ром для FGF-23 и в этом качестве участвует в регуляции обмена

фосфора, кальция и витамина D. Экстрацеллюлярная часть белка

Klotho, секретируемая в кровоток, функционирует как эндокрин-

ный фактор и кодирует многие факторы роста, в том числе инсули-

ноподобный фактор роста-1 и Wnt [39].

Экспрессия белка Klotho снижена у больных ХБП, на основании

чего предполагают, что Klotho является ренопротективным факто-

ром. Становится все более очевидным, что регуляция метаболизма

фосфора играет важную роль в патогенезе ХБП и что для улучше-

ния качества жизни пациентов с ХБП гиперфосфатемию необхо-

димо рано корригировать, влияя на эндокринные взаимодействия

«кости-почки-паращитовидные железы», опосредованные Klotho и

FGF-23 [26—37].

Поскольку уровень сывороточного FGF-23 у больных ХБП пред-

шествует гиперфосфатемии, резистентность к FGF-23 может быть од-

ним из наиболее ранних проявлений нарушения метаболизма фосфо-

ра при ХБП. Предполагают, что развитии резистентности к FGF-23

вызвано снижением почечной экспрессии Klotho. В связи с этим

низкий уровень экспрессии Klotho в почках может быть фактором

неблагоприятного отдаленного прогноза диализных больных [39].

Так как концентрация FGF-23 снижается при уменьшении ги-

перфосфатемии, то терапевтической стратегией у таких больных

должна быть диета с низким содержанием фосфатов и применение

фосфат-биндеров уже с ранней стадии ХБП. Эти меры могут спо-

собствовать профилактике сердечно-сосудистых осложнений и раз-

вития ВГПТ у больных ХБП. В то же время заслуживает внимания

тот факт, что у пациентов ХБП уровень FGF-23 уже натощак повы-

шен, притом часто при отсутствии гиперфосфатемии и гипокальци-

емии. Хотя в настоящее время точно не установлено, на какой ста-

дии ХБП начинает увеличиваться сывороточный уровень FGF-23,

можно предположить, что увеличение продукции FGF-23 предшест-

вует повышению содержания в крови фосфора и иПТГ [26—29].

В большинстве клинических исследований измерение уровней

фосфора, кальция, FGF-23 и иПТГ в крови проведены натощак.

В то же время у больных на ранней стадии ХБП без гиперфосфа-

темии и гипокальциемии после приема пищи содержание FGF-23 и

иПТГ увеличивается. Так, у 13 пациентов ХБП с нормальным уров-


21

нем фосфора и кальция натощак и 21 здоровых лиц после еды экс-

креция фосфора с мочой увеличивалась, несмотря на нормальные

уровни фосфора и FGF-23 в крови. Экскреция кальция с мочой

после еды также увеличивалась в обеих группах, но только у лиц с

ХБП это сопровождалось существенным снижением кальция и по-

вышением уровня иПТГ в крови. Следовательно, FGF-23 не оказы-

вает влияния на степень фосфатурии после приема пищи как у здо-

ровых лиц, так и у больных ХБП, однако наблюдаемая после еды у

больных ХБП транзиторная кальциурия, сопровождающаяся отно-

сительной гипокальциемией, может быть отражением раннего меха-

низма формирования ВГПТ [16, 26].

Результаты ряда исследований последних лет позволяют считать,

что измерение уровня иПТГ натощак может быть малоинформатив-

ным для выявления ВГПТ в ранней его стадии и что, возможно,

определение плазменной концентрации FGF-23 или измерение его

уровня после еды может оказаться более чувствительным скринин-

говым тестом для диагностики ВГПТ [27, 28].

FGF-23 определяют в сыворотке крови с помощью набора

FGF-23 Elisa Kit. Klotho диагностируют с сыворотке крови, спин-

номозговой жидкости, моче с помощью набора анти-Klotho поли-

клональных антител. Методом иммуногистохимического анализа воз-

можно определение FGF-23/Klotho в проксимальных канальцах почек

[26, 29].

Таким образом, нарушение у больных ХБП фосфорно-кальцие-

вого обмена с развитием гиперфосфатемии, сосудистой кальцифи-

кации, ГЛЖ, опосредуемое в том числе вновь открытыми механиз-

мами регуляции — Klotho и FGF-23, является важным фактором

риска сердечно-сосудистых осложнений — одной из причин высо-

кой смертности этой категории больных.

Ингибиторы эктопической минерализации. Важную роль в меха-

низме кальцификации артерий играет дефицит ингибиторов каль-

цификации.

Матриксный γ-карбоксиглютаровокислый протеин (Matrix γ-Carboxy-

glutamic Acid Protein) — MGP — белок, продуцируемый костью. MGP

блокирует остеохондроцитарную трансдифференциацию сосудис-

тых гладкомышечных клеток в остеобластоподобные клетки. К то-

му же MGP препятствует образованию ядер кристаллизации в ме-

дии и атеросклеротических бляшках, является регулятором синтеза

скелетного матрикса [1, 16, 18].

Остеопонтин — кислый фосфопротеин, экспрессируется в очагах

кальцификации артерий, является активатором остеобластов и ин-

гибитором образования гидроксиапатита. Остеопонтин, проникая в

очаги кристаллизации, ингибирует их образование [1, 18].


22

Остеопротегрин — белок экспрессируется в атеросклеротических

бляшках и очагах кальцификации медии. Остеопротегрин ингиби-

рует дифференциацию остеокластов и активность костного изофер-

мента ЩФ, тем самым замедляет кальцификацию медии и атеро-

склеротических бляшек [18].

Фетуин-А (протеин α2 Heremans-Schmid) — кальций-связывающий

белок, продуцируемый преимущественно в печени, содержание ко-

торого существенно снижается при уремии. В экспериментальных

исследованиях связывание фетуина А приводило к развитию каль-

цификации сосудов. Фетуин А, депонируясь в сосудистых гладко-

мышечных клетках, ингибирует их превращение в остеобластопо-

добные клетки [18].

Пирофосфаты подавляют остеохондрогенную трансдифференциа-

цию сосудистых гладкомышечных клеток и образование кристаллов

гидроксиапатита. Синтезируются из нуклеотид-трифосфатов при

участии фермента нуклеотидпирофосфатазы. При ХБП содержание

нуклеотидпирофосфатазы и переносчика пирофосфатов в кальци-

фицирующихся слоях медии снижено. Ингибируют дифференци-

ацию сосудистых гладкомышечных клеток в остеобластоподобные

клетки и кальцификацию медии и атеросклеротических бляшек

также и IGF-1 и N-3-жирные кислоты [1, 16, 18].

Стимуляторы эктопической минерализации. Гиперфосфатемия

вызывает индукцию факторов остеобластной дифференциации, та-

ких как Cbfa1/Runx2, остеокальцин и натрийзависимый котранс-

портер фосфатов III типа — Pit-1. Экспрессия Pit-1 стимулируется

также высокой концентрацией внеклеточного кальция. В окружаю-

щее внеклеточное пространство сосудистой стенки начинают секре-

тироваться матриксные пузырьки, белки костного матрикса, кото-

рые в последующем подвергаются минерализации [1, 18].

Уремические токсины вызывают экспрессию Cbfa1/Runx2, остео-

понтина, а также костного изофермента ЩФ и остеопротегрина вне

зависимости от концентрации фосфора. Они увеличивают секрецию

белка костного морфогенеза (BMP-2) сосудистыми гладкомышечны-

ми клетками, ускоряя их минерализацию. По мере прогрессирова-

ния почечной недостаточности в механизм формирования кальци-

фикации артерий включаются новые факторы [1, 40, 41].

Оксидантный стресс и воспаление

Уремическая интоксикация сопряжена с оксидантным стрессом

и синдромом системного воспаления. Последний в свою очередь

осложняет свойственный уремии оксидантный стресс. Образова-

ние оксидантов — еще один из факторов, стимулирующих повы-

шенную окисляемость липопротеинов, которые ускоряют трансфор-


23

мацию сосудистых гладкомышечных клеток в остеобластоподобные

клетки. Остеобластную трансформацию VSMC стимулируют также

ГКС, лептин и гипергликемия [1, 18].

Роль нарушений метаболизма витамина D

Получены данные об участии витамина D в регулировании актив-

ности и метаболизма VSMC. Так, установлено, что сосудистые гладко-

мышечные клетки экспрессируют 1α-гидроксилазу для превращения

25(OH)D3 в 1,25(OH)

2D

3 и рецепторы к витамину D (VDR). Кальцит-

риол усиливает экспрессию на гладкомышечных клетках VDR — фак-

тора клеточной пролиферации и дифференциации гладкомышечных

клеток. В зависимости от концентрации в крови кальцитриол может

как стимулировать, так и подавлять пролиферацию сосудистых глад-

комышечных клеток. Так, кальцитриол в концентрациях 10–7—10–10 М

дозозависимо стимулирует кальцификацию сосудов за счет повыше-

ния соотношения «активатор рецептора нуклеарного фактора/остео-

протегрин». В экспериментальных моделях ХБП аналоги кальцит-

риола (парикальцитол и доксекальциферол) в меньшей степени, чем

кальцитриол в сопоставимых дозах, вызывали кальцификацию сосу-

дов. Парикальцитол в отличие от кальцитриола не приводил к на-

растанию экспрессии Cbfa1/Runx2 и остеокальцина. В дозах, доста-

точных для подавления гиперпродукции иПТГ, кальцитриол и его

аналоги защищали от кальцификации сосуды, но более высокие до-

зы препаратов стимулировали кальцификацию [1, 16, 18, 19].

В исследовании (медиана продолжительности наблюдения 21 год),

включавшем 520 больных ХБП со средней СКФ 30 мл/мин/1,73 м2,

лечение кальцитриолом способствовало снижению летальности. Со-

поставимые результаты получены и в другом аналогичном исследо-

вании [1].

Таким образом, исследования последних лет свидетельствуют о

том, что у пациентов ХБП кальцитриол и его аналоги в высоких до-

зах могут стимулировать кальцификацию сосудов, а в умеренных —

оказывать протективное действие путем ингибирования продукции

коллагена I типа и проумотера гена core-binding factor-α1 (Cbfa1).

Коллаген I типа является основой для депозитов кальция, а Cbfa1

стимулирует образование коллагена I типа [40, 41].

Диета и фосфат-биндеры

Низкофосфорная диета и/или применение фосфат-биндеров

все чаще признаются в качестве важного терапевтического подхода

для предотвращения опасных для жизни осложнений сердечно-со-

судистой кальцификации у больных ХБП. Согласно Клиническим

практическим рекомендациям K/DOQI, потребление фосфора сле-


24

дует ограничить до 800—1000 мг/сут (с коррекцией на пищевую по-

требность в белке), если уровень фосфора в сыворотке крови выше

4,6 мг/дл (1,49 ммоль/л) при III—IV стадиях ХБП и выше 5,5 мг/дл

(1,78 ммоль/л) у диализных больных или содержание иПТГ в плаз-

ме превышает целевой уровень, определенный для соответствую-

щей стадии ХБП [1, 16]. Если несмотря на ограничение потребле-

ния фосфатов с пищей не удается контролировать уровень фосфора

или иПТГ в пределах целевых значений, необходимо назначить фос-

фат-биндеры [19, 20]. В России для коррекции гиперфосфатемии на-

иболее часто используют кальция карбонат и кальция ацетат. Спо-

собность связывать фосфор у кальция ацетата в 2 раза выше, чем у

кальция карбоната [1, 16]. Длительный прием фосфат-связывающих

препаратов на основе солей кальция может вызывать гиперкальци-

емию, которая на фоне приема кальция карбоната бывает в 3,5 ра-

за чаще, чем при использовании кальция ацетата, так как взаимодей-

ствие кальция карбоната с фосфором начинается при рН 5,0, когда

растворимость кальция карбоната снижается [1, 18, 19]. Фосфат-

биндеры на основе кальция эффективно снижают концентрацию

фосфора в сыворотке и могут использоваться в качестве начальной

фосфат-связывающей терапии. При этом суммарная доза элементар-

ного кальция, используемого для связывания фосфора поступающе-

го с пищей, не должна превышать 1,5 г/сут. [1, 16]. Фосфат-биндеры

на основе кальция не должны применяться у диализных больных

с гиперкальциемией (корректированный общий кальций сыворотки

выше 10,2 мг/дл [2,54 ммоль/л]) и в тех случаях, когда уровень ПТГ

плазмы ниже 130 пг/мл (14,4 пмоль/л) при 2 последовательных из-

мерениях [1]. У таких больных следует отдавать предпочтение фос-

фат-биндерам, не содержащим кальций [1, 2, 16]. В настоящее время

в клинической практике для связывания в ЖКТ фосфора, поступа-

ющего с пищей, все более широкое применение находит севеламера

гидрохлорид (ренагель) — синтетический препарат, не содержащий

ни кальция, ни гидроокиси алюминия. Препарат не абсорбируется

в ЖКТ, снижает в крови содержание иПТГ, фосфора и произведе-

ние Са×Р, частично корригирует дислипидемию [1, 16]. В связи с от-

сутствием кальциемического эффекта отмечается безопасность ком-

бинации ренагеля с активными аналогами витамина D, а также его

эффективность при кальцификации сосудов и мягких тканей. По-

казанием для назначения ренагеля считают повышение сывороточ-

ных уровней фосфора и корректированного общего кальция соот-

ветственно выше 5,5 мг/дл и 10,2 мг/дл, при снижении иПТГ ниже

130 пг/мл и развитии метастатической кальцификации [1, 16]. При

длительном применении ренагеля может снизиться диуретический

эффект фуросемида, развиться гипохлоремический ацидоз, связан-


25

ный с потерей бикарбоната [1, 16, 45, 46]. Выбор дозы севеламера

гидрохлорида в зависимости от исходного уровня фосфора в сыво-

ротке крови представлен в табл. 1.

Таблица 1

Доза севеламера гидрохлорида в зависимостиот исходного уровня фосфора в сыворотке крови

Фосфор сыворотки кровиДоза севеламера гидрохлорида

(таблетки по 800 мг)

6—7,5 мг/дл(1,94—2,42 ммоль/л)

1 табл. × 3 раза в день

>7,5 мг/дл (2,42 ммоль/л) 2 табл. × 3 раза в день

Переход с фосфат-биндеров на основе кальция на севеламера

гидрохлорид осуществляют в эквивалентных дозах, рассчитанных в

мг/кг, сравнительно с препаратами на основе кальция. Доза севела-

мера гидрохлорида может варьировать от 1 до 5 таблеток по 800 мг

за один прием пищи [1]. В США и Европе в целях связывания в

ЖКТ фосфора используют лантана карбонат (Fosrenol). Препарат

производится в таблетках по 500, 750 и 1000 мг. Начальная доза —

750 мг ежедневно во время или сразу после еды. Продолжительность

лечения — до нормализации уровня фосфора (1,13—1,78 ммоль/л;

3,5—5,5 мг/дл). Максимальная доза препарата 3750 мг/сут (на ко-

роткий период времени — 5—7 дней). Однако лантан частично вса-

сывается в кровоток и может аккумулироваться в костной ткани

[1, 16]. В настоящее время проводят клинические испытания севела-

мера карбонат и Zerenex-фосфат-биндера, содержащего соединения

неорганического железа. Предварительные данные свидетельствуют

о том, что их эффективность связывать в ЖКТ фосфор не уступает

солям кальция [1, 16, 47].

У больных на ЗПТ увеличить элиминацию фосфора можно пу-

тем замены мембран из целлюлозы ацетата на полисульфоновые мем-

браны либо использовать гемодиафильтрацию, при которой клиренс

фосфора выше, чем во время ГД. Увеличение скорости кровотока

через гемодиализатор хотя и увеличивает клиренс креатинина, не

влияет на выведение фосфора, в то время как увеличение времени

диализа (например, перевод больных с 3 раз в неделю на ежеднев-

ный ГД) на 30% снижает преддиализный уровень фофора в сыво-

ротке крови и позволяет уменьшить частоту приема фосфат-связы-

вающих препаратов [1, 16]. У больных на ПД клиренс креатинина

и фосфора повышается при увеличении частоты смен диализирую-


26

щего раствора в брюшной полости. Уровень корректированного об-

щего кальция сыворотки крови следует поддерживать в пределах

нормального диапазона (8,4—9,5 мг/дл [2,1—2,37 ммоль/л]) [1]. У диа-

лизных больных, получающих фосфат-биндеры на основе кальция

и активные метаболиты витамина D при достижении уровня кор-

ректированного общего кальция сыворотки крови выше 10,2 мг/дл

[2,54 ммоль/л], следует уменьшить дозы препаратов или совсем пре-

кратить лечение до возвращения уровня корректированного общего

кальция сыворотки к целевым значениям. При безуспешности этих

мер следует использовать диализат с низким содержанием кальция

(1,5—2,0 мэкв/л) в течение 3—4 нед. Фосфорно-кальциевое произве-

дение необходимо поддерживать на уровне ниже 55 мг2/дл2, что луч-

ше всего достигается за счет контроля уровня фосфора сыворотки

крови в пределах целевого диапазона [1, 16, 19, 47].

С помощью коррекции гиперфосфатемии может быть сниже-

на концентрация FGF-23 у пациентов с ХБП. Поскольку повыше-

ние сывороточного уровня FGF-23 связано с увеличением смертнос-

ти пациентов с терминальной стадией ХБП, кроме того, в последнее

время для коррекции избыточной продукции FGF-23 обсуждается

перспектива применения анти-FGF-23 нейтрализующих антител, од-

нако насколько это будет клинически полезным, пока неясно [48].

Лечение гипокальциемии должно включать назначение солей

кальция, например карбоната кальция и/или метаболитов витами-

на D внутрь [1, 16].

Лечение активными метаболитами витамина D

Если плазменный уровень иПТГ выше целевого диапазона для

данной стадии ХБП, а сывороточный уровень 25(ОН)D3 ниже 30 нг/мл,

следует начинать лечение витамином D2 (эргокальциферол). Счита-

ют, что эргокальциферол на ранних стадиях ХБП более безопасен,

чем кальциферол [1, 16, 47]. Дозу препарата необходимо выбирать,

ориентируясь на выраженность дефицита 25(ОН)D3. При уровне

25(ОН)D3 ниже 15 нг/мл (37 нмоль/л) в сыворотке крови эффективна

доза эргокальциферола 50 000 МЕ/нед. × 4 нед. с последующим пере-

ходом на режим 50 000 МЕ/мес. × 4 мес. Если сывороточный уровень

25(ОН)D3 равен 20—30 нг/мл (50—75 нмоль/л), препарат следует на-

значать в дозе 50 000 МЕ ежемесячно в течение 6 мес.[1, 16]. Лечение

витамином D также показано у больных на додиализных стадиях ХБП

с нормальным содержанием 25(ОН)D3 (выше 30 нг/мл [75 нмоль/л]),

но сниженным уровнем корректированного общего кальция и повы-

шенным иПТГ в сыворотке крови, при нормальных значениях сы-

вороточного уровня фосфора. Для подавления синтеза и секреции

иПТГ более эффективны активные метаболиты витамина D (каль-


27

цитриол, альфакальцидол или доксекальциферол) [1, 16, 19, 47]. На-

чальные дозы препаратов должны быть низкими (табл. 2).

Таблица 2

Сывороточные уровни иПТГ, корректированного общего кальцияи фосфора, при которых показаны активные метаболиты витамина D.

Начальные дозы препаратов у больных с ХБП III—IV стадий

Плазменный

уровень иПТГ,

пг/мл

[пмоль/л]

Сывороточный уровень Кальцитри-

ол или альфа-

кальцидол,

внутрь

Доксекальци-

ферол, внутрьCa, мг/дл

[ммоль/л]

Р, мг/дл

[ммоль/л]

> 70 [7,7](III стадия ХБП) или

> 110 [12,1](IV стадия ХБП)

< 9,5 [2,37] < 4,6 [1,49] 0,25 мкг/сут2,5 мкг 3 раза

в неделю

Доза кальцитриола не должна превышать 0,5 мкг/сут, за исклю-

чением случаев, когда корректированный уровень общего кальция

увеличивается менее чем на 0,2—0,3 мг/дл/мес. [1, 16]. Лечение ак-

тивными метаболитами витамина D следует предпринимать только

у больных с сывороточными уровнями корректированного обще-

го кальция ниже 9,5 мг/дл (2,37 ммоль/л) и сывороточного фосфора

ниже 4,6 мг/дл (1,49 ммоль/л) [1, 18]. Больные, получающие лечение

ГД или ПД, у которых сывороточные уровни иПТГ выше 300 пг/мл

(33,0 пмоль/л), должны принимать активные метаболиты витамина D

(такие как кальцитриол, альфакальцидол, парикальцитол или док-

секальциферол — табл. 3), чтобы уменьшить сывороточную концен-

трацию иПТГ до целевого уровня 130—300 пг/мл (14,4—33,0 пмоль/л)

[1, 16, 19, 47].

Таблица 3

Рекомендуемые начальные дозы активных метаболитов витамина Dв зависимости от сывороточных уровней иПТГ, кальция,

фосфора и произведения Са×Р у больных на ГД

иПТГ,пг/мл

[пмоль/л]

Са, мг/дл [ммоль/л]

Р, мг/дл [ммоль/л]

Са-РКальци-

триолПарикаль-

цитол

Доксе-кальцифе-

рол

300—600

[33—66]

< 9,5 [2,37]

< 5,5 [1,78] < 55

0,5—1,5 мкг, в/в

0,5—1,5 мкг, внутрь

2,0—5,0 мкг, в/в

5 мкг, внутрь2 мкг,

в/в


28

Окончание табл.

иПТГ,пг/мл

[пмоль/л]

Са, мг/дл [ммоль/л]

Р, мг/дл [ммоль/л]

Са-РКальци-

триолПарикаль-

цитол

Доксе-кальцифе-

рол

600—1000

[66—110]

< 9,5 [2,37]

< 5,5 [1,78] < 55

1,0—3,0 мкг, в/в


6,0—10,0 мкг, в/в

5—10 мкг, внутрь

2—4 мкг, в/в

> 1000 [110] <10 [2,5] < 5,5

[1,78] < 55

3,0—5,0 мкг, в/в


10,0—15,0 мкг,

в/в

10—20 мкг, внутрь

4—8 мкг, в/в

Больным на ПД назначают кальцитриол или доксекальциферол

внутрь в дозе 0,5—1,0 и 2,5—5,0 мкг 2—3 раза в неделю соответст-

венно [1, 16]. В качестве альтернативы можно рекомендовать при-

нимать ежедневно кальцитриол внутрь в дозе 0,25 мкг [19]. В начале

лечения активными метаболитами витамина D или при увеличе-

нии дозы принимаемых препаратов сывороточные уровни кальция

и фосфора должны мониторироваться каждые 2 нед. в течение пер-

вого месяца, затем 1 раз в месяц [1, 16]. Гиперплазия ПЩЖ исчезает

у большинства больных после эффективного подавления секреции

иПТГ [1]. Высокие концентрации 1,25(OH)2D

3 стимулируют апоптоз

клеток ПЩЖ [1, 16]. Этот феномен используется для медикаментоз-

ной «паратиреоидэктомии» — впрыскивание 1,25(OH)2D

3 непосред-

ственно в гиперплазированные ПЩЖ [1, 47]. Для супрессии иПТГ

перспективно применение парикальцитола — 1,25(ОН)2D

2 — селек-

тивного активного метаболита витамина D, в структуре которого

имеется модификация боковой цепи (D2) и кольца А (19-нор). Пари-

кальцитол (земплар) селективно индуцирует экспрессию гена VDR

(S-VDRA) на ПЩЖ, подавляя секрецию иПТГ, не активирует VDR

в кишечнике и почти не влияет на резорбцию костной ткани, поэ-

тому реже вызывает гиперкальциемию, чем неселективные активные

метаболиты витамина D. В отличие от группы кальциймиметиков

парикальцитол обладает выраженными плейотропными эффектами,

за счет которых снижается риск сердечно-сосудистых осложнений,

отмечается торможение прогрессирования ХБП (антипротеинури-

ческий эффект). Антипротеинурический эффект парикальцитола

подтвержден в 3-х двойных слепых, рандомизированных, плацебо-

контролируемых исследованиях, включивших 220 пациентов с 3—

4 стадиями ХБП и гиперпаратиреозом [2]. К концу 24 недели сниже-

ние протеинурии отмечалось у 51% пациентов, получавших препарат


29

парикальцитол, и у 25% пациентов, получавших плацебо (p=0,004).

Снижение уровня ПТГ на 30% наблюдалось у 91% пациентов, по-

лучавших лечение парикальцитолом, против 13% пациентов, полу-

чавших плацебо p<0,001). При этом сниженный уровень интактно-

го ПТГ < 110 пг/мл отмечался у 75% больных в группе, получавших

парикальцитол, и у 12% в группе, получавших плацебо [1]. Пример-

но такие же результаты были получены и в нашем исследовании,

включавшем 50 больных с 3—4 стадиями ХБП, обусловленной сис-

темными заболеваниями (35 СКВ и 15 разными формами системных

васкулитов). Больные были разделены на 2 группы, одна из кото-

рых получала кальцитриол в дозе 0,25 мкг/день, а вторая — пари-

кальцитол по 1 мкг в день. До начала лечения кальцитриолом и па-

рикальцитолом протеинурия составляла 1,2±0,6 г/сутки в 1-й группе

и 1,3±0,4 г/сутки во 2-й группе, а уровень интактного ПТГ соответ-

ственно — 75±17,4 пг/мл и 80±16,6 г/мл. Сочетанное поражение каль-

цинозом/атеросклерозом общих сонных артерий выявлялось у 27,3%

больных 1-й группы и у 33,3% 2-й группы. Кальцитриол и пари-

кальцитол вполне удовлетворительно переносились больными. В ре-

зультате через 3 месяца от начала применения этих препаратов у

больных с исходно выявленным повышением уровня иПТГ в крови

достигнута нормализация его содержания. У пациентов, принимав-

ших парикальцитол, снижение уровня протеинурии происходило

более быстро (p<0,05), при этом снижение артериальной гипертен-

зии к концу 3 месяцев было более значимым (p<0,01), чем при ис-

пользовании кальцитриола. За этот же период среди 12 больных

2-й группы у 4 с ранее диагностированным артеросклерозом/каль-

цинозом, эпизодов гиперкальциемии, а также прогрессирования

атеросклероза/кальциноза не выявилось. Напротив, среди больных,

принимавших кальцитриол, эпизоды гиперкальциемии регистриро-

вались у 27,3%, а у 3 с диагностированным в период скрининга ар-

теросклерозом/кальцинозом — его прогрессирование [51].

Существуют две формы выпуска препарата парикальцитол —

капсулы по 1, 2 и 4 мкг и ампулы по 1 мл (5 мкг). Капсулы по-

казаны для профилактики и лечения вторичного гиперпаратирео-

за, развивающегося при ХПН 3, 4 и 5 стадий, а ампулы при ХПН

5 стадии. У пациентов на ЗПТ препарат можно вводить медленно

внутривенно в течение не менее 30 с, чтобы свести к минимуму

боль при инфузии. Рекомендуемая стартовая доза парикальцитола

составляет 0,04—0,1 мкг/кг. Выбор дозы парикальцитола зависит от

исходного уровня иПТГ: стартовая доза (мкг) = иПТГ (пг/мл) / 80.

Ее вводят в виде болюса не чаще, чем через день во время диализа.

Парикальцитол в капсулах назначается один раз в день ежедневно

или 3 раза в неделю [1, 16]. Данные, основанные на трех проспек-


30

тивных рандомизированных многоцентровых исследованиях, свиде-

тельствуют об эффективном подавлении парикальцитолом секреции

иПТГ, а также снижении активности костного изофермента ЩФ и

содержания остеокальцина в сыворотке крови, свидетельствующих

об уменьшении костной резорбции [1].

У больных c 3—4 стадией ХБП, у которых плазменные уровни

иПТГ выше 70 пг/мл (7,7 пмоль/л) и 110 пг/мл (12,1 пмоль/л) соот-

ветственно, ограничивающих потребление фосфора с пищей, в целях

предупреждения или лечения костной патологии следует назначать

парикальцитол, кальцитриол, альфакальцидол или доксекальцифе-

рол — тал. 5 [1]. Больным с 5 стадией ХБП, имеющим повышение

уровня иПТГ более 300 пг/мл (33,0 пмоль/л) и при наличии симпто-

мов ренальной остеодистрофии для подавления избыточной секре-

ции иПТГ и нормализации повышенного метаболического профиля

костной ткани показано назначение парикальцитола или кальцит-

риола, доксеркальциферола, альфакальцидола [1, 16, 19, 49, 50].


1. National kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone

Metabolism and Disease in Chronic Kidney Disease. Am. J. Kidney Dis. 2003

(suppl. 3); 42: S1—S202.

2. Ермоленко В.М. Хроническая почечная недостаточность. Нефрология: на-

циональное руководство. Под ред. Н.А. Мухина. М.: ГЕОТАР-Медиа. 2009;

579—629.

3. Hruska K. A., Mathew S., Lund R., Qiu P., Pratt R. Hyperphosphatemia of Chron-

ic Kidney Disease. Kidney Int. 2008; 74(2): 148—157.

4. Gutierrez O., Isacova T., Rhee E., Shan A., Holmes J., Collerone G., Juppner H., Wolf M.

Fibroblast Growth factor-23 Mitigates Hyperphosphatemia But Accentuates Cal-

citriol Deficiency in chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2005; 16: 2205—2215.

5. Fucumoto S. Physiological regulationand Disorders of Phosphate metabolism —

Pivotal Role of Fibroblast Growth factor-23. Inter. Med. 2008; 47: 337—343.

6. Foley R.N., Parfrey P.S., Sarnak M.J. Clinical epidemiology of cardiovascular dis-

ease in chronic renal disease. Am. J. Kidney Dis. 1998; 32:S112—S119.

7. Parfey P.S. Cardiac disease in dialysis patients: diagnosis, burden of disease, prog-

nosis, risk factors and management. Nephrol. Dial. Transplant. 2000; 5(Suppl 5):

58—68.

8. London G. M. Cardiovascular risk in end-stage renal disease:vascular aspects.

Nephrol. Dial. Transplant. 2000; 15(Suppl 5): 97—104.

9. Coresh J., Selvin E., Stevens L.A. et al. Prevalence of Chronic Kidney Disease in

the United States. J. Am. Med. Assoc. 2007; 298:2038—2047.

10. Go A.S., Chertow G.M., Fan D. et al. Chronic kidney disease and the risks of death,

cardiovascular events, and hospitalization. New. Engl. J. Med. 2004; 351:1296—

1305.


31

11. Block G.A., Hulbert-Shearon T.E., Levin N.W. et al. Association of serum phospho-

rus and calcium x phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis

patients: a national study. Am. J. Kidney Dis. 1998;.31:607—617.

12. Kestenbaum B., Sampson J.N., Rudser K.D. et al. Serum phosphate levels and

mortality risk among people with chronic kidney disease. J. Am. Soc. Nephrol.

2005;.16:520—528.

13. Slinin Y., Foley R.N., Collins A.J. Calcium, Phosphorus, Parathyroid Hormone,

and Cardiovascular Disease in Hemodialysis Patients: The USRDS Waves 1, 3,

and 4 Study. J. Am. Soc. Nephrol. 2005; 16:1788—1793.

14. Marchais S.J., Metivier F., Guerin A.P. et al. Association of hyperphosphatae-

mia with haemodynamic disturbances in end-stage renal disease. Nephrol. Dial.

Transplant. 1999; 14: 2178—2183.

15. Block G.A., Raggi P., Bellasi A. et al. Mortality effect of coronary calcification and

phosphate binder choice in incident hemodialysis patients. Kidney Int. 2007; 71:

438—441.

16. Craver L., Marco M.P., Martinez I. et al. Mineral metabolism parameters through-

out chronic kidney disease stages 1—5--achievement of K/DOQI target ranges.

Nephrol. Dial. Transplant. 2007; 22: 1171—1176.

17. Liu S., Tang W., Zhou J. et al. Fibroblast Growth Factor 23. Is a Counter-Regula-

tory Phosphaturic Hormone for Vitamin D. J. Am. Soc. Nephrol. 2006;.17:1305—

1315.

18. Земченков А.Ю., Герасимчук Р.П. Активаторы рецепторов витамина D и со-

судистая кальцификация (обзор литературы). Нефрол. диал. 2009; 4(11):

276—292.

19. Милованова Л.Ю., Николаев А.Ю., Милованов Ю.С. Гиперфосфатемия как фак-

тор риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных ХПН на хроничес-

ком гемодиализе. Нефрол. диал. 2002; 2(4):113—117.

20. Wang L., Jerosch-Herold M., Jacobs J. et al. Coronary Artery Calcification and

Myocardial Perfusion in Asymptomatic Adults: The MESA (Multi-Ethnic Study

of Atherosclerosis). J. Am. Coll. Cardiol. 2006; 48: 1018—1026.

21. Pletcher M.J., Tice J.A., Pignone M. et al. Using the Coronary Artery Calcium

Score to Predict Coronary Heart Disease Events: A Systematic Review and Me-

ta-analysis. Arch. Int. Med. 2004; 164: 128.5—1292.

22. Davies MR., Lund R.J., Hruska K.A. BMP-7 is an efficacious treatment of vascu-

lar calcification in a murine model of atherosclerosis and chronic renal failure. J.

Am. Soc. Nephrol. 2003; 14: 1559—1567.

23. Davies M.R., Lund R.J., Mathew S. et al. Low turnover osteodystrophy and vascu-

lar calcification are amenable to skeletal anabolism in an animal model of chron-

ic kidney disease and the metabolic syndrome. J. Am. Soc. Nephrol. 2005; 16:

917—928.

24. Isakova T., Gutierrez O.M. Postprandial Mineral Metabolism and Secondary

Hyperparathyroidism in early CKD. J. Am. Soc. Nephrol. 2008; 19(3): 615—

623.


32

25. Nishimura M., Tsukamoto K., Tamaki N., Kikuchi K., Iwamot N., Ono T. Risk strat-

ification for cardiac death in hemodialysis patients without obstructive coronary

artery disease. Kidney Int. 2011; 79: 363—371.

26. Razzaque M.S. FGF23-mediated regulation of systemic phosphate homeostasis

Klotho an essential player? Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2008; 19(11): 1—27.

27. Pande S., Ritter C.S., Rothstein M. et al. FGF-23 and sFRP-4 in chronic kidney

disease and post-renal transplantation. Nephron Physiol. 2006; 104: 23—32.

28. Razzaque M.S. Does FGF23 toxicity influence the outcome of chronic kidney

disease? Nephrol. Dial. Transplant. 2009; 24(1): 4—7.

29. Gutiérrez O.M. Fibroblast Growth Factor 23 and Left Ventricular Hypertrophy in

Chronic Kidney Disease. Circulation. 2009; 119: 2545—2552.

30. Jean G. High levels of serum FGF-23 are associated with increased mortality in

long haemodialysis patients. N.D.T. 2009 24(9); 2792—2796.

31. Gutiérrez O.M., Mannstadt M., Isakova T., Rauh-Hain J.A., Tamez H, Shah A.,

Smith K., Lee H,, Thadhani R,, Jüppner H, Wolf M. Fibroblast growth factor 23

and mortality among patients undergoing hemodialysis. New Engl. J. Med. 2008;

359: 584—592.

32. Gutierrez O.M. Fibroblast growth factor-23 mitigates hyperphosphatemia but ac-

centuates calcitriol deficiency in chronic kidney disease. J. Am. Soc. Nephrol.

2005; 16: 2205—2215.

33. Gutierrez O.M. Fibroblast growth factor 23 and mortality among patients under-

going hemodialysis. N. Engl. J. Med. 2008; 359: 584—592.

34. Kawata T. Parathyroid hormone regulates fibroblast growth factor-23 in a mouse

model of primary hyperparathyroidism. J. Am. Soc. Nephrol. 2007; 18:2683—

2688.

35. Boekel G. Tumor producing fibroblast growth factor 23 localized by two-staged

venous sampling. Eur. J. Endocrinol. 2008; 158:431—437.

36. Fang M.A., Glackin C.A., Sadhu A., McDougall S. Transcriptional regulation of al-

pha 2(I) collagen gene expression by fibroblast growth factor-2 in MC3T3-E1 os-

teoblast-like cells. J. Cell. Biochem. 2001; 80: 550—559.

37. Carpenter T.O. Fibroblast growth factor 7: an inhibitor of phosphate transport de-

rived from oncogenic osteomalacia-causing tumors. . J. Clin. Endocrinol. Metab.

2005; 90: 1012—1020.

38. Sitara D. Genetic ablation of vitamin D activation pathway reverses biochemical

and skeletal anomalies in Fgf-23-null animals. Am. J. Pathol. 2006; 169:2161—

2170.

39. Makoto K. Klotho in chronic kidney disease—What’s new? Nephrol. Dial. Trans-

plant. 2009; 24(6): 1705—1708.

40. Sitara D. Homozygous ablation of fibroblast growth factor-23 results in hyper-

phosphatemia and impaired skeletogenesis, and reverses hypophosphatemia in

Phex-deficient mice. Matrix Biol. 2004; 23:421—432.

41. Moe S.M., Duan D., Doehle B.P. et al. Uremia induces the osteoblast differentia-

tion factor Cbfa1 in human blood vessels. Kidney Int. 2003;63:1003—1011.


33

42. Huang Chou-Long. Regulation of ion channels by secreted Klotho: mechanisms

and implications. Kidney Int. 2010; 77: 855—860.

43. Masuyama R. Vitamin D receptor in chondrocytes promotes osteoclastogenesis

and regulates FGF23 production in osteoblasts. J. Clin. Invest. 2006; 116:3150—

3159.

44. Darry L.J. Endocrine function of bone in mineral metabolism. Clin. Invest. 2008;

118(12): 3820—3828.

45. Block G.A., Brillhart S.L., Persky M.S., Amer A., Slade A.J. Efficacy and safety of

SBR759, a new iron-based phosphate binder. 2010; 77: 897—901.

46. Reddy V., Symes F., Sethi N., Scally A.J., Scott F., Mumtaz R., Stoves J. Dietitian-

Led Education Program to Improve Phosphate Control in a Single-Center He-

modialysis Population. 2009; 4(19): 314—320.

47. Волгина Г.В. Вторичный гиперпаратиреоз при хронической почечной

недостаточности. Лечение активными метаболитами витамина D. Нефрол.

диал. 2004; 2(6): 116—127.

48. Yamazaki Y. Anti-FGF23 neutralizing antibodies show the physiological role and

structural features of FGF23. J. Bone Miner. Res. 2008; 23: 1509—1518.

49. Shanahan C.M., Cary N.R.B., Metcalfe J.C., et al. High expression of genes for cal-

cification-regulating proteins in human atherosclerotic placques. J. Clin. Invest.

1994; 93:2393—2402.

50. Slinin Y., Foley R.N., Collins A.J. Calcium, Phosphorus, Parathyroid Hormone,

and Cardiovascular Disease in Hemodialysis Patients: The USRDS Waves 1, 3,

and 4 Study. J. Am. Soc. Nephrol. 2005; 16:1788—1793.

51. Милованова Л.Ю., Милованов Ю.С., Козловская Л.В. Нарушения фосфорно-

кальциевого обмена при хронической болезни почек III-V стадий. Клин.

нефрол. 2011; 1: 58—68.


34

Поражение почеку больных с тромбофилией

Под тромбофилией понимают предрасположенность

организма к развитию тромбозов. Различают приобретен-

ную и наследственную тромбофилии, которые рассматри-

вают как фактор риска артериальных, венозных и микро-

циркуляторных тромбозов. Поражение почек у пациентов

с генетическим полиморфизмом факторов свертывания

крови может быть представлено тромбозом почечных вен,

артерий, а также сосудов микроциркуляторного русла —

тромботической микроангиопатией. Сочетание последней

с хроническим гломерулонефритом способствует прогрес-

сированию болезни вследствие нарастающего нефроскле-

роза.

Ключевые слова: тромбофилия, полиморфизм генов ге-

мостаза, тромботическая микроангиопатия, нефросклероз.

Под тромбофилией понимают предрасполо-

женность организма к развитию тромбозов или

внутрисосудистого свертывания крови вследст-

вие нарушения регуляторных механизмов систе-

мы гемостаза или изменения свойств отдельных

ее звеньев [1—3]. Следует подчеркнуть, что тром-

бофилия не является болезнью в общепринятом

значении этого понятия и практически не имеет

клинических проявлений [4], что затрудняет ее

диагностику до развития первого эпизода тром-

бообразования. Однако тромбозы вносят сущест-

венный вклад в общую заболеваемость и смерт-

ность во всех возрастных группах [5], в связи с

чем интерес к изучению тромбофилий неуклон-

но возрастает.

Для объяснения причин тромбообразования

R. Virchow в 1865 г. выдвинул гипотезу, соглас-

но которой для развития венозных и артериаль-

ных тромбозов необходимы замедление крово-

тока, повреждение стенки сосуда и нарушения

процесса свертывания крови. Перечисленные

факторы получили впоследствии название «три-

ады Вирхова». В дальнейшем было установлено

существование гемостатического баланса между


Козловская Н.Л., Боброва Л.А.

© Козловская Н.Л., Боброва Л.А., 2012

Поражение почек у больных с тромбофилией

35

образованием и растворением фибрина, что и обеспечивает поддер-

жание жидкого состояния циркулирующей крови. Нарушение ба-

ланса между активностью антикоагулянтных и прокоагулянтных

механизмов с четким преобладанием последних служит причиной

тромбозов, как и предполагал Р. Вирхов.

Свертывающая система крови в физиологических условиях

Действие свертывающей и фибринолитической системы крови,

направленное на регуляцию образования и расщепления фибрина,

основано на принципе протеолитического каскада. Каждый энзим

каскада коагуляции присутствует в плазме в виде неактивной фор-

мы, протеолитическое расщепление которой при активации при-

водит к образованию активного фактора. Свертывание крови осу-

ществляется как серия положительных и отрицательных механизмов

обратной связи, которые контролируют процессы активации. Ко-

нечным этапом каскада коагуляции является образование тромби-

на, который затем превращает растворимый фибриноген в фибрин,

формирующий сгусток. Генерацию тромбина можно разделить на

3 фазы: внутренний и внешний пути коагуляции, каждый из кото-

рых приводит к образованию Х фактора, и общий путь, завершаю-

щийся образованием тромбина.

Процесс коагуляции инициирует связывание VII активиро-

ванного фактора (VIIa) с тканевым фактором (TF), освобожда-

ющимся при повреждении тканей, на поверхности эндотелиаль-

ных клеток и моноцитов. Образующийся энзиматический комплекс

FVIIa —TF активирует факторы IX и X. Фактор IXа, в свою оче-

редь, также активирует Х фактор в реакции, кофактором которой

служит VIII фактор. Активированный Х фактор (Ха) в присутствии

Va, катализирующего эту реакцию, превращает протромбин в тром-

бин (фактор IIa). На заключительном этапе коагуляции тромбин

расщепляет фибриноген с образованием мономеров фибрина, кото-

рые полимеризуются и связываются друг с другом, формируя ста-

бильный сгусток. По механизму обратной связи тромбин активиру-

ет факторы V, VIII, а также XI и XIII, чем значительно усиливает

механизм свертывания. С другой стороны, тромбин вносит вклад и

в процессы антикоагуляции, поскольку, формируя энзиматический

комплекс с тромбомодулином, активирует протеин С, один из ос-

новных естественных антикоагулянтов.

Последние ингибируют сериновые протеазы, которыми являются

активированные факторы свертывания, и тем самым ограничивают

расширение процесса коагуляции. Антитромбин (АТ) — плазмен-

ный протеин, ингибирующий активность сериновых протеаз внут-

реннего и общего путей свертывания (т.е. тромбина, IX, X и XI фак-


36

торов). В присутствии эндогенного гепаран-сульфата или гепарина

скорость их инактивации увеличивается в сотни раз. Плазменные

кофакторы свертывания — VIIIа и Vа — инактивируются в результа-

те расщепления их протеином С, активация которого тромбином в

присутствии тромбомодулина, связанного с эндотелиальными клет-

ками, значительно ускоряется протеином S, действующим как ко-

фактор. Ингибитор внешнего пути свертывания (TFPI) формирует

комплекс с TF и активированными факторами VII и Х, приводя к

их инактивации.

Удаление сформировавшегося сгустка осуществляют специфичес-

кие энзимы фибринолитической системы. Основным из них является

плазмин, расщепляющий фибрин, который составляет структурную

основу тромба. Неактивный предшественник плазмина — плазми-

ноген — превращается в активный энзим при воздействии на него

сериновых протеаз, известных как активаторы плазминогена ткане-

вого (t-PA) и урокиназного (u-PA) типов. Протеолитическую актив-

ность последних, в свою очередь, регулируют специфические инги-

биторы протеаз — ингибиторы активатора плазминогена — PAI-1

PAI-2.

Генетические аспекты тромбофилии

В отличие от двух первых составляющих «триады Вирхова», на-

рушения в каскаде коагуляции, системах фибринолиза и естествен-

ных антикоагулянтов могут быть не только приобретенными, но и

наследуемыми. В последней четверти ХХ века крупные достиже-

ния гемостазиологии, обусловленные внедрением в эту область ге-

нетических и иммунологических методов исследования, привели к

открытию наследственных форм тромбофилии и ее молекулярных

маркеров. Накопление новых данных о структурной организации ге-

нома человека и обнаружение в нем полиморфных маркеров (вари-

абельных участков ДНК, в той или иной степени ассоциированных

с каким-либо признаком) заложили основу для изучения роли ге-

нетических факторов в возникновении и прогрессировании различ-

ных заболеваний человека. В настоящее время представление об ас-

социации полиморфного маркера гена с предрасположенностью или

устойчивостью к развитию патологии [6] принято в качестве основ-

ной концепции молекулярной генетики заболеваний. При этом ас-

социацию рассматривают как достоверно различающуюся частоту

встречаемости аллеля/генотипа исследуемого полиморфного марке-

ра у лиц с различными фенотипами (т.е. с наличием или отсутстви-

ем патологии). На предрасположенность к той или иной патологии

(повышенный риск) указывает более высокая распространенность

маркера у больных по сравнению со здоровыми, на устойчивость


37

(пониженный риск) — более низкая. Большинство обнаруженных в

последние годы в геноме человека точечных мутаций — достаточно

редкие (встречаются менее чем у 1% населения). Именно они мо-

гут быть причиной развития тяжелых заболеваний. Однако наряду с

ними выявлена индивидуальная вариабельность многих регулятор-

ных (промоторных и интронных) участков физиологически важных

генов. Эти генные варианты не затрагивают кодирующие последо-

вательности нуклеотидов и первичную структуру белкового продук-

та — т. е. фермента, гормона, рецептора и др. (и, следовательно, не

являются причиной какой-либо болезни), однако ведут к изменению

транскрипционной активности генов и продукции специфических

белков. В связи с этим у носителей «гиперактивных» промоторных

вариантов может усилиться склонность к различным заболеваниям.

Клинически важные варианты регуляторных мутаций обнаружива-

ются у 10—40% населения [7].

