Haut – Psyche – Immunsystem: Ein Vektor-Zeitreihen-Modell

Erschienen als:

Brosig B., Brähler E. (2001): Haut – Psyche – Immunsystem. Ein Vektor-Zeitreihenmodell. Z. klin. Psychol. Psych. 49, 279-296.

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Autoren: Dr. med. Burkhard Brosig* Prof. Dr. rer. biol. hum. habil. Elmar Brähler +

*Zentrum für Psychosomatische Medizin, Klinik für Psychosomatik und Psychotherapie der Justus Liebig Universität Gießen (Dir.: Prof. Dr. C. Reimer)

+Klinik und Poliklinik für Psychotherapie und Psychosomatische Medizin Selbständige Abteilung für Medizinische Psychologie und Soziologie (Leiter: Prof. Dr. rer. biol. hum. habil. Elmar Brähler)

Korrespondenzadresse: Dr. med. Burkhard Brosig Klinik für Psychosomatik und Psychotherapie der JLU Ludwigstr. 76 D-35392 Gießen Tel.: 0641-99-45631 Fax: 0641-99-45659 Email: Burkhard.Brosig@gmx.de

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Zusammenfassung

Zeitreihenanalytische Methoden werden zunehmend zur Klärung von komplex interagieren-

den Systemzusammenhängen in der psychologischen und sozialwissenschaftlichen Forschung

eingesetzt. Anhand der Neurodermitis als modellhafter psychophysiologischer Störung wird

die Interaktion von Affekten (Depression, Aktivierung, Aggression),

psychoneuroimmunologischen Standardparametern Speichel-Cortisol und sekretorischem IgA

(sIgA) sowie Hauterscheinungen mittels Vektorautoregressions- (VAR, Vector Auto

Regression) und Vektorfehlerkorrektur (VEC, Vector Error Correction)-Modellen untersucht.

Hierzu wurde in einer standardisierten Tagebuchstudie mit abendlicher Datenerhebung

Stimmungen und Hautbefund notiert und Speichelproben gesammelt. Zudem wurden Setting-

Bedingungen und der Wochenrhythmus erfasst.

Es konnte im VAR-Modell gezeigt werden, dass der Hautbefall bei Neurodermitis von einem

Mangel an sIgA vorhergesagt werden konnte. Nach eingetretenem Hautbefall resultierte eine

Reduktion der Aktivierung. Der Hautbefall wurde weiterhin vorhergesagt durch Setting-

Bedingungen wie Belastungsbeurlaubungen und Familiengespräch. sIgA wiederum wurde im

VEC-Modell von depressiven, nicht-aktivierten Stimmungen und psychosozialen Einflüssen

(Wochenende) moduliert. Cortisol im Speichel wurde durch das Familiengespräch erhöht.

VAR- und VEC-Modelle stellen somit erfolgversprechende Methoden zur Analyse von multi-

variaten Zeitreihenmodellen unter Berücksichtigung von autokorrelativen Prozessen dar. Sie

ermöglichen weiterhin die Analyse von Feedback-Schleifen in einem sozio-psycho-somati-

schen Geschehen.

Schlüsselwörter: Zeitreihenanalyse, VAR-Modelle, PNI, Neurodermitis, Psychosomatik,

Psychotherapieforschung

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Abstract

Time-series models were used increasingly for the analysis of complex interacting systems in

psychological and social sciences research. Taking atopic dermatitis as a psychosomatic

disease model, the interaction of moods (depression, activation and aggression)

psychoneuroimmunological standard parameter such as salivary cortisol and secretory IgA

(sIgA) and skin complaints is studied by vector auto regression (VAR)- und vector error

correction (VEC)-models. Using a standardized diary technique, moods and skin symptoms

were documented and saliva samples were secured. In addition, setting factors and the rhythm

of the week were noted.

It could be shown by a VAR-model that the severity of skin symptomatology was predicted

by a decrease of sIgA. If the skin was already affected, this was followed by a deactivated

mood. Skin symptoms were also influenced by setting factors (family therapy and temporary

discontinuation of the therapy). sIgA was modulated (VEC-model) by depressive, de-

activated moods and psychosocial influences (weekend). Cortisol in saliva was increased by a

family therapy session.