Проблема полиморфизма генов факторов свертывания крови и

фибринолиза чрезвычайно актуальна для клинической медицины,

поскольку тесно связана с развитием тромботических процессов

при широком спектре самых различных заболеваний, а также ате-

росклероза. Частые вариации промоторных участков генов системы

гемостаза описаны у больных как с венозными, так артериальны-

ми тромбозами [8]. Исследование, выполненное на большом числе

пар близнецов, позволило установить, что индивидуальные вариа-

ции основных факторов гемостаза на 40—75% определяются генети-

ческими факторами [9].

Термин «наследственная тромбофилия» был предложен в 1965 г.

О. Egeberg, описавшим дефицит АТ в норвежской семье, представи-

тели которой страдали венозными тромбозами. С тех пор представ-

ление об этой патологии существенно расширилось. В настоящее

время к наследственным тромбофилиям относят патологию, свя-

занную с наличием полиморфизмов в генах свертывающей системы

и генетически обусловленным дефицитом ингибиторов свертыва-

ния: мутацию фактора V Leiden (FVL), мутации генов протромбина

(PTG), альфа-, бета- и гамма-цепей фибриногена (FGB), гена PAI-1,

дефициты антитромбина, протеинов С, S и др., а также гипер-го-

моцистеинемию. В отличие от других форм генетической тромбо-

филии, при последней, в отсутствие исходных нарушений в системе

гемостаза, они развиваются опосредованно, в результате сбоя в ра-

боте ферментных систем, накоплении гомоцистеина в плазме крови,

развитии окислительного стресса и т.д. Наиболее распространен-

ным генетическим дефектом обмена гомоцистеина является термо-

лабильный вариант фермента метилен-тетрагидрофолатредуктазы

(MTHFR) C677T.


38

Взаимоотношения генетической и приобретенной тромбофилиив процессе индукции тромбообразования

Предрасположенность к развитию тромбозов может быть не

только генетической, но и связанной с приобретенными наруше-

ниями в механизмах свертывания крови, однако, чаще обусловле-

на обеими причинами. Сегодня факторы риска тромбообразования

могут быть идентифицированы более чем у 80% пациентов, при-

чем, по крайней мере, половина из них имеет более одного фак-

тора. Так, по данным R.M. Bertina, 50% тромбозов (любых локали-

заций) у пациентов с наследственной тромбофилией ассоциировано

с наличием не менее одного приобретенного фактора риска, в том

числе, хирургической операции, беременности, приема оральных

контрацептивов, курения и пр. [10]. У пациентов с наследственной

тромбофилией тромбозы часто обусловлены сочетанием нескольких

генных полиморфизмов системы гемостаза. При этом гомозиготные

мутации или сочетание двух и более гетерозиготных полиморфиз-

мов (мультигенная тромбофилия), как правило, приводят к разви-

тию тромбозов в молодом возрасте (менее 50 лет) и ассоциированы

со склонностью к рецидивам. Однако единственная гетерозиготная

замена чаще всего не сопровождается тромбозами и может быть вы-

явлена лишь при лабораторном исследовании [3].

Таким образом, наследственные тромбофилии обусловлены на-

личием генетического фактора, предрасполагающего к развитию

тромбозов у лиц, имеющих дополнительные факторы риска тром-

бообразования. Последние весьма многочисленны и включают в се-

бя целый ряд заболеваний (сахарный диабет, ожирение, истинная

полицитемия, инфекции, злокачественные новообразования, вас-

кулиты, артериальная гипертония, сердечная недостаточность, бо-

лезни почек, особенно протекающие с развитием нефротическо-

го синдрома и др.), состояний (иммобилизация, гипогидратация

и пр.), в том числе и физиологических (возраст старше 40 лет, бе-

ременность, роды и послеродовый период), применение некоторых

лекарственных средств (оральные контрацептивы, андрогены, пре-

параты интерферона, тромболитики, гепарины), гиперлипидемию,

курение. [11—14]. Очевидно, что сегодня тромбозы следует рассмат-

ривать как мультифакториальную патологию, для развития которой

необходимо взаимодействие генетических и приобретенных факто-

ров риска [15—16]. Среди последних особое значение имеют анти-

тела к фосфолипидам (аФА). Так, при пересмотре классификаци-

онных критериев антифосфолипидного синдрома (АФС) эксперты

предложили выделять больных АФС, имеющих дополнительные

факторы риска тромбообразования, к которым отнесли, в том чис-


39

ле, и наследственную тромбофилию, и пациентов без таковых [17].

Подобная стратификация позволяет разработать более четкие под-

ходы к лечению больных АФС в зависимости от наличия или от-

сутствия дополнительных причин тромбообразования. Целесооб-

разность этого подтверждают результаты исследования R. Forastiero

и соавт., установивших, что у больных АФС чаще, чем у пациентов

с циркулирующими аФА, не имевших тромбозов, обнаруживаются

полиморфизмы генов системы гемостаза (MTHFR, PAI-1, FVL, PT-

20210A). Мультигенная форма тромбофилии, представленная соче-

танием гетерозиготных полиморфизмов генов FVL или PT-20210A с

гомозиготным полиморфизмом гена PAI-1, в 10 раз чаще встреча-

лась у больных АФС по сравнению с группой контроля, что позво-

лило авторам рекомендовать обследование с целью выявления на-

следственной тромбофилии у всех пациентов с аФА для выделения

контингента больных с повышенным риском тромбозов [18]. По-

видимому, при сочетании АФС с генетической формой тромбофи-

лии трудно определить, какой из факторов, приобретенный (аФА)

или наследственный, играет ключевую роль в развитии тромбо-

зов. Можно предполагать, что у пациентов с аутоиммунной тром-

бофилией (АФС) генетическая тромбофилия служит триггерным

механизмом тромбообразования, однако возможна и обратная си-

туация — при наследственной предрасположенности к тромбозам

роль пускового фактора принадлежит антителам к фосфолипидам.

В любом случае данный пример подтверждает правомерность гипо-

тезы «двойного удара», предложенной R.Rouby [19] для объяснения

причин развития тромбозов при АФС. Согласно ей, аФА («первый

удар»), постоянно присутствующие в циркуляции, могут реализо-

вать свой тромбогенный потенциал при наличии локальных триг-

геров («второй удар») — уже упомянутых дополнительных факторов

риска, способствующих развитию тромбозов в определенное время

в определенном участке сосудистого русла. Более того, предполо-

жение о том, что «первым ударом» может быть генетически детер-

минированная склонность к тромбообразованию, дает основание

применить гипотезу «двойного удара» для объяснения причин воз-

никновения тромбозов при любой наследственной форме тромбо-

филии при условии сочетания с приобретенными факторами рис-

ка тромбозов, о чем мы писали ранее [20]. С нашей точки зрения,

гипотеза «двойного удара» позволяет объяснить, почему тромбозы

развиваются не у всех больных с тромбофилиями. Так, при бере-

менности и других приобретенных гиперкоагуляционных состояни-

ях, включая нефротический синдром (НС), частота тромбозов, хотя

и выше таковой в общей популяции, все же не превышает 10% [12],

а у больных с мембранозной нефропатией достигает 30—35% неза-


40

висимо от выраженности протеинурии [13, 14, 21], давая основания

предполагать, что тромбозы развиваются лишь у пациентов с соче-

танием нескольких факторов риска, обеспечивающих «двойное», а

то и «тройное» воздействие на свертывающую систему крови. Та-

ким образом, генетическая или аутоиммунная тромбофилия (АФС)

являются необходимыми, но недостаточными факторами как для

индукции процесса тромбообразования, так и для его генерализа-

ции.

Вопрос о том, почему у больных с тромбофилиями не проис-

ходит генерализации тромбообразования, несмотря на дефицит

антикоагулянтных протеинов и преобладание протромботичес-

кой активности в системной циркуляции, до сих пор окончатель-

но не решен. В подобной ситуации можно было бы ожидать од-

новременного развития тромбозов в разных участках сосудистого

русла, чего, однако, не происходит. Практический опыт показыва-

ет, что даже при комбинированных формах тромбофилий тромбо-

зы развиваются локально, в участках с замедлением кровотока или

повреждением сосудистой стенки. Причина этого не вполне понят-

на, однако обоснованным представляется предположение, что ги-

перкоагуляционный фенотип зависит от способности двух этих ло-

кальных механизмов компенсировать изменение гемостатического

баланса [22]. В случае нарушения двух первых механизмов триа-

ды Вирхова дополнительно к имеющемуся нарушению гемостати-

ческого баланса развиваются тромбозы. Вероятно, предрасположен-

ность к тромбообразованию в определенных участках сосудистого

русла при различных формах тромбофилий может быть обусловле-

на специфическими локальными изменениями сосудистой стенки и

отдельных звеньев системы гемостаза [12, 22]. В качестве примера,

иллюстрирующего это предположение, можно привести тромботи-

ческую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП), для которой харак-

терно развитие тромбозов микроциркуляторного русла (МЦР) пре-

имущественно головного мозга и почек. В основе высокой частоты

сочетания поражения ЦНС и почек у больных ТТП, по-видимому,

лежит определенное сходство особенностей регионального кровото-

ка головного мозга и почек, в том числе обусловленных свойствами

самого сосудистого эндотелия этих органов [22]. Как было установ-

лено в последние годы, эндотелиальные клетки МЦР различных

органов по-разному реагируют на одни и те же стимулы, при-

чем в почечных и церебральных сосудах тип ответа одинаков. Так,

D. Mitra и соавт. показали, что плазма от больных ТТП по-разно-

му влияла на эндотелиальные клетки различных органов челове-

ка в культуре тканей [23]. Оказалось, что продукция простацикли-

на снижалась, а апоптоз увеличивался только в клетках эндотелия


41

церебральных и почечных артерий (коррелируя с частотой тромбо-

зов соответствующей локализации), но не сосудов легких и пече-

ни, что, по-видимому, вносило свой вклад в нарушение локального

процесса гемокоагуляции.

Тромбофилия и сосудистая патология почек

Поражение почек у пациентов с тромбофилией стали изучать

сравнительно недавно, начиная с 90-х годов ХХ века. На примере

АФС, представляющего собой аутоиммунную модель этого состоя-

ния, была установлена возможность развития тромбозов на любом

участке сосудистого русла почек — от магистральной почечной ар-

терии и её ветвей до внутрипочечных артериол, гломерулярных ка-

пилляров и почечных вен [24—30]. Сегодня не вызывает сомнений,

что почки являются одним из основных органов-мишеней при всех

клинических формах АФС — первичном (ПАФС), вторичном, свя-

занном преимущественно с системной красной волчанкой (СКВ),

и катастрофическом (КАФС), представляющим собой редкий, но

почти в половине случаев фатальный вариант АФС, связанный с

генерализованным тромбообразованием в сосудах микроциркуля-

торного русла многих органов [29, 31]. Полиморфизм клинической

картины тромботического поражения почечных сосудов при АФС

обусловлен не только локализацией, но и распространенностью

тромбообразования, темпом развития и степенью сосудистой ок-

клюзии, одно- или двусторонним характером процесса [26]. В за-

висимости от этого проявления нефропатии могут варьировать от

острой почечной недостаточности (ОПН) и злокачественной арте-

риальной гипертонии (АГ) до медленно прогрессирующего наруше-

ния функции почек с минимальным мочевым синдромом и уме-

ренной АГ.

По аналогии с АФС, развитие тромбозов почечных сосудов воз-

можно и при наследственной тромбофилии. В последние годы по-

лучены данные, позволяющие предполагать связь тромботического

поражения сосудистого русла почек с наиболее частыми генетичес-

кими формами тромбофилии — Лейденской мутацией V фактора

свертывания крови, мутациями генов протромбина (PTG), метилен-

тетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), ингибитора активатора плаз-

миногена (PAI-1) [32—35]. В популяции две первых мутации, как

и дефициты важнейших антикоагулянтных белков (антитромбина,

протеинов С и S), ассоциированы преимущественно с венозными

тромбозами, тогда как мутация гена PAI-1 и мутация гена MTHFR,

приводящая к развитию гипергомоцистеинемии (ГГц), могут прояв-

ляться как венозными, так и артериальными и, что особенно важ-

но, микроциркуляторными тромбозами.


42

Тромбоз почечных вен

В нефрологической практике тромбозы почечных вен (ТПВ), по-

видимому, являются наиболее редкой формой тромботического по-

ражения сосудов. Тромбоз почечных вен известен как серьёзное ос-

ложнение НС, независимо от его этиологии, встречающееся более

чем у 10% больных, особенно часто (30—35%) при мембранозном

гломерулонефрите [13, 14, 36]. Несмотря на то, что связь тромбоза

почечных вен с АФС (как первичным, так и вторичным при СКВ)

установлена в нескольких исследованиях [29, 37—39], точный вклад

аФА в развитие этой патологии у нефрологических больных трудно

оценить, поскольку у всех описанных в литературе больных имелись

и другие факторы риска тромбообразования, в том числе НС, актив-

ная СКВ или беременность. Не удивительно, что ни в одном слу-

чае из нескольких крупных серий больных первичным АФС ТПВ

не описан [24, 27, 40], что, по-видимому, свидетельствует о редко-

сти этой патологи как единственного варианта поражения почек

при первичном АФС. С точки зрения J.S. Levine, J.Rauch, развитие

ТПВ возможно лишь при сочетании аФА с другими факторами рис-

ка тромбообразования, к которым они относят, кроме НС, протеи-

нурию более 2 г/с и предшествующую преэклампсию [26]. Прово-

дя параллель между аутоиммунной и генетической тромбофилиями,

можно предположить, что основание для развития ТПВ есть у паци-

ентов, у которых НС сочетается с полиморфизмами генов свертыва-

ющей системы крови, предрасполагающими к тромботическим ос-

ложнениям. Безусловно, это предположение нуждается в проверке.

Однако косвенным его подтверждением является наше наблюдение

молодой больной с мембранозной нефропатией, у которой при от-

носительно небольшой выраженности НС (альбумин плазмы 27 г/л,

суточная протеинурия около 4 г/с) развился тромбоз нижней полой

вены с билатеральным тромбозом почечных вен, осложнившийся

рецидивами ТЭЛА. Проведенное в клинике им. Е.М. Тареева ММА

им. И.М. Сеченова обследование исключило новообразования лег-

ких, почек, гениталий, желудочно-кишечного тракта, не выявило

серологических маркеров АФС и дефицита основных антикоагулянт-

ных белков, что не позволило установить причину столь обширно-

го венозного тромбоза [41]. Тогда, в 1997 г., не было возможно сти

провести генетическое обследование, однако сегодня, принимая

во внимание имевшиеся у пациентки гиперкоагуляционные нару-

шения (не соответствующая тяжести НС значительная гиперфиб-

риногенемия, укорочение АЧТВ и др.), можно предполагать, что у

нее, скорее всего, имелся наследственный дефект системы гемоста-

за, обусловивший неадекватный гемостатический ответ на болезнь.


43

Своевременно выполненное медико-генетическое исследование поз-

волило бы уточнить характер этого дефекта, как это было сделано

недавно у другого нашего пациента — 37-летнего носителя гетерози-

готного полиморфизма гена MTHFR, приведшего к выраженной ги-

пергомоцистеинемии и практически одновременному развитию рас-

пространенного тромбоза нижней полой, обеих почечных и левой

подвздошной вен и ишемического инфаркта головного мозга, кото-

рыми манифестировал НС при мезангиопролиферативном гломеру-

лонефрите [42]. Особенностью этого наблюдения, кроме того, был

низкий уровень антитромбина, по-видимому, приобретенного ха-

рактера, связанный с массивной протеинурией, что еще раз подчер-

кивает взаимодействие множественных факторов риска в процессе

тромбообразования и подтверждает правомочность распространения

концепции «двойного удара» на генетические тромбофилии.

В течение последнего времени число больных с НС и ТПВ по-

стоянно увеличивается, в связи с чем в клинике им. Е.М. Тареева в

план обследования пациентов с ХГН и выраженными гиперкоагуля-

ционными изменениями коагулограммы мы включаем исследование

генных полиморфизмов свертывающей системы крови, что позволя-

ет нам избежать тромботических осложнений у пациентов с генети-

ческой тромбофилией за счет профилактического назначения анти-

коагулянтов.

Тромбоз почечных артерий

Возможные варианты поражения магистральных почечных арте-

рий (ПА) при тромбофилии были установлены у больных с АФС.

К ним относят тромбоз, развившийся in situ, тромбоэмболию с пора-

женных клапанов сердца и стеноз вследствие реканализации тром-

бов, окклюзировавших просвет сосуда [29, 30, 43—45]. Основным

клиническим проявлением тромбоокклюзивного поражения ствола

ПА является тяжелая, иногда злокачественная АГ, сопровождающая-

ся в ряде случаев олигурической ОПН [25, 46]. Внезапное развитие

злокачественной АГ особенно характерно для билатерального тром-

боза почечных артерий, в случае полной окклюзии которых может

развиться диффузный кортикальный некроз с необратимым нару-

шением функции почек.

Особое внимание привлекают сегодня стенозы ПА как при пер-

вичном, так и при вторичном АФС. Впервые билатеральное стено-

тическое поражение ПА при АФС с развитием тяжелой АГ было

описано у 13-летней девочки без признаков фибромускулярной дис-

плазии или атеросклероза [44]. Затем были опубликованы малые се-

рии аналогичных наблюдений, включающие пациентов с ПАФС и

вторичным АФС при СКВ [25, 47]. Продемонстрированная в этих


44

наблюдениях связь между аФА и стенозом ПА позволила предпо-

ложить, что АФС можно рассматривать как ещё одну важную при-

чину реноваскулярной гипертензии наряду с атеросклерозом, вас-

кулитом и фибромускулярной дисплазией ПА. Это предположение

получило подтверждение в исследовании S. Sangle и соавт., пред-

принятом с целью изучения частоты стеноза ПА у пациентов с АФС

и АГ [30]. Методом магнитно-резонансной ангиографии стенотичес-

кое поражение было выявлено у 20 из 77 (26%) пациентов с АФС и

плохо контролируемой АГ, постоянно получающих два и более ан-

тигипертензивных препарата, у 7 из 91 (8%) пациентов с такой же

АГ без АФС и у 3 из 92 (3%) здоровых лиц — потенциальных до-

норов почечного трансплантата. Эти данные подтверждают значе-

ние АФС как новой, а, возможно, и основной причины реноваску-

лярной гипертензии у молодых пациентов. В генезе стенотического

поражения ПА при АФС обсуждают предшествующий тромбоз (ор-

ганизация и/или реканализация тромба) [45], индуцированные им

фиброзные изменения сосудистой стенки [43], а также ускоренное

развитие атеросклероза [48, 49]. Отдельные cлучаи обратимого при

лечении антикоагулянтами стеноза ПА у больных АФС подтвержда-

ют связь стенотического сосудистого поражения с тромботическим.

Так, G. Remondino и соавт. наблюдали пациентку с вторичным АФС

и умеренной АГ, причиной которой стал выявленный при спираль-

ной КТ почек с контрастированием билатеральный стеноз ПА [45].

Лечение аценокумаролом через 5 месяцев позволило отменить ан-

тигипертензивные препараты в связи со стойкой нормализацией АД

вследствие полного восстановления проходимости ПА, обнаружен-

ного при повторной КТ почек.

Сходство между АФС и генетической тромбофилией оправдыва-

ет предположение о возможности развития аналогичного поражения

ПА у больных с «тромбогенным» полиморфизмом некоторых генов

гемостаза. По-видимому, наиболее частой причиной тромботичес-

кой окклюзии ПА в отсутствие АФС может быть гипергомоцисте-

инемия (ГГц), обусловленная полиморфной мутацией гена MTHFR

С 677Т — фермента, участвующего в метаболизме метионина. В ев-

ропейской популяции частота ее гомозиготного носительства дости-

гает 15%, гетерозиготного — 30—40% [50, 51]. Мутация MTHFR в

большинстве случаев приводит к развитию умеренной ГГц (уровень

гомоцистеина в плазме крови 30—100 μmol/L), хотя возможны сла-

бая (10—30 μmol/L) и выраженная (более 100 μmol/L) ГГц [51, 52].

Известно, что ГГц ассоциирована с развитием как венозных, так и

артериальных тромбозов. Оказалось, что у пациентов с венозными

тромбозами ГГц выявляют в 10—25% случаев. При этом повыше-

ние концентрации гомоцистеина на 5 μmol/L увеличивает риск их


45

развития на 27% [52, 53]. Кроме того, ГГц является фактором рис-

ка развития атеросклероза и атеротромбоза, преимущественно це-

ребральных, коронарных и периферических артерий [51, 54]. Даже

небольшое повышение уровня гомоцистеина в плазме крови (10—

20 μmol/L) приводит к увеличению риска сердечно-сосудистых за-

болеваний: исследованиями последних лет установлено, что повы-

шение уровня гомоцистеина всего на 3 μmol/L на 10% увеличивает

риск инфаркта миокарда и на 20% — инсульта [55, 56], что позволя-

ет сегодня рассматривать ГГц как независимый фактор риска атеро-

склероза, столь же сильный, как курение и гиперлипидемия [57].

Механизмы протромбогенного действия ГГц не полностью яс-

ны. Полагают, что абсолютный риск развития венозных и арте-

риальных тромбозов является не столько результатом самой ГГц,

сколько зависит от ее влияния на различные звенья системы гемос-

таза, включая сосудисто-тромбоцитарное и плазменное, а также воз-

действие на системы естественных антикоагулянтов и фибриноли-

за. Механизмы протромбогенного действия ГГц многообразны. Они

включают в себя повреждение эндотелиальных клеток с экспресси-

ей тканевого фактора, активирующего каскад коагуляции [58, 59],

эндотелиальную дисфункцию [60—62], активацию тромбоцитов,

вызывающую усиление их агрегации in vivo, активацию V, X и XІI

факторов свертывания, взаимодействие с фибриногеном, в резуль-

тате чего последний приобретает устойчивость к фибринолизу [63],

повышение уровня фактора фон Виллебранда [64]. ГГц способству-

ет подавлению антикоагулянтных механизмов, уменьшая актива-

цию протеина С путем ингибирования поверхностного тромбомо-

дулина, подавляя связывание антитромбина III с гепарансульфатом

эндотелия и тканевого активатора плазминогена с клетками [65, 66].

Дополнительный вклад в развитие артериальных тромбозов вносит

проатерогенное действие гомоцистеина, обусловленное, кроме пря-

мого повреждающего его воздействия на эндотелиальные клетки,

усилением перекисного окисления липопротеинов низкой плотнос-

ти и увеличением пролиферации гладкомышечных клеток сосудов

[60—61, 67]. В последние годы было установлено, что концентрация

гомоцистеина в крови зависит от генотипа MTHFR: наиболее высо-

ка она у лиц, гомозиготных по Т аллелю (ТТ генотип), нормальна

у лиц с СС генотипом, а у пациентов с гетерозиготным носитель-

ством Т аллеля (СТ генотип) занимает промежуточное положение,

тем не менее, значимо превосходя уровень гомоцистеина у СС-го-

мозигот. Таким образом, риск атеротромбоза обусловлен генотипом

MTHFR и максимально велик у пациентов с ТТ и СТ генотипа-

ми, тогда как, по мнению авторов исследования, СС генотип игра-

ет протективную роль [68].


46

Несмотря на многообразие исследований роли различных гено-

типов MTHFR и ГГц в развитии коронарных и церебральных тром-

бозов, имеются лишь единичные наблюдения, свидетельствующие

о возможности развития тромбозов иных локализаций у пациентов

с ГГц. Так, G.G. Sherman и соавт. описали случай развития тром-

боза брюшной аорты у новорожденного с гомозиготной мутаци-

ей MTHFR и умеренной ГГц, успешно леченного низкомолекуляр-

ным гепарином [69]. Похожее наблюдение антенатального тромбоза

подвздошной и бедренной артерий у младенца с гетерозиготной му-

тацией MTHFR и умеренной ГГц при отсутствии других маркеров

наследственной или приобретенной тромбофилии привели недавно

B. Alioglu и соавт. [33].

До недавнего времени описания тромботического поражения

ПА при генетических тромбофилиях отсутствовали. Единственное

наблюдение тромбоза почечной артерии при ГГц касалось пациен-

та 42-х лет с гомозиготной мутацией MTHFR С677Т и низким уров-

нем фолатов в крови, что, как полагают, является дополнительным

фактором риска тромбообразования у лиц с ГГц [70]. В редких слу-

чаях тромбоз почечных артерий с развитием инфарктов обеих почек

при ГГц, обусловленной мутацией гена MTHFR, может сочетать-

ся с артериальными тромбозами других локализаций и с венозны-

ми тромбозами. Так, у описанного Ю.Д. Сорокиным и соавт. па-

циента 52 лет в течение 2-х мес. последовательно развились, кроме

упомянутого тромбоза ПА, тромбоз плечевой артерии, острый ин-

фаркт миокарда, тромбоз левых общей и наружной подвздошной

вен, осложнившейся ТЭЛА [71]. Нами были представлены необыч-

ные наблюдения двустороннего тромбоза/стеноза ПА с полным вос-

становлением функции почек через 7,5 лет лечения программным

гемодиализом на фоне антикоагулянтной терапии у молодого боль-

ного с гетерозиготной мутацией MTHFR С677Т и умеренной ГГц

[72] и билатерального посттромботического стеноза ПА у подростка

с первичным АФС в сочетании с СТ генотипом MTHFR и неболь-

шой ГГц, перенесшего в детстве гемолитико-уремический синдром

(ГУС) [73]. В обоих случаях течение болезни, проявлявшейся ост-

рыми нарушениями функции почек и развитием тяжелой, а у пер-

вого пациента злокачественной АГ, было характерно для реноваску-

лярной артериальной гипертензии. Этот диагноз был подтвержден

МСКТ почек с контрастированием, выполненной в первом наблюде-

нии через 8, а во втором — через 11 лет после перенесенного остро-

го эпизода и обнаружившей у обоих пациентов стенозы ПА. Прини-

мая во внимание частоту окклюзивного поражения ПА у больных

с АФС и собственные наблюдения, мы предлагаем всем пациентам

с таким характером течения почечного процесса включать в план


47

обследования, кроме рентгенологического исследования и ультра-

звуковой допплерографии (УЗДГ) сосудов почек, определение серо-

логических маркеров АФС и генетических маркеров тромбофилии,

поскольку своевременное назначение антикоагулянтной терапии

может привести к восстановлению проходимости ПА с нормализа-

цией функции почек и АД.

Тромбозы микроциркуляторного русла почек

Тромботическое поражение внутрипочечных сосудов малого ка-

либра (артерий, артериол, гломерулярных капилляров) при АФС,

очевидно, встречается чаще, чем тромбозы крупных почечных арте-

рий и вен. Его распространенность составляет 25—68% и сопоста-

вима при обеих клинических формах АФС, а при КАФС превосхо-

дит частоту поражения других внутриорганных бассейнов, достигая

78% [24, 74—77], что подтверждает обоснованность точки зрения

J. Piette и соавт. [29], считающих почки одним из основных органов-

мишеней тромбообразования при всех клинических формах АФС.

В основе поражения МЦР почек, обусловленного аФА и получив-

шего название «АФС-ассоциированной нефропатии» (АФСН) [27],

лежит тромботическая микроангиопатия (ТМА) — особый тип по-

ражения мелких внутриорганных сосудов, характеризующийся их

окклюзией тромбами, содержащими фибрин и тромбоциты, в от-

сутствие признаков воспаления сосудистой стенки. В почках тром-

бы чаще всего локализуются в капиллярах клубочков, приносящих

артериолах и междольковых артериях [26]. Характер поражения ин-

траренальных сосудов при АФС позволяет отнести эту патологию

к группе тромботических микроангиопатий, наряду с ГУС, ТТП,

послеродовой ОПН, злокачественным нефроангиосклерозом, ТМА,

индуцированной злокачественными новообразованиями и химио-

терапией, иммуносупрессивными препаратами (циклоспорин, так-

ролимус), а также ТМА при СКВ и системной склеродермии, дру-

гими микроангиопатическими синдромами [78, 79].

Морфологически АФСН представляет собой интраренальный ва-

зоокклюзивный процесс, сочетающий острые тромбозы (собствен-

но ТМА) с хроническими сосудистыми изменениями, включающи-

ми фиброзную гиперплазию интимы, артерио- и артериолосклероз

и организующиеся тромбы с реканализацией или без нее [27, 75],

что в конечном итоге приводит к фиброзной окклюзии пораженных

сосудов и может вызвать ишемическую атрофию коры вслед ствие

нарушений перфузии. Длительное хроническое течение АФСН за-

вершается развитием диффузного нефросклероза, проявляющего-

ся клинически прогрессирующей почечной недостаточностью, а при

меньшей продолжительности болезни констатируют очаговые гломе-


48

рулосклероз и интерстициальный фиброз, которые носят неспеци-

фический характер и не всегда расцениваются как проявления со-

судистой патологии. На практике возможно существование АФСН

без ТМА, которая, по данным D. Nochy и соавт. [27], определяется

у больных АФС только в 33% почечных биоптатов, тогда как те или

иные признаки нефросклероза — в 65—75%.

Сочетание при АФСН тромботической и фиброзной окклюзии

мелких внутрипочечных сосудов представляет собой дифференци-

ально-диагностический симптом, позволяющий отличить АФСН

как от гипертонического нефроангиосклероза, так и от классичес-

ких форм ТМА — ГУС и ТТП [27]. Обнаружение описанных изме-

нений в биоптатах почек пациентов с аФА, по мнению некоторых

авторов, позволяет диагностировать достоверный АФС даже при от-

сутствии в анамнезе артериальных или венозных тромбозов [80].

А E. Daugas и соавт., проанализировав результаты морфологичес-

кого исследования ткани почек у 16 больных первичным АФС и

114 больных ВН, 24 из которых был установлен диагноз АФС, пос-

читали АФСН столь важным специфическим проявлением АФС,

что предложили включить ее в состав диагностических критери-

ев последнего [75]. При пересмотре данных критериев в 2006 г. это

предложение, хотя и с оговорками, было принято [17, 81], что поз-

воляет в настоящее время основывать диагноз АФС лишь на выяв-

лении почечной ТМА и/или фиброзной гиперплазии интимы сосу-

дов, фиброзной или фиброклеточной окклюзии артерий и артериол,

очаговой атрофии коры у лиц с аФА, не имевших тромбозов в анам-

незе. С нашей точки зрения, это очень серьезное достижение, даю-

щее мощный импульс к дальнейшему изучению роли тромбофилии

(причем не обязательно аутоиммунной) как важного фактора разви-

тия и прогрессирования болезней почек.

Как и при других ТМА, ключевую роль в патогенезе АФСН, по-

видимому, играет локальная внутрипочечная активация эндотелия и

тромбоцитов, обусловленная взаимодействием аФА с фосфолипид-

ными детерминантами мембран эндотелиальных клеток капилля-

ров клубочков и внегломерулярных сосудов [82, 83]. Учитывая час-

тоту поражения мелких внутрипочечных сосудов при АФС, можно

предположить возможность развития микроциркуляторных тромбо-

зов и при наследственных тромбофилиях. Развитие ренальной ТМА

следует ожидать, скорее всего, при ГГц у пациентов с полиморфиз-

мом гена MTHFR и у лиц с полиморфизмом гена PAI-1. В поль-

зу этого предположения свидетельствует установленная в многочис-

ленных исследованиях связь между повреждением эндотелия и ГГц

[58—62, 64]. Кроме того, данные работы R. Forastiero и M. Martinuzzo,

продемонстрировавшие роль нарушения фибринолиза, обусловлен-


49

ного освобождением больших количеств PAI-1 из поврежденных эн-

дотелиальных клеток, в патогенезе аФА-ассоциированных тромбо-

зов [84], дают основания полагать, что высокая концентрация PAI-1

у больных — носителей 4G аллеля гена PAI-1 (генотипы 4G/4G и

4G/5G) как в системной, так и в почечной циркуляции может при-

вести к тромбозам сосудов МЦР почек.

ТМА у пациентов с генетическими тромбофилиями, аналогично

АФСН, может развиваться либо как единственная форма поражения

почек, либо сочетаться с уже существующей нефропатией, чаще все-

го хроническим гломерулонефритом (ХГН), что подтверждают на-

ши наблюдения [85—86]. Изолированная почечная ТМА в рамках

генетической тромбофилии, как и первичная АФСН, проявляется

АГ и признаками нарушения функции почек разной степени выра-

женности, вплоть до быстро прогрессирующей почечной недостаточ-

ности в сочетании с минимальным мочевым синдромом (как прави-

ло, протеинурия без изменений мочевого осадка) или без него. При

исключении окклюзии магистральных ПА единственным методом

диагностики в таких случаях является биопсия почки, тем более что

ключевые лабораторные симптомы ТМА — микроангиопатическая

гемолитическая анемия и тромбоцитопения — могут отсутствовать.

В последнее время появились описания «атромбоцитопенической»

ТМА, причины которой требуют уточнения [87]. Нельзя исключить,

что одной из них может быть генетическая тромбофилия. Сочета-

ние ТМА с ХГН можно предполагать в случаях развития у больных

с нефротическим или выраженным мочевым синдромами тяжелой

(или злокачественной) АГ, резистентной к проводимой терапии, и

острой почечной недостаточности, если исключены другие ее при-

чины (инфекция, лекарственная патология, обструкция мочевыво-

дящих путей). В таких ситуациях необходима биопсия почки (в том

числе, повторная, если диагноз нефрита был морфологически вери-

фицирован), результаты которой позволят уточнить диагноз и из-

брать правильную тактику лечения (только иммуносупрессивная те-

рапия или в сочетании с антикоагулянтной).

Сегодня мы наблюдаем 25 больных с генетической тромбофи-

лией, госпитализированных в клинику им. Е.М. Тареева с диагно-

зом хронического гломерулонефрита. У 3 из них при биопсии почки

выявлены только гистологические признаки ТМА, у большинства

(22 человека), — сочетающиеся с различными морфологическими ва-

риантами ХГН. Интересно отметить, что у 19 (76%) больных выявлена

мультигенная форма тромбофилии, причем, несмотря на небольшую

выборку, наиболее часто встречались мутации генов MTHFR и PAI-1:

генотип С/Т MTHFR был обнаружен у 15 больных (60,0%), гено-

тип Т/Т MTHFR — у 4 больных (16%); генотип 4G/5G гена PAI-1 —


50

у 11 больных (48%), а 4G/4G — у 8 больных (35%). Реже отмече-

ны другие мутации: гетерозиготная мутация гена протромбина — у

3 (12%) больных, гетерозиготная мутация Leiden — у 2 (8%). Следу-

ет подчеркнуть, что в нашей группе больных, по сравнению с рос-

сийской популяцией, отчетливо преобладали основные «тромбо-

филические» генотипы. И если частота 4G/4G генотипа гена PAI-1

немногим превосходила популяционную (35% и 28% соответствен-

но), то частота генотипа Т/Т MTHFR была почти вдвое большей

(16% и 8,5%), лейденской мутации в гетерозиготном носительстве —

втрое большей (8% и 2,6%), генотипа G/A гена протромбина PTG

G20210A — примерно в 6 раз большей (12% и 1,74% соответствен-

но) [88]. Таким образом, наши данные не только свидетельствуют о

возможности поражения почек у лиц с наследственной тромбофили-

ей, но и подтверждают роль микроангиопатического тромбообразо-

вания в генезе нефропатии, а также позволяют выделить наиболее

«тромбогенные» генотипы, которые, вероятно, можно рассматривать

как факторы риска почечных микроциркуляторных тромбозов.

Роль тромбофилии в развитии нефросклероза

Связь тромбофилии с развитием нефросклероза начала изучать-

ся четверть века назад, когда на материале повторных нефробио-

псий было установлено ускоренное развитие гломерулосклероза у

больных волчаночным нефритом с циркулирующим волчаночным

антикоагулянтом и тромбозом капилляров клубочков в первом био-

птате [89]. В дальнейшем было показано развитие нефроангиоскле-

роза в исходе излеченного ГУС у детей [90], у взрослых пациентов с

ГУС/ТТП [91], у больных с АФСН при первичном и вторичном АФС

[27, 75, 76, 92]. Учитывая, что морфологической основой всех на-

званных заболеваний является тромботическая микроангиопатия,

результаты упомянутых исследований, очевидно, свидетельствуют о

профиброгенной роли ТМА, точные механизмы реализации которой

в настоящее время не до конца изучены. По-видимому, тромбообра-

зование в микроциркуляторном русле почек, приводящее к разви-

тию их ишемии, способствует быстрому развитию склеротических

процессов в клубочках, внегломерулярных сосудах и интерстиции.

Значение ишемии как одного из ведущих механизмов нефросклероза

при сосудистых нефропатиях сегодня не вызывает сомнений [93—95].

Кроме того, в последнее время все чаще связывают развитие не-

фросклероза при хронических болезнях почек с поражением сосудов

МЦР — как с нарушением его архитектоники, так и с эндотелиаль-

ной дисфункцией, приводящими к глобальному гломерулосклерозу и

фиброзу интерстиция [95—97]. В последние годы появились немно-

гочисленные пока исследования по изучению роли микрососудисто-


51

го тромбообразования в процессах склерозирования ткани почек у

лиц с наследственной тромбофилией [98, 99]. Так, R.L.Goforth и со-

авт. [98] высказали предположение о связи сосудистого склероза и

ремоделирования стенки капилляров клубочков в исходе рецидиви-

рующих тромбозов почечного МЦР с генетической формой тромбо-

филии. Для проверки этой гипотезы 66 больным, в биоптатах почек

которых был обнаружен сосудистый склероз, проведено исследова-

ние полиморфизмов генов протромбина, MTHFR и FV Leiden. Боль-

ные были разделены на 5 групп: страдающие сахарным диабетом (1),

АГ (2), диабетом в сочетании с АГ (3), курильщики (4). В 5 группу

вошли 17 пациентов, причина сосудистого склероза у которых оста-

лась неясной («идиопатический склероз»). Группу сравнения соста-

вили 25 больных ХГН, в биоптатах почек которых признаки склероза

отсутствовали. Оказалось, что у 17 пациентов из группы «идиопати-

ческого склероза» было выявлено 10 мутаций; 8 (47%) больных име-

ли мутации по крайней мере одного гена свертывания крови, что

достоверно превышало частоту выявления генетической тромбофи-

лии в группе контроля (p<0,001). У больных с известными причи-

нами нефросклероза распространенность полиморфизмов факторов

свертывания крови не отличалась от таковой в контрольной груп-

пе. Результаты этого исследования свидетельствуют о том, что по-

чечный сосудистый склероз в отсутствие сахарного диабета, АГ и

курения может быть ассоциирован с наследственной тромбофилией.

К аналогичному заключению пришли P. Koupepidou и соавт. [100],

продемонстрировавшие значимо большую по сравнению с группой

контроля частоту выявления мутаций гена MTHFR у 30 больных с

диагнозом гипертонического нефроангиосклероза. Ранее было так-

же установлено влияние полиморфизма гена MTHFR на развитие и

прогрессирование диабетической нефропатии [101, 102].

В последнее время начаты работы по изучению роли генети-

ческой тромбофилии в прогрессировании первичных и вторичных

гломерулонефритов. Аналогично тому, как сочетание волчаночного

нефрита и АФСН при вторичном АФС характеризуется клиничес-

ки большей частотой и тяжестью АГ, более ранним и выраженным

нарушением функции почек, а морфологически — гломерулоскле-

розом, артерио- и артериолосклерозом и тубулоинтерстициальным

фиброзом, выраженность и распространенность которых превыша-

ет таковые у больных с изолированным волчаночным нефритом

[75, 76, 92], у пациентов с ХГН и наследственной тромбофилией

можно ожидать прогрессирующего течения почечного процесса за

счет нарастания склеротических изменений в клубочках, сосудах и

интерстиции. Недавно опубликованы результаты первых исследо-

ваний, подтверждающие эту гипотезу. В частности, было показано,


52

что у больных с IgA нефропатией и 4G/4G генотипом гена PAI-1 вы-

раженность гистологических изменений в клубочках и интерстиции

была достоверно больше, а скорость клубочковой фильтрации —

ниже, чем у пациентов с генотипами 4G/5G и 5G/5G при меньшей

длительности болезни [103]. Носительство 4G аллеля, как было ус-

тановлено недавно, ассоциировано также с прогрессирующим тече-

нием мембранозной нефропатии и повышенным риском коронарных

и периферических тромбозов у этой категории больных [104]. Про-

грессирование волчаночного нефрита с быстрым ухудшением функ-

ции почек, как следствие высокой частоты гломерулярного тромбоза

у пациентов с 4G/4G генотипом гена PAI-1 и носительством алле-

ля А гена фибриногена (генотипы А/А и G/А), продемонстрировано

в работе R. Gong и соавт. [105].

С приведенными данными согласуются результаты нашего ис-

следования, в котором при анализе 25 нефробиопсий больных ХГН

с генетической формой тромбофилии, независимо от морфологичес-

кого варианта нефрита, обращало на себя внимание обилие скле-

ротических изменений в ткани почки при относительно коротком

документированном анамнезе нефропатии. Очаговый или глобаль-

ный гломерулосклероз был обнаружен у 15 (60%) пациентов и в

большинстве случаев (58%) — у больных с генотипами 4G/4G PAI-1

и T/T MTHFR. Столько же больных имели признаки артерио- и/

или артериолосклероза. Аналогично гломерулосклерозу, последний

вдвое чаще отмечался при мультигенной тромбофилии (68% vs 33%,

p>0,05), причем одновременное носительство аллелей 4G PAI-1 и

T MTHFR обнаружено у 64% больных. Склероз интерстиция был

выявлен у 22 (88%) больных, чаще — у носителей аллеля 4G (94% vs

50%, р=0,06), присутствие которого прямо коррелировало с наличи-

ем интерстициального фиброза (r=0,46; р=0,05). При этом, несмот-

ря на непродолжительный «почечный» анамнез и морфологический

вариант нефрита, у 14 (78%) больных отмечены признаки нарушения

функции почек, преимущественно фильтрационной. Повышенный

уровень креатинина сыворотки имели 10 пациентов, 9 из которых

достигли ХПН. Артериальная гипертония отмечена у подавляющего

большинства больных, в том числе и страдающих IgA-нефропатией

и мембранозным ГН.

Принимая во внимание результаты собственного исследования и

данные литературы, можно предположить, что у пациентов с соче-

танием ХГН и наследственной тромбофилии прогрессирующее тече-

ние нефрита связано с ускоренным развитием нефросклероза, обус-

ловленного взаимоусиливающим влиянием иммунного воспаления

и ишемии почек вследствие рецидивирующего тромбообразования в

клубочках и мелких внегломерулярных сосудах. Генетическая тром-


53

бофилия, особенно мультигенная ее форма, не являясь причиной

развития ХГН, может способствовать развитию ТМА, присоедине-

ние которой к ХГН приводит к раннему появлению и неуклонному

нарастанию нефросклероза. Сочетание ХГН с тромбофилией, по-

видимому, обусловливает избыточную активацию внутриклубочко-

вого свертывания крови, не адекватную выраженности иммунного

воспаления («неадекватный гемостатический ответ на болезнь»), ин-

дуцируя тем самым развитие микроциркуляторных тромбозов, кото-

рые превращаются в самостоятельный фактор прогрессирования не-

фропатии.

Как и в других работах [98, 100—105], в нашем исследовании

при анализе генотипов, наиболее часто ассоциированных с про-

грессирующим течением нефропатии, зафиксировано преоблада-

ние аллелей Т MTHFR и 4G PAI-1. При этом наибольшая частота

интер стициального фиброза была отмечена у больных с 4G/4G ге-

нотипом PAI-1, который коррелировал с почечным исходом (r=0,5,

р=0,04). Следует отметить, что роль аллеля 4G PAI-1 как дополни-

тельного фактора риска артериальных, венозных и микроциркуля-

торных тромбозов у больных с АФС и разными формами генетичес-

кой тромбофилии (в том числе, и при наличии мутаций MTHFR)

была продемонстрирована в ряде исследований [105—108]. Полага-

ют, что высокая концентрация в крови PAI-1, обусловленная по-

лиморфизмом 4G/5G гена PAI-1, может усиливать фенотипическую

экспрессию тромбофилии при взаимодействии с другими протром-

богенными факторами генетической метаболической и воспалитель-

ной природы [106, 107]. По-видимому, это объяснение применимо к

ренальной ТМА и связанному с ней нефросклерозу у больных ХГН

и генетической тромбофилией. Мы полагаем, что высокий уровень

PAI-1, ассоциированный с носительством аллеля 4G и способству-

ющий подавлению локального внутрипочечного фибринолиза, уве-

личивает тем самым риск развития гломерулярных тромбозов у па-

циентов с активным иммунным воспалением в клубочках почки,

в свою очередь, сопровождающимся угнетением фибринолиза, что

было установлено ранее [109]. С другой стороны, избыточная кон-

центрация PAI-1 в плазме крови может усиливать его экспрессию в

клубочках, возрастающую при прогрессирующем течении нефрита,

что приводит к ингибиции протеолиза белков экстрацеллюлярно-

го матрикса и индуцирует развитие гломерулосклероза, а усиление

экстрагломерулярной экспрессии PAI-1, по-видимому, способству-

ет прогрессированию интерстициального фиброза [110, 111]. Оправ-

дано предположение, что у пациентов с сочетанием полиморфизмов

4G/5G PAI-1 и С/Т MTHFR риск развития и прогрессирования по-

чечной ТМА возрастает. Причинами этого могут быть гипергомо-


54

цистеинемия, индуцирующая тромбообразование в мелких сосудах

почек вследствие повреждения эндотелиальных клеток, и обуслов-

ленное им освобождение избыточных количеств ингибитора акти-

ватора плазминогена типа 1, что способствует нарастанию локаль-

ной внутрипочечной концентрации PAI-1 [112], и без того высокой

у больных с данным генетическим дефектом фибринолиза. В свою

очередь, рецидивы микроциркуляторных тромбозов и индуцирован-

ная ими преходящая ишемия почечной ткани вызывают активацию

локальной внутрипочечной ренин-ангиотензиновой системы, при-

водя к повышению уровня ангиотензина II, стимулирующего уси-

ление экспрессии медиаторов фиброгенеза и PAI-1, что нарушает

баланс не только между тромботической и антикоагулянтной актив-

ностью, но и между процессами синтеза и протеолиза экстрацел-

люлярного матрикса, и запускает формирование гломеруло-, арте-

риоло- и тубулоинтерстициального склероза [93—96, 113]. Поскольку

генетическая тромбофилия относится к числу «немодифицируемых»

факторов риска тромбозов, можно полагать, что естественное тече-

ние нефропатии любого генеза (иммуновоспалительного метаболи-

ческого, сосудистого) у носителей «минорных» аллелей — 4G PAI-1

и Т MTHFR — будет иметь прогрессирующий характер из-за нарас-

тания нефросклероза, обусловленного персистированием тромбооб-

разования в сосудистом русле почек.

Заключение

При генетической форме тромбофилии, как и при антифосфо-

липидном синдроме, возможно развитие тромбозов сосудистого рус-

ла почек на любом его участке — от капилляров клубочков до ма-

гистральной почечной артерии и почечной вены. Тромботическую

окклюзию почечной артерии следует рассматривать как важную

причину реноваскулярной артериальной гипертензии у молодых па-

циентов. У лиц с полиморфизмом генов свертывающей системы кро-

ви (PAI-1, MTHFR, FGB, PTG, FVLeiden) в ряде случаев единствен-

ным проявлением тромбофилии может оказаться почечная ТМА.

У большинства больных генетическая тромбофилия, не являясь

причиной ХГН, способствует наслоению ТМА на существующие

гистологические изменения, им обусловленные, вероятно, в резуль-

тате дополнительной локальной активации внутрисосудистого свер-

тывания крови как следствия активного иммуновоспалительного

процесса в почках. Сочетание ТМА и ХГН, независимо от морфо-

логического варианта последнего, по-видимому, способствует про-

грессированию нефропатии, индуцируя быстрое развитие процессов

нефросклероза вследствие ишемического повреждения ткани почки,

присоединившегося к иммунному воспалению. Полученные в на-


55

стоящее время сведения дают основания расширять изучение связи

тромбофилии с сосудистыми (эссенциальная гипертония, атероск-

лероз) и метаболическими (сахарный диабет) заболеваниями почек.

Эти исследования имеют серьезные перспективы, принимая во вни-

мание роль тромбофилии в развитии сосудистой патологии сердца и

головного мозга. В настоящее время необходима организация круп-

ных исследований на больших контингентах больных с целью изу-

чения вклада генетической тромбофилии в развитие нефросклероза

не только при сосудистых, но и при гломерулярных болезнях почек,

что позволит разработать подходы к профилактике рецидивов тром-

бообразования и, тем самым, к торможению прогрессирования не-

фропатии у этой категории пациентов.


1. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И., Тлепшуков И.К. Физиология системы

гемостаза. М., 1995.

2. Schafer A. Hypercoagulable states: molecular genetics to clinical practice. Lancet

1994; 344: 1739—1742.

3. Lane DA, Mannucci PM, Bauer KA. et al. Inherited thrombophilia. Part I Thromb

Haemost 1996; 76: 651— 662.

4. Воробьев А.И. Гиперкоагуляционный синдром в клинике внутренних

болезней. Доклад на заседании МГНОТ 12 ноября 2008 года. Московский

доктор. Вестник Московского городского научного общества терапевтов.

2009; 3(92): 1, 4—5.

5. Hoppe C, Matsunaga A. Pediatric thrombosis. Pediatric Clin of North America

2002; 49: 1257—1283.

6. Кондратьев Я.Ю., Носиков В.В., Дедов И.И. Полиморфные генетические мар-

керы и сосудистые осложнения сахарного диабета. Проблемы эндокрино-

логии 1998; 44 (1): 43—51.

7. Чухловин А.Б., Фезе Б, Зарайский М.И. и соавт. Гиперактивные гены и риск

развития острой реакции «трансплантат против хозяина» при интенсив-

ной терапии онкогематологических заболеваний. Вопросы гематол. онкол.

иммунопатол. педиатр. 2003; 2(1): 66—70.

8. Lane D., Grant P. Role of hemostatic gene polymorphisms in venous and arterial

thrombotic desease. Blood 2000; 95: 1517—1532.

9. De Lange M., Snieder H., Ariens R. et al. The genetics of haemostasis: a twin

study. Lancet 2001; 357 (9250): 101—105.

10. Bertina RM. Genetic approach to thrombophilia. Thromb Haemost 2001; 86:

92—99.

11. Nachman R.L., Silverstein R. Hypercoagulable states. Ann.Intern. Med. 1993;

119:819-827.

12. Whitemann T., Hassouna H. I. Hypercoagulable states. Hemat./Oncol. Clin.N.Am.

2000; 14: 1431—1448.


56

13. Llach F. Hypercoagulability, renal vein thrombosis and other thrombotic compli-

cations of nephrоtic syndrome. Kidney Int. 1985; 28: 429—435.

14. Rabelink TJ, Zwaginga JJ, Koomans HA, Sixma JJ. Thrombosis and hemostasis in

renal desease. Kidney Int. 1994; 46:287—298.

15. Rosendaal FR. Risk factors for venous thrombotic disease. Thromb Haemost 1999;

82: 610—619.

16. Salomon O, Steinberg DM, Zivelin A, et al. Single and combined prothrombotic

factors in patients with idiopathic venous thromboembolism: prevalence and risk

assessment. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19: 511—518.

17. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T et al. International consensus statement on an

update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS).

J Thromb Haemost 2006; 4: 295—306.

18. Forastiero R, Martinuzzo M, Adamczuk Y et al. The combination of thrombophilic

genotypes is associated with definite antiphospholipid syndrome. Heamatol 2001;

86(7):735—741.

19. Roubey RAS. Mechanisms of autoantibody-mediated thrombosis. Lupus 1998; 7:

S114—S119.

20. Козловская Н.Л. Тромбофилические состояния. Клин. фарм. терапия 2003;

12(1):74—80.

21. Cameron JS. Coagulation and thromboembolic complications in the nephrotic

syndrome. Adv Nephrol 1984; 75—113.

22. Rosenberg RD, Aird WC Vascular-bed-specific hemostasis and hypercoagulable

states. N.Engl.J.Med. 1999; 340: 1555—1564.

23. Mitra D., Jaffe EA., Weksler B. et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura and

sporadic hemolytic-uremic syndrome plasmas induce apoptosis in restricted lin-

eages of human microvascular endothelial cells. Blood 1997; 89:1224—1234.

24. Amigo M.-C., Garcia-Torres R., Robles M., et al. Renal involvement in primary an-

tiphospholipid syndrome. J Rheumatol 1992; 19: 1181—1185.

25. Cacoub P, Wechsler B, Piette JC, et al. Malignant hypertension in antiphospholipid

syndrome without overt lupus nephritis. Clin Exp Rheumat 1993; 11(5): 479—485.

26. Levine JS, Rauch J. Renal involvement in the antiphospholipid syndrome. In:

Rhematology and the kidney. Ed.. by D. Adu, P. Emery, M. Madaio. Oxford

University Press, 2001; 133—166.

27. Nochy D., Daugas E., Droz D. et al. The intrarenal vascular lesions associated with

primary antiphospholipid syndrome. J Am Soc Nephrol 1999;10: 507—518.

28. Nzerue C M, Hewan-Lowe K, Pierangeli S, Harris E N. «Black swan in the kid-

ney»: renal involvement in the antiphospholipid syndrome. Kidney Int. 2002; 62:

733—744.

29. Piette J.C., Kleinknecht D., Bach J.-F. Renal manifestation in the antiphospholipid

syndrome. In: Asherson R., Cervera R., Piette J.C., Schoenfeld Y. (eds.) The an-

tiphospholipid syndrome. Boca Raton: CRC Press; 1996. 169—181.

30. Sangle S.R., D’Cruz D.P., Jan W. et al. Renal artery stenosis in the antiphospho-

lipid (Hughes) syndrome and hypertension. Ann Rheum Dis 2003; 62: 999—1002.


57

31. Asherson RA, Cervera R. Catastrophic antiphospholipid syndrome. Curr Opin He-

matol. 2000; 7: 325—329.

32. Raife TJ, Lentz SR, Atkinson BS et al. Factor V Leiden: a genetic risk factor for

thrombotic microangiopathy in patients with normal von Willebrand factor-cleav-

ing protease activity. Blood 2002; 99: 437—442.

33. Alioglu B, Ozyurek E, Tarcan A, et al. Heterozygous methylenetetrahydrofolate re-

ductase 677C-T gene mutation with mild hyperhomocysteinemia associated with

intrauterine iliofemoral artery thrombosis. Blood Coagulation Fibrinolysis 2006;

17:495—498.

34. Sherman GG., Munster M, . Govendrageloo K. et al. Low molecular weight heparin

in the successful treatment of a spontaneous aortic thrombosis in a neonate. Pe-

diatr Hematol Oncol. 2000; 17(5):409—413.

35. Gong R, Liu Z, Chen Z, Li L. Genetic variations in plasminogen activator inhib-

itor-1 gene and beta fibrinogen gene associated with glomerular microthrombosis

in lupus nephritis and the gene dosage effect. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue

Za Zhi 2002;19: 1—5.

36. Bellomo R., Atkins R.C. Membranous nephropathy and thromboembolism: is pro-

phylactic anticoagulation warranted? Nephron 1993; 6(3): 249—254.

37. Asherson RA, Lancham JG, Hull RG et al. Renal vein thrombosis in systemic lu-

pus erythematosus:association with the“lupus anticoagulant”.Clin Exp Rheumatol

1984;2: 75—79.

38. Asherson R.A., Buchanan N., Baguleu E. et al. Postpartum bilateral renal vein

thrombosis in the primary antiphospholipid syndrome. J Rheumatol. 1993; 20:

1268—1272.

39. Glueck H.I., Kant K.S., Weiss M.A. et al. Thrombosis in systemic lupus erythema-

tosus. Relation to the presence of circulating anticoagulants. Arch Intern Med

1985; 145: 1389—1395.

40. Vianna J.L., Khamashta M.A., Ordi-Ros J. Comparison of the primary and second-

ary antiphospholipid syndrome: an European multicenter study of 131 patients.

Am J Med 1994; 96: 3—9.

41. Козловская Н.Л., Медведева Т.Ю., Мирошниченко Н.Г., Камалов Ю.Р. Тромбоз по-

чечных вен при мембранозной нефропатии. Терапевт. архив 2000; №6: 71—73.

42. Баранникова Е.И., Козловская Н.Л., Понкина О.Н., Семенченко Н.А. Генетичес-

кая гипергомоцистеинемия как причина артериальных и венозных тром-

бозов у больного хроническим гломерулонефритом. Нефрология и диализ

2008; т.10, №3—4:254—258.

43. Godfrey T., Khamashta M.A., Hughes G.R.V. Antiphospholipid syndrome and renal

artery stenosis. Q J Med 2000; 93: 127—129.

44. Ostuni P.A., Lazzarin P., Pengo V. et al. Renal artery thrombosis and hypertension

in a 13 year old girl with antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis 1990; 49:

184—187.

45. Remondino G.I., Mysler E., Pissano M.N. et al. A reversible bilateral renal artery

stenosis in association with antiphospholipid syndrome. Lupus 2000; 9: 65—67.


58

46. Rossi E., Sani C., Zini M.et al. Anticardiolipin antibodies and renovascular hyper-

tension. Ann Rheum Dis 1992; 51: 1180—1181.

47. Asherson R.A., Nobel C.E., Hughes G.R.V. Hypertension, renal artery stenosis and

the “primary” antiphospholipid syndrome. J Rheumatol 1991; 18(9): 1413—1415.

48. George J., Shoenfeld Y. The anti-phospholipid (Hughes) syndrome: a crossroads of

autoimmunity and atherosclerosis. Lupus 1997; 6: 559—560.

49. Matsuura E., Kobayashi K., Koike T., Shoenfeld Y. Autoantibody-mediated athero-

sclerosis. Autoimmun Rev. 2002; 1(6): 348—53.

50. Rosen R. Genetic predisposition to hyperhomocysteinemia: deficiency of methy-

lentetrahydrofolate reductase (MTHFR). Thromb.Haemost. 1997; 78: 523—526.

51. Welch G.N., Loscalso J. Homocysteine and atherothrombosis. N.Engl.J.Med.1998;

338: 1042—1050.

52. Den Heijer M., Koster T., Blom H. K., et al. Hyperhomocysteinemia as a risk fac-

tor for deep-vein thrombosis. N.Engl.J.Med. 1996, 334, 759—762.

53. Den Heijer M, Lewington S, Clarke R. Homocysteine, MTHFR and risk of venous

thrombosis: a meta-analysis of published epidemiological studies. J Thromb Hae-

most. 2005; 3: 292—299.

54. Boushey CJ., Beresford SAA., Omenn G.S., et al. A quantitative assessment of plas-

ma homocysteine as a risk factor for vascular disease. JAMA. 1995, 274, 1049—

1057.

55. Clarke R. Homocysteine-lowering trials for prevention of heart disease and stroke.

Semin Vasc Med. 2005; 5: 215—222.

56. Homocysteine Studies Collaboration. Homocysteine and risk of ischemic heart dis-

ease and stroke: a meta-analysis. J Am Med Assoc. 2002; 288: 2015—2022.

57. Graham I.M., Daly L.E., Refsum H.M., et al. Plasma homocysteine as a risk factor

for vascular disease. The European Concerted Action Project. JAMA.1997; 277:

1775—1781.

58. Harker L.A., Ross R., Slichter S.J., Scott C.R. Homocysteine-induced arteriosclero-

sis: the role of endothelial cell injury and platelet responce in its genesis. J.Clin.

Invest. 1976; 58: 731—741.

59. Fryer R.H., Wilson B.D., Gubler D.B., et al. Homocysteine, a risk factor for prema-

ture vascular disease and thrombosis, induced tissue factor activity in endotheli-

al cells. Arterioscler. Thromb. 1993; 13: 1327—1333.

60. Austin RC, Lentz SR, Werstuck GH. Role of hyperhomocysteinemia in endothelial

dysfunction and atherothrombotic disease. Сеll Death Differ 2004; 11: S56—S64.

61. Bellamy MF, McDowell IF, Ramsey MW. Hyperhomocysteinemia after ап огаl me-

thionine load acutely impairs endothelial function in healthy adults. Circulation

1998; 98: 1848—1852.

62. Chambers JC., McGregor D, Jean-Marie J et al. Demonstration of rapid inset vas-

cular endothelial dysfunction after hyperhomocysteinemia and effect reversibIe

with vitamin С therapy. Circulation 1999; 99: 1156—1160.

63. Sauls DL, Lockhart E, Warren ME et al. Modification of fibrinogen by homocys-

teine thiolactone increases resistance to fibrinolysis: a potential mechanism of the


59

thrombotic tendency in hyperhomocysteinemia. Biochemistry, 2006; 45(8): 2480—

2487.

64. Perutelli P, Amato S, Minniti G, Bottini F, Calevo MG, Cerone R, Molinari AC. Von

Willebrand factor multimer composition is modified following oral methionine

load in women with thrombosis, but not in healthy women. Blood Coagul Fibri-

nolysis. 2005; 16(4):267—273.

65. Lee R, Frenkel ЕР. Hyperhomocysteinemia and thrombosis. Hematol Опcol Clin

North Аm 2003; 17( 1): 85—102.

66. Welch GN, Upchurch GRJ, Loscalzo J. Homocysteine, oxidative stress, and vascu-

lar disease. Hosp Pract 1997; 32: 81—82.

67. Tsai JC, Perrella МА, Yoshizumi М et al. Promotion of vascular smooth muscle

сеll growth bу homocysteine: а link to atherosclerosis. Рrос Natl Acad Sci USA

1994; 91: 6369—6373.

68. Kluijtmans LAJ, Whitehead AS. Methylentetrahydrofolate reductase genotypes and

predisposition to atherothrombotic disease. Eur Heart J 2001; 22: 294—299.

69. Sherman GG., Munster M, . Govendrageloo K. et al. Low molecular weight heparin

in the successful treatment of a spontaneous aortic thrombosis in a neonate. Pe-

diatr Hematol Oncol. 2000; 17(5): 409—413.

70. Queffeulou G. Michel C. Vrtovsnik F. et al. Hyperhomocysteinemia, low folate sta-

tus, homozygous C677T mutation of the methylene tetrahydrofolate reductase and

renal arterial thrombosis. Clinl Nephrol. 2002; 57(2):158—162.

71. Сорокин Ю.Д., Николаева Т.С., Панасюк В.В. Множественные артериальные

тромбозы у 52-летнего мужчины с наследственной тромбофилией, обус-

ловленной гомозиготной мутацией гена метилентетрагидрофолатредукта-

зы, леченные комбинированной антикоагулянтной терапией. В кн. «Ин-

новационные технологии и прогресс терапевтической клиники» Сборник

статей, ред. Н.А.Мухин, Москва, ГОУВПО ММА им. И.М.Сеченова, 2008;

28—31.

72. Козловская Н.Л., Котлярова Г.В., Боброва Л.А. и соавт. Двусторонняя окклю-

зия почечных артерий с восстановлением функции почек после длитель-

ной терапии программным гемодиализом у пациента с генетической фор-

мой тромбофилии. Нефрология и диализ 2008; т.10, № 2: 151—159.

73. Козловская Н.Л., Боброва Л.А., Захарова Е.В. и соавт. Двусторонний стеноз

почечных артерий у больного первичным антифосфолипидным синдро-

мом, перенесшего гемолитико-уремический синдром (описание случая и

обзор литературы). Тер. архив.2008; №6: 69—73.

74. Asherson RA. The catastrophic antiphospholipid syndrome. A review of the clinical

features, possible patogenesis and treatment. Lupus 1998; 7: S55—S62.

75. Daugas E, Nochy D, Thi Huong D L et al. Antiphospholupid syndrome nephropathy

in systemic lupus erythematosus J Am Soc Nephrol 2002; 13: 42—52.

76. Козловская Н.Л., Шилов Е.М., Метелева Н.А. и соавт. Клинико- морфологи-

ческие особенности нефропатии при первичном и вторичном антифосфо-

липидном синдроме. Тер. архив 2007; № 6: с.16—25.


60

77. Moss K.E., Isenberg D.A. Comparison of renal disease and outcome in patients

with primary antiphospholipid syndrome, antiphospholipid syndrome secondary

to systemic lupus erythematosus (SLE) and SLE alone. J Rheumatol 2001; 40:

863—867.

78. Moake J.L. Thrombotic microangiopathies. N Engl J Med 2002; 347: 589—600.

79. Besbas N., Karpman D., Landau D. et al. A classification of hemolytic uremic syn-

drome and thrombotic thrombocytopenic purpura and related disorders. Kidney

Intern 2006; 70:423—431.

80. Rollino C., Mazzucco G., Boero R. et al. Is it possible to diagnose primary an-

tiphospholipid syndrome (PAPS) on the basis of renal thrombotic microangiop-

athy (PAPS nephropathy) in the absence of orther thrombotic process? Ren Fail

2003; 25(6): 1043—1049.

81. Lockshin MD. Update on antiphospholipid syndrome. Bull NYU Hosp Joint Dis-

ease 2008; 66(3):195—197.

82. Griffiths M.H., Papadaki L., Neild G.H. The renal pathology of primary antiphos-

pholipid syndrome: a distinctive form of endothelial indjury. Quart J Med. 2000;

93: 457—467.

83. Meroni P.L, Riboldi P., Pathogenetic mechanism mediating antiphospholipid syn-

drome. Curr Opin Rheumatology. 2001; 13: 377—382.

84. Forastiero R, Martinuzzo M. Prothrombotic mechanisms based on the impairment

of fibrinolysis in the antiphospholipid syndrome. Lupus 2008;17:872—877.

85. Козловская Н.Л., Фомин В.В., Пальцева Е.М. и соавт. 4G/4G мутация гена ин-

гибитора активатора плазминогена типа 1 — причина острого коронар-

ного синдрома и почечной тромботической микроангиопатии у молодого

больного. В кн. «Инновационные технологии и прогресс терапевтичес-

кой клиники» Сборник статей, ред. Н.А. Мухин, Москва, ГОУВПО ММА

им. И.М. Сеченова, 2008; 17—20.

86. Фомин В.В., Козловская Н.Л., Пальцева Е.М. и соавт. Наследственная тромбо-

филия — носительство ТТ677 варианта метилентетрагидрофолатредуктазы

с гипергомоцистеинемией и 4G/4G варианта гена ингибитора активатора

плазминогена типа 1 как ведущая причина почечной недостаточности и

сердечно-сосудистых осложнений у молодого больного хроническим ла-

тентным гломерулонефритом. В кн. «Инновационные технологии и про-

гресс терапевтической клиники» Сборник статей, ред. Н.А. Мухин, Мос-

ква, ГОУВПО ММА им. И.М.Сеченова, 2008; 36—48.

87. De Serres SA, Isenberg P. Athrombocytopenic thrombotic microangiopathy, a

condition that could be overlooked based on current diagnostic criteria. NDT

advanced access, 2008; December 18.

88. Калашникова Е.А., Кокаровцева С.Н., Коваленко Т.Ф. и соавт. Частоты мутаций

в генах фактора V (FV Leiden), протромбина (G20210A) и 5,10-метилентетр

агидрофолатредуктазы (C677T) у русских. Мед. генетика 2006; 7: 27—29.

89. Kant K.S, Pollak V.E, Weiss M.A. et al. Glomerular thrombosis in systemic lupus

erythematosus: prevalence and significance. Medicine 1981; 60(7): 71—85.


61

90. Caletti M.G., Gallo G., Gianantonio C.A. Development of focal segmental sclerosis

and hyalinosis in haemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 1996; 10(6):687—

692.

91. Ruggenenti P., Remuzzi G. Malignant vascular disease of the kidney: nature of the

lesions, mediators of disease progression, and the case for bilateral nephrectomy.

Am Journ Kidney Dis. 1996; 27: 459—475.

92. Tectonidou M.G., Sotsiou F., Nakopoulou L. et al. Antiphospholipid syndrome ne-

phropathy in patients with systemic lupus erythematosus and antiphospholip-

id antibodies: prevalence, clinical associations and long-term outcome. Arthritis

Rheum. 2004; 50(8): 2569—2579.

93. Shanley PF. The pathology of chronic renal ischemia. Semin Nephrol. 1996; 16(1):

21—32.

94. Meyrier A. Vascular mechanisms of renal fibrosis. Vasculonephropathies and arte-

rial hypertension. Bull Acad Natl Med. 1999; 183(1): 33—45.

95. Nakagawa T, Kang DH, Ohashi R. et al. Tubulointerstitial disease: role of ischemia

and microvascular disease. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2003; 12(3): 233—

241.

96. Fogo A. Mechanisms in nephrosclerosis and hypertension-beyond hemodinamics.

J Nephrol 2001; 14, Suppl 4: S63—69.

97. Futrakul N, Futrakul P. Renal microvascular disease in the aging population: a re-

versible process? Ren Fail. 2008; 30(4): 353—356.

98. Goforth RL, Rennke H, Sethi S. Renal vascular sclerosis is associated with inher-

ited thrombophilias. Kidney Int 2006;70: 743—50.

99. Marcantoni C., Fogo A.B. A perspective on arterionephrosclerosis: from pathology

to potential pathogenesis. J Nephrol. 2007; 20: 518—524.

100. Koupepidou P., Deltas C., Christofides T.C. et al. The MHTFR 677TT and 677CT/

128AC genotypes in Cypriot patients may be predisposing to hypertensive neph-

rosclerosis and chronic renal failure. Int Angiol 2005; 24: 287—294.

101. Neugebauer S, Baba T, Watanabe T. Methylentetrahydrofolate reductase gene poly-

morphism as a risk factor for diabetic nephropathy in NIDDM patients. Lancet

1998; 352: 454—459.

102. Moszulski D, Fojcik H, Zukowska-Szczechowska E et al. Effect of the C677T and

A1298C polymorphism of the MTHFR gene on the genetic predisposition for di-

abetic nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 1535—1540.

103. Suzuki H.; Sakuma Y.; Kanesaki Y. et al. Close relationship of plasminogen activa-

tor inhibitor-1 4G/5G polymorphism and progression of IgA nephropathy. Clin

nephrol 2004; 62:173—179.

104. Cheng-Hsu Chen, Kuo-Hsiung Shu1, Mei-Chin Wen et al. Impact of plasminogen

activator inhibitor-1 gene polymorphismson primary membranous nephropathy.

Nephrol Dial Transplant 2008; 23: 3166—3173.

105. Gong R., Liu Z., Li L. Epistatic effect of plasminogen activator inhibitorI and

β-fibrinogen genes on risk of glomerular microthrombosis in lupus nephritis. Ar-

thritis Rheum 2007; 56:1608—1617.


62

106. Segui R, Estelles A, Mira Y. et al. PAI—1 promoter 4G/5G genotype as an addi-

tional risk factor for venous thrombosis in subjects with genetic thrombophilic de-

fects. Brit J Haematol 2000; 111: 122—128.

107. Tassies D, Espinosa G, Munos-Rodriges FJ. et al. The 4G/5G polymorphism of the

type 1 plasminogen activator inhibitor gene and thrombosis in patients with an-

tiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum 2000; 43(10): 2349—2358.

108. Sofi F, Lari B, Rogolino A. et al. Thrombophilic risk factors for symptomatic pe-

ripheral arterial disease. J Vasc Surg 2005; 41: 255—260.

109. Андреенко Г.В., Полянцева Л.Р., Подорольская Л.В. Фибринолитические свойства

плазмы крови, мочи и отечных жидкостей у больных с нефротическим

синдромом. Терапевт Архив 1982; №7; 53—57.

110. Козловская Л.В., Бобкова И.Н., Плиева О.К. и др. Значение исследования в

моче молекулярных медиаторов иммунного воспаления и фиброза в почке

при хроническом гломерулонефрите. Терапевт Архив 2004; №9: 84—87.

111. Hamano K., Iwano M., Akai Y., et al. Exspression of glomerular plasminogen ac-

tivator inhibitor type 1 in glomerulonephritis. Am J Kidney Dis. 2002; 39: 695—

705.

112. Yi F., Li PL. Mechanisms of homocysteine-induced glomerular injury and sclero-

sis. Am J Nephrol. 2008; 28(2): 254—264.

113. Fogo A. The role of angiotensin II and plasminogen activator inhibitor-1 in pro-

gressive glomerulosclerosis. Am J Kidney Dis. 2000; 35(2): 179—188.

63

Бессимптомная бактериурия:подходы к диагностике и лечению

у беременных

В лекции рассматриваются вопросы скрининга, диа-

гностики и лечения бессимптомной бактериурии (ББ) у

женщин, в том числе в период беременности. ББ выявля-

ется у 2—11% беременных женщин и является фактором

риска развития в 30—40% случаев гестационного пиело-

нефрита. Скринингу на ББ подлежат все беременные жен-

щины, родильницы, а также пациентки, планирующие

беременность, если в общем анализе мочи констатируют

изолированную бактериурию в отсутствие клинических

признаков мочевой инфекции.

Профилактическая антибактериальная терапия ББ

предотвращает развитие пиелонефрита у 70—80% жен-

щин. Для лечения применяют антибиотики с учетом ви-

довой принадлежности возбудителя, чувствительности к

препаратам, срока беременности. Важное значение в до-

стижении ремиссии и профилактике рецидивов инфекции

мочевых путей играют лекарственные средства раститель-

ного происхождения, которые могут быть использованы в

сочетании с антибактериальными препаратами и в качес-

тве монотерпии.

Ключевые слова: бессимптомная бактериурия, бере-

менность, скрининг, лечение, фитотерапия, Канефрон-Н.

Лечение мочевой инфекции у женщин в пе-

риод беременности представляет серьезную про-

блему как в акушерской, так и нефрологической

практиках, которая до настоящего времени ос-

тается нерешенной.

Это обусловлено ограниченным выбором ан-

тимикробных препаратов из-за их возможного

трансплацентарного перехода и неблагоприят-

ного влияния на плод, развитием резистентнос-

ти возбудителей к ранее применяемым препара-

там и нередко латентным или рецидивирующим

течением инфекции во время беременности.

Инфекция мочевых путей (ИМИ) широко

распространена среди женщин детородного воз-

раста и в общей популяции беременных может

достигать 8% [2, 4, 10, 20]. Беременность являет-

Гордовская Н.Б., Коротчаева Ю.В.

КЛИНИЧЕСКИЕ ЛЕКЦИИ

© Гордовская Н.Б., Коротчаева Ю.В., 2012

Бессимптомная бактериурия: подходы к диагностике и лечению у беременных

64

ся фактором риска развития как неосложненных (в 4—10% случаев),

так и осложненных ИМП, что объясняется анатомо-функциональ-

ными и гормональными изменениями, связанными с беременнос-

тью.

Во время беременности мочевая инфекция может проявляться

бессимптомной бактериурией (ББ), острым циститом, острым пие-

лонефритом или обострением хронического пиелонефрита.

Клинические проявления заболевания зависят от типа уропато-

генов, их вирулентности, резистентности к антимикробным препа-

ратам, наличия или отсутствия факторов, влияющих на состояние

уродинамики, а также от общего состояния организма.

ИМП может повышать риск серьезных осложнений беременнос-

ти и родов: анемии, артериальной гипертензии, преждевременного

излития околоплодных вод, рождения детей с низкой массой тела

(< 2500 г), что в свою очередь приводит к повышению перинаталь-

ной смертности в 3 раза [4].

Проведенные в последние годы контролируемые исследования

убедительно показали необходимость раннего выявления и лечения

ББ у беременных женщин, так как у 30—40% из них с нелеченной

до беременности ББ развивается острый гестационный пиелонефрит

(чаще во втором и третьем триместрах). Кроме того, ББ может при-

водить к преждевременным родам, развитию анемии беременной,

преэклампсии, гипотрофии новорожденного и внутриутробной ги-

бели плода [2, 11].

Профилактическая антибактериальная терапия ББ снижает ве-

роятность возникновения острого пиелонефрита у 70—80% беремен-

ных [11, 13, 15, 20].

Бессимптомная бактериурия

Бессимптомная бактериурия (ББ) — наличие двух последова-

тельных (обычно выполненных с промежутком в 1 неделю) поло-

жительных результатов бактериологического исследования мочи

(≥105 КОЕ/мл), при которых был выявлен один и тот же штамм воз-

будителя ИМП при отсутствии клинической симптоматики заболе-

вания.

Бактериурия часто обнаруживается у женщин в преклонном

возрасте (приблизительно у 25% исследованных), у больных сахар-

ным диабетом, гипертонией и др. Распространенность ББ в популя-

ции женщин в возрасте 15—34 лет составляет примерно 3%, а среди

беременных — 6%, варьируя от 2 до 11% и более, в зависимости от

социально-экономического положения.

Несмотря на многочисленные исследования все еще не сущест-

вует единого мнения в отношении природы и значения ББ. Счи-


65

тается, что у большинства пациенток бактериурия отражает коло-

низацию периуретральной области, однако не исключается, что она

является и проявлением ранее латентно протекавшей ИМП. В от-

сутствие отягчающих факторов, таких как структурные изменения

в мочеполовой системе, лечения иммунодепрессантами, урологичес-

кими вмешательствами и т. д., ББ не имеет существенного клини-

ческого значения и не требует лечения. Однако крайне важно свое-

временное выявление и лечение ББ у беременных женщин уже на

ранних сроках беременности, так как несмотря на отсутствие кли-

нических проявлений, создающее обманчивое впечатление благопо-

лучия, ББ ассоциирована с высокой частотой акушерских осложне-

ний: преждевременных родов, преэклампсии, антенатальной гибели

плода, гипотрофии новорожденного. Беременные женщины, имею-

щие ББ, представляют собой группу высокого риска для развития

острого цистита, гестационного пиелонефрита не только в дородо-

вый, но и в послеродовый период [2, 11, 13, 15].

Скрининг

Учитывая высокую вероятность развития восходящей ИМП у

беременных с ББ, скринингу на выявление ББ подлежат все бере-

менные женщины, родильницы, а также пациентки, планирующие

беременность, если в общем анализе мочи констатируют изолирован-

ную бактериурию в отсутствие клинических признаков инфекции.

Рекомендуемые методы скрининга:

расспрос, знакомство с анамнезом — выявляют факторы, спо-

собствующие нарушению уродинамики, предрасполагающие

к появлению бактериурии (врожденные урологические ано-

малии, гидронефроз, нефролитиаз, ранее перенесенная ИМП,

инструментальные вмешательства на мочевых путях, приме-

нение цитостатиков, сексуальная активность и др.);

общий анализ мочи — обнаруживают бактериурию в отсут-

ствие лейкоцитурии (иногда возможна незначительная), эрит-

роцитурии, протеинурии;

ультразвуковое исследование почек для исключения причин,

способствующих нарушению внутрипочечной уродинамики.

Этиология и патогенез

Наиболее частыми возбудителями ББ являются микроорганиз-

мы группы энтеробактерий, среди которых преобладают различные

штаммы E. Coli (до 80% и более), реже встречаются стафилококки,

энтерококки, прочие возбудители, что подтверждается результатами

многочисленных исследований, в том числе проведенными и в аку-

шерской клинике [4, 7, 8, 17].

•

•

•


66

Персистированию бактериурии способствуют как особенности

организма «хозяина» (дефекты местных защитных механизмов — не-

достаточная выработка нейтрализующих антител, снижение лакто-

бактерий во влагалище и др.), так и микроорганизма, обладающего

определенным набором факторов вирулентности (жгутики, ответ ст-

венные за подвижность бактерий, фимбрии разных типов, адгези-

ны, гемолизин, аэробактин, К-антиген и др.).

Ключевую роль в распознавании патоген-ассоциированных мо-

лекулярных структур микробных или вирусных компонентов и ини-

циации иммунного ответа играют и Toll-like-рецепторы, с открыти-

ем которых связывают новые представления о механизмах развития

инфекционного процесса [3].

Диагностика

Основу диагностики составляет детальный анамнез и тщатель-

ное обследование. Знакомство с анамнезом может выявить факто-

ры, предрасполагающие к развитию ББ (см. выше).

Характерных жалоб, а также признаков, выявляемых при физи-

ческом обследовании, для ББ не описано.

Для диагностики ББ необходимо выполнение бактериологичес-

кого анализа мочи (определение возбудителя, микробного числа,

чувствительности к антибиотикам).

Основными критериями ББ являются:

бактериурия ≥105 КОЕ/мл в двух последовательных пробах мо-

чи, собранной с соблюдением правил гигиены, взятых с ин-

тервалом не менее 24 ч (обычно 3—7 суток), при обнаружении

одного и того же вида бактерий;

отсутствие клинических признаков инфекции;

лейкоцитурия (возможна).

При инфекциях, вызванных S.saprophticus и разновидностями

Candida, нижней границей признается бактериурии ≥10 4 КОЕ/мл.

Низкая бактериурия может быть вызвана медленным ростом неко-

торых уропатогенных штаммов, таких как S.saprophticus.

Бактериурия у большинства женщин может быть выявлена уже

при первом визите к врачу в ранние сроки беременности, лишь при-

мерно у 1% из них бактериурия развивается в более поздние сроки.

При выявлении бактериурии необходимо учитывать возможнос-

ти несоблюдения гигиены при заборе мочи, особенно, если высева-

ются различные возбудители или неуропатогенные микроорганизмы.

Кроме того, следует иметь в виду возможность наличия у бе-

ременных женщин бактериального вагиноза, своевременно не диа-

гностированного акушерами-гинекологами. Среди беременных груп-

пы риска бактериальный вагиноз выявляют в 28—35% случаев [1].

•

••


67

Лечение ББ в ранние сроки беременности предотвращает раз-

витие гестационного пиелонефрита в 70—80% случаев, а также 5—

10% всех случаев недонашивания [10]. В исследовании, проведенном

Gratacos и соавторами, ББ была выявлена у 77 из обследованных 1652

беременных женщин. У 28% пациенток, не получавших лечение ББ,

развился острый пиелонефрит против 2,8% среди леченных. После

начала проведения скрининга на выявление ББ ежегодная частота

развития гестационного пиелонефрита снизилась с 1,85 до 0,48% [15].

Систематизированный обзор результатов 14 рандомизированных кон-

тролируемых исследований по эффективности терапии антибиотика-

ми ББ у беременных в сравнении с плацебо и группой нелеченных

беременных показал эффективность антибиотикотерапии не только

в устранении ББ (ОР 0.25, 95%, ДИ 0.14—0.48), но и в снижении рис-

ка пиелонефрита у беременных (ОР 0.23, 95%. ДИ 0.13—0.41). Отме-

чено также снижение частоты новых случаев рождения новорожден-

ных с низкой массой тела (ОР 0,66,95%, ДИ 0.49—О.89) [18].

Лечение

Беременные женщины, имеющие ББ, представляют собой груп-

пу высокого риска развития острого цистита и гестационного пие-

лонефрита, поэтому ББ у беременных является показанием к назна-

чению антибактериальной терапии.

Целью лечения является эрадикация возбудителя. При выборе

антимикробного препарата следует учитывать его безопасность для

плода (критерии FDA*), низкий уровень антибиотикорезистентности

в отношении основных возбудителей в регионе, длительность сохра-

нения концентрации антибиотика в моче, срок беременности. Лече-

ние целесообразно проводить после 10—12 недель беременности (из-

за возможного тератогенного влияния препарата).

Для обеспечения усиленного диуреза, способствующего вымыва-

нию бактерий и других примесей (слизи, солей), назначают обиль-

ное питье (диурез не менее 1—1,2 л/сут);

Препаратами выбора являются: фосфомицин, пероральные це-

фалоспорины II и III поколения (цефалексин, цефиксим, цефтибу-

тен, цефуроксим аксетил), амоксициллин/клавуланат (препарат ре-

зерва), нитрофураны (только II триместр) [1, 8, 9, 16, 17, 19].

В связи с высоким уровнем устойчивости E.coli к ампицилли-

ну (37%), по данным многоцентрового исследования, проведенного в

различных регионах России, последний не рекомендуют применять

для лечения ИМП без уточнения его чувствительности к выделен-

ным микроорганизмам [7, 8, 12].

Несмотря на длительное (свыше 60 лет) использование нитро-

фуранов в медицине, уровень резистентности к нему штаммов E.coli


68

и S. Saprophyticus остается низким [3]. Отсутствие тератогенных

свойств фуразидина (фурагина) подтвержено в популяционных ис-

следованиях у 61000 женщин [14]. Новая пероральная форма фура-

гина растворимого — фурамаг (фуразидин калиевая соль + магния

карбонат основной) обладает лучшей биодоступностью (в 2,5—3 ра-

за по сравнению с биодоступностью фурагина) и большей концен-

трацией в моче, что оказывает более выраженный терапевтический

эффект и может применяться в более низких дозах, чем фурагин.

Максимальная концентрация калиевой соли фуразидина в моче оп-

ределяется через 3—4 часа после приема препарата внутрь. В отли-

чие от антибиотиков, фурамаг даже при длительном применении не

вызывает дисбиозов [3].

Пенициллины и нитрофураны для усиления их действия реко-

мендовано принимать с растительными препаратами, закисляющи-

ми мочу (клюквенный или брусничный морс).

Эффективным препаратом первой линии в лечении является и

фосфомицин трометамол (монурал), оказывающий бактерицидное

действие на грамположительные и грамотрицательные бактерии,

включая синегнойную палочку. Высокая концентрация препарата в

моче удерживается на протяжении 48—72 часов, что достаточно для

стерилизации и получения лечебного эффекта, в связи с чем реко-

мендуется назначение препарата однократно в разовой дозе 3 г.

Лечение ББ у беременных

Препараты выбора

Фосфомицин трометамол внутрь 3 г однократно;

Фурамаг внутрь по 50 мг 3 р/сут или Фурагин внутрь по

100 мг 3 р/сут, Цефалексин внутрь по 500 мг 4 р/ сут или

Цефиксим внутрь по 400 мг 1 р/сут или

Цефтибутен внутрь по 400 мг 1 р/сут или

Цефуроксим аксетил внутрь по 250—500 мг 2/сут.

Альтернативные препараты

Амоксициллин/клавуланат по 625 мг 3 р/сут.

Независимо от вида антибактериального препарата рекоменду-

ются обычно 5—7 дневный курс терапии.

До начала и после окончания терапии целесообразно проводить

бактериологическое исследование мочи. Эффективность лечения

оценивают на основании результатов микробиологического иссле-

дования мочи (эрадикация возбудителя) после завершения терапии

(через 1—4 недели после лечения и еще раз перед родами).

••

•••

•


69

Определенную роль в достижении ремиссии и профилактике ре-

цидивов ИМП играют лекарственные средства растительного про-

исхождения (фитолизин, цистон, брусничный лист и др.).

В настоящее время в нашей стране получил распространение

комбинированный фитопрепарат канефрон-Н, производимый не-

мецкой компанией «Бионорика», ставший вспомогательным сред-

ством в лечении и профилактике мочевой инфекции, в том числе и

у беременных. Входящие в состав препарата эфирные масла (любис-

ток, розмарин), фенольные гликозиды и фенолкарбоновые кислоты

(розмарин, любисток, золототысячник), флавоноиды (золототысяч-

ник, розмарин), секоиридоиды (золототысячник), фталиды (любис-

ток), горечи и другие компоненты оказывают антисептическое, спаз-

молитическое, противовоспалительное действие на органы мочевой

системы, уменьшают проницаемость капилляров почек, улучшают

функцию почек, обладают мягким диуретическим действием, потен-

цируют эффект антибактериальной терапии. Препарат может приме-

няться как в сочетании с антибиотиком для сокращения срока его

приема, так и самостоятельно в качестве профилактического средс-

тва. К настоящему времени роль канефрона-Н, его эффективность

и безопасность во вторичной профилактике острого гестационно-

го пиелонефрита убедительно доказана в ряде исследований [2, 6].

При выявлении ББ в количестве 104-5 КОЕ/мл проводят лечение ка-

нефроном-Н по 2 драже З раза в день в течение 3—4 недель с после-

дующим контрольным исследованием мочи на степень бактериурии.

В дальнейшем с профилактической целью возможно назначение

препарата в течение 7—10 дней каждого месяца до срока родоразре-

шения (особенно при наличии факторов риска ИМП).


Беременные с ББ составляют группу высокого риска разви-

тия осложнений — острого цистита, гестационного пиелонефрита.

В этой связи необходимо проведение скрининга на выявление ББ,

при ее обнаружении — обязательное лечение. Скринингу на ББ под-

лежат все беременные женщины, родильницы, а также пациентки,

планирующие беременность, если в общем анализе мочи констати-

руют изолированную бактериурию в отсутствие клинических при-

знаков мочевой инфекции.

Для эрадикации инфекции применяют антибиотики с учетом

видовой принадлежности возбудителя, чувствительности к препара-

там, срока беременности. Важное значение в достижении ремиссии и

профилактике рецидивов ИМП играют лекарственные средства рас-

тительного происхождения, которые могут быть использованы в соче-

тании с антибактериальными препаратами и в качестве монотерапии.


70


1. Гуртовой Б.Л., Кулаков В.И., Воропаева С.Д. Применение антибиотиков в

акушерстве и гинекологии. М. Триада-Х, 2004; 67—76.

2. Елохина Т.Б., Орджоникидзе А.И., Емельянова А.И., Пустотина О.А. Новые

подходы к профилактике заболеваний мочевыводящих путей у беремен-

ных. Мед кафедра. 2003;1(5): 88—94.

3. Каюков И.Г. Некоторые вопросы этиопатогенеза, диагностики и тактики

ведения пациентов при инфекциях мочевых путей. Нефрология. 2011; 15;

15 (1):71—80.

4. Никонов А.П., Асцатурова О.Р., Каптильный В.А. Инфекции мочевыводящих

путей и беременность. Гинекология. 2007; 9: (1).www.consilium-medicum. com.

5. Орджоникидзе Н.В., Емельянова А.И., Елохина Т.Б., Пустотина О.А. Приме-

нение Канефрона в профилактике обострений пиелонефрита у беремен-

ных. Материалы IV Российского форума «Мать и дитя» М. 2002; 449—

450.

6. Перепанова Т.С., Хазан П.Л. Растительный препарат канефрон-Н в лечении и

профилактике инфекций мочевых путей. Врачебное сословие 2005; (4—5):

1—4.

7. Рафальский В.В., Страчунский Л.С., Кречикова О.И. Резистентность внеболь-

ничных возбудителей инфекций мочевыводящих путей на основании мно-

гоцентровых микробиологических исследований UTIAP-I и UTIAP- II.

Урологи. 2004; 2: 13—7.

8. Рафальский В.В.. Чилова Р.А., Ищенко А.И. Инфекции мочевыводящих путей

у беременных: антибиотикорезистентность, анализ практики выбора ан-

тибактериальной терапии в России. Эффективная фармакотерапия в аку-

шерстве и гинекологии. 2006; 20—4.

9. Синякова Л.А., Косова И.В. Инфекции мочевых путей у беременных: ошиб-

ки диагностики и лечения. Consilium Medicum. 2008; 10 (4): 98—102.

10. Шехтман М.М. Акушерская нефрология М: Триада Х; 2000.

11. Beaufils M. Pregnancy. Oxford Textbook of Clinical Nephrology/ Ed.A.Davison,

S. Cameron, J.Grunfeld et al./ 1998; 2 ed. 2.- Oxford, New York, Tokyo: Oxford

University Press, 1998; 1704—1713.

12. Chen Lf., Chopra T., Kaye KS. Pathogens resistant to antibacterial agents. Infect

Dis. Clin.North Am.2009; 23: 817—845.

13. Cunningham F.G., Lucas M.J. Urinary tract infections complicating pregnancy//

Baiil.Clin. Obstet. Gynaecol.-1994.-V. 8.-P.-353—373.

14. Czeizel A.E., Rockenbauer M., Sorensen H.T.,Olsen J. A population-based case-

control teratologic stady of furazidine, a nitrofuran-derivative tretment during

pregnancy. Clin Nephrol 2000; 53 (4): 257—63.

15. Gratacos E, Torres PJ, Vila J, Alonso PL, and Cararach V. Screening and

treatment of asymptomatic bacteriuria in pregnancy prevent pyelonephritis.

J Infect Dis, June 1, 1994; 169(6): 1390—2.


71

16. Lumbiganon P., Laopaiboon M., Thinkhamrop J. Screening and treating asymptom-

atic bacteriuriain pregnancy. Curr.Opin.Obstet Gynecol 2010; 22: 95—99.

17. Rose McGready, Vanaporn Wuthiekanun, Elizabeth A. Ashley et al., Diagnostic

and Treatment Difficulties of Pyelonephritis in Pregnancy in Resource-Limited

Settings. Am.J.Trop.Med. Hyg. 2010; 83 (6): 1322—29.

18. Smaill F, Vazquez JC. Antibiotics for asymptomatic bacteriuria in pregnancy.

Cochrane Database Syst Rev. 2007, Issue 4.Apr.No: CD000490/DOI:

10.1002/14651858.CDOOO490.pub2.

19. Smaill F, Vazquez JC. Antibiotics for asymptomatic bacteriuria in pregnancy.

Cochrane Database Syst Rev. 2007 Apr 18; (2): CD000490.

20. Schnarr J., Smaill F. Asymptomatic bacteriuria and symptomatic urinary tract

infections in pregnancy. 2008; 38 (suppl 2):50—57.

72

Особенности деятельностимочевого пузыря

В статье в виде клинической лекции представлены

научные результаты исследований клиницистов-урологов

по изучению клинической физиологии и патофизиологии

нижних мочевыводящих путей. Особое внимание уделено

современным данным о морфологии и физиологии детру-

зора, роль электрохимического потенциала в деятельнос-

ти мочевых путей, роли хронической гипоксии таза в раз-

витии расстройств уродинамики. Важное место уделено

пузырно-мочеточниковому рефлюксу и механизмам, пре-

пятствующим его возникновению, а также особенностям

удержания мочи у мужчин и женщин, взаимосвязи про-

цессов в половой сфере с мочеиспусканием.

Ключевые слова: мочевой пузырь, физиология, уроди-

намика.

Последние годы ознаменовались большим

количеством научных исследований, касающих-

ся нарушений функции нижних мочевых путей

и, в частности, мочевого пузыря. Это и большая

сложная проблема гиперактивного мочевого пу-

зыря (ГАМП), и инфравезикальная обструкция

при аденоме и раке мочевого пузыря (ИВО) и

симптомы, обусловленные другими заболевани-

ями простаты, в частности, хроническим про-

статитом (СНМП). Все они крайне интерес-

ны, важны и актуальны, поскольку, как писала

Ж. Браун — профессор Калифорнийского Уни-

верситета (США), — «Нарушения мочевого пу-

зыря не убивают Вас, они лишь крадут Вашу

жизнь». Достаточно сказать, что они откладыва-

ют свой негативный отпечаток на социальную,

профессиональную, сексуальную, семейную,

эмоциональную и физическую составляющие

качества жизни каждого пациента. В то же вре-

мя понимание сущности этих нарушений, к со-

жалению, во многом остается на уровне второй

половины прошлого века, хотя многочисленные

исследования по клинической физиологии и па-

тофизиологии были выполнены в нашей стране.