VAR- and VEC-models, therefore, may be used successfully in multivariate time-series

models under control of autocorrelative processes. In addition, they enable the analysis of

feed back circles in a bio-psycho-somatic process.

Key words: Time-series analysis, VAR-model, PNI, atopic dermatitis, psychosomatics,

psychotherapy research

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Einleitung

Zeitreihenanalysen, ursprünglich aus der Ökonometrie stammend, gelten inzwischen als

adäquater methodologischer Zugang zum Studium psychosomatischer Wechselwirkungen im

Zeitverlauf (Brosig et al. 1993, Petermann 1978, 1979, 1996, Petermann und Bockmann 1995,

Schmitz und Bretz 1997, Strauß 1987, 1992, Wilz et al. 1997). Sie liefern eine Feinanalyse

der Verlaufsstruktur einer Erkrankung und ermöglichen im multivariaten Fall eine Klärung

der Interaktionen zwischen somatischen und psychischen Variablen. Es gehört somit zu den

Chancen dieser empirischen Analyse von Längsschnitten mit “Panel data”, Interaktionen von

Variablen, bereichert um eine dritte Dimension der Zeit, in ihrer Kovarianz darzustellen und

diese auf Signifikanz hin zu überprüfen. Gleichzeitig kann dabei eine Kontrolle des Phäno-

mens der Autokorrelation erfolgen. Unter Autokorrelation versteht man die Abhängigkeit

eines Messwertes am Tag x von vorhergehenden Beobachtungen dieser Variable an den

Tagen t-1, t-2 bis t-n. Je höher die Autokorrelation ist desto “starrer”, weniger flexibel, verhält

sich eine Variable über den Zeitverlauf hinweg.

Zeitreihenanalysen wurden im Bereich der psychosomatischen Dermatologie mit dem Ziel

angewandt, Wechselwirkungen zwischen Affekten und Hautzustand aufzuklären, um jenen

Anteil der Varianz, der durch psychische Prozesse moduliert wird, abschätzen zu können. So

konnten beispielsweise King und Wilson (1991) mit einer inzwischen klassischen

Tagebucherhebung zur Psychosomatik der Neurodermitis zeigen, dass interpersonaler Stress

Hauterscheinungen am Folgetag vorhersagte, und dass umgekehrt auch eine Exazerbation der

Neurodermitis interpersonalen Stress am Folgetag nach sich zog. Ein schlechter Hautzustand

der an Neurodermitis Erkrankten war weiterhin Resultat depressiver Stimmungen und

gleichzeitig Prädiktor für Depression am Folgetag t+1. Es konnte sowohl eine

psychosomatische, als auch somatopsychische Sequenz in diesen Tagebuchaufzeichnungen

mittels sogenannter Kreuzkorrelationen skizziert werden. Die Ergebnisse stützten sich auf

eine Metaanalyse der Kreuzkorrelationen, wobei eine simultane Erfassung von

Autokorrelation und Kreuzkorrelation, so wie dies in Modellen der „pooled time series cross

section estimation“ (Ward und Leigh 1993) der Fall wäre, nicht gelang und somit

methodologisch unbefriedigend blieb.

Vergleichbare Tagebuch-Untersuchungen, etwa zum Krankheitsbild der Migräne (Dalkvist et

al. 1984), zur zeitlichen Interaktion psychosomatischer Variablen bei Urticaria (Brähler et al.

1994), zum Morbus Crohn (Brosig et al. 1997) und zu psychischen Prädiktoren bei Colon

irritabile (Dancey et al. 1998), wurden vorgelegt.

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Vektor-Zeitreihen-Modelle

Methodologisch war an diesen Arbeiten jedoch zu kritisieren, dass nicht zu gelingen schien,

gleichzeitig das Phänomen der Autokorrelationen, also der Beeinflussung einer Zielvariablen

durch sich selbst, und multivariate Wechselwirkungen zwischen verschiedenen unabhängigen

Variablen auf die Zielvariable in einem gemeinsamen Modell, d.h. simultan, unter

Berücksichtigung aller dieser möglichen Einflüsse, darzustellen und auf Signifikanz hin zu

überprüfen. Dieses Ziel wird durch Vektor-Zeitreihen-Modelle in Form vektorautoregressiver

Modelle (VAR, Vector Autor Regression) und als Modelle mit Vektorfehlerkorrektur (VEC,

Vector Error Correction) erreicht, wobei hier jede Variable sowohl als unabhängige, d. h. als

Prädiktorvariable, wie auch als zu erklärende, abhängige Variable im Modell erscheint. Somit

wird, bleibt man beim Beispiel der Neurodermitis, der Hautzustand am Tage x durch den

Hautzustand an Tagen zuvor (bei einer Begrenzung beispielsweise auf 2 lags in der Zeitver-

schiebung durch Beobachtungen des Hautbefalls an bis zu zwei Tagen davor) erklärbar sein.