КЛИНИЧЕСКИЕ ЛЕКЦИИ

В.В. Борисов

© Борисов В.В., 2012

Особенности деятельности мочевого пузыря

73

Деятельность мочевого пузыря многогранна и включает накопле-

ние и удержание мочи, эвакуацию мочи по уретре наружу (мочеис-

пускание), облегчение поступлений порций мочи из терминальных

отделов мочеточников и предотвращение обратного поступления

мочи из мочевого пузыря в мочеточники [7]. Если первые 2 сторо-

ны этой деятельности в памяти всегда, то о третьей стороне сегод-

ня почти не упоминают, а последнюю, как правило, не связывают

с конкретными структурами. Деятельность мочевого пузыря обес-

печивает детрузор — гладкомышечный функциональный синцитий,

обеспечивающий активное расширение, сокращение и расслабле-

ние мочевого пузыря. Возможность содружественного действия этой

единой в функциональном отношении мышцы реализуется и мно-

гочисленными межклеточными контактами гладкомышечных кле-

ток (прямые контакты и закрытые соединения), прекрасно видимых

электронно-микроскопически, и опосредованной их иннервацией,

когда одна иннервируемая гладкомышечная клетка соединена с це-

лым кланом других, действующих содружественно.

Критической оценки, безусловно, заслуживает традиционное ут-

верждение о 3-слойной структуре детрузора. Оно глубоко ошибочно,

поскольку основано на старых световых микроскопических данных

морфологов, которые в плоскостном изображении видят циркуляр-

ный, продольный и спиральный слои, не создавая пространствен-

ных представлений. В сущности детрузор — это функциональный

синцитий гладкомышечных клеток и волокон, ориентированных

спирально во взаимно перпендикулярных плоскостях, волокон, ко-

торые переходят из внутренних слоев в средние и наружные и на-

оборот. Именно эта структура позволяет детрузору работать со-

дружественно и на активное расширение в фазу наполнения, и на

активное расширение при опорожнении мочевого пузыря. Фиксация

мочевого пузыря в полости малого таза основанием к симфизу, вер-

хушкой к пупку, боковыми поверхностями к кардинальным связкам

способствует работе спирально ориентированных гладкомышечных

волокон, часть из которых может определенными пучками активно

сокращаться, создавая вектор «вращения» в одну сторону при одно-

временном растяжении и создании готовности к последующему со-

кращению другой части детрузора.

Наши исследования, основанные на работах отечественных фи-

зиологов, позволили в самом конце минувшего века выдвинуть ги-

потезу о существовании электрохимического потенциала в стен-

ке мочевыводящих путей, в том числе и в стенке мочевого пузыря

[8]. Моча, будучи в 10 раз пересыщенным раствором солей, которые

удерживаются в растворенном состоянии благодаря защитным кол-

лоидам мочи, является мощным электролитом. Стенка пузыря че-


74

рез поры между переходным эпителием обладает преимущественной

проницаемостью для ионов натрия из просвета пузыря через базаль-

ную мембрану в его подслизистый и гладкомышечный слои [4]. По

мере наполнения мочевого пузыря и превращения многорядного пе-

реходного эпителия в однослойный поры базальной мембраны и по-

ток ионов натрия в стенку прогрессивно увеличиваются, растет на-

копление избытка ионов натрия в подслизистом и мышечном слоях.

По достижении некоего критического уровня именно он под «руко-

водством» нервных и межклеточных структур и реализует содруже-

ственное сокращение для раскрытия шейки и успешной эвакуации

мочи из мочевого пузыря. С нашей точки зрения, в этих процессах

реализуется единство деятельности почки как органа гомеостаза,

формирующего мочу определенных свойств и концентрации и режи-

мы работы всей системы мочевыводящих путей, в том числе и мо-

чевого пузыря, обеспечивающих ее транспорт из организма наружу.

Особое место в обеспечении функции мочевого пузыря занима-

ет структура мелких внутристеночных сосудов, которые имеют спи-

ральную форму. Именно она позволяет сохранять необходимый пос-

тоянный просвет в условиях значительного растяжения стенки. При

этом растягиваются спирали, а просвет артериального сосуда оста-

ется неизменным. Не менее важное значение в обеспечении функ-

ции системы мочевыводящих путей в целом и мочевого пузыря в

частности имеют кавернозноподобные сосудистые образования, от-

крытые в стенке мочеточника и мочевого пузыря Ю.А. Пытелем в

середине прошлого века и подтвержденные дальнейшими иссле-

дованиями морфологов школы академика В.В. Куприянова [6]. По

своей структуре они напоминают кавернозную ткань полового чле-

на, в которой как в губке может депонироваться кровь, значительно

увеличивая объем этого образования. Внезапное переполнение та-

кого образования кровью способствует сокращениям окружающих

гладкомышечных структур и осуществлению быстрого и эффектив-

ного перекрытия просвета полого органа. Такие образования бы-

ли описаны в области лоханочно-мочеточникового, мочеточниково -

пузырного и пузырно-уретрального сегментов мочевыводящих пу-

тей. Для мочевого пузыря кавернозноподобные образования в об-

ласти мочеточникового устья являются одним из антирефлюксных

механизмов при мочеиспускании, а в области шейки мочевого пу-

зыря — одним из механизмов удержания мочи в пузыре в фазу на-

полнения.

Предположение о том, что в фазу наполнения мочевой пузырь

не является пассивным резервуаром, а принимает активное учас-

тие в транспорте каждой порции мочи, поступающей из терминаль-

ных отделов мочеточников, долго не находило своего подтвержде-


75

ния. Лишь совершенствование современных технологий с созданием

микроминиатюрных датчиков давления и линейной скорости тока

жидкостей позволило в конце 80-х прошлого века ее подтвердить.

Если в ходе уродинамического исследования датчик линейной ско-

рости тока жидкости располагали в терминальном отделе мочеточ-

ника для регистрации прохождения порции мочи из мочеточника в

пузырь, а датчик давления располагали в просвете пузыря для ре-

гистрации внутрипузырного давления, возникла реальная возмож-

ность построения диаграммы зависимости скорости порции мочи

от внутрипузырного давления. Известно, что внутрипузырное дав-

ление находится в непосредственной зависимости от внутрибрюш-

ного и при вдохе повышается, а при выдохе снижается на ту же ве-

личину. Анализ диаграмм показал, что движение порции мочи из

терминального отдела мочеточника в просвет пузыря всегда начина-

ется на выдохе при минимальном значении внутрипузырного давле-

ния. Поскольку пластический тонус детрузора позволяет сохранять

относительно постоянное низкое внутрипузырное давление в фазе

наполнения, его дыхательные колебания и являются той самой «от-

сасывающей» силой, облегчающей транспорт каждой порции мочи в

просвет мочевого пузыря [7].

Важно отметить изменения амплитуды этих дыхательных коле-

баний внутрипузырного давления по мере наполнения мочевого пу-

зыря. Наши исследования показали, что по мере наполнения эта ам-

плитуда прогрессивно снижается. Так при 50 мл мочи в пузыре она

в среднем составляет +/– 5 см вод. ст., при 200 мл +/– 2 см вод. ст.,

а при объеме 400 мл колеблется в пределах +/– 0,5—1 см вод. ст. Все

это позволяет сделать вывод о том, что наполнение мочевого пузыря

теснейшим образом связано с транспортной функцией проксималь-

ного отдела мочевыводящих путей (мочеточников и чашечно-лоха-

ночной системы), а острая задержка мочеиспускания с предельным

переполнением мочевого пузыря способна вызвать острый уростаз в

верхних мочевых путях, пиело-венозный и пиело-тубулярный реф-

люкс, что лежит в основе острого пиелонефрита и острого наруше-

ния функции почек [1].

С позиций клинической физиологии нижних мочевыводящих

путей большое значение имеет анализ физических процессов, про-

исходящих в мочевом пузыре при его наполнении и опорожнении.

Известно, что внутрипузырное давление является суммой внутри-

брюшного (определяемого деятельностью брюшной стенки, диафраг-

мы, мышцами тазового дна и состоянием кишечника) и детрузор-

ного, создаваемого функциональным гладкомышечным синцитием

мочевого пузыря. По физическому закону Лапласа это давление пря-

мо пропорционально так называемому кольцевидному напряжению


76

стенки и обратно пропорционально радиусу сосуда. В живой глад-

комышечной структуре, которой является детрузор, прямая про-

порциональная зависимость тонуса и силы сокращений от степени

растяжения гладкой мышцы сохраняется лишь в пределах физио-

логической емкости — 150—300 мл. При большем наполнении уси-

ления сокращений не происходит прямо пропорционально, и чем

больше наполнение, тем более ограничено повышение детрузорно-

го давления.

Опорожнение мочевого пузыря в первом приближении подчи-

нено физическому закону Хагена-Пуазейля: объемная скорость его

опорожнения прямо пропорциональна разности внутрипузырного

и внутриуретрального давления, квадрату сечения уретры и обрат-

но пропорциональна ее длине и вязкости мочи. Следует непремен-

но учитывать, что формирование шейки мочевого пузыря и от-

крытие внутреннего отверстия уретры для мочеиспускания — это

миогенный процесс, невозможный без сокращения детрузора. По-

скольку полнота открытия внутреннего отверстия уретры зависит

от сокращения детрузора — уретральное сопротивление можно рас-

сматривать в качестве функции кольцевидного напряжения пузыр-

ной стенки. Как результат деятельности анатомических образований

уретральное сопротивление прямо пропорционально длине уретры

и обратно пропорционально квадрату ее сечения, а также зависит

от конфигурации проксимального отдела уретры (наличия стеноза,

сдавления аденоматозными узлами, прорастания раковой опухолью).

Именно эта, достаточно сложная взаимосвязь определяет физичес-

кие параметры мочеиспускания в норме и их изменения при инф-

равезикальной обструкции [7].

Ведущим физиологическим фактором является время сокраще-

ния детрузора — время мочеиспускания. Поскольку в результате ак-

тивной деятельности происходит расходование энергии гладкомы-

шечных клеток, запасенной в их митохондриях, что подтверждают

данные их электронной микроскопии до и после мочеиспускания,

режим «малого» наполнения мочевого пузыря (поллакиурия с уско-

рением мочеиспускания) становится естественным механизмом пре-

одоления энергодефицита гладкомышечных клеток детрузора. Это

было убедительно доказано исследованиями школы Е.Л. Вишнев-

ского, обосновавшими понятие ишемической болезни таза [3]. Вы-

раженные нарушения микроциркуляции — спазм артериальных

микрососудов и снижение гемоперфузии органов таза ведут к на-

рушениям кровообращения в стенке мочевого пузыря, которые вы-

зывают нарушения энергетического метаболизма гладкомышечных

клеток детрузора. Они, в свою очередь, обусловливают «спастич-

ность» детрузора, уменьшение резервуарной функции мочевого пу-


77

зыря и ирритативные расстройства мочеиспускания. Восстановле-

ние энергетического запаса митохондрий непосредственно зависит

от притока артериальной крови к детрузору — от состояния внутри-

тазового кровообращения и деятельности альфа-1-адренорецепторов.

В формировании шейки мочевого пузыря и открытии внутрен-

него отверстия уретры без сомнения принимает участие не только

детрузор. Так называемая пластинка основания (треугольник пузыря

и сомкнутое внутреннее отверстие уретры) является одним из фак-

торов удержания мочи при наполнении мочевого пузыря. Перед мо-

чеиспусканием возникает тяга уретральных мышц в дистальном на-

правлении с одновременным растягиваением пластинки основания

к периферии под влиянием сокращения тазовых мышц. Этому, как

показали исследования школы Ю.А. Пытеля, предшествует актив-

ное расширение проксимального отдела уретры [6]. Попадание да-

же незначительного количества мочи в его просвет раздражает рас-

положенные в нем хеморецепторы, что запускает каскад действий по

формированию шейки и открытию внутреннего отверстия уретры,

завершающийся расширением зоны уретрального сфинктера и мо-

чеиспусканием. Невозможность осуществления этого пускового ме-

ханизма при инфравезикальной обструкции значительно усугубляет

расстройства мочеиспускания и нарушения функции нижних моче-

выводящих путей в целом.

При мочеиспускании внутриуретральное давление, которое, бу-

дучи высоким в фазу наполнения, обеспечивало удержание мочи в

пузыре, значительно снижается. С физических позиций оно состо-

ит из статического (определяемого тонусом уретры) и динамическо-

го компонентов. Последний в силу неразрывности потока, обеспе-

чивает скорейшее опорожнение мочевого пузыря. Если статическое

внутриуретральное давление предельно низко при высокой скорости

опорожнения в силу неразрывности потока мочи в области верхуш-

ки пузыря возникает вакуум, прекрасно видимый как просветление

на микционных цистограммах. Именно он способствует более эф-

фективному воздействию «внешнего» по отношению к пузырю внут-

рибрюшного давления, что существенно облегчает сократительное

действие детрузора и минимизирует его энергозатраты.

Весьма нередко в современной научной и учебной литературе,

к сожалению, приходится сталкиваться с утверждением о наличии

2-х (внутреннего и наружного) сфинктеров мочевого пузыря. У моче-

вого пузыря нет ни одного сфинктера. То, что именуют внутренним

«гладкомышечным» сфинктером таковым не является, поскольку не

содержит циркулярных мышечных волокон, присущих сфинкте-

рам. То, что расположено вокруг внутреннего отверстия уретры и

ее проксимального отдела — это комплекс анатомических образо-


78

ваний: язычок пузыря «uvula vesicae) — кавернозноподобное обра-

зование пузырно-уретрального сегмента, петля детрузора, пучки

продольных гладкомышечных волокон, переходящих от детрузора к

уретре и поперечные гладкомышечные пучки латеральных отделов

проксимальной уретры. Кровенаполнение «язычка» способствует

удержанию мочи в пузыре, петля фиксирует пластинку основания.

Продольные волокна при сокращении укорачивают проксималь-

ный отдел уретры, способствуя раскрытию ее внутреннего отвер-

стия перед мочеиспусканием, а поперечные — обусловливают смы-

кание передней и задней стенок проксимального отдела уретры для

удержания мочи. «Наружный» сфинктер, действительно содержащий

циркулярные гладкомышечные волокна, не относится к мочевому

пузырю, а, как известно, является сфинктером уретры.

Нейрогенные регуляторные механизмы деятельности мочевого

пузыря сложны, являются элементами вегетативной нервной сис-

темы и имеют представительство в коре, лимбической системе, та-

ламусе, гипоталамусе, ретикулярной формации, связаны с мозжеч-

ком. Проводящими путями они связаны с центром мочеиспускания

в нижнепоясничном и крестцовом отделах спинного мозга. Сфин-

ктер уретры с помощью срамного нерва получает не только веге-

тативную, но и соматическую иннервацию, определяющую произ-

вольное мочеиспускание.

Классическая концепция деятельности мочевого пузыря и ниж-

них мочевыводящих путей в целом предполагает, что фаза напол-

нения является симпатической, а мочеиспускание реализуется пара-

симпатическими структурами. Активизация бета-адренорецепторов

симпатического звена ВНС обусловливает активное расширение де-

трузора и его пластический тонус. Возбуждение альфа-1-адренерги-

ческих структур, расположенных в шейке пузыря и проксимальном

отделе уретры, лежит в основе удержания мочи в пузыре и, воз-

можно, препятствует ретроградной эякуляции. Сокращение детру-

зора происходит при активизации холинергических структур пара-

симпатической системы детрузора. К сожалению, не все так просто

и однозначно. Ацетилхолин является медиатором и парасимпати-

ческих структур, и преганглионарных симпатических нервных об-

разований. Поэтому различные холинергические и адренергические

лекарственные воздействия на нижние мочевыводящие пути столь

неоднозначны. Помимо этого важную регулирующую роль играют

и многочисленные гуморальные факторы. К ним относятся гормоны

(эстрогены, прогестины, глюкокортикоиды, андростендион), про-

стагландины Е2 и F2-альфа, серотонин, гистамин, ионы кальция и

многочисленные регуляторные пептиды, а также факторы роста и

апоптоза [1].


79

В фазах наполнения и опорожнения непрерывно и последова-

тельно реализуются антирефлюксные механизмы мочеточниково-

пузырного сегмента, препятствующие обратному поступлению мочи

из мочевого пузыря в мочеточники и вышележащие отделы моче-

выводящих путей. К ним относятся: расположение терминально-

го отдела мочеточника в толще детрузора, который сдавливает его

при своем сокращении; косое направление интрамурального отдела,

усиливающее его сдавление при сокращении детрузора. Кроме то-

го, это оболочка Вальдейера и подвижность интрамурального отдела

наподобие поршня стеклянного шприца, удлинение терминального

отдела мочеточника при сокращении мышцы Белла и формирова-

нии шейки при мочеиспускании, а также тонкая мышечная стенка

передней поверхности интрамурального отдела мочеточника, пере-

дающая нарастающее внутрипузырное давление по мере наполнения

пузыря, действующая как лепестковый клапан. Особую роль игра-

ет открытая Ю.А. Пытелем и А.З. Винаровым особая мышца, яв-

ляющаяся частью детрузора, перебрасывающая свои пучки над ин-

трамуральным отделом мочеточника под слизистой — m. appressor

ureteris и сдавливающая интрамуральный отдел мочеточника при

сокращении детрузора [2].

Координированную деятельность этих структур можно предста-

вить следующим образом. При поступлении порции мочи из терми-

нального отдела мочеточника в просвет пузыря кавернозно-подобное

образование мочеточнико-пузырного сегмента пустое, а язычок пу-

зыря переполнен кровью. Детрузор, а, следовательно, и m. appressor

ureteris расслаблены — мочеточнико-пузырный сегмент проходим.

Прекращение поступления порции сопровождается сдавлением пере-

дней стенки интрамурального отдела мочеточника внутрипузырным

давлением, что препятствует пассивному рефлюксу. При мочеиспус-

кании опорожнение язычка пузыря сопровождается переполнением

крови кавернозно-подобного образования мочеточнико-пузырного

сегмента и сокращением детрузора и m. appressor ureteris, препятс-

твующим активному рефлюксу.

Было бы методологически неверно рассматривать деятельность

мочевого пузыря и нижних мочевыводящих путей в целом в отры-

ве от сексуальной функции. Как мы уже упоминали, наличие такой

структуры, как язычок пузыря, у мужчин при половом возбужде-

нии препятствует ретроградной эякуляции. Кроме того, спонтанные

эрекции, наблюдаемые у мужчин по утрам, с помощью того же ме-

ханизма могут способствовать удержанию в пузыре избыточной по

объему порции утренней мочи. У женщин дистальный отдел уретры

напоминает кавернозно-подобное образование с обилием пещерис-

тых полостей вокруг просвета. То, что у мужчин половое возбужде-


80

ние и максимально твердая эрекция не могут возникнуть без рет-

роградного тока венозной крови из малого таза в кавернозные тела

полового члена, еще раз подтверждает роль гемодинамических меха-

низмов в содружественной деятельности половых органов и нижних

мочевыводящих путей в мужском организме. Половое возбуждение

женщины сопровождается приливом крови к наружным половым

органам, а переполнение кровью этих полостей препятствует «зака-

чиванию» содержимого влагалища в просвет женской уретры, пре-

дохраняя ее от инфицирования.

Поскольку деятельность нижних мочевыводящих путей (вмес-

те с почками и верхними мочевыми путями) осуществляет одну

из важнейших жизненных функций организма — обеспечение го-

меостаза, она и устроена столь сложно, многогранно и многократно

обеспечена регуляторными и контролирующими механизмами. Все

они составляют совершенную, чрезвычайно сложную и надежную

систему, которую очень трудно «сломать», но, «сломав», еще труднее

починить. Как известно, знания морфологии, физиологии и биохи-

мии служат основой клинических дисциплин. Пусть же наши зна-

ния физиологии мочевого пузыря и мочевых путей в целом, зна-

ния, полученные благодаря усилиям отечественных исследователей,

не пропадут и послужат фундаментом совершенствования методов

диагностики и лечения урологических заболеваний.


1. Борисов В.В. Лучевые и уродинамические методы функциональной диа-

гностики в урологической практике. Дисс. на соискание д.м.н. Москва,

1999 г.

2. Винаров А.З. Пузырно-мочеточниковый рефлюкс у взрослых (диагностика

и терапия). Дисс. на соискание к.м.н. Москва, 1990 г.

3. Вишневский Е.Л., Лоран О.Б., Вишневский А.Е. «Клиническая оценка рас-

стройств мочеиспускания». — М.: ТЕРРА, 2001

4. Лебедев А.А. Диуретики и кровообращение. М., 1984.

5. Пытель Ю.А. Физиология верхних мочевых путей и мочевого пузыря. В кн.:

«Руководство по клинической урологии» под ред. А.Я. Пытеля. М., 1969.

т. 1, с. 103—116.

6. Пытель Ю.А., Демидов В.Н., Амосов А.В. Ультразвуковая диагностика в уро-

нефрологии. М., Медицина. 1989. 218 с.

7. Пытель Ю.А., Борисов В.В., Симонов В.А. Физиология человека. Мочевые пу-

ти. Издание 2-е испр. и доп. М. «Высшая школа». 1992.

8. Пытель Ю.А., Борисов В.В. Роль электрохимического потенциала в деятель-

ности мочевых путей. Урология, 199; 4: 12.

81

Мочевые маркеры подоцитарнойдисфункции в оценке прогнозахронического гломерулонефрита

Цель исследования — определить величину экскреции с

мочой белка щелевой диафрагмы — нефрина и выражен-

ность подоцитурии (ПцУ) у больных протеинурическими

формами хронического гломерулонефрита (ХГН) и уточ-

нить значение этих мочевых биомаркеров для оценки ак-

тивности и прогноза заболевания.

Материалы и методы: Обследовано 74 больных ХГН: 18

больных с неактивным течением нефрита (I группа), 18 — с

выраженным мочевым синдромом (II группа), 38 — с нефро-

тическим синдромом (НС) (III группа). Контрольную груп-

пу составили 10 здоровых лиц. НУ определена непрямым

иммуноферментным методом ELISA, подоцитурия — с ис-

пользованием цитофлуометрии в мочевом осадке меченных

антителами к подокаликсину подоцитов. У 23 больных с НС

в зависимости от исходного уровня НУ был оценен ответ на

проводимую в дальнейшем иммуносупрессивную терапию.

Результаты: Уровень НУ был выше у больных актив-

ными протеинурическими формами ХГН (II и III гр.),

чем при латентном течении заболевания. Показатель НУ

у больных ХГН коррелировал с выраженностью ПУ, на-

личием артериальной гипертонии, выраженностью креа-

тининемии, длительностью нефротического синдрома.

Уровень ПцУ у больных ХГН был значимо выше, чем

у здоровых лиц. У пациентов с НС он достоверно превы-

шал таковой у больных с менее выраженной ПУ, причем у

пациентов с НС, получающих иммуносупрессивную тера-

пию, выраженность ПцУ была значимо ниже.

Для определения основных закономерностей, влияю-

щих на величину нефринурии, был выбран дискриминаци-

онный уровень — 17 нг/мл, превышающий медиану в груп-

пе больных с НС. У 9 из 11 (82%) больных с НУ < 17нг/мл

ремиссия НС была достигнута в течение 6 месяцев лече-

ния. Напротив, у 8 из 12 (67%) больных с высокой НУ

не был получен ответ на терапию, проводимую от 9 ме-

сяцев до 2 лет. Было показано, что у больных с высо-

кой НУ при отсутствии эффекта терапии через 6 месяцев,

шансы достичь ремиссии НС в дальнейшем снижаются в

7 раз. Напротив, у больных с НУ < 17нг/мл вероятность дости-

жения ремиссии НС в течение первых 6 месяцев лечения очень

высока — в 23 раза выше, чем у больных с высоким ее уровнем.

Заключение: Результаты исследования демонстрируют

важное значение НУ как показателя активного поврежде-

Чеботарева Н.В.,Бобкова И.Н.,

Козловская Л.В.,Еськова

, О.А.,

Варшавский В.А.,Голицына Е.П.

ОРИГИНАЛЬНЫЕ РАБОТЫ

© Чеботарева Н.В., Бобкова И.Н., Козловская Л.В. и др., 2012

82

ния гломерулярного фильтра у больных протеинурическими формами ХГН. Изу-

чение уровня мочевых биомаркеров подоцитарной дисфункции у больных ХГН

является информативным тестом, позволяющим мониторировать течение заболе-

вания и прогнозировать эффективность иммуносупрессивной терапии.

Ключевые слова: нефринурия, подоцитурия, протеинурия, нефротический син-

дром, хронический гломерулонефрит, гломерулосклероз, эффективность терапии.

По современным представлениям, основным барьером гломеру-

лярного фильтра для попадания плазменных белков в мочу являются

подоциты и межподоцитарная щелевая диафрагма [a]. В эксперимен-

те на различных моделях нефрита показано, что именно повреждение

подоцита и нарушение его функции лежит в основе развития и про-

грессирования протеинурии (ПУ) [b]. Установлено, что в зависимости

от силы и продолжительности повреждения подоциты подвергаются

различным структурно-функциональным изменениям, характеризу-

ющимся на разных этапах нарушением экспрессии специфических

подоцитарных маркеров и появлением в моче как целых клеток (фе-

номен подоцитурии), так и их структурных белков [c]. При прогрес-

сировании повреждения происходит значительное слущивание подо-

цитов с гломерулярной базальной мембраны с развитием массивной

подоцитурии (ПцУ) и подоцитопении, что, в конечном счете, ведет к

развитию гломерулосклероза и ухудшению функции почек [d].

В настоящее время появились методики, позволяющие проводить

количественную оценку подоцитурии и уровня подоцитарных белков

в моче, однако такого рода исследования при хроническом гломеру-

лонефрите (ХГН) немногочисленны [e]. Имеются лишь единичные

клинические работы по определению мочевых биомаркеров повреж-

дения гломерулярного фильтра с одновременной оценкой выражен-

ности подоцитарного повреждения в клубочках почек и клиничес-

кими признаками активности/прогрессирования ХГН. Вместе с тем,

такой подход представляется перспективным, так как позволяет оп-

ределить информативность «мочевых тестов» в оценке структурно-

функциональных нарушений фильтрационного барьера и раскрыва-

ет возможности неинвазивного мониторирования активности ХГН,

оценки эффективности лечения и прогноза заболевания в целом.

Цель исследования: определить величину экскреции с мочой

белка щелевой диафрагмы — нефрина и выраженность подоциту-

рии (ПцУ) у больных протеинурическими формами ХГН и уточ-

нить значение этих мочевых биомаркеров для оценки активности и

прогноза заболевания.

Материал и методы

Обследовано 74 больных различными формами ХГН: 37 (50%)

женщин и 37 (50%) мужчин в возрасте от 18 до 74 лет (средний воз-

Мочевые маркеры подоцитарной дисфункциив оценке прогноза хронического гломерулонефрита

83

раст 39±14,6 лет). Контрольную группу составили 10 здоровых лиц,

сопоставимых по полу и возрасту с обследованными пациентами.

Морфологически диагноз был подтвержден у 33 больных (у 12 вы-

явлен мезангиопролиферативный ГН, у 6 — мезангиокапиллярный

ГН, у 8 — мембранозная нефропатия, у 2 — фокальный сегментар-

ный гломерулосклероз (ФСГС), у 5 — нефросклероз).

Результаты исследования нефринурии (НУ) сравнивали в

3-х группах больных ХГН. I группу составили 18 пациентов с не-

активным течением заболевания. У больных этой группы выявля-

лась ПУ до 1 г/сут (0,2 [0,06;0,6] г/сут), у 3 из них — изолированная,

а у остальных — в сочетании с эритроцитурией. Функция почек у

10 больных была в пределах нормы, у 8 отмечались признаки хрони-

ческой почечной недостаточности (ХПН)- СКФ (47 [34;50] мл/мин) и

креатинин сыворотки крови (1,7 [1,3; 2,4] мг/дл). Артериальная ги-

пертензия (от 150 и 90 до 170 и 100 мм рт. ст.) наблюдалась у 8 па-

циентов.

Во II группу включены 18 больных с выраженным мочевым син-

дромом (МС). Клинически эта группа больных характеризовалась

ПУ до 3 г/сут (1,75 [1,2;2,08] г/сут); у 5 больных — изолированная

ПУ субнефротического уровня, у 13 — ПУ сочеталась с умеренной

эритроцитурией. Функция почек у 9 больных этой группы была в

пределах нормы, у 9 больных отмечалось стойкое нарушение функ-

ции почек (СКФ 38 [30;48] мл/мин, креатинин 2,3 [1,85; 2,63] мг/дл).

Артериальная гипертония (от 150/90 мм рт.ст. до 220/120 мм рт. ст.)

выявлялась у 9 больных.

В III группу вошли 38 больных с нефротическим синдромом

(НС) — отеками различной степени и локализации, ПУ до 18 г/сут

(4,55 [2,9;6,3] г/сут), гипоальбуминемией (2,86 [2,3;3,4] г/дл). У 9 па-

циентов активность нефрита была наиболее высокой, что проявля-

лось сочетанием НС и остронефритического синдрома (ОНС) (с ар-

териальной гипертензией, эритроцитурией и преходящей почечной

недостаточностью (ПН) (креатинин от 1,5 мг/дл до 2,7мг/дл (2,28

[1,86;2,42] мг/дл), в том числе быстропрогрессирующей у 1 больного).

У 6 больных III группы наряду с сохраняющейся активностью ХГН

(ПУ — 4,7 [3; 5,6] г/сут) отмечалось уже стойкое нарушение функции

почек (СКФ — 22 [16;40] мл/мин, креатинин — 3,35 [2,7;4,0] мг/дл),

высокая артериальная гипертензия (максимально до 220 и 100 мм

рт. ст.), а при морфологическом исследовании ткани почки выявлен

значительный фиброз.

Уровень экскреции нефрина с мочой исследовали методом не-

прямого иммуноферментного анализа (ELISA). У 33 больных актив-

ным ХГН исследована ПцУ с использованием цитофлуометрии в

мочевом осадке меченных антителами к подокаликсину подоцитов.


84

У 23 больных активным ХГН с НС в зависимости от уровня НУ

был оценен ответ на проводимую в дальнейшем (от 6 месяцев до

2-х лет) иммуносупрессивную терапию: преднизолон (ПЗ) per os, в

том числе в сочетании с «пульсами» ПЗ и циклофосфана внутри-

венно, циклоспорин А, микофенолат мофетил per os. Полной ре-

миссией НС считали уменьшение ПУ ниже 0,3 г/сут со стабильной

функцией почек, частичной ремиссией — уменьшение ПУ на 50% и

более от исходной при стабильной функции почек.

Статистический анализ данных проводили с применением стан-

дартных статистических методик с помощью программы STATISTICA

6,0. При сравнении групп использовали непараметрический крите-

рий Манна-Уитни. Корреляционный анализ проводили методом

ранговой корреляции Спирмена. Для оценки эффективности имму-

носупрессивной терапии у больных с различными показателями НУ

применен метод Каплан-Майер, достоверность различий оценена по

критерию Гехана и лог-ранговому критерию.

Результаты

Показатели экскреции нефрина с мочой у больных ХГН харак-

теризовались высокой вариабельностью — от 0,5 до 58 нг/мл. Сред-

ние уровни НУ в группах больных протеинурическими формами

ХГН (II, III гр.) были выше, чем в ремиссию заболевания (I гр.) и у

здоровых. У больных с НС (III гр.) он значимо превышал этот пока-

затель у пациентов с менее выраженной ПУ (II гр.) (таблица 1).

Таблица 1

Уровень нефринурии у больных ХГН (Me[25-75%]), n=74

Группы обследованных n Нефринурия (нг/мл)

I (неактивный ХГН) 18 7,25 [5,4; 9,8]

II (активный ХГН c выраженным МC) 18 9,5 [7,6; 13]∗

III (активный ХГН с НС) 38 16,2 [9,9; 25,7]∗∗

Здоровые 10 7,9 [1,7; 9,5]

∗ — p<0,05 по сравнению со здоровыми и I группой,∗∗ — p<0,01 по сравнению с I и II группой

Установлена прямая достоверная корреляция (Rs=0,27, p<0,05)

между показателем НУ и величиной суточной ПУ у больных ХГН

II и III групп. По нашим данным, влияние на показатель экскре-

ции нефрина с мочой у больных ХГН оказывает артериальная ги-

пертензия. Так, у больных с активным течением ХГН (как во II,


85

так в III группе) при наличии повышенного артериального давле-

ния НУ была значимо выше (16,1[12,5;27,8] нг/мл), чем у пациентов

с нормальным артериальным давлением (10[8,4;14,6] нг/мл, p<0,01).

Выявлена прямая корреляция между показателем НУ и величиной

среднего артериального давления (II и III гр. Rs=0,3 p=0,032). Та же

закономерность выявлена и у больных с неактивным течением ХГН:

при одинаково низкой ПУ показатель НУ был достоверно выше у

больных с артериальной гипертензией, по сравнению с пациентами

с нормальным артериальным давлением (9,3[7,7; 11,0] нг/мл и 6,0[1,2-

6,8] нг/мл соответственно, р<0,01).

При рассмотрении показателя НУ у больных ХГН с высокой

ПУ и стойким нарушением функции почек (9 — из II группы, 6

из III группы) не было отмечено значимых различий, по сравне-

нию с больными с сохранной функцией почек (9 из II группы, 23 из

III группы) (12,5 [8,4;16,1] нг/мл и 14,0 [9,1; 20,7] нг/мл соответствен-

но, p=0,41).

Мы более детально проанализировали НУ у 38 больных с НС — в

группе с клинически наиболее выраженным повреждением гломеру-

лярного фильтра. Показатели НУ у данной категории пациентов, как и

в общей группе больных ХГН, характеризовались высокой вариабель-

ностью. Для определения основных закономерностей, влияющих на

величину НУ, был выбран дискриминационный уровень — 17 нг/мл,

превышающий медиану в этой группе больных. У 19 из 38 (50%) боль-

ных с НС отмечались высокие значения экскреции нефрина — более

17 нг/мл (подгруппа IIIA). У другой половины больных уровень НУ

был менее 17нг/мл (подгруппа III Б). При одинаковой в обеих подгруп-

пах степени выраженности ПУ и НС среди пациентов с НУ>17 нг/мл

чаще отмечалось прогрессирующее течение нефрита (в эту подгруп-

пу вошли 7 из 9 больных ХГН с сочетанием НС и ОНС, НС и быст-

ропрогрессирующей ПН), НС характеризовался большей длительнос-

тью (в подгруппе Б — 5 месяцев, в подгруппе А — в 2 раза дольше,

в среднем около года до момента исследования, p<0,01) (таблица 2).

Таблица 2

Клиническая характеристика больных ХГН с НСв подгруппах с различной степенью нефринурии, n=38.

Показатели

Подгруппа III А

(НУ <17нг/мл)

n=19

Подгруппа III Б

(НУ ≥17нг/мл)

n=19

р

Суточная ПУ, г/сут 4,24 [3,1;6,48] 5,0 [2,86; 6,3] 0,71

Альбумин сыворотки, г/дл 2,71 [2,3;3,49] 3,1 [2,1; 3,3] 0,96


86



Подгруппа III А

(НУ <17нг/мл)

n=19

Подгруппа III Б

(НУ ≥17нг/мл)

n=19

р

Общ. белок сыворотки, г/дл 4,97 [4,2;5,7] 5,1 [4; 5,5] 0,83

Частота тяжелых форм (%) 2 из 19 (10,5%) 7 из 19 (36,8%) 0,06

Длительность НС (мес.) 5 [1;8,5] 9 [6;17] <0,001

Мы не выявили зависимости величины НУ от морфологической

формы ХГН, однако отмечалась тенденция к более высоким пока-

зателям у больных с мембранозной нефропатией. Мы оценили экс-

крецию нефрина с мочой в зависимости от наличия и распростра-

ненности склеротических изменений в клубочках почек. Так, не

отмечено достоверного уменьшения НУ у больных клинически ак-

тивным ХГН с выявленными в биоптатах почки признаками фиб-

ропластической трансформации клубочков, а также достоверной

корреляции между уровнем нефрина в моче и процентом полностью

склерозированных клубочков (Rs=-0,32, р=0,13). Сохранение высо-

кой НУ у пациентов со склеротическими изменениями клубочков,

по-видимому, отражает активное поражение еще сохранившихся

подоцитов (что также находит подтверждение в персистирующей у

данных больных высокой ПУ) и может рассматриваться как допол-

нительный аргумент в пользу активной терапии данных больных.

Уровень ПцУ у больных ХГН был значимо выше, чем у здоро-

вых лиц (7 [3,2;15,0] в мкл против 0[0;6] в мкл, р<0,001). У паци-

ентов с НС он достоверно превышал таковой у больных с менее

выраженной ПУ (16[8,0;38,36] в мкл и 6,2[3,65;6,8] в мкл соответс-

твенно, p<0,001). Причем у пациентов с НС, получающих иммуно-

супрессивную терапию, выраженность ПцУ была значимо ниже, чем

у больных, которым лечение еще не было начато (3,2 [1,29;7, 0] в мкл

и16[8,0;38,36,0] в мкл, p<0,01).

С целью оценки прогностического значения мочевых марке-

ров подоцитарной дисфункции при ХГН мы проанализировали у

23 больных с НС, которым проводилась стандартная иммуносупрес-

сивная терапия, сроки достижения ремиссии в зависимости от ис-

ходного уровня НУ. У большинства (9 из 11 — 82%) больных с низ-

кой (< 17нг/мл) экскрецией нефрина ремиссия НС была достигнута

в течение полугода лечения (медиана 4 месяца), причем у 5 больных

этой подгруппы НС был купирован достаточно быстро — в течение

4 месяцев (рис. 1).

В то же время среди 12 пациентов с высокими (> 17 нг/мл) по-

казателями НУ только у 2 к 6 месяцам лечения наступила частич-


87

ная ремиссия НС (рис. 1), еще у 2 больных удалось купировать НС

в результате более длительной иммуносупрессивной терапии (в те-

чение 10 и 27 мес.) (рис. 1). Более чем у половины больных (8 из

12 — 67%) с высоким исходным уровнем НУ не получено ответа на

адекватную терапию иммуносупрессивными препаратами (включая

введение сверхвысоких доз преднизолона и циклофосфана, лечение

циклоспорином и микофенолата мофетилом), проводимую в тече-

ние длительного срока (медиана 27 месяцев) от 9 месяцев до 2,5 лет

(рис. 1).

достигнута ремиссия НС (полная и неполная)

сохраняется НС

длительность иммуносупрессивной терапии (мес.)

До

ля б

оль

ны

х с

сохр

аняю

щи

мся

НС 1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,00 6 12 18 24 30 36

Рисунок 1. Сроки достижения ремиссии НС у больных ХГНс разным исходным уровнем нефринурии (n=23)

Различия между группами статистически достоверны(критерий Гехана=-3,154, p=0,002; критерий logrank= 2,97, p=0,003)

Рассчитав отношения шансов, мы показали, что при отсутствии

эффекта иммуносупрессивной терапии через 6 месяцев у больных с

НУ > 17 нг/мл шансы достичь ремиссии НС в дальнейшем снижа-

ются в 7 раз. Напротив, у больных с НУ < 17нг/мл вероятность до-

стижения ремиссии НС в течение первых 6 месяцев лечения очень

высока — в 23 раза выше, чем у больных с высоким ее уровнем

(ОШ=22,5, p<0,05). При построении ROC-кривой и расчете площа-

ди под кривой оказалось, что примененный нами метод оценки НУ

у пациентов с НС обладает высокой информативностью в определе-

нии прогноза и оценке эффективности лечения в ближайшие 6 ме-

сяцев (рис. 2). Таким образом, у больных с НС уровень нефрина в

моче позволяет прогнозировать ответ на дальнейшее лечение имму-

носупрессивными препаратами.


88

ПЛОЩАДЬ ПОД КРИВОЙ:(AUC)0,864

чу

вс

тв

ит

ел

ьн

ос

ть

17специфичность

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,00,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

Рисунок 2. ROC-кривая информативности метода оценки нефринуриидля прогнозирования ответа на иммуносупрессивную терапию у больных ХГН с НС

Обсуждение

В последние десятилетия активно изучаются механизмы изби-

рательной проницаемости гломерулярного фильтра для различных

белков плазмы. Важное значение в этих процессах придают подо-

цитам и подоцит-ассоциированным молекулам щелевой диафраг-

мы [f]. Выполняя важную роль в поддержании структуры и функ-

ции почечного клубочка в норме, подоциты имеют первостепенное

значение при повреждении клубочка и прогрессировании почечно-

го заболевания. Своеобразной «платформой» передачи сигналов, не-

обходимых для поддержания функций подоцитов (правильной орга-

низации цитоскелета, поляризации, эндоцитоза, дифференцировки,

ограничения пролиферации и жизнеспособности клетки в целом),

служит межподоцитарная щелевая диафрагма [g].

В настоящее время установлено, что изменение структуры и функ-

ции подоцита (подоцитопатия), ранее считавшееся специфическим

признаком болезни минимальных изменений, встречается при раз-

личных нефропатиях: гломерулонефрите, гипертонии, диабетичес-

кой нефропатии, а также при всех формах нефротического синдро-

ма (врожденного и приобретенного). Изменение экспрессии белков

щелевой диафрагмы при всех протеинурических нефропатиях явля-

ется стереотипной реакцией подоцита на повреждение [h], поэтому

уровень экскреции нефрина с мочой можно рассматривать в качест-

ве маркера активного повреждения межподоцитарной щелевой диа-

фрагмы и выраженности подоцитурии.


89

Благодаря экспериментальным исследованиям последних лет бы-

ло показано, что повышение экскреции нефрина с мочой вследствие

повреждения подоцитов и тесно связанной с ними щелевой диа-

фрагмы происходит под влиянием антител, иммунных комплексов,

конечных компонентов активации комплемента (мембранно-атаку-

ющего комплекса) и провоспалительных цитокинов [i]. Например, в

экспериментальной модели мембранозной нефропатии (Хеймановс-

кий нефрит) внедрение в мембрану подоцитов компонентов комп-

лемента (С5в-9) приводит к повреждению его актинового цитоске-

лета (F-актина) с отщеплением экстрацеллюлярной части молекулы

нефрина и экскреции ее с мочой [j]. При этом в ткани почки при

электронной иммуномикроскопии еще до развития ПУ отчетли-

во визуализируются фокусы деструкции щелевой диафрагмы, со-

ответствующие участкам сглаженных отростков подоцитов и сни-

женной экспрессии нефрина. В более поздний период при развитии

массивной ПУ количество этих дефектов резко возрастает, причем

они характеризуются неравномерным распределением и чередуются

с абсолютно сохранными областями щелевой диафрагмы [k]. Таким

образом, в основе развития ПУ лежит повреждение белков щелевой

диафрагмы, в первую очередь нефрина, и нарушение гломерулярно-

го фильтра в ходе активного иммунного воспаления в клубочке.

В проведенном нами исследовании уровень экскреции нефрина

с мочой был достоверно выше у больных с активным течением гло-

мерулонефрита, чем у больных с его ремиссией. Высокие показатели

НУ отмечались у больных с НС. Нами отмечена корреляция между

НУ и ПУ у больных активным гломерулонефритом, причем значе-

ние имела активность воспаления в клубочке и повреждения гломе-

рулярного фильтра на момент исследования. Подтверждением этому

служат и низкие значения НУ у больных ХГН с минимальной про-

теинурией до 1 г/сут, которые были сопоставимы с этим показате-

лем у здоровых лиц.

В то же время у больных с НС показатели НУ варьировали. Мы

установили, что для развития высокой НУ у этих больных важное

значение имела длительность НС. Мы полагаем, что персистирую-

щее активное воспаление в клубочках почки приводит к пролон-

гированному повреждению и создает условия для вовлечения все

большего числа подоцитов с развитием массивной НУ.

По нашим данным, повышение артериального давления неза-

висимо от активности нефрита и выраженности ПУ приводило к

увеличению экскреции нефрина с мочой больных ХГН. Дополни-

тельное повреждающее воздействие системной артериальной гипер-

тензии, а также внутриклубочкового давления на подоциты и экс-

прессию генов белков щелевой диафрагмы, в том числе нефрина,


90

было продемонстрировано во многих исследованиях при диабети-

ческой нефропатии и гипертоническом нефроангиосклерозе [l,m].

Установлено, что внутриклубочковая гипертензия может приводить

к механическому растяжению подоцитов, повреждать целый комп-

лекс адгезивных белков, закрепляющих подоциты на БМК и раз-

рушать компоненты щелевой диафрагмы [n]. Кроме того, на поверх-

ности подоцитов обнаружены рецепторы к ангиотензину I и II типа,

и введение ангиотензина в эксперименте у крыс помимо развития

артериальной гипертензии сопровождалось апоптозом подоцитов

и уменьшением экспрессии нефрина [o]. Введение крысам другого

компонента ренин-ангиотензиновой системы (РААС) — альдостеро-

на также вызывало подоцитарное повреждение и снижение экспрес-

сии нефрина, как полагают за счет усиления окислительных про-

цессов и активации фосфориллирования белков [p]. Следовательно,

наряду с факторами воспаления значительное повреждающее воз-

действие на подоциты может оказывать активированная, в том чис-

ле локальная внутрипочечная РААС.

Наиболее высокие значения НУ в нашем исследовании отмеча-

лись у больных с тяжелым прогрессирующим течением нефрита —

сочетанием НС и ОНС, быстропрогрессирующей почечной недоста-

точностью, то есть яркими клиническими проявлениями активного

иммунного воспаления, приводящего к распространенному повреж-

дению подоцитов и щелевой диафрагмы. Механизмы повреждения

актинового цитоскелета подоцитов под действием провоспалитель-

ных факторов в настоящее время уточняются.

Мы не установили достоверного снижения НУ у больных с бо-

лее поздней стадией ХГН: стойкой ПН и наличием распространен-

ных склеротических изменений в ткани почки. Это может быть

связано с сохранением у этих больных клинико-лабораторных при-

знаков активности ХГН, свидетельствующих о продолжающемся ак-

тивном воспалении и дальнейшем прогрессировании подоцитопатии

несмотря на выраженный фиброз в ткани почки.

Уровень экскреции нефрина с мочой был также сопоставим и

при различных морфологических формах нефрита. Полученные ре-

зультаты согласуются с данными литературы об уменьшении его экс-

прессии в ткани почки независимо от морфологической формы —

при минимальных изменениях, ФСГС, мембранозной нефропатии,

МКГН, МПГН, диабетической нефропатии, а также при волчаноч-

ном нефрите [8]. Вместе с тем в нашем исследовании у больных с

мембранозной нефропатией (МН) были отмечены самые высокие

показатели НУ. Возможно, накапливающиеся при МН субэпители-

альные депозиты иммунных комплексов оказывают дополнительное

повреждающее воздействие на подоциты [8].