Weiterhin wird man, je nach Auswahl der Variablen im Modell, diesen Hautzustand auch

durch interpersonalen Stress oder durch emotionale Prozesse, beispielsweise Stimmungen,

vorhersagen wollen, so dass neben der Autokorrelation auch andere Prädiktoren als

unabhängige Variablen im Modell zum Einsatz kommen könnten.

Schließlich gilt der Hautzustand selbst umgekehrt wieder als Prädiktor für Stimmungsver-

änderungen oder für das veränderte Erleben von Beziehung und interpersonalem Stress. Da-

mit schließt sich ein Kreis somatopsychischer wie psychosomatischer Wechselwirkungen.

Im Vektor-Zeitreihen-Modell haben wir es dann mit einer Schar von Variablen zu tun, den

“endogenen Variablen”, die sich wechselseitig erklären und die sich in einem komplexen, mit

Zeitverschiebungen (lags) arbeitenden Modell, bildlich gesprochen, mutuell zu durchdringen

vermögen.

Das Vektor-Zeitreihen-Modell wird ergänzt durch die Konstruktion von “exogenen

Variablen”, womit jene Einflüsse, die vorwiegend unidirektional, also von außen, eben

“exogen” auf das Modell einwirken, angesprochen werden sollen. Das Wochenende mag als

äußerer Einfluss auf den Hautzustand einwirken, dieser aber nicht auf den Ablauf der

Wochentage hintereinander. Man kann erwarten, dass ein Paar- oder Familiengespräch auf

den Hautzustand Einfluss nimmt, dieser wirkt aber nicht das Vorkommen solcher Gespräche

im Setting ein. Mithin gehören exogenen Einflüsse nicht zu der sich als wechselseitig

beeinflussend gedachten Schar der endogenen Variablen.

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Vektor-Zeitreihen-Modelle bieten mithin die Möglichkeit, sowohl eine Schar von endogenen,

sich wechselseitig, eben psychosomatisch und somatopsychisch bedingenden Variablen über

den Zeitverlauf hinweg zu untersuchen, dabei gleichzeitig äußere Einflüsse zu berück-

sichtigen und simultan zusätzlich die Wirkung der Autoregression zu erfassen. Der Einfluss

von psychischen und sozialen Variablen auf den Hautzustand wird dann simultan geprüft:

- Zum einen wird der Einfluss psychosozialer Variablen gegen den Zufall mit den damit

assoziierten T- und P-Werten über der Nullhypothese H0 geprüft.

- Zum anderen wird ein zu ermittelnder psychosozialer Einfluss auf den Hautzustand

unter Auspartielisierung der Autoregression, also gegen die Vorhersagbarkeit eines

Hautzustandes am Tag x durch vorangehende Hautschädigung an den Tagen x-n

ermittelt.

Wir haben also eine besonders harte Überprüfung der multivariaten Bedingtheit einer Psycho-

somatose vor uns, so dass Granger (1969) hier von einer sequenziellen, empirisch fundierten

Kausalität spricht. Bleibt man beim Beispiel der Neurodermitis, so wird diese immer dann

kausal (d.h. empirisch-sequenziell) durch unabhängige Variablen beeinflusst, wenn der Effekt

einer solchen unabhängigen Variablen stärker zu Buche schlägt als die Vorhersage durch den

Hautzustand selbst (Prüfung gegen die Autokorrelation) und dieser Einfluss zudem noch stati-

stisch signifikant mit assoziierten P- und T-Werten (Prüfung gegen die H0-Hypothese) nach-

weisbar wäre.