91

В эксперименте установлено, что сильное и длительное воз-

действие повреждающих факторов на подоцит индуцирует не толь-

ко отделение их структурных белков с развитием нефринурии, но и

отслойку подоцитов от базальной мембраны клубочка со слущива-

нием их в мочу — подоцитурией [3]. По нашим данным, экскреция

подоцитов с мочой отмечена, главным образом, у больных актив-

ным ХГН. Наиболее высокие индивидуальные показатели подоци-

турии принадлежали именно больным с тяжелым прогрессирующим

течением ХГН.

Как показали экспериментальные исследования, интенсивная

отслойка подоцитов от БМК и потеря их с мочой приводят к раз-

витию подоцитопении, что сопровождается «оголением» отдельных

участков БМК, потерей формы капиллярных петель с образованием

локальных выпячиваний базальной мембраны. При контакте этих

«выбуханий» с париетальными клетками клубочка формируются си-

нехии между капиллярными петлями и Боуменовой капсулой клу-

бочка, что является пусковым механизмом для начала склерозиро-

вания клубочков [q]. В нашем исследовании у большинства больных

с высокой НУ адекватная иммуносупрессивная терапия не приве-

ла к исчезновению НС и восстановлению барьерной функции гло-

мерулярного фильтра. Мы полагаем, что в этом случае высокая НУ

и ПцУ, особенно у больных с длительно персистирующим НС, от-

ражает декомпенсированную подоцитарную дисфункцию, являясь

неблагоприятным прогностическим признаком. Это показал и про-

веденный нами анализ ответа на лечение в зависимости от исход-

ного уровня НУ. Более чем у половины больных с высоким уровнем

НУ не было получено ответа на длительно проводимую терапию со-

временными иммуносупрессивными препаратами, при отсутствии

эффекта терапии через 6 месяцев шансы достичь ремиссии НС у

больных с высокой НУ в дальнейшем снижаются в 7 раз. Статис-

тическими методами была подтверждена высокая информативность

НУ в оценке прогноза ХГН.

Таким образом, изучение уровня мочевых биомаркеров подоци-

тарной дисфункции у больных ХГН является информативным тес-

том, позволяющим мониторировать течение заболевания и прогно-

зировать эффективность иммуносупрессивной терапии.


1. Tryggvason K. Unraveling the mechanisms of glomerular ultrafiltration: Neph-

rin a key component of the slit diaphragm. J Am Soc Nephrol. 1999; 10: 2440—

2445.

2. Mundel P., Shankland S.J. Podocyte biology and response to injury. J Am Soc

Nephrol.2002; 13: 3005—15.


92

3. Camici M. Urinary detection of podocyte injury. Biomedicine and Pharmacother-

apy. 2007; 61: 245—249.

4. Wiggins J.E., Goyal M., Sanden K. et al. Podocyte hypertrophy, “adaptation”

and decompensation associated with glomerular enlargement and glomeruloscle-

rosis in the agening rat: prevention by calorie restriction. J Am Soc Nephrol.

2005;16:2953—66.

5. Kanno K., Kawachi H., Uchida Y, Hara M., Shimuzi F., Uchiyama M. Urinary sed-

iment podocalixin in children with glomerular diseases. Nephrol. Clin Pract.

2003; 95 (3): 91—99.

6. Huber T.B., Bensing T. The slit diaphragm: a signaling platform to regulate podo-

cyte function. Curr Opin Nephrol Hypertension. 2005;14 (3): 211—216.

7. Benzing T. Signaling at the slit diaphragm. J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 1382—

1391.

8. Koop K., Eikmans M., Baelde H.J., Kawachi H., de Heer E., Paul L.C., Bruijn J.A.

Expression of podocyte-associated molecules in acquired human kidney diseases.

J Am Soc Nephrol. 2003; 14:2063—2071.

9. Doublier S., Ruotsalainen V., Salvidio G., Lupia E., Biancone L., Conaldi P.G., Repo-

nen P., Tryggvason K., Camussi G. Nephrin redistribution on podocytes is a poten-

tial mechanism for proteinuria in patients with primary acquired nephritic syn-

drome. Am J Pathol. 2001; 158 (5): 1723—1731.

10. Nakatsue T., Koike H., Han G.D., Suzuki K., Miyauchi N., Yuan H., Salant D.J.,

Gejyo F., Shimizu F., Kawachi H. Nephrin and podocin dissociate at the onset

of proteinuria in experimental membranous nephropathy. Kidney Int. 2005; 67:

2239—2253.

11. Huh W., Kim D.J., Kim M-K., Kim Y.G., Oh H-Y., Ruotsalainen V., Tryggvason

K. Expression of nephrin in acquired human glomerular disease. Nephrol Dial

Transplant. 2002; 17: 478—484.

12. Cooper M.E. Interaction of metabolic and haemodinamic factors in mediating ex-

perimental diabetic nephropathy. Diabetologia. 2001; 44: 1957—1972.

13. Amazonas R.B., de Almedia Sanita R., Kawashi H., Lopes de Faria J.B. Prevention

of hypertension with or without renin-angiotensin system inhibition precludes

nephrin loss in the early stage of experimental diabetes mellitus. Nephron Physi-

ol. 2007; 107; 57—64.

14. Lewko B., Stepinski J. Hypergliycemia and mechanical stress: Targeting the renal

podocyte, J Cell Physiol. 2009; 221(2): 288—295.

15. Jia J., Ding G., Zhu J., Chen C., Liang W., Franki N., Singhal P.C. Angiotensin

II infusion induced nephrin expression changes and podocyte apoptosis. Am J

Nephrol. 2008; 28 (3): 500—507.

16. Shibata S., Nagase M., Yoshida S., Kawachi H., Fujita T. Podocyte as the target for

aldosterone. Role of oxidative stress and Sgk1. Hypertension.2007; 49: 355—364.

17. Lemley K.V., Lafayette A., Safai G., Derby G., Blouch K., Squarer A., Myers B.D.

Podocytopenia and disease severity in IgA nephropathy. Kidney Int. 2002; 61:

1475—1485.


93

Роль ожиренияв механизмах поражения почек

у больных сахарным диабетом 2 типа

Цель исследования: изучение роли ожирения в пораже-

нии почек у больных сахарным диабетом (СД) 2 типа.

Материалы и методы: Обследовано 106 больных с СД 2 типа: 41 мужчина

и 65 женщин (средний возраст 60,0±7,0 лет). В исследо-

вание не включали больных с длительностью СД менее

5 лет, с выраженными стадиями диабетической нефропа-

тии (ДН) — со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ)

менее 60 мл/мин/м2, альбуинурией более 2 г/сутки. Оце-

нивали антропометрические показатели — индекс массы

тела (ИМТ). В сыворотке крови определяли уровни кре-

атинина, мочевой кислоты, липидный спектр, гормоны

жировой ткани: лептин и адипонектин. Поражение по-

чек оценивали по уровню СКФ и уровню экскреции аль-

бумина с мочой. Выделяли группы больных без ожирения

(ИМТ < 30 кг/м2) и с ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м2).

Результаты исследования:У больных СД2 по мере возрастания степени ожире-

ния частота выявления микроальбуминурии и протеину-

рии возрастала (р<0,05). У больных СД2 с ИМТ ≥ 30 кг/м2,

в сравнении с больными с ИМТ < 30 кг/м2, чаще кон-

статировали нарушения внутрипочечной гемодинамики

(гиперфильтрацию), выявляли более высокие уровни ар-

териального давления, мочевой кислоты, чаще отмеча-

ли снижение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).

При увеличении ИМТ уровень лептина возрастал. У всех

больных с протеинурией выявлена гиперлептинемия.

У 89% больных СД2 типа выявлена гипоадипонектине-

мия. Уровень адипонектина был снижен у больных с ДН

на стадии микроальбуминурии по сравнению с группой

контроля; у больных с ДН на стадии протеинурии отме-

чено нарастание адипонектина.

Выводы: у больных СД2 с ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м2)

выявлена большая распространенность поражения почек,

по сравнению с больными без ожирения, что свидетель-

ствует о том, что, помимо свойственных СД специфичес-

ких механизмов поражения почек, ожирение вносит свой

собственный вклад в развитие ДН. Влияние ожирения на

функцию почек реализуется благодаря усилению гемоди-

намических расстройств, метаболическим нарушениям,

повреждающему воздействию гормонов жировой ткани.

Ключевые слова: ожирение, СД 2 типа, диабетическая

нефропатия, лептин, адипонектин.

Савельева С.А.,Крячкова А.А.,

Кутырина И.М., Шестакова М.В.


© Савельева С.А., Крячкова А.А., Кутырина И.М., Шестакова М.В., 2012

94

В настоящее время во всех странах мира наблюдается стреми-

тельный рост популяции с избыточной массой тела и ожирением.

Эпидемия ожирения неизбежно перерастает в эпидемию сахарного

диабета (СД) 2 типа. Диабетическая нефропатия (ДН) наряду с за-

болеваниями сердечно-сосудистой системы являются наиболее час-

тыми, тяжелыми и прогностически неблагоприятными осложнени-

ями СД. В последние годы ДН заняла лидирующие позиции среди

причин терминальной почечной недостаточности. Патогенез ДН на-

иболее изучен при СД 1 типа. Традиционно ведущую роль в форми-

ровании ДН отводят гипергликемии и обусловленным гиперглике-

мией нарушениям метаболизма: неферментативному гликированию,

дислипидемии, оксидативному стрессу, а также расстройствам внут-

рипочечной и системной гемодинамики.

Несмотря на интенсивные исследования, многие аспекты фор-

мирования ДН, особенно при СД 2 типа, недостаточно ясны. В част-

ности, результаты ряда экспериментальных исследований свиде-

тельствуют о том, что в патогенезе ДН при СД 2 типа, помимо

гипергликемии, свой собственный вклад вносит ожирение [1, 2, 3].

В последние годы появляется все больше данных, доказывающих,

что ожирение утяжеляет течение нефропатий разного генеза.

Механизмы, предрасполагающие к поражению почек при ожирении,

в настоящее время активно изучаются. Установлено, что жировая ткань

обладает высокой гормональной активностью, секретируя биологичес-

ки активные вещества, которые могут непосредственно участвовать в

развитии поражения органов-мишеней независимо от наличия наруше-

ний углеводного обмена. Однако патогенетические механизмы влияния

этих гормонов на функцию почек при СД 2 типа недостаточно изучены.

Целью нашего исследования было изучение ассоциации ожире-

ния и поражения почек у пациентов с СД 2 типа.

Материалы и методы

В исследование включено 106 больных СД 2 типа, наблюдавших-

ся в ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий; из них 41 мужчина и 65 женщин

в возрасте от 34 до 70 лет (средний возраст 60,0±7,0 лет).

Диагноз СД 2 типа устанавливался в соответствии с рекоменда-

циями ВОЗ (1998г).

В исследование не включали больных с длительностью СД ме-

нее 5 лет, больных с выраженными стадиями ДН (со скоростью клу-

бочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/м2, альбуминурией более

2 г/сутки), больных с единственной почкой, гемодинамически зна-

чимыми стенозами сосудов почек, первичным поражением почек в

рамках системных заболеваний соединительной ткани, хроничес-

ким гломерулонефритом, онкологическими заболеваниями.

Роль ожирения в механизмах поражения почек у больных сахарным диабетом 2 типа

95

У всех больных определяли индекс массы тела (ИМТ), окруж-

ность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ), соотношение ОТ/ОБ.

В сыворотке крови, взятой натощак после 14-часового голодания,

оценивали уровни общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ),

холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и низкой

плотности (ЛПНП), креатинина, мочевой кислоты. Гликированный

гемоглобин (НвА1с) определяли методом высокоэффективной жид-

костной хроматографии.

Уровень гормонов жировой ткани в сыворотке крови опреде-

ляли иммуноферментным методом: лептин — наборами фирмы

Diagnostics Biochem (Канада), адипонектин — наборами фирмы Bio

Vendor (Чехия).

Поражение почек оценивали по уровню СКФ и альбуминурии. Рас-

чет СКФ осуществлялся по формуле Кокрофта-Гоулта с перерасчетом

на стандартную поверхность тела (1,73 м2). СКФ > 130 мл/мин/1,73м2

расценивали как гиперфильтрацию. Определение уровня экскре-

ции альбумина с мочой за сутки проводили методом иммунотур-

бидиметрии. В зависимости от уровня альбуминурии выделяли

нормоальбуминурию, микроальбуминурию и протеинурию. Нормо-

альбуминурию диагностировали при уровне альбумина < 30 мг в су-

точной моче, микроальбуминурию — при экскреции 30—299 мг аль-

бумина за сутки, макроальбуминурию — при уровне альбуминурии

≥ 300 мг/сут.

В зависимости от ИМТ выделяли 2 группы больных: 1-ая груп-

па — без ожирения (ИМТ < 30 кг/м2), 2-ая группа — с ожирением

(ИМТ ≥ 30 кг/м2). Исследуемые группы с ожирением и без ожире-

ния были сопоставимы по возрасту, полу, длительности СД и сте-

пени компенсации углеводного обмена. Характеристика групп пред-

ставлена в таблице 1.

Таблица 1

Характеристика исследуемых групп больных без ожирения(ИМТ < 30 кг/м2) и с ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м2)


Группа 1

ИМТ < 30 кг/м2

(N=41)

Группа 2

ИМТ ≥ 30 кг/м2

(N=65)

Р

Возраст (лет) 60,3 ± 7,5 59,7 ± 5,4 0,800

Пол (м/ж,%) 39/61 39/61 0,581

Длительность СД2 (годы) 12,7 ± 5,5 14,2 ± 6,3 0,240

НвА1с (%) 9,3 ± 1,6 9,2 ± 2,0 0,567


96

Группа контроля состояла из 12 добровольцев без ожирения

(ИМТ 23,6 ± 3,8 кг/м2) и не страдающих СД, из них 4 мужчины,

8 женщин в возрасте от 25 до 60 лет (средний возраст 35,8 ± 13,8 лет).

Статистический анализ проводили с использованием пакета про-

грамм SPSS for Windows, 9 версия. Результаты представлены в виде

средних значений ± стандартное отклонение исследуемых показате-

лей в группе, медиан, 25 и 75 процентилей. Для изучения взаимо-

связи между показателями применяли метод корреляции Спирме-

на. При оценке достоверности различий двух групп использовали

метод Манна-Уитни. При сравнении частотных показателей для

оценки достоверности различий применяли критерий χ2-квадрат по

Pearson. Достоверным считался уровень р<0,05, при 0,05 ≤р< 0,1 го-

ворили о наличии тенденции. Многофакторный анализ проводили

с помощью метода логистической регрессии.

Результаты исследования

В результате проведенного исследования установлена более вы-

сокая распространенность поражения почек у больных с ожирением

по сравнению с больными без ожирения: развитие микроальбуми-

нурии и протеинурии у больных с ожирением наблюдалось досто-

верно чаще. Частота микроальбуминурии у больных без ожирения

составляла 7,9%, у больных с ожирением — 23,1%, частота протеи-

нурии — 5,3% и 11,5% соответственно (рис. 1).

Нормоальбуминурия Микроальбуминурия Протеинурия

<30 ИМТ кг/м2 30

p < 0,05

100%

80%

60%

40%

20%

0%

Рис. 1. Распространенность нормоальбуминурии, микроальбуминурии и протеинуриив группах больных без ожирения (ИМТ < 30 кг/м2) и с ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м2)


97

Частота гиперфильтрации (маркера раннего поражения почек)

также нарастала при увеличении степени ожирения (рис. 2).

<30

ИМТ кг/м2

3530–35

16%

12%

8%

4%

0%

p < 0,05

Рис. 2. Распространенность гиперфильтрации в зависимости от выраженности ожирения

При оценке традиционных факторов риска ДН у больных с ожи-

рением выявлены более тяжелые системные гемодинамические рас-

стройства: чаще определялась 3 степень артериальной гипертензии,

и в большем проценте случаев появлялась необходимость использо-

вания трех и более антигипертензивных препаратов. Кроме того, у

больных с ожирением отмечены более выраженные расстройства пу-

ринового и липидного обменов: был выше уровень мочевой кислоты

в сыворотке крови, чаще определялось снижение ЛПВП (таблица 2).

Таблица 2

Традиционные факторы риска диабетической нефропатиив исследуемых группах больных без ожирения (ИМТ<30 кг/м2)

и с ожирением (ИМТ≥30 кг/м2)


Группа 1

ИМТ<30 кг/м2

(N=41)

Группа 2

ИМТ≥30 кг/м2

(N=65)

АГ 1 степени, % 11,7 1,2*

АГ 2 степени, % 38,3 23,5*

АГ 3 степени, % 50 75,3*

Частота использования 3-х и болееантигипертензивных препаратов, %

20,4 43,6*


98



Группа 1

ИМТ<30 кг/м2

(N=41)

Группа 2

ИМТ≥30 кг/м2

(N=65)

Мочевая кислота (мкмоль/л) 285,8±94,8 360,1±114,6*

Частота снижения уровня ЛПВП1, % 26,5 55,1*

Частота гипертриглицеридемии2, % 43,6 52,5

Примечание:

АГ — артериальная гипертензия;ЛПВП — липопротеиды высокой плотности1 Снижение уровня ЛПВП: у мужчин < 1,04 ммоль/л, у женщин < 1,3 ммоль/л2 Гипертриглицеридемия: ТГ > 1,7 ммоль/л* достоверность различий между группами 1 и 2 p < 0,05

При проведении многофакторного регрессионного анализа в ис-

ходную модель включали факторы, обладающие наибольшим влия-

нием на риск развития ДН: возраст, длительность СД 2 типа, ИМТ,

НвА1с, систолическое артериальное давление (САД). Данная модель с

высокой достоверностью предсказывала развитие микроальбуминурии,

протеинурии (χ2=23,297, df=5, р=0,0003). В конечную модель в качестве

факторов, обладающих самостоятельным прогностическим значением,

вошли 3 фактора — САД, НвА1с и ИМТ (χ2=20,781, df=3, р=0,0001),

что, по-видимому, отражает тесную связь ожирения с декомпенсаци-

ей СД 2 типа и развитием высокой систолической артериальной ги-

пертензии. Учитывая, что ИМТ является самостоятельным фактором

риска развития микроальбуминурии, протеинурии, можно предполо-

жить, что неблагоприятное влияние ожирения на функцию почек мо-

жет реализовываться не только через нарушения углеводного обмена и

гемодинамические механизмы, но, вероятно, существуют и иные фак-

торы, ассоциированные с ожирением, способствующие развитию ДН.

Мы исследовали взаимосвязь гормональной активности жиро-

вой ткани и поражения почек у больных СД 2 типа. Гиперлептине-

мия выявлена у 66% больных СД 2 типа, уровень лептина нарастал

с увеличением степени ожирения (таблица 3). У больных с нормо-

альбуминурией и микроальбуминурией уровни лептина достоверно

не отличались, у больных с протеинурией, отмечено значимое повы-

шение лептина (рисунок 3).

Уровень адипонектина — адипоцитокина, обладающего протек-

тивными свойствами, был снижен у большей части больных СД 2 ти-

па — гипоадипонектинемия обнаружена у 89% больных. Однако чет-

кая взаимосвязь уровня адипонектина со степенью ожирения в группе

больных СД 2 типа отсутствовала (таблица 3). При проведении кор-

реляционного анализа выявлена взаимосвязь адипонектина и изме-


99

нений липидного обмена: отрицательная связь уровня адипонектина

с уровнями атерогенных липидов сыворотки крови — триглицеридов

(r=–0,45; р=0,001) и положительная связь адипонектина с уровнем

антиатерогенных липопротеидов — ЛПВП (r=0,398; р=0,01), что мо-

жет свидетельствовать об антиатерогенной роли адипонектина [4].

У больных без признаков ДН и с начальными признаками ДН (мик-

роальбуминурией) адипонектин был ниже, чем в группе контроля,

при развитии необратимого повреждения почек — появлении проте-

инурии — отмечено нарастание адипонектина (рисунок 4).

Таблица 3

Уровни лептина, адипонектина в зависимости от степени ожиренияу больных СД 2 типа

ПоказателиГруппа

контроля

Группа 1(ИМТ

< 30 кг/м2)


30–35 кг/м2)


≥35 кг/м2)Р

Лептин(нг/мл)

10,63[5,3;13,8]

10,85[5,9;19,5]

14,3[7,75; 23,1]

37,95[20,9;58,9]

р1=0,945р2=0,221р3=0,001

Адипонектин (нг/мл)

10,62[9,4;12,59]

6,4[4,8;9,5]

6,7 [5,9; 7,9]

6,6[4,5;7,7]

р1=0,020р2=0,001р3=0,005

Примечание:

р1 — достоверность различий между группой контроля и группой 1,р2 — достоверность различий между группой контроля и группой 2,р3 — достоверность различий между группой контроля и группой 3Результаты представлены в виде медиан, 25,75 процентилей.

100

50

0

–50

Лептин нг/мл

p < 0,05

контрольПУМАУНАУ

Рис. 3. Уровень лептина в зависимости от экскреции альбумина с мочойу больных СД 2 типа


100

20

15

10

5

0

–5

адипонектин, нг/мл

p < 0,05

контрольПУМАУНАУ

Рис. 4. Уровень адипонектина в зависимости от экскреции альбумина с мочойу больных СД 2 типа


Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что

частота поражения почек у больных с ожирением превышает таковую

у больных без ожирения, как на начальных стадиях развития ДН (ги-

перфильтрации и микроальбуминурии), так и при более выраженном

повреждении почек (развитии протеинурии). Кроме того, по данным

многофакторного анализа, ИМТ является самостоятельным фактором

риска развития ДН. Сходные результаты были получены M. Tomic и

соавт., изучавшими распространенность ДН, нейропатии и ретинопа-

тии у больных СД 2 типа: у больных с ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м2)

осложнения СД были выявлены в большем проценте случаев [5]. Вли-

яние центрального ожирения на развитие ДН также было изучено в

проспективном исследовании EDIC у больных СД 1 типа: в группе

больных с большей окружностью талии чаще развивалась микроаль-

буминурия, хотя влияния окружности талии на уровень СКФ обнару-

жено не было [6]. В исследовании PREVEND у больных с метаболичес-

ким синдромом без СД было четко продемонстрировано увеличение

частоты развития микроальбуминурии при увеличении ИМТ [7].

В настоящее время механизмы повреждения почек при ожире-

нии активно изучаются. В экспериментальном исследовании, прове-


101

денном сотрудниками клиники им. Е.М. Тареева (Кутыриной И.М.

и Федоровой Е.Ю.), на крысах с ожирением (модель SNR-N/ср), был

оценен вклад ожирения в развитие почечной патологии при СД 2

типа. Установлено, что у крыс с ожирением и СД 2 типа, в отличие

от животных без ожирения, формируется гломеруломегалия, при-

водящая к развитию внутриклубочковой гипертензии, кроме того,

ожирение приводит к состоянию относительной олигонефронии,

когда имеет место снижение доли массы почек к общей массе тела.

У крыс с ожирением и СД 2 типа были более выражены диффузное

склерозирование почечной ткани, интерстициальный фиброз, атро-

фия канальцев [1, 2]. Также в условиях эксперимента Masaomi N.

и соавт. показали, что при низкокалорийной диете у мышей с СД

2 типа ожирение не развивалось, и отсутствовали признаки пора-

жения почек, тогда как при высококалорийном питании у мышей

с СД 2 типа с развитием ожирения появлялась протеинурия. При

этом степень компенсации углеводного обмена и уровень артериаль-

ного давления у мышей с ожирением и без ожирения достоверно не

отличались [3].

Влияние ожирения на функцию почек может реализоваться бла-

годаря многочисленным гемодинамическим, метаболическим и гор-

мональным эффектам.

Высокая секреторная активность жировой ткани, в частности ги-

перлептинемия, имеет нефротоксические эффекты, о чем свидетель-

ствуют экспериментальные данные и результаты наших исследований.

Лептин — гормон пептидной природы, синтезируется адипоцита-

ми пропорционально массе жировой ткани, является важным фак-

тором регуляции энергетического баланса. Лептин снижает потреб-

ность организма в пище, оказывая воздействие на центр насыщения.

У больных с ожирением наряду с повышением уровня лептина име-

ет место лептинорезистентность, вследствие чего происходит актива-

ция перекисного окисления свободных жирных кислот, усиливается

инсулинорезистентность, эндотелиальная дисфункция, оксидативный

стресс [8]. В исследованиях in vitro было доказано участие лептина в

фиброгенезе: лептин стимулирует синтез TGF-β1 и увеличение чис-

ла рецепторов к TGF-βII типа, усиливая продукцию коллагена I и

IV типа, кроме того, лептин способствует усилению реабсорбции глю-

козы [8, 9]. На экспериментальной модели СД 2 типа доказана связь

гиперлептинемии и гиперфильтрации [10]. В нашем исследовании на-

иболее высокий уровень лептина был выявлен у больных с тяжелым

повреждением почек — ДН на стадии протеинурии.

Для больных СД 2 типа характерна гипоадипонектинемия. По

нашим данным, снижение адипонектина имело место у 89% боль-

ных. Адипонектин секретируется исключительно адипоцитами. По


102

данным многочисленных исследований, адипонектин обладает про-

тективными свойствами — противовоспалительными и антиатеро-

генными, а также способствует снижению инсулинорезистентнос-

ти [4, 8]. Циркулирующий адипонектин существует в нескольких

олигомерных изоформах, включая тримеры, гексамеры и мультиме-

ры более высокого порядка. Есть предположения, что мультимеры

обладают большей биологической активностью, однако биологичес-

кая роль олигомеризации еще не до конца выяснена. Установлено,

что уровень адипонектина снижается при ожирении. Однако по ре-

зультатам нашего исследования, степень снижения адипонектина в

большей мере была связана с изменениями липидного обмена, отра-

жая его антиатерогенную роль, нежели с выраженностью ожирения,

что находит подтверждение и в данных литературы [11, 12]. Кроме

того установлено, что у больных СД 1 типа без ожирения, но с вы-

раженными метаболическими расстройствами уровень адипонекти-

на также снижен [12, 13]. Результаты изучения связи адипонектина

с поражением почек неоднозначны. В ряде экспериментальных ис-

следований изучены механизмы нефропротективного эффекта ади-

понектина, в частности доказано, что адипонектин восстанавливает

функцию поврежденных подоцитов. [14, 15, 16]. В нашем исследова-

нии гипоадипонектинемия определялась у больных без признаков

ДН и с начальными стадиями ДН, при дальнейшем прогрессирова-

нии поражения почек и появлении протеинурии отмечено нараста-

ние уровня адипонектина. Аналогичные, казалось бы, парадоксаль-

ные данные, отражающие нарастание нефропротективного фактора

по мере усиления поражения почек, были получены и в ряде дру-

гих исследований [17, 18, 19]. Механизмы выявленных изменений

остаются неясными, можно обсуждать компенсаторное повышение

адипонектина, направленное на утилизацию глюкозы и окисление

жирных кислот в скелетных мышцах и печени [19, 20]. При изуче-

нии отдаленного прогноза течения ДН при СД 1 типа в зависимости

от исходного уровня адипонектина было установлено, что у больных

с ДН на стадии протеинурии более высокий уровень адипонекти-

на был ассоциирован с быстрыми темпами развития терминальной

стадии хронической почечной недостаточности. [21]. Однако необхо-

димы дополнительные исследования, уточняющие механизм подоб-

ной динамики адипонектина.


Наши данные свидетельствуют о том, что помимо свойственных

СД специфических механизмов поражения почек, главенствующим

из которых является гипергликемия, ожирение при СД 2 типа вно-

сит свой вклад в развитие ДН. Ожирение вызывает усиление рас-


103

стройств гемодинамики (системной и внутрипочечной); дисбаланс

гормонов жировой ткани, что способствует повреждению функции

почек и прогрессированию склеротических изменений в них; мета-

болические нарушения (расстройства липидного и пуринового об-

менов), обладающие нефротоксическим эффектом.


1. Кутырина И.М., Федорова Е.Ю. Вклад ожирения в поражение почек при са-

харном диабете (экспериментальное исследование). Сахарный диабет 2008,

N 2. С. 8—10.

2. Шестакова М.В., Дедов И.И. Сахарный диабет и хроническая болезнь по-

чек. М: Медицинское информационное агентство; 2009. С. 415—426.

3. Masaomi N., Yuko I., Nobuteru U. In a type 2 diabetic nephropathy rat model, the

improvement of obesity by a low calorie diet reduces oxidative/carbonyl stress and

prevents diabetic nephropathy. Nephrol. Dial. Transplant. 2005; 20: 2661—2669.

4. Kamari Y., Avni I., Grossman E. Adiponectin — A Novel Anti-Atherogenic Factor

in the Metabolic Syndrome: Mechanisms of Action and Therapeutic Potential.

Vascular Disease Prevention 2005; 2: 107—114.

5. Tomic М., Poljicanin Т., Pavlic-Renar I. Obesity — a risk factor for microvascular

and neuropathic complications in diabetes? Diabetologia Croatica 2003, T2, N32:

73—78.

6. Boer I., Sibley S., Kestenbaum B., Sampson J., Young B., Cleary P., Steffes M.,

Weiss N., Brunzell J. Central Obesity, Incident Microalbuminuria, and Change

in Creatinine Clearance in the Epidemiology of Diabetes Interventions and

Complications Study. J. Am. Soc. Nephrol. 2007; 18: 235—243.

7. Pinto-Sietsma S., Janssen W., Hillege H. et al. Urinary albumin excretion is

associated with renal functional abnormalities in a nondiabetic population. J. Am.

Soc. Nephrol. 2000; 11:1882—8.

8. Wolf G (ed). Obesity and the Kidney. Contributions to Nephrology. Basel, Kager;

2006.

9. Ballermann B. A role for leptin in glomerulosclerosis? Kidney International 1999;

56: 1154—1155.

10. Tomaszewski М., Charchar F., Maric C. et al. Glomerular hyperfiltration: A new

marker of metabolic risk. Kidney International 2007, 71: 816—821.

11. Демидова Т.Ю., Селиванова А.В., Аметов А.С. Роль жировой ткани в развитии

метаболических нарушений у больных сахарным диабетом 2-типа в соче-

тании с ожирением. Тер. архив 2006; 11, С. 64—69.

12. Tschritter O., Fritsche A., Thamer C. Plasma adiponectin concentrations predict

insulin sensitivity of both glucose and lipid metabolism. Diabetes 2003; 52 (2):

239—43.

13. Stejskal D., Ruzicka V., Adamovska S. Adiponectin concentrations as a criterion of

metabolic controlin persons with type 2 diabetes mellitus? Biomed. Papers 2003;

147(2): 167—172.


104

14. Sharma K., Ramachandra S., Gang.Q. Adiponectin regulates albuminuria and

podocyte function in mice. J. Clin. Invest. 2008; 118(5): 1645—1656.

15. Rexford S. Linking adiponectin to proteinuria. J. Clin. Invest. 2008; 118(5): 1619—

1622.

16. Zoccali С., Mallamaci F. Obesity, diabetes, adiponectin and the kidney: a podocyte

affair. Nephrol. Dial.Transplant. 2008; 23(12): 3767—3770.

17. Koshimura J., Fujita H., Narita T. Urinary adiponectin excretion is increased in

patients with overt diabetic nephropathy. Biochemical and biophysical research

communications 2004; 316 (1): 165—169.

18. Hirotaka K., Naoya I., Shunsuke G. Increased Serum High-Molecular-Weight

Complex of Adiponectin in Type 2 Diabetic Patients with Impaired Renal

Function. Am. J. Nephrol. 2006; 26:476—482.

19. Fujita H., Morii T., Koshimura J. Possible relationship between adiponectin and

renal tubular injury in diabetic nephropathy. Endocrine journal 2006; 6: 745—

752.

20. Ymauchi T., Kamon G., Waki H., et al. The fat derived hormone adiponectin

reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity. Nat.

Med. 2001; 7: 941—946.

21. Saraheimo M., Forsblom C., Thorn L. Serum adiponectin and progression of diabetic

nephropathy in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 2008; 31(6):1165—9.


105

Кардиоренальные взаимоотношенияна додиализной стадии

хронической болезни почек

Хроническая болезнь почек (ХБП) сопряжена с вы-

соким сердечно-сосудистым риском, в связи с этим изу-

чение процессов ремоделирования сердечно-сосудистой

системы представляет значительный интерес для совре-

менной нефрологии. Проведена оценка частоты и факто-

ров риска развития гипертрофии левого желудочка сер-

дца (ГЛЖ) и ремоделирования общих сонных (ОСА) и

бедренных артерий (ОБА) у 95 больных с 2—4 ст. ХБП.

Проводили общеклинические и специальные методы ис-

следования (83 больным — эхокардиографию, 37 — уль-

тразвуковую допплерографию). ГЛЖ диагностирована у

37,3 % больных. Увеличение толщины комплекса интима-

медиа (ТИМ) ОСА и ОБА — в 65% и 68% соответственно.

Развитие ГЛЖ и ремоделирование сосудов были связаны

как с традиционными (пол, возраст, АГ, дислипидемия),

так и с почечными факторами риска (анемия, нарушение

функции почек и фосфорно-кальциевого обмена). Выявле-

ны корреляции между наличием ГЛЖ и структурно-функ-

циональными изменениями сосудов. Таким образом, ре-

моделирование сердечно-сосудистой системы возникает

еще на додиализной стадии ХБП, имеет сложный генез и

может быть связано с высоким сердечно-сосудистым рис-

ком у этой категории больных.

Ключевые слова: хроническая болезнь почек (ХБП),

сердечно-сосудистое ремоделирование, гипертрофия лево-

го желудочка сердца (ГЛЖ), факторы риска

Поражения сердечно-сосудистой систе-

мы и хроническая болезнь почек (ХБП) широ-

ко распространены в популяции и часто сосу-

ществуют, приобретая характер эпидемии [5].

Это приводит к высокому риску сердечно-сосу-

дистых осложнений, смертности и увеличивает

стоимость лечения таких пациентов [12]. Еще в

1827 году Р. Брайт обратил внимание на то, что

у больных с терминальной стадией хроничес-

кой почечной недостаточности часто выявля-

ют гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) серд-

ца и утолщение стенок аорты. Впервые термин

«кардиоренальный» был использован в 1913 году

Руденко Т.Е.,Кутырина И.М.,Швецов М.Ю.


© Руденко Т.Е., Кутырина И.М., Швецов М.Ю., 2012

Кардиоренальные взаимоотношения на додиализной стадии хронической болезни почек

106

T. Lewis [19]. В дальнейшем он применялся в медицинской литера-

туре для описания различных проблем, связанных с сердцем и/или

артериальной системой и почками [1]. В 2008 году на конференции

Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) было сформулировано поня-

тие «кардиоренального синдрома» (КРС) как патофизиологического

состояния, при котором сочетание дисфункции сердца и почек усу-

губляет недостаточность каждого органа [26].

Показано, что риск сердечной смертности у больных ХБП в

10—20 раз выше, по сравнению с лицами того же пола и возрата, но

без поражения почек [6]. По мере снижения почечных функций про-

грессируют процессы ремоделирования сердечно-сосудистой систе-

мы, проявляющиеся развитием ГЛЖ и структурно-функциональны-

ми изменениями сосудистой стенки [30].

В связи с этим целью нашего исследования явилось изучение

частоты развития и факторов риска возникновения ГЛЖ и ремо-

делирования магистральных сосудов шеи и нижних конечностей у

больных на додиализной стадии ХБП.


Обследованы 95 пациентов (48 мужчин (51%) и 47 женщин (49%))

с хроническими диффузными заболеваниями почек, имеющие 2—

4 стадии ХБП, оценненные в соответствии с рекомендациями

Q/DOKI. Средний возраст больных был 46,7 лет (95% доверитель-

ные интервалы: 43,7—49,8). Из исследования были исключены паци-

енты, страдающие сахарным диабетом, системными заболеваниями,

имеющие клапанные пороки сердца и перенесшие инфаркт миокар-

да. Причинами развития ХПН в 66% случаев был хронический гло-

мерулонефрит, в 28% — хронические интерстициальные поражения

почек и в 6% — сосудистые нефропатии (гипертонический нефро-

ангиосклероз и ишемическая болезнь почек). Всем больным прове-

дено общеклиническое обследование с определением уровня гемо-

глобина, альбумина, холестерина, триглицеридов, концентраций в

крови мочевой кислоты, натрия, калия, кальция, фосфора. Уровень

креатинина крови в группе в среднем cоставлял 2,9 мг/дл (2,6—3,2).

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитанная по фор-

муле Cockroft-Gault — 37,7 мл/мин (33,9—41,4). Продолжительность

ХПН равнялась в среднем 2,7 лет (2,0—3,3). Артериальная гипертен-

зия (АГ) отмечена у 91 больного (96%), ее длительность составляла

10,7 лет (8,4—12,9). Среди обследованных 38 больных (40%) курили,

избыточный вес (ИМТ >25 кг/м2) — имели 57 человек (60%), гипер-

липидемию — 63 (66%), отягощенную наследственность по сердеч-

но-сосудистым заболеваниям — 51 (54%). Анемия (снижение уровня

гемоглобина (Нв) < 110 г/л у женщин детородного возраста и ≤ 120 г/л


107

у мужчин и женщин в менопаузе) выявлена у 32 больных (34%). На

момент обследования никто из больных не получал эритропоэтин.

Гиперфосфатемия (уровень фосфора >4,5 мг/дл) зарегистрирована у

43 больных (45%).

Специальные методы исследования включали:

1. — Эхокардиографическое исследование сердца [ЭХО — КГ],

которое было проведено 83 больным на аппарате Acuson 128 xp/10.

2. — Ультразвуковую допплерографию общих сонных и бедрен-

ных артерий, выполненную 37 больным на аппарате LOGIQ 400 cl,

(датчик 7,5 мГц).

Из 95 обследованных больных 25 пациентам проведены оба ис-

следования.

При помощи эхокардиографии определяли размеры всех камер

сердца, толщину задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ) и межже-

лудочковой перегородок (ТМЖП); конечный диастолический размер

(КДР) левого желудочка, сократительную способность миокарда, со-

стояние клапанного аппарата. Массу миокарда левого желудочка

рассчитывали по формуле Devereux и Reichek (1977): ММЛЖ = 1,04х

[(ТМЖП + ТЗСЛЖ + КДР)3-КДР]3 — 13,6; в граммах. Индекс мас-

сы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) определяли по формуле:

ИМММЛЖ = ММЛЖ/площадь поверхности тела, в г/м2 . Гипертрофию

миокарда левого желудочка диагностировали при ИММЛЖ > 134 г/м2

для мужчин и > 110 г/м2 для женщин.

При помощи УЗДГ определяли толщину комплекса интима-ме-

дия (ТИМ) артерий, эхогенность стенки сосудов, наличие атеро-

склеротических бляшек. Рассчитывали диаметр артерий, их жест-

кость и растяжимость (использовали коэффициент диаметрального

расширения сосуда (DC), показатель увеличения площади попереч-

ного сечения сосуда (СС) и модуль Юнга (Е)).

При статистической обработке протяженных показателей рас-

считывали среднее значение по группе и 95% доверительный ин-

тервал. Достоверность различий оценивали методом Mann-Whitney.

При сравнении частотных показателей для оценки достоверности

различий использовали критерий χ2 по Pearson. Достоверными счи-

тали различия при р < 0,05. Значения 0,05 ≤ р <0,1, расценивали как

наличие недостоверной тенденции. Для выявления факторов, неза-

висимым образом ассоциированных с изучаемым показателем, про-

водили множественный линейный регрессионный анализ.

Результаты исследования

Гипертрофия левого желудочка сердца диагностирована у 31 из

83 больных (37,3%). Отмечена зависимость между частотой выявле-

ния ГЛЖ и степенью снижения СКФ. Так, при СКФ более 60 мл/мин


108

частота ГЛЖ составляла 11%, при СКФ 30-60 мл/мин — 26% и при

СКФ менее 30 мл/мин — 63%.

В таблице 1 представлены факторы, влияющие на формирова-

ние ГЛЖ у больных на додиализной стадии ХБП. Среди них, поми-

мо «традиционных», — возраст, пол, артериальная гипертония, отя-

гощенная наследственность по ССЗ, — существенную роль играют

факторы, специфические для почечной недостаточности, — анемия,

креатинин и СКФ, фосфор и кальций.

Таблица 1

Сравнительная характеристика больных ХБП без гипертрофии левого желудочка сердца (ГЛЖ –) и с гипертрофией ЛЖ (ГЛЖ +).

ГЛЖ – ГЛЖ +

nСреднее

(доверит. интервалы)n

Среднее

(доверит. интервалы)

Пол, м/ж 52 62/48% 31 32%/68***

Возраст, лет 52 42,15 (38,42–45,88) 31 54,45 (50,23–58,68)****

Отягощенная на-следственн. по ССЗ

52 52% 31 75%*

АД сист., мм рт. ст. 51 130, 98 (127,61–134,36) 31 143,06 (138,63–147,50)***

АД диаст., мм рт. ст. 51 84,51 (81,97–87,05) 31 89,03 (85,88–92,19)**

АД пульсовое мм рт ст

51 46,08 (43,67–48,48) 31 53,70 (49,69–57,73)***

ОХС, мг/дл 35 223, 51 (201,00–246,00) 27 268,85 (239,85–297,85)**

Hb, г/л 52 131,69 (126,73–136,65) 31 114,51 (106,59–122,44)***

СОЭ, мм/ч 52 19,30 (15,4–23,3) 31 27,8 (25,6–30,0)***

Альбумин, г% 52 4,36 (4,24–4,48) 31 4,11 (3,90–4,32) *

Креатинин, мг% 52 2,48 (2,22–2,75) 31 3,60 (2,90–4,31) ***

СКФ Кокр, мл/мин 52 43,15(38,65–47,64) 31 28,43 (25,95–33,91)****

Фосфор, мг/дл 51 4,42 (4,16–4,68) 30 5,10 (4,52–5,66)*

Частотагиперфосфатемии

51 37% 30 60%**

Кальций, мг/дл 42 9,81 (9,62–10,00) 25 8,88 (8,34–9,42)***

ТИМ ОСА, мм 12 1,01 (0,91–1,12) 10 1,34 (1,06–1,61)**

ТИМ ОБА, мм 12 1,03 (0,92–1,14) 10 1,22 (1,08–1,36)**

*0,05 ≤р< 0,1; ** р < 0,05; *** р < 0,01; ****р < 0,001.


109

Нарушения структуры и функций артерий проявлялись увели-

чением толщины комплекса интима-медиа, усилением жесткости и

снижением их растяжимости (табл. 2).

Таблица 2

Величина ТИМ и изменения структуры общих сонныхи общих бедренных артерий у больных ХБП (n=37).

Сонные артерии Бедренные артерии

ТИМ средняя, мм 1,17 (1,08–1,27) 1,14 (1,07–1,21)

Увеличение ТИМ > 0,9 мм 65% 68%

Частота выявления кальциноза сосудов

11% 27%

Частота выявленияатеросклеротических бляшек

22% 24%

Из «почечных» факторов риска в изменении структуры и функ-

ции ОСА и ОБА существенную роль играли креатинин крови и вы-

раженность анемии (табл. 3).

Таблица 3

Корреляции ТИМ с факторами риска ремоделирования артерийу больных ХБП

ТИМ ОСА ТИМ ОБА

Возраст r=0,39** r=0,33**

ИМТ r=0,42** r=0,45***

Мужской пол r=0,38 ** н.д.

Курение r=0,33** н.д.

Отяг. наследств. по ССЗ r=0,32* r=0,48 ***

АД систолическое н.д. r=0,38**

АД пульсовое н.д. r=0,32*

ТГ н.д. r=0,40**

ОХС r=0,34** r=0,33**

Креатинин н.д. r=0,34**

Анемия н.д. r=0,33**

ТМЖП r=0,61*** r=0, 43**

ТЗСЛЖ r=0,55*** r=0,54***

ИММЛЖ r=0,65*** r=0,51**

*0,05 ≤р < 0,1; ** р < 0,05; *** р < 0,01; ****р < 0,001.


110

При многофакторном линейном регрессионном анализе незави-

симыми факторами увеличения ТИМ ОСА были индекс массы те-

ла (β=0,44; р=0,008) и скорость клубочковой фильтрации (β= –0,49;

р=0,008), для бедренных — также индекс массы тела (β=0,49;

р=0,007) и уровень креатинина сыворотки (β=0,40; р=0,007). Выяв-

лена тесная связь ТИМ ОСА и ОБА с ИММЛЖ и толщиной стенок

миокарда, а также обратная зависимость между толщиной задней

стенки левого желудочка сердца и растяжимостью сонных артерий

и прямая с модулем эластичности (табл. 3, 4). Наличие атероскле-

ротических бляшек в сонных артериях прямо коррелировало с уве-

личением толщины задней стенки ЛЖ (р < 0,05).

Таблица 4

Связь показателей жесткости сосудистой стенкис толщиной задней стенки левого желудочка у больных ХБП.

ТЗСЛЖ

DC ОСА r=–0,42**

СС ОСА r=–0,39**

Е ОСА r=0,46**

*0,05 ≤р< 0,1; ** р < 0,05; *** р < 0,01; ****р < 0,001.


В настоящем исследовании частота развития ГЛЖ при 2-4 стади-

ях ХБП диагностирована у 31 из 83 больных (37,3%). По мере сниже-

ния СКФ частота ГЛЖ увеличивалась. Снижение СКФ с 60 мл/мин

до значений менее 30 мл/мин сопровождалось почти 6-ти-кратным

увеличением частоты ГЛЖ — 11% и 63% соответственно. Наши дан-

ные согласуются с результатами других исследований о распростра-

ненности ГЛЖ, так, при клиренсе креатинина менее 24 мл/мин она

отмечается в 45% случаев, а у больных, начинающих заместитель-

ную почечную терапию (ЗПТ), составляет у 70—80% [10, 17]. В то же

время в общей популяции ее частота не превышает 20% [14].

При изучении кардиоренального синдрома обращено внимание,

что нарушение функции почек (снижение СКФ менее 60 мл/мин)

было ассоциировано с прогрессирующим усилением сердечно-сосу-

дистого риска [35]. Такой «дозозависимый» эффект связан, с одной

стороны, с сочетанным влиянием традиционных и усилением воз-

действия почечных факторов риска по мере прогрессирования по-

чечной недостаточности, с другой стороны, с ограничением терапев-


111

тических вмешательств при ХБП, так называемый терапевтический

«нигилизм» [26, 28, 35].

В нашей работе показано, что среди традиционных факторов

риска на развитие ГЛЖ оказывали влияние АГ и дислипидемия.

На начальных стадиях нарушения почечных функций повышенное

систолическое АД рассматривается как независимый предиктор ги-

пертрофии ЛЖ [33]. Так, на каждые 5 мм повышения систоличес-

кого АД коэфициент развития и прогрессирования ГЛЖ составля-

ет 1.1 [17].

Одновременно отмечено влияние почечных факторов риска (ане-

мия, гиперкреатинемия, нарушение фосфорно-кальциевого метабо-

лизма) на наличие ГЛЖ в нашем исследовании. По данным A. Levin

снижение уровня гемоглобина на 0,5 г/дл ассоциировано с повышени-

ем частоты развития ГЛЖ в 1,3 раза в додиализном периоде [18]. На-

личие анемии в течение первого года ЗПТ также было ассоциировано

с высокой частотой ГЛЖ (10 г/м2 на 1,0 г/л снижение гемоглобина) [9].