Versucht man das theoretisch beschriebene Vektor-Zeitreihen-Modell durch ein anderes

Anwendungsbeispiel, etwa dem der Wettervorhersage zu erklären, so wäre ein Smogtag

sicherlich am besten vorherzusagen durch starken Smog an den Tagen zuvor, was dem Phäno-

men der Autokorrelation entsprechen würde. Weiterhin werden als endogene Variablen z. B.

Temperatur, Luftdruck und Windgeschwindigkeit einwirken, auch ist denkbar dass der Smog

selbst wieder auf Temperatur und andere Wetterparameter Einfluss nimmt (Feed-back-

Schleife). Ließe sich dann noch nachweisen, dass die Dichte des Verkehrs ebenfalls

signifikant Smog vorhersagen könnte und würde sich dieser Einfluss somit gegen die

Hypothese der Autokorrelation und gegen die Hypothese des Zufallsprinzips (H0 = keine

Korrelation) durchsetzen können, so wird man von kausaler Bedingtheit von Smog und

Verkehrsdichte nach dem Granger-Prinzip sprechen.

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Kehrt man zum Krankheitsbild der Neurodermitis zurück, so wäre zu erwarten, dass Hautbe-

schwerden sowohl als Folge psychoneuroimmunologischer Reaktionen auftreten, als auch

endogen entstehen, und selbst wiederum Veränderungen in psychischer Hinsicht nach sich

ziehen könnten.

Methodisch können zwei Formen des Vektor-Zeitreihen-Modells unterschieden werden, das

VAR-Modell, basierend auf den Absolutwerten der Variablen, das somit eher die langfristigen

Schwankungen („long run“) erfasst und das VEC-Modell der ersten Differenzen der

Absolutwerte dieser Variablen, das eher die kurzzeitigen Veränderungen („short run“) erfasst

und sich an einem unterliegenden gemeinsamen Prozess der Kointegration mit seiner

Kointegrationsgleichung (CE, Cointegration Equation, Siehe Tabelle 2) orientiert . Hier gehen

somit die ersten Differenzen D der täglichen Messwerte (t-t(-1)) ein.

Im nachfolgenden empirischen Teil soll an einem Längsschnitt über 100 konsekutive

Beobachtungstage das Wechselspiel zwischen seelischen Faktoren, psychoimmunologischen

Kennwerten und Hautzustand im Rahmen einer stationärer psychosomatischer Behandlung

nachgewiesen werden.

Psychobiologie der Neurodermitis

Eine besondere Chance in der Erforschung der psychophysiologischen Auslösung der

Neurodermitis liegt darin, dass zwei relativ leicht zugängliche psychobiologische Standard-

Parameter, das Speichel-Cortisol und das sekretorische IgA im Speichel Bezüge zur

Pathogenese des Krankheitsbildes aufweisen.

So wird von Stangier et al. 1987 eine Sympathicus-induzierte Cortisolerhöhung in der als

Ablaufschema gedachten psychophysiologischen Kaskade mit dem Resultat einer

Juckreizauslösung postuliert. Gleichzeitig wäre eine Cortisolerhöhung, sei sie endogen

bedingt als auch exogen medikamentös durch Cortisongabe zugeführt, biologisch „sinnvoll“

in der Dämpfung der Auslösung des allergischen Geschehens. Es kann somit ein biologischer

feed-back-Mechanismus angenommen werden.

Betrachtet man den zweiten psychobiologischen Parameter in unserer Studie, so kann ein

Fehlen von sekretorischem IgA in Körperflüssigkeiten immunologisch als mangelnder Schutz

gegen das Eindringen von Antigenen in den Körper angenommen werden mit konsekutiver

Auslösung allergischer Reaktionen an den Langerhans-Zellen in der Haut und, daraus

folgend, mit Ausbildung von Neurodermitis-Erscheinungen.

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Der japanischen Arbeitsgruppe um Hori (Imayama et al 1994, 1995 sowie Toshita et al 1999)

konnten beispielsweise einen Mangel der sekretorischen Komponente des IgA bei

Neurodermitis-Patienten sowohl in der Tränenflüssigkeit als auch im Hautschweiß

nachweisen. Die Autoren postulierten, parallel zu Lotti et al. 1996, ein ungenügendes „sIgA-

Schutzschild“ bei Neurodermitis-Patienten, so dass ein Übermaß an Antigenen die

Schleimhautbarrieren im Magen-Darm-Trakt und an den Luftwegen passieren kann.