В нашем исследовании на развитие ГЛЖ при ХБП оказыва-

ло влияние нарушение фосфорно-кальциевого обмена, в частности

гиперфосфатемия, обусловленная дефицитом активной формы ви-

тамина Д3 и вторичным гиперпаратиреозом, вызывающая кардио-

токсический эффект, развитие фиброза миокарда и кальцификацию

сосудов, в том числе и интрамуральных коронарных артерий [2]. Ги-

перфосфатемия через изменения системного сосудистого сопротив-

ления или изменения фенотипа гладкомышечных клеток миокарда

может способствовать развитию ГЛЖ. Последствия нарушений фос-

форно-кальциевого метаболизма проявляются повышением АД, уве-

личением массы левого желудочка сердца (ЛЖ), сердечного индекса,

развитием диастолической дисфункции ЛЖ [2].

Доказано, что ГЛЖ — прогностически неблагоприятный фак-

тор, т. к. через ряд метаболических, функциональных и структурных

изменений повышает риск развития инфаркта миокарда, сердечной

недостаточности, аритмии и внезапной смерти [7, 24].

Причины ремоделирования крупных сосудов при уремии изу-

чены недостаточно. В сосудистом русле уменьшается содержание

эластических волокон и увеличивается содержание коллагена, про-

исходит интенсивная кальцификация сосудистой стенки с повыше-

нием ее жесткости [20]. В развитии ремоделирования сосудов при

ХПН могут играть роль дисфункция эндотелия, возникающая под

воздействием гемодинамических перегрузок, синдром хронического

воспаления, оксидативный стресс, уремические токсины, гиперво-

лемия [11, 25, 34].

Доклиническая стадия атеросклероза (увеличение ТИМ более

0,9 мм), диагностируемая при использовании ультрасонографии об-


112

щих сонных и бедренных артерий, выявлена более чем у 2/3 боль-

ных ХПН в нашем исследовании. Полученные корреляции показы-

вают, что увеличение ТИМ было связано со многими факторами — с

возрастом, мужским полом, наличием АГ, нарушением липидного

обмена, повышением массы тела, курением, отягощенной наслед ст-

венностью по сердечно-сосудистым заболеваниям. Все перечислен-

ные факторы являются общими факторами риска развития сердеч-

но-сосудистых осложнений. В нашем исследовании связь изменений

сосудов с «почечными» факторами риска выявлена для бедренных

артерий. При многофакторном регрессионном анализе независимы-

ми факторами увеличения ТИМ сонных артерий были индекс мас-

сы тела и скорость клубочковой фильтрации; для бедренных — так-

же индекс массы тела и креатинин сыворотки крови.

Связь между увеличением ТИМ и «традиционными» факторами

риска достоверно доказана в большом числе исследований, в частнос-

ти в ARIC Study, CAFES-CAVE Study [6, 3]. В ряде работ также обна-

ружены корреляции между увеличением комплекса интима-медия со-

судов и статусом ХПН, как у больных в консервативной стадии ХПН,

так и получающих лечение хроническим гемодиализом [15, 27, 31].

Различий по толщине артериальной стенки, распространенности ате-

росклеротических бляшек и факторам риска атеросклероза у больных

на додиализной стадии ХПН и у больных, получающих лечение про-

граммным гемодиализом, выявлено не было [13, 15, 31]. Сама про-

цедура гемодиализа не оказывала влияния на увеличение ТИМ. Это

позволило сделать вывод о том, что процессы атерогенеза начинаются

на ранних стадиях ХБП и что уремия per se и/или связанные с ней

метаболические нарушения могут ускорять его при ХБП [20].

В нашей работе атеросклеротические бляшки были выявлены в

22% случаев в сонных и в 24% — в бедренных артериях. По данным

London GM. с соавт., у 50-летних больных в терминальной стадии

почечной недостаточности атеросклеротические бляшки в сонных

артериях выявляются в 50—60% случаях, тогда как в общей популя-

ции, сопоставимой по полу, возрасту и уровню АД, они обнаружи-

ваются только у 12—20% лиц [23]. В ряде работ также было показа-

но, что у больных, получающих ЗПТ, атеросклеротические бляшки

встречаются значительно чаще, чем в группах сравнения у лиц без

заболевания почек [29, 36]. Кроме того, у больных, находящихся на

гемодиализе, наличие атеросклеротических бляшек в сонных арте-

риях наряду с артериальной гипертонией и кальцификацией коро-

нарных сосудов было ассоциировано с развитием ГЛЖ [37].

Заслуживают особого внимания взаимоотношения между струк-

турно-функциональными изменениями сосудов и развитием ГЛЖ

при ХБП. Выявлена связь увеличения толщины сосудистой стен-


113

ки в обоих сосудистых бассейнах и снижением ее растяжимости в

ОСА со структурными изменениями миокарда, что позволяет под-

твердить вклад сосудистого звена в развитие ГЛЖ. Усиление жест-

кости аорты у больных с нарушением функции почек приводит к

увеличению постнагрузки на левый желудочек с последующей его

гипертрофией и нарушением субэндокардиальной перфузии. Повы-

шенная артериальная жесткость и ускоренная волна отражения рас-

сматриваются в настоящее время как самостоятельные независимые

предикторы сердечно-сосудистой смертности, как в общей популя-

ции, так и у больных ХБП [16, 4, 32]. J. Blacher у больных, полу-

чающих терапию гемодиализом, показал, что повышение модуля

эластичности общих сонных артерий и наличие сосудистой каль-

цификации были независимыми предикторами сердечно-сосудис-

той смертности при ТХПН [4]. London G. продемонстрировал, что

у больных, леченных гемодиализом, регресс массы левого желудоч-

ка сердца на 10% снижал риск сердечно-сосудистой смертности на

28%. Предикторами этого были эффективный контроль систоличес-

кого АД, снижение скорости пульсовой волны в аорте и повышение

уровня гемоглобина [21].

О существовании параллелизма структурных изменений сердца

и сосудов свидетельствуют данные у реципиентов почечного транс-

плантата. Так, через 40 месяцев после операции отмечалось умень-

шение выраженности ТИМ ОСА и отношения стенка/просвет со-

суда, а также уменьшение ТЗСЛЖ и ИММЛЖ [8]. У больных с

терминальной стадией ХБП выявляют достоверные корреляции

между диаметром левого желудочка в диастолу и диаметром сонных

артерий, толщиной комплекса интима-медия ОСА и/или толщиной

стенок ЛЖ и/или его массой [22].

Таким образом, ремоделирование сердечно-сосудистой систе-

мы при ХБП возникает рано: формируется ГЛЖ, повышается жест-

кость/снижается растяжимость сосудов; увеличивается толщина

комплекса интима-медия и изменяется ее структура. Эти процессы

сопряжены с влиянием, как традиционных факторов риска, так и

с факторами, связанными с нарушением почечных функций (креа-

тининемия, снижение СКФ, анемия, нарушение фосфорно-кальци-

евого метаболизма). В нашем исследовании выявлена связь между

увеличением ТИМ и структурными изменениями сердца, что дока-

зывает роль крупных артерий в развитии ГЛЖ, и частично может

быть связано с высоким сердечно-сосудистым риском у этой кате-

гории больных. Дальнейшее изучение факторов риска, механизмов

развития и прогрессирования кардиоренального синдрома позволит

сформировать комплекс превентивных и лечебных мероприятий у

больных с нарушением функции почек.


114


1. Мухин Н.А., Моисеев В.С. Кардиоренальные соотношения и риск сердечно-

сосудистых заболеваний. Вестник РАМН 2003; 11: 50—55.

2. Асhinger SG., Ayus JC. Left ventricular hypertrophy is hyperphoshatemia among

dialysis patients a risk factor? J Am Soc Nephrol. 2006; 17: S255—S261.

3. Belcaro G., Nicolaides A.N., Ramaswami G., et al. Carotid and femoral ultrasound

morphology screening and cardiovascular events in low risk subjects: a 10-year

follow — up study (the CAFES — CAVE study). Atherosclerosis 2001;156: 379—

387.

4. Blacher J., Pannier B., Guerin AP., et al. Carotid arterial stiffness as a predictor

of cardiovascular and all-cause mortality in end-stage renal disease. Hypertension

1998; 32:570—574.

5. Bock S., Gottlieb S. Cardiorenal Syndrome. New perspectives. Circulation 2010;

121: 2592—2600.

6. Burke G.L., Evans GW, Riley WA et al. Arterial wall thickness is associated with

prevalent cardiovascular disease in middle-aged adults. ARIC Study. Stroke 1995;

26: 386—391.

7. Collins А. J. Impact of congestive heart failure and other cardiac diseases on pa-

tients outcomes. Kidney Int. 2002; 62: 53—57.

8. De Lima J. J. G., Ianhez M. L. E., Kopel L., et al. Long — term impact of re-

nal transplantation on carotid artery properties and on ventricular hypertrophy in

end — stage renal failure patients. Nephrol Dial Transplant 2002;17:645—651.

9. Foley RN., Parfrey PS., Sarnak M.J. Clinical epidemiology of cardiovascular dis-

ease in chronic renal disease. Am J Kidney Dis. 1998; 32: S112—S119.

10. Glassok RJ., Pecoita-Filho R., Barberato SH. Left ventricular mass in chronic kid-

ney disease and ESRD. CJASN. 2009;4: S79—91.

11. Galle J. Oxidative stress in chronic renal failure. Nephrol. Dial. Transplant.

2001;16: 2135—2137.

12. Herzog C., Asinger R., Berger A., et al. Cardiovascular disease in chronic kidney

disease. A clinical update from kidney disease: improving global outcomes. Kid-

ney Int. 2011;80:572—586.

13. Hojs R., Hojs — Fabjan T., Pecovnic Ballon B. Atherosclerosis in patients with

end-stage renal failure prior to initiation of hemodialysis. Nephrol. Dial. Trans-

plant. 2001; 16: A104 (Abstract).

14. Kannel W.B., Cobb J. Left ventricular hypertrophy and mortality-results from the

Framingham study. Cardiology 1992; 81: 291—298.

15. Kawagishi T., Nishizawa Y., Konishi T., et al. High —resolution B-mode ultraso-

nography in evaluation of atherosclerosis in uremia. Kidney Int. 1995; 48: 820—

826.

16. Laurnet S., Boutouyrie P., Asmar R., et al. Aortic stiffness is an independent pre-

dictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients. Hyper-

tension 2001; 37:1236—1241.


115

17. Levin A., Singer J., Thompson R. et al. Prevalent left ventricular hypertrophy in the

predialysis population: Identifying opportunities for intervention. Am. J. Kidney

Dis. 1996; 27:347—354.

18. Levin A., Singer J., Thompson CR., et al. Left ventricular mass increase in early re-

nal disease: Impact of decline in hemoglobine. Am. J. Kidney Dis. 1999; 1: 125—

134.

19. Lewis T. Paroxysmal dyspnoea in cardiorenal patients: with particular reference to

“cardiac” and “uremic” asthma. Br Med J 1913; 29: 1417—1420.

20. London G. M., Marchais S. J., Guerin A. P., Metivier F., Adda H. Arterial struc-

ture and function in end — stage renal disease. Nephrol. Dial. Transplant.

2002;17:1713—1724.

21. London GM., Pannier B., Guerin AP., et al. Alterations of left ventricular hypertro-

phy in and survival of patients receiving hemodialysis: follow-up of an interven-

tional study. J Am Soc Nephrol. 2001; 12:2759—2767.

22. London G.M., Guerin AP., Marchals SJ., et al. Cardiac and arterial interaction in

end-stage renal disease . Kidney Int. 1996; 50: 600—608.

23. London G.M., Drueke T.B. Atherosclerosis and arteriosclerosis in chronic renal

failure. Kidney Int. 1997 ; 51: 1678—1695.

24. Lorell BH., Carabello BA. Left ventricular hypertrophy: pathogenesis, detection

and prognosis. Circulation 2000; 102: 470—479.

25. Рannier B., Guerin A. P., Marchails S. J., Metivier F., Safar M. E., London G. M.

Postischemic vasodilatation, endothelial activation, and cardiovascular remodeling

in end-stage renal disease. Kidney Int. 2000; 57:1091—1099.

26. Ronco C., McCullough P., Anker S., et al. Cardio-renal syndromes: report from the

consensus conference of Acute Dialysis Quality Initiative. European Heart Jour-

nal 2010; 31:703—711.

27. Rossi A., Bonfante L., Giarcomini A., et al. Carotid artery lesions in patients

with non-diabetic chronic renal failure. Am. J. of Kidney Dis. 1996; 27(1):

58—66.

28. Sarnak M., Lewey A. Cardiovascular disease and chronic renal disease: a new par-

adigm. Am J Kidney Dis. 2000; 34: S117—S131.

29. Savage T., Clarke A.L., Gilles M., et al. Calcified plaques is common in the carotid

and femoral arteries of dialysis patients without clinical vascular disease. Nephrol.

Dial. Transplant. 1998;13:2004—2012.

30. Schiffrin L., Lipman M., Mann J. Chronic kidney disease. Effects on cardiovascu-

lar system. Circulation. 2007; 116: 85—97.

31. Shoji T., Emoto M., Tabata T., et al. Advanced atherosclerosis in predialysis pa-

tients with chronic renal failure. Kidney Int. 2002; 61:2187—2192.

32. Shoji T., Emoto M., Shinohara K. et al. Diabetes millitus, aortic stiffness, and car-

diovascular mortality in end-stage renal disease. J. Am. Soc. Nephrol. 2001; 12:

2117—2124.

33. Thuraisigham RC., Tucker B., Lipkin GW., et al. Left ventricular hypertrophy in

early renal failure. Nephrol. Dial. Transplant. 1994;7:859—860.


116

34. Vanholder R., Glorieux G., Lameire N. Uraemic toxins and cardiovascular disease.

Nephrol. Dial. Transplant. 2003;18: 463—466.

35. Vanholder R., Massy Z., Argiles A., et al. Chronic kidney disease as cause of car-

diovascular morbidity and mortality. Nephrol Dialysis Transplant. 2005; 20:

1048—1056.

36. Yildis А., Tepe S., Oflaz H., et al. Carotid atherosclerosis is a predictor of coro-

nary calcification in chronic haemodialysis patients. Nephrol. Dial. Transplant.

2004;19:885—891.

37. Yildis А., Memisogli E., Oflaz H., et al. Atherosclerosis and vascular calcification

are independent predictors of left ventricular hypertrophy in chronic haemodial-

ysis patients. Nephrol. Dial. Transplant. 2005; 20:760—767.

117

Оценка вазомоторной функцииэндотелия и жесткости артериальной стенки у больных сахарным диабетом

1 типа на разных стадияхдиабетической нефропатии

Целью работы явилась оценка показателей жесткости

сосудистой стенки и эндотелиальной функции у пациен-

тов с сахарным диабетом 1 типа (СД1) на разных стадиях

диабетической нефропатии и без нее.

Обследовано 93 больных СД1 в возрасте от 18 до 40 лет

с длительностью заболевания более 5 лет. Критерием фор-

мирования групп являлась стадия диабетической нефро-

патии. Контрольную группу составили 23 здоровых чело-

века. У всех обследованных проведен контурный анализ

пульсовой волны с расчетом индекса жесткости (SI) и ин-

декса отражения (RI), проведена проба с реактивной ги-

перемией, оценена толщина интима-медиа (ТИМ).

Установлено, что показатель жесткости аорты, а так

же ТИМ были достоверно выше во всех группах пациен-

тов с ДН по сравнению со здоровыми. При сравнении па-

циентов с СД1 без ДН с группой контроля достоверных

отличий показателя SI выявлено не было. В группах па-

циентов увеличение значения SI практически не зависело

от наличия артериальной гипертонии. При анализе зна-

чений RI статистически значимых зависимостей не обна-

ружено. При проведении теста с реактивной гиперемией

было выявлено снижение прироста амплитуды сигна-

ла у значительного количества пациентов (признак эндо-

телиальной дисфункции), что наблюдалось даже в груп-

пе пациентов, не имеющих клинических и лабораторных

признаков поражения почек. Однако, наряду со сниже-

нием данного показателя, у большого количества паци-

ентов наблюдались парадоксально высокие его значения,

что может свидетельствовать о высоком уровне базально-

го оксида азота.

Заключение. Увеличение показателя жесткости аор-

ты, по мере прогрессирования ДН может являться ран-

ним маркером макрососудистых поражений даже у паци-

ентов без артериальной гипертонии. Снижение прироста

амплитуды постокклюзионного сигнала в группе паци-

ентов, не имеющих признаков поражения почек, сви-

детельствует о наличии дисфункции эндотелия еще на

доклиническом этапе диабетической нефропатии. Пара-

Кособян Е.П.,Ярек-Мартынова И.Р.,

Парфёнов А.С.,Шестакова М.В.


© Кособян Е.П., Ярек-Мартынова И.Р., Шестакова М.В. и др., 2012

Parfenov.AS

Highlight

118

доксально высокий прирост амплитуды сигнала может свидетельст вовать о на-

личии чрезмерно высокого базального уровня оксида азота, что является мар-

кером воспаления, фактором высокого риска прогрессирования ангиопатий и

фиброза.

Ключевые слова: эндотелиальная дисфункция, оксид азота, ригидность артери-

альной стенки, сахарный диабет 1 типа, диабетическая нефропатия.

Диабетическая нефропатия (ДН) является ос новной причиной

роста доли пациентов с хронической болезнью почек, нуждающих-

ся в гемо- и перитонеальном диализе [1]. ДН приводит к инвалиди-

зации и смертности па циентов с СД 1 типа (СД1), представляющих

молодой контингент населения.

Имеется большое число клинических и экспериментальных ис-

следований, доказывающих участие нарушений эндотелия и элас-

тичных свойств артерий в развитии сосудистых осложнений диабе-

та [2, 3, 4, 5]. В связи с этим, при изучении механизмов развития

ДН все больше внимания уделяется изучению артериальной стенки,

включающее оценку состояния эндотелиального слоя и жесткость

артерий. При этом особая роль отводится дисфункции эндотелия.

Увеличение жесткости артериальной стенки у больных диабетом

связывают с процессом гликирования эластиновых волокон, вхо-

дящих в ее состав. Дисфункция эндотелия, увеличение толщины

интима-медиа (ТИМ) ведет к развитию и прогрессированию атеро-

склероза. При увеличении жесткости артерий снижается способ-

ность сглаживать пульсации давления в системе микроциркуляции

почек, что приводит к нарушению функционирования капилляров

почки и способствует структурным изменениям почечных клубоч-

ков. Такие изменения играют важнейшую роль в инициации и про-

грессировании почечной патологии у пациентов с СД1 [6].

Состояние вазорегулирующей функции эндотелия оценивает-

ся различными методами. Одним из неинвазивных методов оцен-

ки эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) является ангиофо-

топлетизмография. В основе метода лежит окклюзионная проба,

приводящая к развитию реактивной гиперемии в артериях, находя-

щихся дистальнее места расположения окклюзионной манжеты [7].

В результате увеличения напряжения сдвига на поверхности эндо-

телиального слоя происходит выработка оксида азота, что сопро-

вождается увеличением диаметра артерий и снижением их тонуса.

Снижение тонуса артерий приводит к увеличению растяжимости

артериальной стенки и сопровождается увеличением амплитуды фо-

топлетизмографического сигнала.

Целью нашей работы явилась оценка показателей жесткости со-

судистой стенки и эндотелиальной функции у пациентов с СД1 на

разных стадиях ДН и без нее.

Оценка вазомоторной функции эндотелия и жесткости артериальной стенкиу больных сахарным диабетом 1 типа на разных стадиях диабетической нефропатии

119


В исследование было включено 116 человек. Среди обследован-

ных: 93 — больные с СД1 и 23 человека группы контроля (здоро-

вые добровольцы). Группу пациентов с СД1 составляли больные в

возрасте от 18 до 40 лет (45 мужчин и 48 женщин, средний возраст

28,13 ± 5,56 лет), с длительностью заболевания более 5 лет. У 38 из

них отмечалась артериальная гипертония. Критериями исключения

были: терминальная почечная недостаточность, лечение диализом,

наличие тяжелой сопутствующей патологии, системных сосудистых

заболеваний, ожирение. Все больные находились на стационарном

лечении в Эндокринологическом Научном Центре Росмедтехнологий

в период 2009—2011 гг. Основным критерием формирования групп

больных СД1 являлось наличие ДН. У 47 (50,5%) пациентов наблю-

далась нормоальбуминурия (НАУ), у 15 (16,2%) — микроальбумину-

рия (МАУ), у 14 (15%) — протеинурия (ПУ), у 17 (18,3%) — хрони-

ческая почечная недостаточность (ХПН). У 68 человек наблюдалась

диабетическая ретинопатия (ДР). У 34 (50%) — непролиферативная

ДР, у 10 (14,7%) — препролиферативная ДР, у 24 (35,3%) — проли-

феративная стадия ДР. Диабетическая полинейропатия выявлена у

61 обследованного, из них у 23% имелся синдром диабетической сто-

пы. Измерение ТИМ было проведено у 50 больных с СД1. Из них —

18 (36,0%) пациентов с НАУ, 10 (20,0%) — с МАУ, у 10 (20,0%) — с ПУ,

у 12 (24,0%) — с ХПН. Группа контроля состояла из 23 здоровых че-

ловек, 18 женщин и 5 мужчин, средний возраст которых составлял

25 + 2,2 лет.

Исследование включало в себя оценку контурного анализа пуль-

совой волны, и проведение пробы с реактивной гиперемией на ап-

парате «Ангиоскан» (Россия); а так же измерение ТИМ на аппарате

«Philips IE 33» (США) с использованием линейного датчика L 11-3

в В-режиме. Статистическая обработка данных проводилась с ис-

пользованием пакета программы SPSS 17.0 for Windows (SPSS Inc.,

2008). Проверку параметров на нормальность распределения прово-

дили по Колмагорову-Смирнову. Полученные данные представле-

ны в виде средних значений (М) ± стандартное отклонение (SD).

Достоверность различий оценивали с помощью методов непарамет-

рической статистики: U-теста Манна-Уитни для двух независимых

выборок. Значимость различий между группами для частотных по-

казателей оценивали с помощью критерия хи-квадрат. Статистичес-

кую значимость определяли с помощью двустороннего сравнения,

достоверными считали показатели при р < 0,05.

У всех пациентов до включения в исследование было получено

информированное согласие.


120

Протокол исследования

Для выполнения окклюзии на плечо испытуемого накладыва-

лась стандартная манжета сфигмоманометра, которая надувалась

до давления, превышающего систолическое на 50 мм. рт. ст. Дли-

тельность окклюзии составляла 5 мин., после чего давление в ман-

жете быстро стравливалось, что приводило к кратковременному

повышению скорости кровотока в плечевой артерии. Повышение

скорости кровотока, в свою очередь, приводит к увеличению на-

пряжения сдвига на поверхности эндотелиального слоя. Механоре-

цепторы эндотелиальных клеток способствуют активации синтеза

оксида азота из L-аргинина с помощью фермента эндотелиальной

NO-синтазы. Синтезированный оксид азота, действуя на гладкие

мышцы стенки артерий, приводит к снижению их тонуса, а следо-

вательно, увеличивает амплитуду сигнала. Для регистрации этого

эффекта проводилось мониторирование сигнала в течение 90 сек.

Результат теста оценивался по приросту диаметра плечевой арте-

рии после окклюзии.

В ходе исследования проводилась оценка репрезентативной кри-

вой пульсовой волны объема, зарегистрированная с рабочей руки;

был расчитан индекс жесткости (SI), для чего рост испытуемого в

метрах делился на время между прямой и отраженной волной, в се-

кундах. Величина индекса жесткости определяется, в первую оче-

редь, ригидностью аорты.

Проведен расчет индекса отражения (RI), который свидетель-

ствует о тонусе мелких резистивных артерий. Для его вычисления

амплитуда отраженной волны была разделена на величину ампли-

туды прямой волны, и полученное число умножалось на 100%. Гра-

фик окклюзионной пробы анализировался с расчетом процента при-

роста амплитуды сигнала (ПАС).

В норме, когда эндотелиальные клетки в состоянии вырабаты-

вать оксид азота, наблюдается увеличение прироста амплитуды сиг-

нала после окклюзии в 1,5—2 раза.

Измерение ТИМ проводилось после стандартного обследова-

ния задней стенки левой общей сонной артерии (ОСА), отступив

проксимальнее на 1 см от бифуркации. Окончательный ее размер

был рассчитан как среднее арифметическое значение трех последо-

вательных измерений.

Результаты

Клинико-лабораторная характеристика обследованных групп

представлена в таблице 1.


121

Таблица 1

Клиническая характеристика обследованных больных СД1

ПоказательНАУ (n=47)

Группа 1

МАУ (n=15)

Группа 2

ПУ (n=14)

Группа 3

ХПН (n=17)

Группа 4р

Возраст,годы

26,8±5,9 27,5±5,4 29,6±3,6 31,5±3,8 р 1-3

= 0,04р

1-4 = 0,03

р 2-3

= 0,03

Пол МужЖен

1829

85

93

610

р >0,05

Длитель-ность СД,

годы

14,9±5,6 17,3±6,2 20,0±3,8 21,4±4,9 р 1-3

= 0,021р

1-4 = 0,043

р 2-3

= 0,023р

2-4 = 0,036

Среднее АД (САД),

мм.рт.ст

91,4±7,5 92,0±5,8 95,0±2,5 91,4±8,0 р >0,05

Общий ХС, ммоль/л

4,9±1,2 5,7±3,2 5,9±0,1 5,4±1,4 р 1-4

= 0,03

ЛПНП, ммоль/л

2,9±1,2 3,2±1,3 3,5±0,6 3,2±1,1 р >0,05

ЛПВП, ммоль/л

1,5±0,4 1,4±0,3 1,2±0,3 1,3±0,2 р >0,05

ТГ, ммоль/л 1,1±0,6 2,2±4,5 2,5±1,2 1,6±0,5 р 1-2

= 0,045р

1-3 = 0,016

р 1-4

= 0,023

Креатинин, мкмоль/л

71,1±16,0 74,3±20,8 102,0±20,8 143,3±50,8 р 1-3

= 0,042р

1-4 = 0,048

р 2-3

= 0,013р

2-4 = 0,025

р 3-4

= 0,022

СКФ(MDRD), мл/мин

105,3±17,4 106,3±26,0 66,8±3,9 50±17,3 р 1-3

= 0,036р

1-4 = 0,043

р 2-3

= 0,035р

2-4 = 0,041

р 3-4

= 0,03

HbA1c, % 8,9±1,9 9,4±2,2 9,9±1,5 9,7±1,8 р 1-2

= 0,036

Данные, полученные при контурном анализе пульсовой волны,

представлены в таблице 2.


122

Таблица 2

Показатели RI и SI в группах больных СД1

Показа-тель

Здоровые (n=23)

Группа 1

НАУ(n=47)

Группа 2

МАУ (n=13)

Группа 3

ПУ(n= 12)

Группа 4

ХПН (n=16)

Группа 5р

SI (м/с) 8,3±1,3 9,0±2,1 9,7±2,1 11,2±2,8 9,8±1,8 р1-3

=0,03 р

1-4<0,001

р1-5

<0,001р

2-4=0,034

р2-5

=0,04

RI (%) 67,0±10,7 61,4±21 59,2±16 65,8±15 62,8±21,5 р >0,05

При проведении контурного анализа пульсовой волны показа-

тель жесткости аорты был достоверно выше во всех группах паци-

ентов с ДН по сравнению со здоровыми испытуемыми. Однако, при

сравнении пациентов с СД1 без ДН с группой контроля, достовер-

ных отличий показателя SI выявлено не было. Необходимо отметить

тот факт, что увеличение значения SI практически не зависело от

наличия артериальной гипертонии в группах пациентов.

При анализе значений RI статистически значимых зависимос-

тей не обнаружено.

Мы установили, что в группах обследованных больных ТИМ

увеличивалась по мере прогрессирования нефропатии (таблица 3).

Таблица 3

Толщина интима-медиа у больных СД1

Показа-тель

Здоровые (n=23)

Группа 1

НАУ(n=18)

Группа 2

МАУ(n=10)

Группа 3

ПУ(n=10 )

Группа 4

ХПН(n=12)

Группа 5р

ТИМ 0,047± 0,008

0,056 ±0,006

0,058± 0,009

0,068± 0,008

0,069± 0,001

р1-2

=0,002р

1-3=0,012

р1-4

<0,001р

1-5<0,001

р2-3

>0,05р

2-4 <0,001

р2-5

=0,006р

3-4=0,036

р3-5

>0,05р

4-5>0,05

При проведении корреляционного анализа отмечается положи-

тельная связь между показателями SI и ТИМ (r = 0,296, р = 0,048).

При анализе данных теста с реактивной гиперемией нами выяв-

лено снижение ПАС у значительного количества пациентов, что яв-


123

ляется признаком эндотелиальной дисфункции, и наблюдается даже

в группе пациентов, не имеющих клинических и лабораторных при-

знаков поражения почек. Однако, наряду со снижением данного по-

казателя, у большого количества пациентов наблюдаются парадок-

сально высокие его значения (более чем в 2 раза) (рисунок 1).

45

38

17

3130 31

16

31

25

31

67

38

0

НАУ МАУ ПУ ХПН

Пр

оц

ен

т %

Стадия ДН

ПАС <1,5

1,5<=ПАС<=2,0

ПАС >2,0

Рисунок 1. Постокклюзионный прирост амплитуды сигнала у пациентов с СД1

Выявлена сильная положительная корреляционнойая связь меж-

ду переменными ДН и ПАС (r = 0,99, р = 0,001). Причем у пациен-

тов с НАУ и на стадии МАУ преобладало снижение ПАС, а у паци-

ентов с более тяжелым поражением почек — увеличение ПАС.

При анализе значений показателя ПАС, превышающего целе-

вые значения, не выявлено статистически значимых зависимостей

от возраста и пола. По мере увеличения длительности заболевания

отмечалось нарастание частоты выявления парадоксально высоких

цифр ПАС.


В большинстве проведенных ранее исследований [8, 9, 10] оцен-

ка эндотелиальной функции проводилась у пациентов с СД 2 типа

(СД2), пожилого возраста, имеющих различную сопутствующую па-

тологию. В этих работах при оценке ЭЗВД в пробе с реактивной ги-

перемией отмечалось снижение ПАС по мере развития и прогресси-

рования сосудистых осложнений СД. Нами была поставлена задача

изучить состояние эндотелия и ТИМ у пациентов с СД1 молодо-

го возраста, без сопутствующей (не относящейся к СД) сосудистой

патологии и дополнительных факторов риска ССЗ. В нашем иссле-


124

довании выявлено увеличение индекса жесткости аорты и ТИМ по

мере прогрессирования диабетической нефропатии. Т. о. показан

системный характер поражения сосудистой сети и ее ремоделирова-

ния. Снижение амплитуды сигнала является общеизвестным при-

знаком эндотелиальной дисфункции (недостаточной выработки ок-

сида азота эндотелиальными клетками вследствие их повреждения).

Подтверждение этому факту мы нашли и в нашей работе. Однако

наряду со снижением ПАС, у многих пациентов с наличием микро-

сосудистых осложнений мы наблюдали его парадоксальное увели-

чение (больше, чем в 2 раза). И чем более выраженными были ос-

ложнения, тем чаще увеличение ПАС преобладало над снижением.

Наиболее высокие показатели отмечались нами у пациентов с на-

иболее выраженными нарушениями функции почек, что могло сви-

детельствовать о повышенном содержании NO в крови у данной ка-

тегории больных.

Выработка эндотелиального NO происходит в результате дей-

ствия эндотелиальной NO синтазы (еNOS) и напрямую зависит от

сохранности эндотелия. Снижение продукции NO говорит о пов-

реждении эндотелиального слоя, что приводит к развитию и про-

грессированию ангиопатий. Однако большой интерес представля-

ет тот факт, что в ответ на действие многих патогенных стимулов,

провоспалительных факторов, напротив, обнаруживается избыточ-

ная секреция NO, связанная с действием индуцибельной синтазы

оксида азота (iNOS). Это стимулирует выделение оксида азота на

протяжении многих часов и дней в больших количествах, повышая

уровень NO в несколько раз [11]. Гиперпродукция NO, в свою оче-

редь, обладает цитотоксическим и цитостатическим действием, при-

водит к чрезмерной вазодилятации и повреждению тканей. Повы-

шение экспрессии iNOS обнаруживается и при атеросклеротическом

поражении сосудов, что было показано в работе L. D. K. Buttery и

соавт., 1995 [12].

При развитии диабе тических микроангиопатий эндотелиоциты

в ре зультате развивающейся их дисфункции практи чески не выра-

батывают NO, и регуляцию сосу дистого тонуса начинают выпол-

нять тромбоци ты и мононуклеары, вырабатывая NO. Синтез NO

тромбоцитами усилива ется при их агрегации. Не исключено, что

одним из механизмов раз вития и прогрессирования диабетической

ангиопатии является повыше ние функциональной активности кле-

ток крови.

Многие проведенные ранее исследования подтверждают усиле-

ние генерации NО у больных СД1, имею щих микрососудистые ос-

ложнения, по сравнению со здоровыми людьми и пациентами без

микроангиопатий [13].


125

Есть основания полагать, что при СД и наличии гиперглике-

мии, дислипидемии, действии окисли тельного стресса и нарушений

цитокинового ста туса система регуляции выработки NO претерпе-

вает сложные из менения. На начальных этапах повреждения сосу-

дистого русла имеет место развитие эндотелиальной дисфункции

с последующим снижением выработки эндотелиального NO. Экс-

прессия iNOS в данных условиях является компенсаторным меха-

низмом восполнения пула NO. В таких условиях повышенный уро-

вень NO у больных с ангиопатиями может про тивостоять действию

таких патогенных факторов, как тромбоксан и эндотелин-1, продук-

ция которых у больных с диабети ческими ангиопатиями значитель-

но возрастает [14]. Однако при их длительном воздействии гипер-

продукция NO начинает оказывать повреждающее воздействие на

ткани, приводит к преобладанию вазоконстрикции и прогрессиро-

ванию диабетических ангиопатий [2].

Таким образом, у молодого контингента больных СД1, имеющих

высокий риск прогрессирования ангиопатий, при проведении про-

бы с реактивной гиперемией, возможно резкое увеличение ПАС в

условиях повышенного базального уровня NO в крови. У пациентов

старшей возрастной категории такой эффект может нивелироваться

за счет наличия атеросклеротических изменений сосудов.

Выводы

1. По мере прогрессирования ДН отмечается увеличение ТИМ,

что свидетельствует о системности атеросклеротического процесса,

охватывающего как микро-, так и макрососудистую сети.

2. Увеличение показателя SI по мере прогрессирования ДН мо-

жет являться ранним маркером поражений крупных сосудов (аорты,

ОСА) даже при отсутствии признаков артериальной гипертонии.

3. Снижение ПАС в группе пациентов, не имеющих признаков

поражения почек, свидетельствует о наличии дисфункции эндоте-

лия еще на доклиническом этапе ДН.

4. Парадоксально высокий ПАС может свидетельствовать о на-

личии чрезмерно высокого базального уровня оксида азота, что яв-

ляется маркером воспаления, фактором высокого риска прогресси-

рования ангиопатий и фиброза.


1. Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия: фатальное или предотврати-

мое осложнение? // Русский медицинский журнал. 2007. 3. — С. 5—10.

2. Балаболкин М.И. Роль гликирования белков, окислительного стресса в па-

тогенезе сосудистых осложнений при сахарном диабете. // Сахарный диа-

бет 2002. 4. — C. 8—16.


126

3. Verma S., Buchanan M. R., AndersonT. J. Endothelial Function Testing as a Bio-

marker of Vascular Disease.// Circulation. 2003 Vol 108. — P 2054—2059.

4. Bonetti P. O., Lerman L. O., Lerman A. Endothelial Dysfunction: A Marker of

Atherosclerotic Risk. Arterioscler Thromb Vascular Bio. 2003 Vol 23. — P168—

175.

5. Widlansky, M. E., Gokce, N., Keaney, J. F. Jr, Vita, J. A. The clinical implications

of endothelial dysfunction.// Journal of the American College of Cardiology. 2003

Vol 42. — P1149—1160.

6. М.В. Шестакова, Ю.А. Дирочка, М.Ш. Шамхалова, Л.А. Чугунова, И.И. Дедов И.И.

Факторы риска быстрого развития почечной недостаточности у больных с

диабетической нефропатией // Сахарный диабет. 1999. 3. — C 35—40.

7. Парфенов А.С. Экспресс-диагностика сердечно-сосудистых заболеваний //

Проблемы и поиски 2008. 6. C 74—82.

8. Викулова О.К., Ярек-Мартынова И.Р., Трубицина Н.П., Шестакова М.В. Пока-

затели вазомоторной функции эндотелия и эластичности артериальной

стенки при терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермен-

та рамиприлом у больных сахарным диабетом 2-го типа. // Кардиология

2008. 11. — С 47—52.

9. Руденко Е.В. Функциональные особенности микроциркуляции у больных

сахарным диабетом 2 типа с сопутствующей артериальной гипертонией. //

Сахарный диабет 2008. 1. — C 28—32.

10. Воробьев С.В., Мишина Е.В. Сосудодвигательная функция эндотелия при

сахарном диабете и артериальной гипертензии // Бюллетень СО РАМН,

2005. 3 (117). — C. 126—130.

11. Гундорова Р.А., Чеснокова Н.Б., Кваша О.И., Косакян С.М., Горбачева О.А. Биоре-

гуляторные функции оксида азота и новые перспективы в лечении травм

глаза 2007. 5. — C. 14—17.

12. Buttery L.D.K., Springall D.R., Evans T.J., Parums D.V., Standfield N., Polac J.M.

Inducible nitric oxide synthase is present in atherosclerotic vessels and relates to

the severity of the lesion.// Endothelium.(Suppl.) — 1995. Vol. — P. 3—37.

13. Исакова Н.В., Цыбиков Н.Н., Фефелова Е.В. Функциональная активность

тромбоцитов и моноцитов у больных Сахарным диабетом 1 типа с неос-

ложненным течением //Забайкальский медицинский вестник, 2007. 3. —

C. 15—19.

14. Van Ypersele de Strihou C. Should anaemia in subtypes of CRF patients be

managed differently? //Nephrology Dialysis Transplantation 1999.2 (14): Р. 37—41.


127

Влияние альдостерона на функцию почекпри метаболическом синдроме

Цель исследования. Оценить роль альдостерона в пора-

жении почек при метаболическом синдроме, ассоцииро-

ванном с ожирением.

Материал и методы. В исследование включены 79 боль-

ных ожирением и метаболическим синдромом, из них 64,6 %

мужчин и 35,4 % женщин в возрасте от 36 до 58 лет. Выде-

лено три группы больных: первая — с индексом массы тела

(ИМТ) 25,0—29,9 кг/м2, вторая — с ИМТ 30,0—39,9 кг/м2,

третья — с ИМТ > 40,0 кг/м2. Помимо общеклинического

обследования проведено определение уровня микроальбу-

минурии, плазменной активности ренина и концентрации

альдостерона плазмы крови, инсулина и инсулинорезис-

тентности (HОМА-IR).

Результаты. Увеличение ИМТ сопровождалось нарас-

танием плазменного уровня альдостерона независимо от

активности ренина плазмы. Выявлена прямая связь плаз-

менной концентрации альдостерона с маркерами наруше-

ний липидного и углеводного обменов и обратная связь с

фильтрационной функцией почек. По данным линейного

регрессионного анализа, плазменная концентрация аль-

достерона оказалась независимой детерминантой нараста-

ния микроальбуминурии у больных метаболическим син-

дромом, ассоциированным с ожирением.

Заключение. Повышение альдостерона при ожирении

и метаболическом синдроме является независимым фак-

тором риска нефропатии при метаболическом синдроме,

ассоциированном с ожирением.

Ключевые слова: метаболический синдром, ожирение,

альдостерон, альбуминурия.

Метаболический синдром (МС), также назы-

ваемый синдром Х или синдром инсулинорезис-

тентности, был впервые описан G.Reaven 1988 г.

как сочетание метаболических и сердечно-сосу-

дистых факторов риска [1]. Согласно классифи-

кации, используемой в клинической практике,

ключевые компоненты МС включают инсулино-

резистентность (гиперинсулинемию), нарушение

углеводного обмена (нарушение толерантности

к углеводам или сахарный диабет 2 типа), арте-

риальную гипертензию, гиперурикемию, микро-

Кутырина И.М.,Крячкова А.А.,Савельева С.А.


© Кутырина И.М., Крячкова А.А., Савельева С.А., 2012

Влияние альдостерона на функцию почек при метаболическом синдроме

128

альбуминурию (МАУ), изменение коагуляционных параметров (по-

вышение фибриногена, ингибитора активации плазминогена-PAI-I).

Перечисленные метаболические нарушения при этом синдроме

представляются вторичными, в пользу чего убедительно свидетель-

ствуют данные литературы, указывающие на центральную роль вис-

церального ожирения (ОЖ) в генезе выше перечисленных измене-

ний [2, 3].

Как и при идиопатическом ОЖ, так и при МС органом-мише-

нью являются почки.

В генезе поражения почек обсуждают роль многих метаболичес-

ких факторов.

В последние годы внимание привлечено к компонентам ренин-

ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), в частности к аль-

достерону.

Роль альдостерона — гормона коры надпочечников — в разви-

тии патологии почек стали изучать в 50-ых годах прошлого века [4].

В 1955 г. Jerome Conn [5] описал первую пациентку с альдостерон-

секретирующей опухолью надпочечников. Клиническая картина ха-

рактеризовалась высокой артериальной гипертензией, тяжелой гипо-

калиемией и протеинурией (ПУ). Спустя 10 лет J.Сonn с соавторами

[6] опубликовали результаты обследований уже 145 больных с гипер-

альдостеронизмом. Протеинурия была выявлена у 85% пациентов.

Авторы расценили ее как проявление «калийпенической нефропа-

тии». Лишь в 1996г Green и Hostetter [7] в эксперименте на модели

ремнантной почки впервые продемонстрировали прямое поврежда-

ющее действие альдостерона на ткань почек. С этого времени аль-

достерон рассматривают не только как регулятор гомеостаза калия

и внеклеточной жидкости, но и как фактор, участвующий в слож-

ной цепи патогенеза поражения почек метаболической природы.

Целью настоящего исследования явилось оценить роль альдосте-

рона в поражении почек при МС, протекающего с различной степе-

нью выраженности ожирения.


В исследование были включены 79 пациентов с МС — 64,6% муж-

чин, 35,4% женщин. Средний возраст больных составил 47,5±11,1 лет.

В зависимости от индекса массы тела (ИМТ), выделено 3 группы

больных. Первую (1) группу составили 7 человек с избыточной мас-

сой тела (ИМТ 25—29,9 кг/м2). Во II группу включены 50 пациен-

тов с ожирением (ИМТ –30–39,9 кг/м2), в III группу — 22 пациента

с морбидным ожирением (ИМТ > 40 кг/м2).

Метаболический синдром диагностировали на основании кри-

терия IDF (2005).


129

Обследование включало: определение индекса массы тела (ИМТ),

окружности талии (ОТ), окружности бедер (ОБ), ОТ/ОБ, липидного

спектра, МАУ методом иммунотурбодиметрии, ПУ, СКФ (рассчиты-

вали по формуле Cockсroft—Gault). Определяли уровни активности ре-

нина плазмы крови (АРП) и концентрацию альдостерона в положении

лежа и стоя. За нормальные значения принималась концентрация АРП

лежа и стоя в пределах 0,2—2,8 нг/мл/час и 1,5—5,7 нг/мл/час, концен-

трация альдостерона соответственно 0,2—2,8 пг/мл и 30—355 пг/мл.

Статистический анализ проводили с использованием паке-

та прикладных программ STATISTICA 6.1 for Windows. Результаты

представлены в виде средних значений и стандартного отклонения

(для нормально распределенных признаков) и медианы и межквар-

тильного интервала (для ненормально распределенных признаков).

Анализ различий показателей между двумя группами проводился с

помощью U-критерия Манна-Уитни (Mann-Whitney), анализ разли-

чий среди трех и более групп оценивали с помощью однофактор-

ного дисперсионного анализа (one-way ANOVA test). Статистическая

значимость констатировалась при р<0,05. Для выявления взаимо-

связи между различными параметрами проводили корреляционный

анализ по Спирмену (Spearman).

Результаты и обсуждение

Среди обследованных больных с МС признаки поражения почек

выявлены у 68 из 79 человек, что соответствовало 86%. Поражение по-

чек проявлялось МАУ (9 больных), ПУ (39 больных). СКФ у 20 боль-

ных превышала верхний уровень нормальных значений (>120 мл/мин)

и у 1 больного СКФ соответствовала III стадии хронической бо-

лезни почек (53мл/мин). По мере нарастания тяжести ожирения

и метаболических нарушений СКФ возрастала. (I-103±25 мл/мин

II-103,4±39 мл/мин III-147,7±37,0 мл/мин р<0,05) (табл. 1). Вместе с

тем, обращало на себя внимание, что увеличение ИМТ одновремен-

но сопровождалось и повышением концентрации плазменного уров-

ня альдостерона (рис. 1) (64,2±22, 145±104, 150±89,9 соответственно

p<0,05), которое происходило без существенных гонарар изменений

содержания калия, натрия и АРП (p<0,05) — основных стимулято-

ров секреции альдостерона. В этой связи мы предположили нали-

чие альтернативных механизмов регуляции его секреции при МС,

ассоциированном с ОЖ. Впервые подобная позиция была выдвину-

та Nagase М и соавт. [8] и Ehrhart-Bornstein M. и соавт. [9], кото-

рые в эксперименте на лабораторных животных с ожирением уста-

новили, что клетки жировой ткани — адипокины («адипотензины»)

вырабатывают фактор, оказывающий прямое стимулирующее дейст-

вие на клетки коры надпочечников. Позднее Krug AW и соавт. [10]


130

продемонстрировали, что адипоциты не только синтезируют мине-

ралокортикоид-стимулирующий фактор, но и повышают чувстви-

тельность адренокортикальных клеток к действию ангиотензина II

(АТ-II) через митоген-активированную протеинкиназу (MAPK-зави-

симый механизм регуляции стероидогенеза).

Вместе с тем, некоторые авторы отмечают тесную связь альдо-

стерона сыворотки крови с маркерами инсулинорезистентности [11].

В настоящее время обсуждается возможность прямого стимулирую-

щего действия инсулина на выработку альдостерона. В нашем ис-

следовании уровень инсулина и индекс НОМА увеличивались по

мере усугубления ожирения (табл. 1), однако различия в группах

оказались статистически не достоверны.

Среди других факторов, регулирующих продукцию альдостерона

у больных с метаболическими нарушениями, рассматривают окис-

ление жирных кислот, высвобождающихся из жирового депо. Эта

точка зрения подкрепляется данными Goodfriend T.L. и соавт. [12],

показавшими, что неэстерифицированные жирные кислоты после

окисления в печени в частности линолевая кислота, превращаясь в

12,13-эпокси-9-кето10-октадециноевую кислоту, в значительной сте-

пени повышают секрецию альдостерона.