Gleichzeitig gilt das sIgA, dies erscheint für psychobiologische Studien zur Pathogenese der

Neurodermitis besonders günstig, als ein relativ gut untersuchter psychobiologischer

Parameter der humoralen, d. h. nicht zellgebundenen immunologischen Abwehr, der mit

psychischem Wohlbefinden und Entspannung ansteigt und bei akuter wie chronischer

Stressbelastung abfällt (Kugler 1991, Henning 1994, kritisch dazu Herbert & Cohen 1993).

Somit kann das sIgA als klassische psychobiologische Variable gelten, was insbesondere

durch die leichte Zugänglichkeit des Parameters für klinische Feldstudien bedingt ist.

Patientin und Methode

Eine junge Frau wurde über eine Periode von etwa 15 Wochen (N=100 Tage) wegen

Depression und Neurodermitis (Diagnose nach den Kriterien von Schultz-Larsen et al. 1994)

stationär in der Klinik für Psychosomatik und Psychotherapie der JLU Gießen behandelt.

Die Patientin, Anfang 30 war, bedingt durch multiple Umzüge im europäischen Kulturraum,

in einer multikulturellen Atmosphäre aufgewachsen, was ihr psychisch jedoch in ihrer Jugend

zunehmend zu schaffen machte. Sie beschrieb sich als „trennungsempfindlich“. Nach

Aufnahme einer Ausbildung als Kinderkrankenschwester stellte sich eine derart gravierende

Neurodermitis ein, dass sie die Ausbildung abbrechen musste. Neben der atopischen

Symptomatik, die sie mit Veränderungen ihrer Lebensumstände und mit „Stressbelastungen“

in Verbindung brachte, waren gravierende seelische Verstimmungen im Sinne einer

mittelgradigen rezidivierenden Depression zu konstatieren.

Es war im Prozess einer psychodynamisch orientierten Psychotherapie festzustellen, dass

sich, parallel zur Bearbeitung zentraler Konflikte bei einer durch frühe biographische

Traumen belasteten jungen Frau, ein Kommen und Gehen der Hauterscheinung einstellte

(siehe Abb. 1), so dass die zu erklärende Varianz im beobachteten Zeitabschnitt erheblich war

(Kasuistik bei Brosig et al. 2000).

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*** hier etwa: Abb. 1

Es zeigten sich, kovariierend, Schwankungen sowohl der psychobiologischen Variablen

(Cortisol und sekretorisches IgA im Speichel) als auch der Stimmungen, die bestimmte

Aspekte des therapeutischen Prozesses gut abzubilden in der Lage waren: So brachte

beispielsweise ein psychodynamisch orientiertes Familiengespräch eine Wiederbelebung

früher Beziehungskonflikte mit sich, die von einer Erhöhung des Hautbefalls begleitet war.

Parallel zu beobachtenden, in sich abgeschlossenen Therapieprozess wurden die

psychometrischen und psychobiologischen Kennwerte erhoben.

Psychometrische Variablen DEP AKT AGG

Im Sinne einer strukturierten Tagebucherhebung (Wilz et al. 1997) füllte die Patientin täglich,

gegen 20 Uhr abends, den mehrdimensionalen Stimmungsfragebogen (MSF, Hecheltjen und

Mertesdorf 1973) aus. Es wurden, für die Patientin spezifisch, drei Dimensionen des

emotionalen Erlebens mittels P-Faktorenanalyse und nachfolgender Item-Analyse (unter

Bildung individualisierter Stimmungsskalen, zum Vorgehen siehe Brähler et al. 1994, vgl.

auch Becker 1988) gebildet:

Skala 1: DEP (DEPRESSION)

Skala 2: AKT (AKTIVIERUNG)

Skala 3: AGG (AGGRESSION)

Psychoneuroimmunologische Kennwerte IGA CORT

Parallel zu den Tagebuchaufzeichnungen wurden als psychoneuroimmunologische Variablen

über eine Sammel-Periode von etwa drei Minuten hinweg (Stoppuhr) das sekretorische IgA

(sIgA, Variable IGA) und die Konzentration von Cortisol (Variable COR) im Speichel

ermittelt (Probenauswertung durch Institut für Psychobiologie und Verhaltensmedizin am

Fachbereich Psychologie, Univ. Gießen, Priv.-Doz. Dr. Hennig). Da die Konzentration von

sIgA anfällig ist für Variationen in der Speichelproduktion, wurde eine sIgA-Flussrate

gebildet in der Dimension mg/min. Die Cortisol-Konzentration wurde in µg/ml angegeben.

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Beide Bestimmungen erfolgten nach Standardverfahren der Psychobiologie (Methode der

Lasernephelometrie zur sIgA-Bestimmung bei Hennig 1994 [vgl. auch Kugler 1991 bzw.

Kugler et al. 1992] und Methode der RIA-Bestimmung des Cortisol im Speichel bei

Kirschbaum 1991).

Neurodermitis-Schweregradindex BEFALL

Als Schweregradindex wurde mit einem standardisierten, in Zeitreihenstudien erprobten

Erhebungsinstrument (vgl. Brähler et al. 1994, Schubert 1989) das Areal der befallenen Haut

ermittelt. Das Instrument kann als eine reduzierte Fassung des SCORAD (European Task

Force on Atopic Dermatitis 1993), der als “Goldstandard” in der Erfassung des Schweregrads

der Neurodermitis gilt, angesehen werden. Es kamen drei Dimensionen in der Erfassung des

Hautbefalls zur Darstellung. Dabei wurden das betroffene Hautareal, ermittelt anhand einer

Schemazeichnung der Hautoberfläche mit Kästchen, die Intensität des Juckreizes und des

Kratzverhaltens (jeweils auf einer Skala von 1 bis 10 aufzutragen) ermittelt. Aus allen drei

Dimensionen wurde eine Gesamtskala, nach z-Transformierung der Werte in den drei

Dimensionen, gebildet und als Variable BEFALL bezeichnet.

Exogene Variable OSTERN WE FAM

Als exogene Wirkfaktoren wurden die Beurlaubung über Ostern (OSTERN, Dummy-Variable

mit 1 = Abwesenheit von Station und 0 = Anwesenheit), die Beurlaubung über das

Wochenende (WE, Dummy, 1= Abwesenheit von Station 0 = Anwesenheit) und das

Familiengespräch (FAM, Dummy, 4 = Tag des Familiengespräches, 3-2-1 abfallend bzw.

aufsteigende Wertzuweisungen der umliegenden Tage) geschätzt. Weiterhin wurde die

Konstante C verwendet, die dem y-Abschnitt in der Regressionsgleichung entspricht.

Weiterhin wurde im VEC Modell mit der Kointegrationsgleichung CE gerechnet. Der Wert

des Parameters CE (für Cointegration Equation) im VEC-Modell bezeichnet dabei die Nähe

zur Kointegrationsgleichung, die als gemeinsamer unterliegender Trend der Endogenen

Variablen gedacht wird, auf den sich die kurzzeitigen Veränderungen der ersten Differenzen

D gleichsam aufpflanzen.

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Statistische Auswertung

Die Daten wurden danach mittels zeitreihenanalytischer Modellbildung im Programm

Econometric Views EViews 3.0 gerechnet. Im Gegensatz zu SPSS- und BMDP-Software-

Paketen bildet diese Auswertungsprogramm die zur Zeit unter Windows einfachste und

modernste Zeitreihenanalyseoption, weil multivariate Auswertungen ermöglicht werden.

Operationalisierung

Wir formten also ein Vektorautoregressives Modell, das als endogen folgende Variablen an-

nahm: Es sollte der wechselseitige Einfluss von Stimmungen (DEP, AKT, AGG),

psychoneuroimmunologischen Kennwerten (COR, IGA) und Hautzustand (BEFALL)

empirisch überprüft werden.

Daneben sollte der Einfluss der exogenen Variablen Osterentlassung (OSTERN), Familien-

gespräch (FAM) und Wochenendbeurlaubung (WE) auf den Hautzustand geprüft werden. Es

wurde dabei gleichzeitig der Einfluss der genannten exogenen Faktoren auf die übrigen endo-

genen Variablen überprüft.