В нашем исследовании, определяя роль альдостерона сыворотки

крови в поражении почек, мы оценивали частоту выявлений почеч-

ной дисфункции по мере нарастания ИМТ, а также наличие связи

между альдостероном, МАУ, ПУ и СКФ. С этой целью был прове-

ден корреляционный анализ по Спирмену и многофакторный ре-

грессионный анализ (рис. 2 и 3). По мере нарастания ИМТ частота

выявления МАУ и его значения возрастали (табл. 1, рис. 1). В груп-

пе больных с морбидным ожирением выявлены сильные корреля-

ции между альдостероном и креатинином и альдостероном и СКФ

(альдостерон лежа/СКФ r = –0,5 p = 0,02; альдостерон лежа/креати-

нин крови r = 0,5 p = 0,02). На основании данных регрессионного

анализа установлено, что альдостерон (β = 0,36 p < 0,026) является

независимой детерминантой развития МАУ (рис. 3).

Обращает на себя внимание, что в группе больных с морбидным

ожирением, несмотря на проводимую нефропротективную терапию,

были отмечены наиболее высокие показатели МАУ, СПУ и СКФ.

В этой связи мы предположили, что альдостерон, независимо от дру-

гих компонентов РААС оказывает повреждающее действие на почеч-

ную ткань. Подтверждением нашей гипотезы служат работы зару-

бежных авторов. Так, Quan и соавт. [13] в эксперименте на крысах,

подвергнутых субтотальной нефрэктомии в сочетании с адреналэк-

томией и последующей заместительной терапией глюкокортикоида-

ми, выявили, что, несмотря на развившуюся тяжелую артериальную


131

гипертонию, выраженную ПУ, тяжесть структурных изменений в по-

чечной ткани у крыс с удаленной почкой, но интактным надпочечни-

ком оказалась более выражена, чем у адреналэктомированных крыс.

Влияний альдостерона на ткань почки и механизм его участия

в процессе гломерулярного и интерстициального повреждения оста-

ется предметом интенсивного изучения.

На экспериментальных моделях, использующихся для определе-

ния роли РААС в генезе гломерулярной патологии при МС, были

выявлены ассоциации маркеров почечного поражения с повышен-

ным уровнем альдостерона [14].

Так была доказана способность альдостерона вызывать стиму-

ляцию PAI-1 и трансформирующего фактора роста β (TGF-β), од-

новременно снижая продукцию оксида азота, что провоцировало

развитие ишемии и фиброза почечной ткани [15]. В некоторых ис-

следованиях было показано, что альдостерон непосредственно уве-

личивает содержание реактивных кислородных радикалов и молекул

воспаления, с последующим увеличением мезангиального матрикса

и клеточной пролиферации.

В самые последние годы появляются отдельные сообщения о не-

посредственном повреждающем воздействии альдостерона на подоци-

ты почечных клубочков. Nagasa M. и соавт. [8] изучали роль альдо-

стерона в развитии ранней стадии нефропатии при МС на моделях

крыс SHR/ND mcr-cp (крысы с ожирением) и SHR (крысы с нормаль-

ной массой тела). Были идентифицированы минералокортикоидные

рецепторы, расположенные в подоцитах, обладающие высоким срод-

ством к альдостерону. Показано, что у крыс с ожирением, развившем-

ся в возрасте 17 недель, уровень альдостерона был достоверно выше.

Кроме того, при одинаковом уровне АД, у крыс штамма SHR/ср от-

мечалась более выраженная ПУ, по сравнению с крысами, имеющими

нормальную массу тела. Проведенное морфологическое исследование

ткани почки выявило структурные изменения почечного фильтра, ха-

рактеризующиеся расплавлением и вакуолизацией подоцитов и нару-

шением интегративности щелевой мембраны (уменьшение экспрессии

десмина и нефрина). В биоптате отмечалось повышенное содержание

маркеров оксидативного стресса и главного эффектора альдостерона —

Sgk1, важная роль которых в развитии ПУ была доказана Quinkler и

соавторами. Ткань почки крыс штама SHR оставалось интактной.

Авторы показали, что использование селективного антагониста аль-

достерона эплеренона (не зарегистрированного в России до настоя-

щего времени) и назначение антиоксиданта темпол приводит к значи-

тельному уменьшению ПУ и выраженности повреждения подоцитов.

Недавние наблюдения, проведенные среди больных с сахарным

диабетом 2 типа, хронической болезнью почек и персистирующей


132

МАУ при метаболическом синдроме, показали, что использование

селективных или неселективных блокаторов минералокортикоидных

рецепторов в комбинации с и-АПФ или блокаторами АТ-II оказы-

вает более выраженный антипротеинурический эффект и замедляет

снижение фильтрационной функции почек, чем лечение ингибито-

рами РААС в сочетании с блокаторами АТ-II рецепторов [16, 17].


Результаты нашего исследования показали, что МС, ассоцииро-

ванный с ожирением, сопровождается ростом альдостерона на фоне

низкой активности ренина плазмы. Механизмы гиперсекреции альдо-

стерона при ожирении остаются предметом изучения. В этом аспекте

обсуждаются влияние гипергликемии, нарушений липидного обме-

на, а также воздействие фактора, вырабатываемого адипоцитами при

МС и непосредственно стимулирующего продукцию альдостерона

клетками надпочечников. Результаты нашего исследования указыва-

ют на то, что альдостерон является независимой детерминатой разви-

тия МАУ. Выявлена связь гиперпродукции альдостерона с ухудшени-

ем фильтрационной функцией почек. В статье обсуждены возможные

механизмы участия альдостерона в повреждении почек у больных

метаболическим синдромом и ожирением, что позволяет расширить

представления о патогенезе метаболической нефропатии. Бесспор-

ный интерес для дальнейшего изучения представляет использование

селективных и неселективных блокаторов минералокортикоидных

рецепторов в лечении почечных заболеваний, в том числе ассоци-

ированных с МС, поскольку вопрос об эффективности нефропро-

тективной терапии у данной категории больных остается открытым.

Таблица 1

Характеристика больных с метаболическим синдромом (n=79)

Параметры

I группа

(ИМТ25-29,9кг/м2)

n=7

II группа

(ИМТ 30-39,9кг/м2)

n=50

IIIгруппа

(ИМТ>40кг/м2)

n=22

р

Пол м/ж

Возраст 54,5±6,5 46±11,34 49±11,1 p>0.05

Рост м 1,7±0,4 1,73±0,07 1,66±0,08 p>0.05

Вес кг 81,6±6,1 102,1±11,5 122,6±24,8 p<0.05

ИМТ кг/м2 28,1±0,65 33,8±2,6 44,6±5,3 p<0.05

ОТ 98±2,7 114,2±8,3 132, ±22,01 p<0.05

ОБ 93,6±8,8 108±8,34§ 119,1±20,07 § p<0.05


133


Параметры

I группа

(ИМТ25-29,9кг/м2)

n=7

II группа

(ИМТ 30-39,9кг/м2)

n=50

IIIгруппа

(ИМТ>40кг/м2)

n=22

р

СКФ мл/мин(по Кокрофту-

Гоулту)

103±25 103,4±39,5 § 147,7±37,0 § p<0.05

Креатининмг/дл

1,0±0,3 1,0±0,2 1,01±0,4 p>0.05

МАУ 15±13 (n=6) 22,5±17,6(n=44) 25±19,3(n=16) p>0.05

СПУ 0,09±0,07 0,1±0,27 0,34±0,7 p>0.05

Общий ХСмг/дл

209,6±35,0 202±65 199±53,2 p>0.05

ТГ(мг/дл) 108±67,59 207,6±144,4 204,4±137 p>0.05

ЛПВП 49,5±14,2(n=6) § 42,7±24,7(n=44) 31,2±16,2(n=17) § p<0.05

ЛПНП 109,2±31,2(n=6) 105,8±63,05(n=36) 93±59(n=15) p>0.05

ЛПОНП 62,6 (n=1) 40,8±26,2(n=21) 34±20,6(n=7) p>0.05

Калий 4,8±0,4 4,5±0,4 4,3±0,3 p>0.05

Ренин (стоя) 2,6±3,4 2,1±1,2 2,4±1,2 p>0.05

Ренин (лежа) 1,5±1,4 2,2±1,6 1,74±0,26 p>0.05

Альдостерон (стоя)

109±11,7 270±190 288±138 p<0.05

Альдостерон (лежа)

64,2±22 145±104 150±89,9 p<0.05

АД (сист) мм.рт.ст

143±10,32 149±23,1 148±19 p>0.05

АД (диаст) мм.рт.ст

95±10,8 96,8±16,6 93,5±11,5 p>0.05

АД (среднее) мм.рт.ст

111±7,8 144±17 111±12,7 p>0.05

Лептин (нг/мл) 23,4±2,0 (n=5) 33,6±44,1(n=39) § 107,2±127 § p<0.05

Адипонектин (нг/мл)

7,0±2,04 (n=5) 6,3±2,7(n=38) § 8,09±2,0§ p<0.05

Инсулин 11,0±5,4 (n=5) 14,7±8,25(n=48) 15,0±8,6(n=16) p>0.05

НОМА-IR 3,0±1,5 (n=5) 3,6±2,24(n=48) 4,9±3,5(n=16) p>0.05

p<0.05 : ∗ — I и II группами, § — между II и III группами, — между IIи III группами


134

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

220

240

260

Аль

до

сте

ро

н л

еж

а (н

г/м

л)

I гр. ИМТ 25–29,9 II гр. ИМТ 30–39,9 III гр. ИМТ > 40

Среднее

Среднее Ст. откл.

Рис. 1. Концентрация плазменного уровня альдостерона в зависимости от ИМТ (кг/м2)

0 10 20 30 40 50 60

МАУ

0

50

100

150

200

250

300

350

Аль

до

сте

ро

н л

еж

а (н

г/м

л)

Рис. 2. Связь альдостерона с МАУ


135

80 100 120 140 160 180 200 220 240

СКФ по Кокрофт=Гоулт (мл/мин)

0

50

100

150

200

250

300

350

Аль

до

сте

ро

н л

еж

а (н

г/м

л)

Рис. 3. Связь альдостерона со СКФ


1. Reaven G.M. Banting Lecture: role insulin resistance in human disease.

Diabetes.1988; 37:1595—1607.

2. Maison P, Byme CD, Hales CN. et al. Do different dimensions of the metabolic

syndrome change together over time? Evidence supporting obesity as the central

feature. Diabetes Care.2001; 24: 1758—1763.

3. Liese A, Mayer-Davis E, Tyroler H. et al. Development of the multiple metabolic

syndromes in the ARIC cohort: joint contribution of insulin, BMI, and WHR.

Ann. Epidemiol. 1997; 7: 407—416.

4. Simpson SA, Tait JF, Bush IE. Secretion of a salt-retaining hormone by the

mammalian adrenal cortex. Lancet. 1952; 263: 226—228.

5. Conn JW. Primary aldosteronism: A new clinical syndrome. J. Lab. Clin. Med.1955;

45: 3—17.

6. Conn JW, Knopf RF, Nesbit RM: Clinical characteristics of primary aldosteronism

from an analisis of 145 cases. An. J. Surg. 1964; 107: 159—172.

7. Greene EL, Kren S, Hostetter TH: Role of aldosterone in the remnant kidney

model in the rat. J Clin. Inverst. 1996; 98: 1063—1068.

8. Nagase M, Yoshida S, Shibata S, Nagase T. Et al. Enhanced aldosterone signaling

in the early nephropathy of rats with metabolic syndrome: possible contribution

of fat —derived factors. J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 17: 3438—3446.

9. Ehrhart-Bornstein M, Arakelyan K, Krug AW, Scherbaum WA. et al. Fat cells may

be the obesity-hypertension link: human adipogenic factors stimulate aldosterone

secretion from adrenocortical cell. Endocr. Res. 2004; 30: 865—870.


136

10. Krug A. Ehrhart-Bornstein M. Aldosteron and Metabolic Syndrome. Is increased

aldosterone in metabolic syndrome patients an additional risk factor? Hyperten-

sion.2008; 51: 1252—1258.

11. Сatena C, Lapenna R, Baroselli S, Nadalini E. Insulin sensitivity in patients with

primary aldosteronism: a follow-up study. J. Clin Endocrinol Metab.2006; 91:

3457—3463.

12. Goodfriend TL, Ball DL, Egan BM. et al. Epoxy-keto derivative of linoleic acid

stimulates aldosterone secretion. Hypertension. 2004; 43: 358—363.

13. Quan ZY, Walser M, Hill GS. Adrenalectomy ameliorates ablative nephropathy in

the rat independently of corticosterone maintenance level. Kidney Int.1992; 41:

326—333.

14. Del Vecchio L, Procaccio M, Vigano S, Cusi D. The role of aldosterone in kidney dam-

age and clinical benefits of its blocade. Nat. Clin Pract Nephrol. 2007; 3: 42—47.

15. Eddy AA. Plasminogen activator inhibitor-1 and kidney. Am.J. Physiol Renal

Physiol. 2002; 283: 209—220.

16. Quinkler M, Zehnder D, Eardley KS, Lepenies J. Increased expression of mineralo-

corticoid effector mechanisms in kidney biopsies of patients with heavy protein-

uria. Circulation. 2005; 112: 1435—1443.

17. Epstein M. Aldosterone blockade an emerging strategy for abrogating progressive

renal disease. Am. J. Med. 2006; 119: 912—9.

18. Epstein M. Williams GH, Weinberger M. Lewin A. et al. Selective aldosterone block-

ade with eplerenone reduces albuminuria in patients with type 2 diabetes. Clin J

Am Soc Nephrol. 2006; 1: 940—951.

137

Значение определения уровняинтерлейкина 6 в сыворотке крови

и моче как маркера активностикриоглобулинемического гломерулонефрита,

ассоциированного с хроническимгепатитом С

Цель исследования. Определить у больных криоглобу-

линемическим гломерулонефритом, ассоциированным с

хроническим гепатитом С (ХГС), содержание интерлей-

кина 6 (ИЛ-6) в сыворотке крови и моче и уточнить зна-

чение этих показателей для оценки активности и прогно-

за хронического гломерулонефрита.

Материалы и методы. У 124 больных на разных ста-

диях течения ХГС, в том числе 20 больных с поражением

почек, исследован уровень ИЛ-6 в сыворотке крови (124)

и моче (57) иммуноферментным методом.

Результаты. У 36% больных хроническим гепати-

том С выявлялось повышение уровня в сыворотке кро-

ви интерлейкина-6, средний уровень по группе составил

7,4±14,8 пг/мл (от 5 до 110 пг/мл). Среди больных с по-

вышенным уровнем сывороточного ИЛ-6 по сравнению с

больными без его повышения чаще выявлялась криогло-

булинемия (56% против 26%, р<0,01) и связанные с ней

системные проявления, включая поражение почек (30%

против 9%, p<0,01). Ассоциированный с ХГС криоглобу-

линемический гломерулонефрит у 90% больных сопро-

вождался высокой экскрецией ИЛ-6 с мочой, величина

которой была пропорциональна тяжести поражения по-

чек. Наиболее высокое содержание ИЛ-6 в моче отмеча-

лось при развитии остронефритического и нефротическо-

го синдромов (от 83,5 до 250 пг/мл). Мочевой показатель

ИЛ-6 не коррелировал с уровнем этого цитокина в сыво-

ротке крови и выраженностью протеинурии, отражая ак-

тивность местной (локально-почечной) иммуновоспали-

тельной реакции.

Заключение. Измерение уровня ИЛ-6 в моче у боль-

ных ХГС с криоглобулинемическим васкулитом и по-

ражением почек может быть использовано для монито-

рирования иммунного воспаления в почке и коррекции

терапии.

Ключевые слова: хронический гепатит С, интерлейкин-

6, гломерулонефрит, криоглобулинемия.

Коротчаева Ю.В.,Козловская Л.В.,Гордовская Н.Б.,Сперанский А.И.


© Коротчаева Ю.В., Козловская Л.В., Гордовская Н.Б. и др., 2012

138

Введение

Хронический гепатит С (ХГС) занимает одно из ведущих мест в

структуре заболеваний человека по своей медицинской и социально-

экономической значимости. Инфекция вирусом гепатита С приводит не

только к поражению печени, но и к ряду внепеченочных проявлений, в

большинстве случаев ассоциированных со смешанной криоглобулине-

мией (КГ) [1, 4, 5, 6, 18, 24]. Среди них важное значение имеет пораже-

ние почек, нередко определяющее общий прогноз заболевания [7, 10, 13].

В последние годы в патогенезе ХГС, в том числе его системных

проявлений, большой интерес вызывает изучение Th2-пути иммун-

ного ответа и роли одного из наиболее важных эндогенных регуля-

торов иммунных и воспалительных процессов в организме — интер-

лейкина-6 (ИЛ-6). В серии экспериментов показано значение ИЛ-6

в формировании фиброза в ткани печени [3, 11, 16], однако участие

ИЛ-6 в патогенезе поражения почек, развивающегося при ХГС, ос-

тается малоизученным. Изучение изменений уровня ИЛ-6 в сыво-

ротке крови и моче больных ХГС в зависимости от особенностей

поражения почек и печени может способствовать пониманию общих

механизмов поражения этих органов при хронической инфекции ви-

руса гепатита С (HCV) и определению путей торможения прогрес-

сирования заболевания.

Цель исследования — определить у больных криоглобулинемичес-

ким гломерулонефритом, ассоциированным с хроническим гепатитом

С, содержание ИЛ-6 в сыворотке крови и моче и уточнить значение

этих показателей для оценки активности и прогноза поражения почек.

Материал и методы исследования

Обследовано 124 больных хроническим гепатитом С. Диагноз

ХГС подтвержден выявлением HCV-RNA в сыворотке крови вирусо-

логическим методом. В исследование не включались больные, зло-

употребляющие алкоголем, имеющие сочетанную инфекцию виру-

сами гепатитов В и дельта, иммунодефицита человека.

Всем больным, помимо стандартного клинико-лабораторного

исследования, проведено определение криоглобулинов в сыворотке

крови количественным методом. У 59 больных выполнено морфоло-

гическое исследование ткани печени (с определением индексов гисто-

логической активности и стадии фиброза по R.G. Knodell), при этом

у 42 больных был оценен темп прогрессирования фиброза (по отно-

шению индекса фиброза к длительности заболевания). Длительность

заболевания определялась как период от момента наиболее вероят-

ного времени инфицирования (по наличию фактора риска инфици-

рования — гемотрансфузии, наркомания или др.) или перенесенного

Значение определения уровня интерлейкина 6 в сыворотке крови и мочекак маркера активности криоглобулинемического гломерулонефрита,ассоциированного с хроническим гепатитом С

139

острого вирусного гепатита до проведения морфологического иссле-

дования. У всех 124 больных был исследован ИЛ-6 в сыворотке кро-

ви и у 57 с системными проявлениями — в моче иммуноферментным

методом с использованием тест-систем «Pro con» (ООО «Протеиновый

контур», Санкт-Петербург) и «Benter MedSystems» (Австрия).

Статистическую обработку результатов проводили с помощью

программ Statsoft Statistica 6.0. Достоверности различий межгрупповых

средних оценивали с помощью дисперсионного анализа. Достоверными

считали различия при p<0,05. Для выявления независимых критериев

прогноза использовали многофакторный дискриминантный анализ.

Результаты исследования и их обсуждение

Среди обследованных больных было 65 женщин и 59 мужчин в

возрасте от 17 до 73 лет (средний возраст — 43±13,8 лет). Предпо-

лагаемая длительность течения ХГС — от 1 года до 45 лет (в сред-

нем — 19,1±11,7 лет).

Системные проявления наблюдались у 59 (48%) среди 124 боль-

ных, при этом частота криоглобулинемии (КГ) составила в целом по

группе 35,5%. Полученные нами данные практически не отличаются

от приводимых в литературе: частота СКГ среди лиц, инфицирован-

ных HCV, в Европе оценивается от 34% в Италии до 54% во Франции.

По нашим данным криоглобулинемия являлась интегральным

признаком, с которым сочетались другие системные проявления

(рисунок 1), среди которых поражение почек — хронический гломе-

рулонефрит (ХГН) — выявлен у 20 (33%) больных.

0

5

10

15

20

25

с.Рейно

пораж

. ЖКТ

мыш

цы

пораж. щ

ит. ж

ел

легкие

с.Ш

егрена

сист.к

рови

нервн.с

ист.

суста

выко

жа

почки

n

без КГ

с КГ

Рисунок 1. Частота системных проявлений у больных ХГСв зависимости от наличия криоглобулинемии (n=59)

Значение определения уровня интерлейкина 6 в сыворотке крови и мочекак маркера активности криоглобулинемического гломерулонефрита,

ассоциированного с хроническим гепатитом С

140

Клинические признаки ГН развивались в среднем через 3,2±2,86

года после первых симптомов КГ, часто после появления кожного

васкулита (пурпуры). Это согласуется с устоявшимся к настояще-

му времени представлением об ассоциированном с вирусом гепати-

та С поражении почек как о проявлении криоглобулинемического

васкулита — преимущественно криоглобулинемическом гломеруло-

нефрите (морфологически мезангиокапиллярном гломерулонефри-

те). И действительно, у 3 больных (с остронефритическим и не-

фротическим синдромами и выраженной гематурией) при биопсии

почки были выявлены морфологические признаки криоглобулине-

мического мезангиокапиллярного гломерулонефрита.

Поражение почек по нашим данным, как и по данным литера-

туры, у большинства — 12 (60%) больных проявлялось умеренным

мочевым синдромом, у 5 (25%) — нефротическим синдромом и у

3 (15%) — тяжелым остронефритическим синдромом (у всех с эрит-

роцитурией более 100 в поле зрения и высокой артериальной ги-

пертензией — сист. АД от 160 до 200 мм.рт.ст., диаст. АД от 100 до

120 мм.рт.ст.) с развитием у 2 из них быстропрогрессирующего гло-

мерулонефрита с увеличением сывороточного креатинина за корот-

кий срок от нормального уровня до 3,8 и 7,0 мг/дл). Артериальная

гипертония (АД > 140/90 мм.рт.ст.) наблюдалась у 75% больных кри-

оглобулинемическим гломерулонефритом.

Уровень ИЛ-6 в сыворотке крови наблюдавшихся нами 124 боль-

ных ХГС составил в целом по группе 7,4±14,8 пг/мл (от 5 до 110 пг/мл),

что превышает этот показатель у здоровых людей (до 5 пг/мл); час-

тота выявления гиперпродукции ИЛ-6 — 35% (у 44 из 124) соответст-

вует данным литературы (34—37%).

Оценка клинического течения заболевания в группах больных

с повышенным и нормальным уровнем ИЛ-6 показала, что среди

больных с гиперпродукцией ИЛ-6 системные проявления выявля-

лись достоверно чаще — у 33 (75%) из 44, чем среди больных с нор-

мальным уровнем ИЛ-6 — у 26 (27%) из 80 (р=0,0001). Это касалось

в первую очередь пурпуры, КГ, поражения почек. Та же закономер-

ность отмечена и при определении частоты других системных про-

явлений в анализируемых группах (табл. 1).

Таблица 1

Распределение системных проявлений у больныхс повышенным и нормальным уровнем ИЛ-6 в сыворотке крови

ГруппаГиперпродукция ИЛ-

6 (n=44)

Норм. значения ИЛ-

6 (n=80)

криоглобулинемия 23 (53%) 21 (26%) р=0,0039


141


ГруппаГиперпродукция ИЛ-

6 (n=44)

Норм. значения ИЛ-

6 (n=80)

поражение почек 13 (30%) 7 (9%) р=0,0026

пурпура 11(25%) 7 (9%) р=0,028

артралгии 7 (16%) 4 (5%) р=0,04

поражение легких 4 (9%) 1 (1%) р=0,028

Криоглобулинемия в группах больных с повышенным уровнем ИЛ-6

не только отмечалась чаще, но и была более выраженной (табл. 2).

Наиболее высокий уровень КГ — 4(++++) был выявлен у больной с

самым высоким в нашем наблюдении уровнем ИЛ-6 (110 пг/мл).

Таблица 2

Степень выраженности криоглобулинемии у больных с повышенным и нормальным уровнем ИЛ-6 в сыворотке крови

криоглобулинемия↑ ИЛ-6

(n=44)

N ИЛ-6

(n=80)р

1(+) 10 (23%) 16 (20%) 0,7

2(++) 7 (16%) 4 (5%) 0,04

3(+++) 5 (12%) 1 (1%) 0,01

4(++++) 1 (2%) —

В группе больных с гиперпродукцией ИЛ-6 криоглобулинемия

проявлялась и более яркой клинической картиной. Так, среди этих

больных достоверно чаще отмечалось прогностически наиболее тя-

желое поражение почек, проявляющееся нефротическим синдро-

мом — у 4 (9%) из 44 (в противоположной группе больных — только у

1 (1,25%) из 80, р=0,034) и остронефритическим синдромом, который

наблюдался только у больных с высоким уровнем ИЛ-6 (у 3 (7%) сре-

ди 44, у 2 из них с быстропрогрессирующим течением (БПГН)). Что

касается частоты выявления мочевого синдрома, то она мало разли-

чалась в сравниваемых группах, составив 14 и 17,5% (р>0,05). Сход-

ные результаты получены Feldmann et al. (2006), выявившими более

высокую концентрацию ИЛ-6 в сыворотке крови больных ХГС с КГ,

по сравнению с обследованными из группы контроля.

Патогенетическая роль ИЛ-6 в развитии криоглобулинемического

васкулита с поражением почек подтверждается выявленной нами высо-

кодостоверной прямой связью уровня ИЛ-6 в сыворотке крови с кри-

оглобулинемией и другими связанными с ней проявлениями (табл. 3).



142

Среди 57 больных с измеренным в моче ИЛ-6 увеличение его

содержания от 5,0 до 320,0 пг/мл (в среднем 49,7 ± 63,7 пг/мл) бы-

ло выявлено у 40 (70%) больных, из них у 18 (90%) из 20 с пораже-

нием почек.

При этом у больных с тяжелым поражением почек уровень ИЛ-6

в моче был в 10 раз выше, чем у здоровых, и в 3 раза выше, чем у

больных с умеренным мочевым синдромом (рис. 2).

5

40

132

0

20

40

60

80

100

120

140

здоровые МС НС + ОНС

Рисунок 2. Средний уровень ИЛ-6 в моче при поражении почек

Самые большие индивидуальные показатели ИЛ-6 в моче (320

пг/мл, 270 пг/мл и 184 пг/мл) оказались у 3 больных мезангиока-

пиллярным криоглобулинемическим ГН с ОНС — наиболее клини-

чески и морфологически тяжелой формой поражения почек.

В то же время нами не было выявлено прямой связи между уров-

нем ИЛ-6 в крови и моче, а также между уровнем ИЛ-6 в моче и

выраженностью протеинурии (табл. 3): у больных с обострением ГН

без НС и ОНС при меньшей проницаемости гломерулярного филь-

тра, уровень ИЛ-6 в моче мог быть высоким, что указывает на ло-

кально-почечное происхождение «мочевого» показателя ИЛ-6 и его

значение как маркера активности иммунного воспаления в почке.

Таблица 3

Взаимосвязь уровня ИЛ-6 в моче с клинико-лабораторнымипоказателями поражения почек у больных ХГС

Лабораторные показатели ИЛ-6 мочи (пг/мл)

Эритроцитурия Rs=0,33 p<0,01

Креатинин сывротки (мг/дл) Rs=0,33 p<0,01


143


Лабораторные показатели ИЛ-6 мочи (пг/мл)

СКФ по Кокрофту-Гоулту (мл/мин) Rs=0,27 p<0,05

АГ Rs=0,28 p<0,05

Уровень ИЛ-6 в сыворотке крови Rs=0,21 p>0,05

Протеинурия Rs=0,24 p>0,05

Полученные нами данные свидетельствуют о возможности ис-

пользования «мочевых» показателей ИЛ-6 для оценки активности и

прогноза поражения почек у больных ХГС.


По данным литературы, ИЛ-6 является возможным аутокрин-

ным фактором роста культуры мезангиальных клеток (МК). Он

может реабсорбироваться, катаболизироваться и экскретировать-

ся почечными канальцами [12, 23]. Кроме того, ИЛ-6, по-видимо-

му, может продуцироваться канальцевыми эпителиальными клетка-

ми [15]. В исследованиях KF Zhang и соавт. (2004) было выявлено

значительное увеличение ИЛ-6 в экспериментальной модели мезан-

гиопролиферативного ГН (МПГН) — с выраженной пролифераци-

ей мезангиальных клеток и матрикса [27]. Однако способность ИЛ-

6 влиять на пролиферацию МК признается не всеми. Так, в серии

экспериментов Either F. et al. (1997) внутрибрюшные инфузии реком-

бинантного человеческого ИЛ-6 (50 мкг/сут, 7 дней) крысам с пер-

вичными минимальными изменениями МК не вызывали у них ак-

тивации, пролиферации и аккумуляции мезангиального матрикса

[9]. Тем не менее, наиболее тяжелые варианты пролиферативных ГН

(экстракапиллярный ГН, МКГН) сопровождаются, помимо высоко-

го уровня ФНО-a в сыворотке крови и моче [23], также и увеличен-

ным содержанием ИЛ-6 в моче [12, 23].

Впервые связь уровня ИЛ-6 в моче с активностью иммуно-вос-

палительного поражения почек была описана Iwano et al. (1993) у

больных волчаночным нефритом. Было установлено, что актив-

ные формы волчаночного нефрита сопровождаются повышением

экспрессии ИЛ-6 с мочой [17]. Точно установить источник появле-

ния ИЛ-6 в моче было затруднительно, поскольку экскреция ИЛ-6

с мочой могла быть связана с проникновением ИЛ-6 из крови че-

рез проницаемую гломерулярную базальную мембрану или секре-

цией в канальцах. На основании того, что уровень ИЛ-6 в моче у

больных волчаночным нефритом не коррелировал с уровнем ИЛ-6

в сыворотке крови, Iwano et al. (1993) выдвинули гипотезу, согласно



144

которой повышение содержания ИЛ-6 в моче у этих больных волча-

ночным нефритом может быть следствием его выработки локально

в почке, в частности пролиферирующими клетками клубочков [17].

В клинических исследованиях K Harada и соавт. (2002) было показа-

но, что при IgA-нефропатии риск развития почечной недостаточнос-

ти в 7,8 раз выше у больных с повышенным уровнем ИЛ-6 в моче,

чем у больных с низким уровнем ИЛ-6 (меньше 1 пг/мл) [14]. М. Dalla

Vestra (2005) описали расширение мезангия и утолщение базальной

клубочковой мембраны у больных с гиперпродукцией ИЛ-6 и пред-

положили, что ИЛ-6 влияет на продукцию внеклеточного матрикса

мезангиальными клетками и подоцитами [8]. В недавно проведен-

ных исследованиях М.Tomiyama-Hanayamа (2009) показано, что бло-

кирование ИЛ-6 рецепторов в ткани почки предотвращает прогрес-

сирование протеинурии и пролиферации мезангиальных клеток [26].

По результатам нашего исследования, у 36% больных ХГС вы-

является повышение уровня ИЛ-6 в сыворотке крови; среди боль-

ных с повышенным уровнем сывороточного ИЛ-6, по сравнению с

больными без его повышения, чаще выявляется криоглобулинемия

(56% против 26%, р<0,01) и связанные с ней системные проявления,

включая поражение почек (30% против 9%, p<0,01).


Таким образом, ассоциированный с ХГС криоглобулинемичес-

кий гломерулонефрит у 90% больных сопровождается экскрецией

ИЛ-6 с мочой, уровень которой пропорционален тяжести поражения

почек: наиболее высокий уровень экскреции отмечается при разви-

тии остронефритического и нефротического синдромов, он прямо

не коррелирует с уровнем ИЛ-6 в сыворотке крови, отражая актив-

ность местной (локально-почечной) иммуновоспалительной реак-

ции. Эти данные свидетельствуют о возможности использования

«мочевых» показателей ИЛ-6 в клинической практике для оценки

активности и прогноза поражения почек у больных ХГС с криогло-

булинемическим васкулитом.


1. Козловская Л.В., Гордовская Н.Б., Малышко Е.Ю., Тэгай С.В., Коротчаева Ю.В.,

Милованова С.Ю.. Клиническое значение смешанной криоглобулинемии.

Российский медицинский журнал. 2003; 4: 11—15.

2. Логинов А.С., Царегородцева Т.М., Зотина М.М., Северова Т.И., Якимчук Г.Н.,

Федотова Т.Ф. Интерлейкины при хроническом вирусном гепатите. Тер.

архив 2001; 2: 17—20.

3. Масалова О.В., Абдулмеджидова А.Г., Моpгунов К.В. и соавт. Изменение пока-

зателей гумоpального и клеточного иммунитета у пациентов с хpоничес-


145

ким гепатитом С pазличной тяжести // Вопросы вирусологии, 2003; т. 48:

15—19.

4. Милованова С.Ю. Характеристика хронического гепатита С, протекающего

с криоглобулинемией. Автореферат дис. канд. мед наук. М. 2005.

5. Мухин Н.А., Козловская Л.В., Малышко Е.Ю. Криоглобулинемический нефрит,

ассоциированный с хронической инфекцией вируса гепатита С. Тер. Ар-

хив, 2000; 6: 1—5.

6. Agnello V. Hepatitis C virus infection and II type cryoglobulinemia; an immuno-

logical perspective. Hepatology. 1997; 26: 1375—1379.

7. Barsoum Rashad S. Hepatitis C virus: from entry to renal injury—facts and po-

tentials. Nephrol. Dial. Transplant., Jul 2007; 22: 1840—1848.

8. Dalla Vestra M et al. Acute-phase markers of inflammation and glomerular struc-

ture in patients with type 2 diabetes. J Am Soc Nephrol. 2005 Mar;16 Suppl 1:

S78—82.

9. Eitner F., Westerhuis R., Burg M. et al. Role of interleukin-6 in mediating mesangial

cell proliferation and matrix production in vivo. Kidney Int 1997; 51; 1: 69—78.

10. Fatma L Ben, F Ben Hamida, R Aoudia et al. Membranoproliferative glomerulo-

nephritis in patients with cryoglobulinemia complicating hepatitis C virus: report

of 11 cases. Tunis Med, Mar 2007; 85(3): 220—224.

11. Feldmann Georg, Hans Dieter Nischalke, Jacob Nattermann, Brigitte Banas. Induc-

tion of Interleukin-6 by Hepatitis C Virus Core Protein in Hepatitis C—Associ-

ated Mixed Cryoglobulinemia and B-Cell Non—Hodgkin’s Lymphoma. Clinical

Cancer Research Vol. 2006; 12: 4491—4498, August 1.

12. Fukatsu A., Matsio S., Tamai H., Sakamoto N., Matsuda T., Hirano T. Distribution

of interleukin-6 in normal and diseased human kidney. Lab. Invest.,1991; 65:61.

13. A Galossi, R Guarisco, L Bellis, and C Puoti. Extrahepatic manifestations of chron-

ic HCV infection. J Gastrointestin Liver Dis, Mar 2007; 16(1): 65—73.

14. K Harada, Y Akai, N Kurumatani, M Iwano, and Y Saito. Prognostic value of uri-

nary interleukin 6 in patients with IgA nephropathy: an 8-year follow-up study.

Nephron, December 1, 2002; 92(4): 824—6.

15. Hrvacevic R., Topalov D., Stojanovic R. et al. Serum and urinary interleukin-6 lev-

els in patients with primary glomerulonephritis. Srp Arh Celok Lek 1996; 124; 1:

40—42.

16. Huang Y.S., Hwang S.J., Chan C.Y., Wu J.C., Chao Y., Chagn F.U., Lee S.D., Se-

rum levels of cytokines in hepatitis C —related liver disease: a longitudinal study.

Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei), 1999; 62: 327—333.

17. Iwano M., Dohi K., Hirata E., Kurumatani N., Horii Y., Fukatsu A. Et all. Urinary

levels of IL-6 in patients with active lupus nephrite. Cl. Nephrology, 1993; vol.

40, № 1: 16—21.

18. Lamprecht P., Gause A, Gross WL. Cryoglobulinemic vasculitis. Arthr. And Rheum.

1999; 42(12): 1—9.

19. Lapinski T. W. The levels of cytokines in HCV patients.Arch. Immune. et Thera-

piae Exp., 2001;49: 311—316.



146

20. Malaguarnera M., Di Fazio I., Laurino A., Ferlito L., Romano M. and Trovato B.A.

Serum interleukin 6 concentrations in chronic hepatitis C patients before and af-

ter interferon-α treatment. Int.J.Clin. Pharmacol.Ther., 1997; 35: 385—388.

21. Marcellin P, Asselah T, Boyer N. fibrosis and disease progression in hepatitis C. He-

patology. 2002; 36 (Suppl 1): 47—57.

22. Nakamura T., Miller D., Ruoslahti E. et al. Production of extracellular matrix by

glomerular epithelial cells is regulated by transforming growth factor-beta1.Kid-

ney Int 1992; 41: 1213—122.

23. Ohta K., Takano N., Seno A. et al. Detection and clinical usefulness of urinary

interleukin-6 in the diseases of the kidney and the urinary tract. Clin Nephrol

1992; 38; 4: 185—189.

24. D Roccatello, A Fornasieri, O Giachino et al.. Multicenter study on hepatitis C

virus-related cryoglobulinemic glomerulonephritis. Am J Kidney Dis, Jan 2007;

49(1): 69—82.

25. Sansonno D., Dammacco F. Hepatitis C virus, cryoglobulinemia, and vasculitis:

immune complex relations. Lancet, 2005, 5, 227—236.

26. М.Tomiyama-Hanayamа et al. Effect of interleukin-6 receptor blockage on re-

nal injury in apolipoprotein E-deficient mice.Am J Physiol Renal Physiol. 2009

Sep;297(3):F679—84.

27. KF Zhang, L Zhang, XF Wu, XG Zhang, H Yu, and SQ Zhao. Pathogenesis of rat

mesangial proliferative glomerulonephritis induced by anti-Thy1 antibody. Sich-

uan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban, March 1, 2004; 35(2): 188—90.


147

Значение трансплантации почки в мире

Проведение Всемирного дня почки 8 марта 2012 г. да-

ет возможность оценить эффективность трансплантации

почки как метода лечения терминальной стадии ХПН,

превосходящего диализ как по продолжительности, так и

по качеству жизни пациентов, а также по экономической

целесообразности. Будучи и лучше, и дешевле, это метод

не стал доминирующим видом заместительной почечной

терапии из-за различных препятствий, не позволяющих

полностью заменить диализное лечение на трансплан-

тацию. Барьеры на пути более широкого использова-

ния трансплантации как универсального метода лечения

тХПН включают, в первую очередь, экономические ог-

раничения, из-за которых в некоторых странах пересад-

ке почки уделяется меньшее внимание по сравнению с

такими фундаментальными проблемами как обеспечение

доступа к чистой воде, улучшение санитарных условий и

вакцинация. Даже в странах с высоким уровнем эконо-

мического развития технические проблемы хирургическо-

го характера и последствия иммуносупрессии ограничива-

ют число подходящих реципиентов, но главным фактором

является недостаток донорских органов и нехватка подго-

товленных опытных хирургов, терапевтов и сестер. Реше-

ние этих проблем включает в себя целый ряд социальных,

профессиональных, правительственных и политических

аспектов. Всемирный день почки — это призыв обеспе-

чить трансплантацию миллиону пациентов в год — всем

тем, кто имеет право на такое лечение.

Ключевые слова: всемирный день почки, транспланта-

ция почки, хроническая почечная недостаточность.

Пересадка почки, обеспечивающая высо-

кое качество жизни пациентам с терминальной

ХПН во всем мире, признана одним из глав-

ных достижений современной медицины. То,

что 50 лет назад было экспериментальным, рис-

кованным методом ограниченного применения,

стало рутинной клинической практикой в бо-

лее чем 80 странах мира. То, что было уделом

небольшого числа пациентов нескольких ве-

дущих академических центров самых богатых

стран, теперь преображает жизнь пациентов в

большинстве стран с высоким и средним уров-

нем дохода, но в перспективе возможно гораздо

ГульермоГарсия Гарсия,

Пол Харден,Джереми Чапмэн

НАШИ ГОСТИ

© Г. Гарсия Гарсия, П. Харден, Д. Чапмэн, 2012


148

большее. Наибольшее число пересадок почки проводится сейчас в

США, Китае, Бразилии и Индии, а наибольшая доступность транс-

плантации достигнута в Австрии, США, Хорватии, Норвегии, Пор-

тугалии и Испании. Но до сих пор имеются многочисленные ог-

раничения доступности пересадки почки по всему земному шару.

Всемирный день почки, который прошел 8 марта 2012 г. был пос-

вящен невероятному потенциалу трансплантации почки как методу

радикального улучшения качества жизни, представляющему собой

вызов для политиков, корпораций, некоммерческих организаций и

специалистов в области здравоохранения. Этот комментарий имеет

целью привлечь внимание к все возрастающей успешности пересад-

ки почки, и, одновременно, к проблемам ее ограниченной доступ-

ности, торговли человеческими органами и коммерциализации этой

области медицины. Нам также хотелось бы оценить реальный по-

тенциал превращения пересадки почки в общепринятый метод ле-

чения тХПН во всем мире.

Результаты пересадки почки

Первая общепризнанная успешная пересадка почки была прове-

дена от одного однояйцового близнеца другому 23 декабря 1954 года

в Бостоне [1] и открыла новую эру для пациентов с тХПН.

В процессе развития метода в 1965—1980 гг., после проведения

первой пересадки трупной почки с базисной иммуносупрессией аза-

тиоприном и преднизолоном, выживаемость пациентов прогрессив-

но возросла до 90%, а годичная выживаемость трансплантата уве-

личилась с менее чем 50% до 60% и более. Внедрение в середине

1980-х годов циклоспорина привело к существенному прогрессу и

увеличило годичную выживаемость пациентов до 90%, а трансплан-

тата — до 80% [2]. В последние 20 лет лучшее понимание преиму-

ществ комбинации иммуносупрессивных препаратов, наряду с усо-

вершенствованием системы подбора и консервации трансплантата и

профилактикой оппортунистических инфекций, привело к прогрес-

сивному улучшению клинических результатов. На сегодняшний день

несенсибилизированные реципиенты первого трансплантата (труп-

ного и от живых доноров) могут рассчитывать на, по меньшей мере,

95%-ную выживаемость пациента и 90%-ную выживаемость транс-

плантата в течение первого года. Новые достижения привели к тому,

что, согласно сообщениям некоторых групп исследователей, велико-

лепные результаты пересадки получены даже у реципиентов, несов-

местимых с донорами по АВ0 группе крови, в случаях когда тща-

тельно отбирали реципиентов с низкими титрами АВ0-антител [3].

Более того, даже у пациентов с высоким титром донор-специфичес-

ких HLA-антител, которых раньше считали непригодными для пе-


149

ресадки, при усовершенствовании протоколов десенсибилизации [4]

и применении программы парного обмена почками [5] в настоящее

время появилась реальная возможность успешной трансплантации.

Результаты пересадки почки представителям этнических мень-

шинств и неблагополучных слоев общества остаются неудовлетвори-

тельными. Например, 10-летняя выживаемость пациентов и транс-

плантата у аборигенов Канады ниже, чем у белых пациентов: 50%

vs. 75% и 26% vs. 47%, соответственно [6]. В США у реципиентов аф-

роамериканского происхождения выживаемость трансплантата хуже,

чем у представителей азиатской, латиноамериканской и белой этни-

ческих групп [7]. В Новой Зеландии у реципиентов почки, принад-

лежащих к народностям маори или Океании, 50%-я выживаемость

трансплантата составляет 8 лет, тогда как у реципиентов не-тузем-

ного происхождения она достигает 14-ти лет, что частично обуслов-

лено различием общей продолжительности жизни в этих группах [8].

В то же время, несмотря на низкий уровень жизни, по сообщени-

ям Rizvi и др. 1- и 5-летняя выживаемость среди 2249 транспланта-

тов от живых родственных доноров в Пакистане, составила 92% и

85% соответственно [9]. А в Мексике, по данным одного центра, го-

дичная выживаемость 1356 трансплантатов от живых доноров и от

трупов, составила 90% и 80% соответственно [10]. Но достижение

таких превосходных долговременных результатов для большинства

неимущих пациентов, хоть и возможно, но зачастую остается недо-

ступным в связи с высокой стоимостью иммунодепрессантов и ан-

тивирусных препаратов, необходимых для снижения риска потери

трансплантата и/или смерти [11].

Место трансплантации в лечении тХПН

Пересадка почки обеспечивает лучшую долговременную выжи-

ваемость по сравнению с хроническим диализом. Из 46164 пациен-

тов, находившихся в листе ожидания в США между 1991—1997 гг.,

смертность среди больных, которым была сделана трансплантация

почки, была на 68% ниже, чем у тех, кто оставался в листе ожида-

ния более 3 лет [12]. Ожидаемая продолжительность жизни у паци-

ентов обоего пола, которым почка была пересажена в возрасте 20-

39 лет, увеличивается на 17 лет по сравнению с теми, кто остается

в листе ожидания. Эта разница еще более значима у пациентов с

диабетом.

Число лиц, имеющих тХПН, быстро растет во всем мире как

вследствие улучшения диагностики, так и из-за глобальной эпиде-

мии диабета 2-го типа и других заболеваний, вызывающих хрони-

ческую болезнь почек (ХБП). Стоимость диализа велика даже для

развитых стран и представляет непреодолимое препятствие для эко-


150

номики многих развивающихся стран. Большинство пациентов с

тХПН, начавших диализ в странах с низким уровнем доходов, пре-

кращают лечение в течение 3 месяцев из-за его высокой цены [13].

Стоимость хронического диализа сильно варьирует в зависимости

от системы здравоохранения в той или иной стране. В Пакистане

она составляла 1680 долларов США в год, что недоступно для боль-

шинства жителей без гуманитарной финансовой поддержки [14]. Не-

смотря на некоторые исключения, доступность гемодиализа и пери-

тонеального диализа в странах с низким и средним уровнем ВВП

крайне ограничена. Хотя стоимость трансплантации превосходит

затраты на хронический гемодиализ в течение первого года (напри-

мер, в Пакистане это 5245 и 1680 долларов США, соответственно)

цена лечения существенно снижается в последующие годы, особенно

при использовании недорогих иммуносупрессантов-генериков [15].

Трансплантация, таким образом, увеличивает доступность лечения

тХПН и снижает общие затраты на этот вид терапии.

До-диализная трансплантация является привлекательной опци-

ей как для пациентов, так и для тех, кто оплачивает лечение, за счет

снижения затрат и улучшения выживаемости трансплантатов [16].

До-диализная трансплантация обеспечивает снижение вероятности

утраты функции трансплантата на 25%, и снижение смертности на

16% по сравнению с реципиентами, которым пересадка почки вы-

полнена после начала диализа [17].

Таким образом, адекватно выполненная трансплантация почки

является методом выбора для пациентов с тХПН благодаря более

низкой стоимости и лучшим результатам.

Глобальное неравенство доступности трансплантации почки

Существенное неравенство доступности трансплантации почки в

мире демонстрирует рис. 1 (данные Всемирной Организации Здра-

воохранения (ВОЗ) по Донорству и Трансплантации [18]), который

показывает связь между частотой трансплантаций и Индексом Раз-

вития Человеческого Потенциала (ИРЧП). Видно, что частота транс-

плантаций снижена в странах с низким и средним ИРЧП и что даже

среди стран с высоким ИРЧП имеется существенный разброс. Час-

тота трансплантаций более 30 на миллион населения в 2010 году бы-

ла отмечена лишь в Западной Европе, США и Австралии, с несколь-

ко более широким разбросом среди стран, где выполнялось от 20 до

30 трансплантаций на миллион населения. Среди стран с сопостави-

мым уровнем ИРЧП число трансплантаций почки в России (7.31 на

миллион населения) заметно меньше, чем в большинстве стран За-

падной Центральной Европы (Португалия, Финляндия, Польша,

Венгрия, Латвия, Эстония) и даже в некоторых развивающихся стра-


151

нах (Иран — 29.6, Саудовская Аравия — 19.27, Мальта — 35, Шри

Ланка — 14.71, Тунис — 12.57, Турция — 33.05, Уругвай — 27.35, Ко-

лумбия — 18.75, Бразилия — 23.45, Коста Рика — 27.17, Мексика —

20.45 трансплантаций на миллион населения соответственно).

Имеются также разброс количества трансплантаций внутри от-

дельных стран среди меньшинств и других неблагополучных групп

населения. В Канаде во всех группах меньшинств частота трансплан-

таций меньше, чем среди белых жителей; для аборигенов Канады,

афроканадцев, выходцев из Индостана и Восточной Азии показате-

ли были ниже на 46%, 34% и 31% соответственно [19]. В США коли-

чество трансплантаций среди афроамериканцев, женщин и бедняков

намного меньше, чем у представителей белой расы, мужчин и более

обеспеченных пациентов [20]. Похожая ситуация имеет место в Авс-

тралии, где аборигены имеют меньший доступ к трансплантации, чем

представители не-туземной национальности (12% vs. 45%), а также в

Новой Зеландии, где Майори и выходцы из Океании оказываются

ущемлены в смысле доступности трансплантации (14% vs. 53%) [21].

В Мексике количество трансплантаций среди пациентов, не имею-

щих страховки, составляет 7 на миллион населения, по сравнению

с 72 у больных, имеющих страховку [22].

Множественные иммунологические и неиммунологические фак-

торы (биологические, иммунные, генетические, метаболические и

фармакологические особенности, коморбидность, длительность диа-

лиза, характеристики донора и органа, социо-экономический статус

пациента, следование назначениям врача, доступность лечения и по-

литика здравоохранения) вносят вклад в социальные, культурные и

экономические различия результатов трансплантации [23]. В развива-

ющихся странах малое количество трансплантаций часто оказывается

связанным не только с этими многочисленными взаимодействующи-

ми факторами, но и также с недостаточно развитой инфраструктурой

и уровнем подготовки персонала. Низкая частота посмертного до-

норства может быть также обусловлена отсутствием законодательства,

регулирующего диагностику смерти мозга, а также религиозными,

культурными и социальными ограничениями. Когда все эти факторы

сочетаются с сомнениями пациента в успехе трансплантации, неуве-

ренностью врачей, коммерческим давлением в пользу диализа вместе

с географической удаленностью, низкая доступность трансплантации

становится почти неизбежной для большинства жителей Земли.

Увеличение доступности трансплантации

Объем органного донорства как от живых, так и от трупных до-

норов в настоящее время рассматривается ВОЗ как одинаково важ-

ные параметры, определяющие самодостаточность страны в отно-


152

шении пересадки органов [24]. Ни одна страна в мире, однако, не

способна обеспечить достаточное количество органов для удовлетво-

рения потребностей своих жителей. Австрия, США, Хорватия, Нор-

вегия, Польша и Испания лидируют по числу пересадок трупных

почек, и большинство развитых страны стараются достичь таких

же успехов. Возвращение к «донорству после смерти сердца» вместо

стандартного на сегодняшний день «донорства после смерти мозга»

увеличило число трупных донорских органов в некоторых странах,

так результаты в виде 2.8 доноров на миллион населения в США и

1.1 на миллион населения в Австралии достигнуты отчасти имен-

но в результате этой тактики. Протоколы быстрого охлаждения и

экстренного извлечения после смерти сердца почек, а в некоторых

обстоятельствах и других органов, были разработаны в последние

пять лет, и снизили частоту и тяжесть последствий тепловой ише-

мии [25]. Другая стратегия увеличения количества трансплантаций

состоит в расширении критериев приемлемости трупных органов.

Такие «расширенные критерии» требуют дополнительного рассмот-

рения и специального согласия реципиентов. Имеется риск приня-

тия расширенных критериев, поскольку такие трансплантаты имеют

худшую долговременную выживаемость. С другой стороны, длитель-

ное ожидание органа, подходящего по стандартным критериям, то-

же является фактором риска.

Было предложено несколько стратегий, разработанных и приме-

няемых для уменьшения различий в доступности трансплантации

для наименее защищенных групп населения. Общество Трансплан-

тологов учредило Глобальное Трансплантологическое Соглашение,

целью которого является устранение неравенства в области пере-

садки почек в мире. Эта программа включает в себя сбор инфор-

мации со всего земного шара, совершенствование образования в

области трансплантологии, разработку руководств по донорству и

трансплантации. Международное общество нефрологов иницииро-

вало программу Глобальной Доступности, которая катализировала

развитие программ пересадки почки во многих странах благодаря

подготовке специалистов и созданию долговременных связей меж-

ду центрами трансплантации в развитых и развивающихся странах

в рамках деятельности «центров-побратимов». Это привело к созда-

нию успешных центров пересадки почки в Армении, Гане, Нигерии,

где таких центров раньше не было и к расширению объема деятель-

ности уже существующих центров в Беларуси, Литве и Тунисе.

Модель взаимодействия в области диализа и трансплантации

между правительственными кругами и обществом в неблагополуч-

ных регионах была создана в Пакистане, где правительство участ-

вовало в образовании инфраструктуры, закупке оборудования и


153

обеспечении до 50% текущих расходов, в то время как неправитель-

ственные источники, в том числе отдельные состоятельные люди,

корпорации и общественность покрывали остальные расходы [14].

В 2001 г. в Центральной Америке, в Никарагуа, за счет средств, ко-

торые были изначально предоставлены специализированным почеч-

ным фондом «Ассоциация детской нефропатологии», находящимся

в Милане, Италия, и учрежденным консорциумом частных и обще-

ственных организаций, включая Международную ассоциацию дет-

ских нефрологов и Министерство здравоохранения Никарагуа, была

открыта специализированная клиника детской нефрологии и уроло-

гии. Впоследствии правительство Никарагуа и местный почечный

фонд признали успешность этой программы и начали постепенное

изменение финансирования лечения, включая обеспечение иммуно-

супрессивной терапии после трансплантации. Аналогичное успеш-

ное партнерство между правительством и частным сектором было

реализовано в Индии [26].

Имеются замечательные возможности скорректировать неравно-

мерность в лечении болезней почек и осуществлении транспланта-

ции в мире, но важно понять, что финансирование лечения тХПН

должно быть тесно связано с финансированием раннего выявления

и предотвращения прогрессирования заболеваний почек, которые

приводят к ХПН. Такие всесторонние программы должны вклю-

чать скрининг и предотвращение ХПН, особенно в группах высо-

кого риска, а также диализ и трансплантацию для больных тХПН.

Интегративный подход к расширению применения трансплан-

тации включает в себя программы подготовки нефрологов и хи-

рургов-трансплантологов, среднего медперсонала и координаторов

забора донорских органов; создание организаций для забора и под-

бора донорских органов, финансируемых на национальном уровне и

обеспечивающих прозрачную процедуру и равную доступность, и,

наконец, создание национальных регистров тХПН и заместительной

почечной терапии.

Этические проблемы и юридическое обеспечение

Недостаток донорских органов и разительная неравномерность в

доступности трансплантации, которые видны из данных ВОЗ, ве-

дут к различным проблемам и требуют различных подходов. Однако

имеется один общий фактор, связанный с национальным доходом и

с доходом отдельных людей. Он состоит в том, что люди с меньшим

достатком получают меньше трансплантатов, а богатые чаще всего

их получают либо в собственной стране, либо нелегально покупают

органы бедняков или приговоренных к смертной казни заключен-

ных. Торговля человеческими органами, коммерциализация донор ст-


154

ва была очень редкой и весьма опасной в 1980-е годы, стала более

частой и по-прежнему очень опасной в 1990-е, и превратилась в чу-

довищный вид бизнеса на рубеже тысячелетий. По оценкам ВОЗ, до

10% всех органов, пересаженных в 2005 г., были получены на ком-

мерческой основе [27].

Первые «Руководящие принципы ВОЗ» в этой области были со-

гласованы в 1991 г. и были подтверждены решением национальных

правительств, запретивших коммерциализацию донорства и транс-

плантации [28]. Эти принципы были вновь подтверждены ассамбле-

ей ВОЗ в 2010 г., принявшей расширенные принципы донорства и

трансплантации [29]. Почти все страны, в которых есть программы

трансплантации, и даже страны, не имеющие таких действующих

программ, запретили коммерциализацию собственным националь-

ным законодательством, объявив покупку и продажу органов неза-

конными. К сожалению, это не прекратило нелегальную торговлю

в таких странах, как Китай и Пакистан, и не обеспечило блокиро-

вание вступления в этот прибыльный бизнес новых участников, из-

влекающих выгоду из социальной незащищенности бедняков (в их

собственных и других странах), готовых продать почку и даже пе-

чень богачам, нуждающимся в пересадке.

Иран — единственная страна, объявившая о том, что им достиг-

нута национальная самодостаточность в области трансплантации

почки посредством системы покупки органов, частично финансиру-

емой государством, а частично — пациентами. Это привело к замед-

лению развития трансплантации трупных органов, которая теперь

ограничена программами трансплантации печени, сердца и легких,

и глубокому неравенству социо-экономического статуса между до-

норами и реципиентами. Все это подтверждает универсальность

проблем, возникающих при коммерциализации пересадки органов.

Ограничение трансплантации в рамках этой программы исключи-

тельно гражданами Ирана должно гарантировать, что этот нацио-

нальный эксперимент не перерастет в коммерческую торговлю ор-

ганами через границу Ирана.

Общество Трансплантологов и Международное общество не-

фрологов выпустили совместное заявление против грабительского

характера нелегальной трансплантации, превращающей бедняков в

жертвы и ставящей в зависимое положение врачей. В 2008 г. более

чем 150 представителей различных областей здравоохранения, спе-

циалистов по формированию национальной политики, законодатель-

ству и этике со всего мира собрались в Стамбуле, чтобы обсудить

и определить профессиональные принципы и стандарты трансплан-

тации органов. Результирующая Стамбульская декларация [30] бы-

ла поддержана более чем 110 профессиональными и правительствен-


155

ными организациями и принята этими организациями с тем, чтобы

прекратить трансплантационный туризм и усовершенствовать эти-

ческие аспекты практики пересадки органов во всем мире [31].


Обеспечение оптимального лечения тХПН во всем мире остает-

ся большой проблемой. Безусловно, необходимо особенно в странах

с низким доходом на душу населения сконцентрировать внимание

на скрининге и внедрении простых мер, направленных на замедле-

ние прогрессирования ХПН. Недавнее отнесение болезней почек к

категории важных неинфекционных заболеваний во время совеща-

ния глав государств ООН — важный шаг в этом направлении [32].

Но программы раннего выявления и профилактики никогда не бу-

дут способны предотвратить развития тХПН у всех пациентов с

ХБП, и поэтому пересадка почки — эффективный метод терапии,

сохраняющей жизнь при одновременной экономии средств — долж-

на быть одинаково доступна всем, кто в ней нуждается. Пересадка

почки может стать единственным методом выбора долговременного

лечения тХПН в странах с низким доходом, потому что она дешев-

ле других методов заместительной терапии и дает лучшие результа-

ты. Однако успехи трансплантации доступны далеко не одинаково в

различных странах. Имеются существенные различия в доступности

трансплантации, сохраняется коммерциализация пересадки органов

от живых доноров и эксплуатация наиболее бедных и незащищен-

ных доноров с целью извлечения прибыли.

Имеются пути решения этих проблем. Они включают в себя ус-

пешные модели внедрения программ пересадки почки во многих

развивающихся странах, рост доступности генерических иммуно-

супрессивных препаратов, усовершенствование системы подготовки

клиницистов, правительственные и профессиональные руководства,

законодательно запрещающие коммерциализацию и задающие про-

фессиональные стандарты и этические нормы, позволяющие каждой

стране достичь самодостаточности в трансплантации органов как за

счет пересадки от живых доноров, так и за счет специальных нацио-

нальных программ обеспечения организации посмертного донор ства.

Международное общество нефрологов и Трансплантологическое об-

щество объявили, что будут вместе работать над программой глобаль-

ной доступности, координирующей организацию и усовершенствова-

ние программ трансплантации почки в странах с низким и средним

доходом, используя имеющийся опыт других стран. Приближаю-

щийся Всемирный день почки 2012 поможет сформулировать и рас-

пространить эти идеи в правительственных кругах, среди руководи-

телей здравоохранения и общественных организаций во всем мире.


156


1. Murray JE. Ronald Lee Herrick Memorial: June 15, 1931-December 27, 2010. Am

J Transplant. 2011 Mar;11(3):419.

2. http://www.anzdata.org.au/anzdata/AnzdataReport/33rdReport/Ch08.pdf. Ac-

cessed 29/11/2011.

3. Shimmura H, Tanabe K, Ishida H, Tokumoto T, Ishikawa N, Miyamoto N, Shi-

rakawa H, Setoguchi K, Nakajima I, Fuchinoue S, Teraoka S, Toma H. Lack of

correlation between results of ABO-incompatible living kidney transplantation

and anti-ABO-blood type antibody titers under our current immunosuppression.

Transplantation. 2005 Oct 15;80(7):985—8.

4. Peng A, Vo A, Jordan SC. Transplantation of the highly human leukocyte anti-

gen—sensitized patient: long-term outcomes and future directions Transplantation

Reviews 2006; 20: 46—156.

5. Warren DS, Montgomery RA. Incompatible kidney transplantation: lessons from

a decade of desensitization and paired kidney exchange. Immunol Res. 2010

Jul;47(1-3):257—64.

6. Weber CLC, Rush DN, Jeffery JR, Cheang M, Karpinski ME. Kidney transplanta-

tion outcomes in Canadian aboriginals. Am J Transplantation 2006;6:1882-1889

7. Gordon EJ, Ladner DP, Caicedo JC, Franklin J. Disparities in kidney transplant

outcomes: A review . SeminNephrol 2010;30:81—89.

8. Collins JF. Kidney disease in Maori and Pacific people in New Zealand. Clin-

Nephrol 2010;74:S61—S65.

9. Rizvi SAH, Naqvi SAA, Zafar MN, Hussain Z, Hashmi A, Hussain M, Akhtar F,

Ahmed E. Living related renal transplants with lifelong follow-up. A model for the

developing world. ClinNephrol 2010; 74: supppl 1 :S142—149.

10. Monteon FJ, Gomez B, Valdespino C, Chavez S, Sandoval M, Flores A, et al. Thek-

idneytransplantexperience at Hospital de Especialidades, Centro Mйdico Nacio-

nal de Occidente, IMSS, Guadalajara Mйxico.ClinTraspl 2003;165—174.

11. Jha V. Current status of end-stage disease care in South Asia. Ethn Dis 2009; 1:

suppl 1:S27—S32.

12. Wolfe RA, Ashby VB, Milford EL, et al. Comparison of mortality in all patients on

dialysis, patients on dialysis awaiting transplantation and recipients of a first ca-

daveric transplant. New Eng J Med 1999;341:1725—30

13. Sakhuja V, Sud K. End-stage renal disease in India and Pakistan: Burden of dis-

ease and management issues. Kidney Int 2003; 83: S115—8.

14. Rizvi SAH, Naqvi SAA, Zafar MN et al. A Renal Transplantation Model for devel-

oping countries. Am J Transplant 2011: 11: 2302—2307.

15. Sud K et al. Indian J of Nephrology 1999; 9: 83—91.

16. Meier-Kriesche HU, Kaplan B. Waiting time on dialysis as the strongest modifiable

risk factor for renal transplant outcomes. Transplantation 2002;74(10):1377—81.

17. Kasiske BL, Snyder JJ, Matas MD, et al. Pre-emptive kidney transplantation: The

advantage and the advantaged. J Am SocNephrol 2002;13:1358—6.


157

18. http://www.who.int/transplantation/knowledgebase/en/ Accessed 29/11/2011

19. Yeates K. Health Disparities in renal disease in Canada. SeminNephrol 2010;30:12—18.

20. Alexander GC, Sehgal AR. Barriers to cadaveric renal transplantation among

blacks, women, and the poor. JAMA 1998;280:1148—1152.

21. McDonald S. Incidence and treatment of ESRD among indigenous peoples of

Australasia. Clin Nephrol 2010;74: suppl 1:S28—31.

22. Garcia-Garcia G, Renoirte-Lopez K, Marquez-Magaсa I. Disparities in renal care in

Jalisco, Mexico. SeminNephrol 2010;30:3—7.

23. Gordon EJ, Ladner DP, Caicedo JC, Franklin J. Disparities in kidney transplant

outcomes: A review . SeminNephrol 2010;30:81—89.

24. 3rd Global WHO ConsultationMarch 2010. OrganDonation and Transplantation:

Striving to Achieve Self-Sufficiency. Transplantation 2011; 91 11S June 15: S27—

S114.

25. Bernat JJ, D’Alesandro AM, Port FK, Bleck TP, Heard SO et al. Report of a Na-

tional conferenceondonationaftercardiacdeath. Amer J Transplant 2006; 6: 281—

291.

26. Abraham G, John GT, Sunil S, Fernando EM, Reddy YNV. Evolution of renal trans-

plantation in India over the last four decades. NDT Plus 2010; 3:203—207.

27. Shimazono Y Thestate of the international organ trade: a provisional picture

based on integration of available information. Bull World Health Organ. 2007

Dec;85(12):955—62.

28. World Health Assembly 44/1991/REC/1. Annex 6

29. World Health Assembly 63.22/2010 http://www.who.int/transplantation/Guiding_

PrinciplesTransplantation_WHA63.22en.pdfAccessed 29/11/2011

30. Participants in the International Summit on Transplant Tourism and Organ Traf-

ficking Convened by the Transplantation Society and International Society of

Nephrology in Istanbul, Turkey, April 30-May 2, 2008.The Declaration of Is-

tanbul on organ trafficking and transplant tourism. Transplantation. 2008 Oct

27;86(8):1013—8.

31. Delmonico FL, Domнnguez-Gil B, Matesanz R, Noel L. A call for government ac-

countability to achieve national self-sufficiency in organ donation and transplan-

tation. Lancet. 2011 Oct 15.

32. UnitedNations General Assembly. Political declaration of the High-level Meeting

of the General Assembly on the Prevention and Control of Non-communicable

Diseases A/66/L.1, September 16, 2011.

158

Боброва Л.А. — к. м. н., старший научный сотруд-

ник отдела нефрологии НИИ Уронефрологии и репро-

дуктивного здоровья человека ГБОУ ВПО Первый Пер-

вый МГМУ им. И.М.Сеченова,

E-mail: [email protected]

Бобкова И.Н. — д. м. н., заведующая отделом нефро-

логии НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья

человека Первого МГМУ имени И.М. Сеченова.


Борисов В.В. — д. м. н., профессор кафедры не-

фрологии и гемодиализа факультета послевузовского

профессионального образования врачей Первого Мос-

ков ского Государственного медицинского университета

им. И.М. Сеченова.

E-mail.ru: [email protected]

Варшавский В.А. — д. м. н., профессор кафед-

ры патологической анатомии Первого МГМУ имени

И.М.Сеченова.

Тел. 8 (499)-622-95-56

Гордовская Н.Б. — к. м. н., доцент кафедры нефроло-

гии и гемодиализа ФППОВ ГБОУ ВПО Первый МГМУ

им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России.


Голицына Е.П. — к. б. н., доцент кафедры патологи-

ческой анатомии Первого МГМУ имени И.М.Сеченова.

Тел. 8 (499)-622-95-56

Гульермо Гарсия Гарсия — Нефрологическая служба,

госпиталь университета Гвадалахары, Мексика.

E-mail.: [email protected]

Джереми Чапмэн — Центр пересадки и исследования

почек, университет Сиднея, Вестмед госпиталь, Австралия.


НАШИ АВТОРЫ

Наши авторы

159

Добросмыслов И.А. — заведующий отделением «искусственная

почка» клиники нефрологии, внутренних и профессиональный бо-

лезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.


Еськова О.А. — аспирант кафедры нефрологии и гемодиализа

факультета профессионального последипломного образования вра-

чей Первого МГМУ имени И.М. Сеченова.

Тел.8(499)-248-41-66

Козловская Н.Л. — д. м. н., профессор кафедры нефрологии и ге-

модиализа ФППОВ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова.


Козловская Л.В. — д. м. н., в. н. с. отдела нефрологии НИИ Уро-

нефрологии и репродуктивного здоровья человека ГБОУ ВПО Пер-

вый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России.


Коротчаева Ю.В. — к. м. н., с. н. с. отдела нефрологии НИИ Уро-

нефрологии и репродуктивного здоровья человека ГБОУ ВПО Пер-

вый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России.


Кособян Е.П. — аспирант, ФГУ Эндокринологический научный

центр, Москва (директор — академик РАН и РАМН И.И. Дедов).

E-mail:[email protected]

Крячкова А.А. — лаборант-исследователь отдела нефрологии

НИИ Уронефрологии и репродуктивного здоровья человека.


Кутырина И.М. — ведущий научный сотрудник, профессор от-

дела нефрологии НИИ Уронефрологии и репродуктивного здоровья

человека.



160

Милованова Л.Ю. — к. м. н., научный сотрудник отдела нефро-

логии НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека

Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.


Милованов Ю.С. — д. м. н., ведущий научный сотрудник этого

же научного подразделения.


Пол Харден — Оксфордский центр нефрологии и транспланта-

ции, Госпиталь Черчиля, Оксфорд, Великобритания.


Парфёнов А.С. — главный научный сотрудник, Гематологичес-

кий научный центр РАМН, Москва (директор — член-корр. РАМН,

профессор В.Г. Савченко).


Плотникова А.А. — аспирант кафедры нефрологии и гемодиали-

за Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.


Рамеев В.В. — к. м. н., ассистент кафедры терапии и профессио-

нальных заболеваний МПФ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.


Руденко Т.Е. — к. м. н., с отдел нефрологи НИИ Уронефрологии

и репродуктивного здоровья человека ГБОУ ВПО Первый МГМУ

им. И.М. Сеченова.

E-mail :atatianaer@yandex. ru

Савельева С.А. — аспирант, каф. нефрологии и гемодиализа

ФППОВ Первого МГМУ им. И. М. Сеченова.


Сперанский А.И. — д. м. н., профессор, ФГБУ «Научно-исследо-

вательский институт ревматологии» РАМН.



161

Чеботарева Н.В. — к. м. н., ведущий научный сотрудник отдела

нефрологии НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья чело-

века Первого МГМУ имени И.М. Сеченова.


Шестакова М.В. — д. м. н., профессор, директор института диа-

бета ФГУ Эндокринологический научный центр.


Швецов М.Ю. — к. м. н., в. н. с. отдел нефрологи НИИ Уроне-

фрологии и репродуктивного здоровья человека ГБОУ ВПО Первый

МГМУ им. И.М. Сеченова.

E-mail: atatianaer@yandex. Ru

Ярек-Мартынова И.Р. — вед. н. с. отделения диабетической не-

фропатии ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва (ди-

ректор — академик РАН и РАМН И.И. Дедов).


162

MODERN APPROACHES TO TREATMENT AMYLOIDOSIS

Kozlovskaja L.V. — M. Sechenov First Moscow State Medical

University, Moscow, Russia.


Rameev V.V. — M. Sechenov First Moscow State Medical

University, Moscow, Russia.


In the review it is given the nowadays definition accumulat-

ing different amyloidosis variants. The differences between the

amyloidosis variants are described basing on the different pro-

tein-precusors. The key problems of amyloidogenesis are re-

viewed. The authors presented multiple modern methods to treat

amyloidosis and which are decreasing or stopping amyloidogenic

protein-precusors synthesis are playing the main role. It is pre-

sented the results of any prospective, randomized investigations

studying modern drugs effectiveness for treatment the АА- and

АL-amyloidosis.

Keywords: АА-amyloidosis, TNF- inhibitors, Mediterranean

fever, colchicum, Fibrillex, АL-amyloidosis, melphalan, pred-

nisone, chemotherapy, autologous stem cells transplantation,

АTTR-amyloidosis, liver transplantation.

ECTOPIC MINERALIZATION IN PATIENTS WITH CHRONIC KIDNEY DISEASE, MODERN POSSIBILITIES OF PREVENTION AND TREATMENT.(Literature review)

Milovanova L.Y. — PhD, Department of Nephrology,

I.M.Sechenov First Moscow Medical University, Moscow,

Russia.


Milovanov Y.S. — MD, Associate Professor, Department of

Nephrology, I.M.Sechenov First Moscow Medical University,

Moscow, Russia.


Plotnikova A.A. — PhD Department of Nephrology,

I.M. Sechenov First Moscow Medical University, Moscow,

Russia


Dobrosmislov I.A. — Head.of the “artificial kidney”

Department, Clinic of Nephrology, Internal and Occupational

Diseases, I.M.Sechenov First Moscow Medical University,

Moscow, Russia


SUMMARY

Summary

163

In this review the basic data about ectopic mineralization mechanisms and pathogenesis in patients with chronic kidney disease (CKD) are described. Considerable attention is devoted to inhibitors and stimulators of ectopic mineralization, as well as previously unknown factors produced by the kidneys and bone — morphogenetic proteins (FGF-23 and Klotho), involved in the regulation of phosphate homeostasis, vitamin D and bone mineralization. On the basis of controlled studies have shown that correction of phosphorus-calcium metabolism, especially early in the predialysis stage of CKD has not improves only the life quality of patients, but may help slow the CKD progression and prevent cardiovascular complications during hemodialysis sessions.

The results of the efficacy and safety of active vitamin D metabolites and calcimimetics use in prevention and treatment of secondary hyperparathyroidism in patients with stage IV-V of CKD set out in this review. According to the most studies, in contrast of the calcimimetics group use of paricaltsitol has pronounced pleiotropic effects, which result to reduce risk of cardiovascular complications in patients with predialysis stage — there is inhibition of the CKD progression (decreased proteinuria effect).

Keywords: Chronic kidney disease, ectopic mineralization, cardiovascular complications, hyperphosphataemia, FGF-23 and Klotho, paricaltsitol (Zemplar)

KIDNEY FAILURE IN PATIENTS WITH THROMBOPHILIA

Koslovskaya N.L. — I.M. Sechenov First Moscow State Medical UniversityE-mail: [email protected] L.A. — I.M. Sechenov First Moscow State Medical UniversityE-mail: [email protected]

Thrombophilia is defined as predisposition to thrombosis development. There are acquired and inherited thrombophilia; both of them are consid-ered as risk factors for arterial, venous and microcirculatory thrombosis. Kid-ney disease in patients with a genetic polymorphism of coagulation factors are manifested as renal vein and artery thrombosis, and thrombosis of renal mi-crovasculature — thrombotic microangiopathy. Combination of thrombotic mi-croangiopathy and chronic glomerulonephritis further the disease progression due to progressive nephrosclerosis.

Keywords: thrombophilia, haemostasis genes polymorphisms, thrombotic microangiopathy, nephrosclerosis

ASYMPTOMATIC BACTERIURIA:DIAGNOSIS AND TREATMENTIN PREGNANCY

Gordovskaya N.B. — PhD, associated professor, department of Nephrology and Hemodialysis of postgraduate doctors education faculty; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University.E-mail: [email protected]

Summary

164

Korotchaeva J.V. – PhD, senior researcher of Uronephrology and Repro-ductive health scientific institute; I.M. Sechenov First Moscow State Medi-cal University.E-mail: [email protected]

The lecture is devoted to screening, diagnostics and treatment of asymp-tomatic bacteriuria (ASB) in pregnant women. ASB can be found in 2—11% pregnancies and it can be considered as a risk factor of acute pyelonephritis in 30—40% cases. The screening for ASB includes urine culture test of uri-nary tract infection. ASB was defined as positive urine culture consistent and bacteriuria without clinical symptoms.

Preventive antibiotic treatment of ASB reduces risk of pyelonephrisis in 70—80% women. The chose of antibiotic depends on the urinary culture sen-sitivity, and the pregnancy stage. Herbal medicine (canephron-N) so as in-creased water consumption had a great importance and are used in the pre-vention of urinary tract infection.

Keywords: asymptomatic bacteriuria, pregnancy, screening, treatment, phy-totherapy, Canephron-N

THE PECULIARITIES OF URINARY BLADDER ACTIVITY(Clinical lecture)

Borisov V.V. — Doctor of medicine, professor of Chair Nephrology and Haemody-alisis (postgraduate aducation) of 1st Moscow State Medical Sechenov Univercity.E-mail.ru: [email protected]

In the article the results of physicians-urologists researches on clinical physiology and pathophysiology of the lower urinary tract are presented as the clinical lecture. Special attention is paid to the modern data on the morphol-ogy and physiology of detruzor, the role of the electrochemical potential in the urinary tract activity, the role of pelvis chronic hypoxia in the development of urodynamic disorders. The important place is given to vesico-ureteral reflux and mechanisms, which preventing its occurrence. The peculiarities of urine retention mechanisms in men and women and interconnection of sexual pro-cesses with urination are considered.

Keywords: bladder, physiology, urodynamics

URINARY MARKERS OF PODOCYTES DYSFUNCTIONIN THE ASSESSMENT OF CHRONIC GLOMERULONEPHRITIS PROGNOSIS

Chebotareva N.V. — candidate of medical science, the main scientist of ne-phrology department of Research Institute of urology, nephrology and human reproductive health in I.M. Sechenov First Moscow State Medical Universi-ty, Moscow, RussiaE-mail: [email protected] I.N. — doctor of medicine, professor, the chief of nephrology department of Research Institute of urology, nephrology and human reproductive health in I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, RussiaE-mail: [email protected]

Summary

165

Коzlovskaya L.V. — doctor of medicine, professor of department of Internal Medicine and Occupational Diseases in I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, RussiaE-mail: [email protected] O.A. — postgraduate student, department of nephrology and haemodi-alysis, faculty of physicians professional postgraduate education in I.M. Seche-nov First Moscow State Medical University, Moscow, RussiaE-mail: [email protected] V.A.— doctor of medicine, professor of department of patholog-ic anatomy in I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Mos-cow, RussiaGolicina E.P. — candidate of biological science, associated professor of de-partment of pathologic anatomy in I.M. Sechenov First Moscow State Medi-cal University, Moscow, RussiaE-mail: [email protected]

The aim of study: was to define urinary levels of slit membrane pro-tein — nephrin and intensity of podocyturia (PdcU) as a features of podo-cytes dysfunction and to clarify its significance for the chronic glomerulone-phritis (CGN) prognosis and therapy efficiency.

Methods: 74 patients with CGN were examined:18 — without clinical ac-tivity (I group), 18 — with significant urinary syndrome (II group), 38 — with nephrotic syndrome (NS) (III group). 10 healthy subjects were evaluated as control. Nephrinuria (NU) were measured by ELISA, PdcU — by urinary flow cytometry. Response to immunosuppressive therapy was evaluated in 23 pts with the different NU levels.

Results: We revealed significantly increased NU in pts with active CGN (II and III group) compared to I group and control. NU directly correlated with PU value, presence of arterial hypertension, serum creatinine level and NS duration.

PdcU level in active CGN was increased compared to control. In CGN with NS PdcU was higher than in patients without NS. We revealed that PdcU in NS after immunosuppressive therapy was lower than in untreated patients.

To determine the main regularities, which affect on the NU value, we se-lected its discriminatory level (17 ng/ml), exceeding the median of NU in pa-tients with NS.

9 from 11 (82%) patients with low NU (<17ng/ml) had NS remission (complete or partial) during 6 month of adequate immunosuppressive therapy. On the other hand, 8 from 12 (67%) patients with high NU (>17ng/ml) had the resistance to immunosuppressive drugs, given from 9 month to 2 years. It was shown, that in patients with NU >17ng/ml and therapy resistance af-ter 6 months, the chances of NS remission reduced by 7 times. On the con-trary, in patients with low NU (< 17ng/ml) possibility of NS remission dur-ing the first 6 months of treatment was in 23 times higher than in patients with NU>17ng/ml .

Conclusion: Our data suggest that NU level may become a sensitive indi-cator of CGN prognosis and may be useful test for estimation of immunosup-pressive therapy response.

Keywords: nephrinuria, podocyturia, proteinuria, nephrotic syndrome, chronic glomerulonephritis, glomerulosclerosis, therapy efficiency

Summary

166

ROLE OBESITY IN RENAL PATHOLOGY IN PATIENTSWITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS

Saveleva S.A. — postgraduate, I.M. Sechenov Moscow Medical UniversityE-mail: [email protected] A.A — I.M. Sechenov Moscow Medical University, MoscowE-mail:[email protected] I.M. — I.M. Sechenov Moscow Medical University, MoscowE-mail: [email protected] M.V. — Endocrinological Research Centre, MoscowE-mail: [email protected]

To study the role obesity in renal pathology in patients with type 2 dia-betes mellitus

Materials and methods. The study included 106 patients with CD2: 41 men and 65 women (of mean age 60,0±7,0 years). Exclusion criteria were: du-ration of DM 2 less than 5 years and manifest diabetic nephropathy (DN) — glomerular filtration rate (GFR) below 60 ml/min/1,73m2, albuminuria over 2g/24hr. Antropometric parameters measured included body mass in-dex (BMI). Serum creatinine, uric acid, lipid spectrum, hormones of adipose tissue (leptin and adiponectine) were determined. Severity of renal patholo-gy was estimated from GFR and albumin excretion in urine. The patients were categorized into 2 groups: with obesity (BMI ≥ 30 kg/m2) and without it(BMI< 30 kg /m2).

Occurrence of microalbuminuria and proteinuria increased with the degree of obesity (p< 0.05). Patients with BMI ≥ 30 kg/m2 more frequently presented with disturbed intrarenal dynamics (hyperfiltration), elevated arterial pressure, and redused LVLD level, than patients with BMI< 30 kg/m2. Leptin levels in-creased with BMI. All patients with proteinuria showed hyperleptinemia. 89% of the DM2 patients had hypoadiponectinemia. Adiponectin levels dropped in DN at the stage of microalbuminuria compared with controle. Patients with DN at the stage of proteinuria exhibited a rise in adiponectin.

Conclusion. Patients with DM2 and obesity (BMI ≥ 30 kg/m2) more fre-quently develope renal pathology than in the absence of obesity. It suggests an independent role of obesity in the development of DN in addition to specific mechanisms of renal pathology intrinsic in DM. This effect of obesity is medi-ated through the enhancement of hemodynamic and metabolic disorders cou-pled to the negative influence of adipose tissure hormones.

Keywords: obesity, type 2 diabetes mellitus, diabetic nephropathy, leptin, adiponectin.

CARDIORENAL INTERACTION IN PATIENTSWITH A PREDIALYSIS STAGE OF CHRONIC KIDNEY DISEASE

Sechenov I.M. — Candidate of medical science, First Moscow State Меdical University, Department of Nefrology.E-mail: [email protected] T.E. — Candidate of medical science, First Moscow State Меdical University, Department of Nefrology.E-mail: [email protected]

Summary

167

Kutyrina I.M. — Doctor of medicine, professor, First Moscow State Меdical University, Department of Nefrology.E-mail: [email protected] M.Y. — Candidate of medical science, First Moscow State Меdical University, Department of Nefrology.E-mail: [email protected]

Chronic kidney disease (CKD) is associated with increased cardiovascu-lar risk, so investigation of cardiovascular system remodeling is of interest of modern nephrology. In our study we evaluated the prevalence and risks fac-tors of left ventricular hypertrophy (LVH) and remodeling of common carot-id arteries (CCA) and common femoral arteries (CFA). 95 non-diabetic pa-tients in 2-4 stage of CKD were included in our study. Clinical and special methods were used: echocardiography was performed in 83 patients and ultra-sonic dopplerography of major arteries — in 37 patients. LVH was found in 37,7% patients. Increased intima-media thickness (IMT) of CCA and CFA was found in 65% and 68% patients, respectively. Both LVH and vascular remodel-ing were correlated with traditional (sex, age, hypertension, dyslipidemia) and non-traditional (anemia, renal failure, calcium-phosphorus disorders) risks fac-tors. The presence of LVF was associated with structural and function changes of major blood vessels. Thus, cardiovascular remodeling appears in early stag-es of CKD, it’s a complex process which may be associated with high cardio-vascular risk in these patients.

Keywords: chronic kidney disease (CKD), cardiovascular remodeling, left ventricular hypertrophy (LVH), risk factors.

ALDOSTERONE AND KIDNEY FUNCTION IN PATIENTSWITH METABOLIC SYNDROME

Kutyrina I.M. — Senior Fellow, Professor of Nephrology, Department of Ne-phrology, Research Institute of Uro-Nephrology and Reproductive Health.E-mail: [email protected] A.A. — Research Fellow, Department of Nephrology, Research Institute of Uro-Nephrology and Reproductive Health.E-mail: [email protected] S.A. — Postgraduate Student, Department of Nephrology and He-modialysis, Ivan M. Sechenov Moscow Medical University.E-mail: [email protected]

The aim of the study. To assess the role of aldosterone in kidney damage and the metabolic syndrome associated with obesity.

Material and methods. The study included 79 patients with obesity and the metabolic syndrome, of which 64.6% were men and 35.4% were women aged 36 to 58 years. The patients were divided into three groups: the first one includ-ed patients with a body mass index (BMI) 25,0—29,9 kg/m2, the second one – with a BMI 30,0-39,9 kg/m2, and the third one – with a BMI> 40.0 kg/m2.In addition to routine clinical tests, the levels of microalbuminuria, plasma re-nin activity and concentration of plasma aldosterone, insulin and insulin resis-tance (HOMA-IR) were studied.

Summary

168

Results. The increase in BMI was accompanied by the growth of plasma aldosterone levels regardless of plasma renin activity. It was found that there is a direct relation of plasma aldosterone concentration with the markers of lipid and carbohydrate metabolism and an inverse relation with the filtration func-tion of the kidneys. According to the linear regression analysis, plasma aldo-sterone concentration was an independent determinant of the growth of micro-albuminuria in patients with the metabolic syndrome associated with obesity.

Conclusion. Increased aldosterone in obesity and the metabolic syndrome is an independent risk factor for nephropathy in patients with the metabolic syndrome associated with obesity.

Keywords: metabolic syndrome, obesity, aldosterone, albuminuria.

ENDOTHELIAL VASOMOTOR FUNCTION AND ARTERIALSTIFFNESS IN PATIENTS WITH TYPE 1 DIABETES MELLITUSAT DIFFERENT STAGES OF DIABETIC NEPHROPATHY

Kosobyan E.P. — postgraduate, Endocrinological Research Centre, MoscowE-mail: [email protected] I.R. — Candidate of Medical Science, leading researcher, Endocrinological Research Centre, MoscowE-mail: [email protected] A.S. — Doctor of Medicine, Chief Scientific Officer, Hematology Research Center, MoscowE-mail:[email protected] M.V. — Doctor of Medicine, Director of Institute of Diabetes, Endocrinological Research Centre, MoscowE-mail:[email protected]

The aim of our study is assessment of vascular stiffness and endothelial function in patients with type 1 diabetes mellitus at different stages of diabet-ic nephropathy (DN) and without it.

We examined 93 patients with DM1 aged 18 to 40 years, and disease du-ration of more than 5 years. The criterion for forming groups is the stage of diabetic nephropathy. Control group consisted of 23 healthy people. The study included an evaluation of the contour of pulse wave analysis, identify stiffness index (SI) and reflection index (RI), conducted test with reactive hyperemia, estimated the intima media thickness (IMT).

It is established that the aortic stiffness and IMT were significantly higher in all groups of patients with DN as compared with the healthy people. How-ever, when comparing patients with DM1 without DN and the control group, significant differences of stiffness index (SI) was not been determined. The in-crease in value of SI is almost independent of the presence of hypertension in the patient groups. In the analysis of reflection index (RI) values of statisti-cally significant relationships were not found. In analyzing the test data with reactive hyperemia we showed a reduction in growth of the signal amplitude in a significant number of patients, which is a sign of endothelial dysfunction, and occurs even in patients without clinical and laboratory signs of nephrop-athy. However, along with a decrease of this index, a large number of patients has paradoxically high its value, which may indicate a high level of basal ni-tric oxide.

Summary

169

Conclusion. Increase in the stiffness of the aorta, the progression of DN

may be an early marker of macrovascular lesions even in patients without hy-

pertension. Reduced growth of the amplitude of the signal after occlusion in

patients with no signs of nephropathy, indicates the presence of endothelial

dysfunction even in the preclinical stage of DN. Paradoxically high increase of

the amplitude of the signal can indicate the presence of abnormally high bas-

al level of nitric oxide, which is a marker of inflammation, high-risk factor of

progression of angiopathies.

Keywords: Endothelial dysfunction, nitric oxide, rigidity of the arterial

wall, type 1 diabetes mellitus, diabetic nephropathy.

MEASURED IL-6 LEVEL IN THE SERUM AND URINEFOR ESTIMATION OF CRYOGLOBULINAEMIC VASCULITISACTIVITY IN PATIENTS WITH CHRONIC HEPATITIS C,ASSOCIATED WITH RENAL DAMAGE

Korotchaeva J.V. — I.M. Sechenov First Moscow State Medical University,

Moscow, Russia.


Kozlovskaja L.V. — I.M. Sechenov First Moscow State Medical University,

Moscow, Russia.


Gordovskaja N.B. — I.M. Sechenov First Moscow State Medical University,

Moscow, Russia.


Speranskij A.I — Institute of rheumatology of Russian Academy of Medical

Science, Moscow, Russia.


We measured serum and urinary levels of interleukin-6 (IL-6) in patients

with HCV — associated cryoglobulinaemic glomerulonephritis and we studied

its intercommunication with activity of a glomerulonephritis.

METHODS: We measured serum levels of interleukin-6 in 124 patients

with HCV. The urinary IL-6 levels were measured in 20 patients with HCV

and kidney involvement.

RESULTS: IL-6 activity was detected in serum samples from 44(35%) of

124 patients with HCV. The cryoglobulinaemia (CG) (56 % against 26 %, р

<0,01) and its system displays, including cryoglobulinaemic glomerulonephritis

(30 % against 9 %, p <0,01) were determined in patients with increased serum

IL-6 levels is more often, then in patients without such increase.

The increase of the maintenance urinary IL-6 levels from 5,0 to 320,0 пг/ml

(49,7 ± 63,7 пг/ml) has been detected from 18 (90 %) of 20 patients with glo-

merulonephritis. The urinary IL-6 levels in patients without involvement kid-

neys was not determined or was minimal.

We demonstrated a significant correlation between levels of IL-6 in the

urinary and the disease activity in 90% patients with HCV — associated cryo-

globulinaemic glomerulonephritis: the highest urinary IL-6 levels was marked at

development nephrotic and acute nephritic syndromes (from 83,5 to 250 пг/ml).

Summary

170

The levels of IL-6 in the urinary correlated with clinical and laboratory pa-

rameters of activity glomerulonephritis: a hematuria (Rs=0,33 p <0,01), an ar-

terial hypertension (Rs=0,28 p <0,05), and did not correlate with that on the

serum (Rs=0,21 p> 0,05) and proteinuria (Rs=0,24 p> 0,05).

CONCLUSION: Measurement of a level IL — 6 in the blood and urine

in patients with HCV-associated cryoglobulinaemic glomerulonephritis can be

used in clinical practice for monitoring the progression of glomerulonephritis.

Keywords: Cryoglobulinaemia, interleukin-6, glomerulonephritis, hepatitis C

The aim of the study. To assess the role of aldosterone in kidney damage

and the metabolic syndrome associated with obesity

Material and methods. The study included 79 patients with obesity and

the metabolic syndrome, of which 64.6% were men and 35.4% were women

aged 36 to 58 years. The patients were divided into three groups: the first one

included patients with a body mass index (BMI) 25,0-29,9 kg/m2, the second

one — with a BMI 30,0-39,9 kg/m2, and the third one — with a BMI> 40.0

kg / m2. In addition to routine clinical tests, the levels of microalbuminuria,

plasma renin activity and concentration of plasma aldosterone, insulin and in-

sulin resistance (HOMA-IR) were studied.

Results. The increase in BMI was accompanied by the growth of plasma

aldosterone levels regardless of plasma renin activity. It was found that there is

a direct relation of plasma aldosterone concentration with the markers of lipid

and carbohydrate metabolism and an inverse relation with the filtration func-

tion of the kidneys. According to the linear regression analysis, plasma aldo-

sterone concentration was an independent determinant of the growth of micro-

albuminuria in patients with the metabolic syndrome associated with obesity.

Conclusion. Increased aldosterone in obesity and the metabolic syndrome

is an independent risk factor for nephropathy in patients with the metabolic

syndrome associated with obesity.

Keywords: metabolic syndrome, obesity, aldosterone, albuminuria.

THE GLOBAL ROLE OF KIDNEY TRANSPLANTATION

Garcia G.G. — Nephrology Service, Hospital Civil de Guadalajara, University

of Guadalajara Health Sciences Center (CUCS)Hospital 278,Guadalajara, Jal.

44280, MEXICO.


Harden P. — Oxford Kidney Unit and Oxford Transplant Centre, Churchill

Hospital, Oxford, United Kingdom.


Chapman J. — Centre for Transplant and Renal Research, Westmead Millen-

nium Institute, Sydney University, Westmead Hospital, Sydney, NSW, 2145,

Australia.


World Kidney Day on March 8th 2012 provides a chance to reflect on the

success of kidney transplantation as a therapy for end stage kidney disease that

Summary

171

surpasses dialysis treatments both for the quality and quantity of life that it

provides and for its cost effectiveness. Anything that is both cheaper and bet-

ter, but is not actually the dominant therapy, must have other drawbacks that

prevent replacement of all dialysis treatment by transplantation. The barriers

to universal transplantation as the therapy for end stage kidney disease include

the economic limitations which, in some countries place transplantation, ap-

propriately, at a lower priority than public health fundamentals such as clean

water, sanitation and vaccination. Even in high income countries the techni-

cal challenges of surgery and the consequences of immunosuppression restrict

the number of suitable recipients, but the major finite restrictions on kidney

transplantation rates are the shortage of donated organs and the limited med-

ical, surgical and nursing workforces with the required expertise. These prob-

lems have solutions which involve the full range of societal, professional, gov-

ernmental and political environments. World Kidney Day is a call to deliver

transplantation therapy to the one million people a year who have a right to

benefit.

Keywords: world day kidney, kidney transplantation, chronic nephritic in-

sufficiency.

Подписка на журнал«Современная медицинская наука»

осуществляется в любом почтовом отделении Российской Федерации

Объединенный каталог «Пресса России»Подписной индекс 43776

Подписка на журнал через интернет-каталог

«Рос сийская периодика» www.arpk.orgПодписной индекс 43776

Оформить подписку на электронную версиюжурнала можно в Научной Электронной

Библиотеке www.elibrary.ru

Documents

Эндокринологический центр статья