Es wurde folgender Steuerbefehl für das Programm EViews 3.0 benannt:

LS 1 2 BEFALL IGA COR DEP AKT AGG @ C OSTERN FAM WE Legende: LS = Schätzmethode Least squares, 1 2 =bezeichnet die Einbeziehung von zwei lags in der Zeitverschiebung gegeneinander, IGA = sekretorisches IgA im Speichel, COR = Speichel-Cortisol, DEP = Depression, AKT = Aktivierung, AGG = Aggression, @ = exogene Variablen, C = Konstante, OSTERN = Osterentlassung, FAM = Familiengespräch, WE = Wochenendentlassung.

Ergebnisse

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Tabelle 1 fasst die Ergebnisse der vektorautoregressiven Modellbildung für längerfristige

Schwankungen (VAR-Modell, “long run”) unter Berücksichtigung von zeitverschobenen Ein-

flüssen der Vortage 1 und 2 (lag 1 und lag 2) zusammen.

*** hier etwa Tabelle 1

Der Hautzustand (Variable BEFALL) wird vorhergesagt durch autokorrelative Einflüsse

(BEFALL am Vortag) sowie durch verringerte Sekretion von sIgA zwei Tage vor einer

gegebenen Messung des Hautbefalles. Verringerte IgA-Sekretion (Variable IGA, negative

Relation) sagt also eine Zunahme des Hautbefalles voraus. Die Probeentlassung des Patienten

über Ostern (Variable OSTERN) und das Familiengespräch (FAM) sind positive Prädiktoren

für den Hautbefall. Das Modell vermag etwa 53 % der Varianz (R2 adjustiert) zu erklären.

Stärkster Prädiktor ist die Beurlaubung über Ostern. Die Ergebnisse sind schematisch in Abb.

2 zusammengefasst.

*** hier etwa Abb. 2

Das sekretorische IgA wird durch Cortisol im Speichel (positive Relation am Vortag),

verringerte Aktivierung (Vortag) und die Wochenendentlassung (Zunahme) erklärt, wobei

sich hier eine Varianzaufklärung von 8 % für die adjustierten R2-Werte ergibt.

Das Cortisol im Speichel (Variable COR) erhöht sich zum Zeitpunkt des Familiengesprächs.

Die Emotionsvariablen Depression, Aktivierung und Aggressivität (DEP, AKT, AGG)

zeigen folgendes Muster: Depressivität und Aktivierung sind autokorreliert, die Werte werden

also durch vorangehende Werte der eigenen Variablen am besten vorhergesagt. Aktivierung

und Aggressivität nehmen zudem am Wochenende ab. Hautbefund und Aktivierung sind

negativ miteinander verknüpft, d. h. ein erhöhter Befall an Neurodermitis zieht eine Hem-

mung der Aktivierung nach sich.

Hier werden adj. R2-Werte von 13 % (Depression), 40 % (Aktivierung) und 3 % (Aggression)

erreicht.

Betrachtet man in Tabelle 2 die vektorielle Interaktion der ersten Differenzen (VEC-Modell),

also kurzzeitige Veränderungsmuster (“short run”), so werden Veränderungen der Variablen

BEFALL durch sich selbst (Autokorrelation, negative Relation) sowie durch aggressive

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Stimmungen (negative Relation zum lag 2; Zunahme der Aggression sagt Abnahme des

Hautbefalls voraus) erklärt (adj. R2 17 %).

*** hier etwa Tabelle 2

Veränderungen der Variablen IGA werden durch Veränderungen von COR (Zunahme an

Cortisol im Speichel reduziert sIgA-Sekretion), durch DEP (Zunahme an Depressivität

verknüpft mit Abnahme der IgA-Sekretion), AKT (Zunahme der Aktivierung verknüpft mit

Abnahme der IgA-Sekretion) und durch die Beurlaubungen über Ostern (OSTERN) und über

das Wochenende (WE) im Sinne einer Zunahme der ersten Differenzen beantwortet. Das

Modell erklärt immerhin 50 % der Gesamtvarianz (adj. R2). Stärkster Prädiktor ist die

negative Relation zwischen Cortisol und IgA-Sekretion im Speichel. Die Ergebnisse für die

Variable IGA sind schematisch in Abb. 3 zusammengefasst.

*** hier etwa. Abb. 3

Für die Variable COR gilt, daß die ersten Differenzen negativ autokorrelieren, somit neigt das

System zu einem Alternieren zwischen hohen und niedrigen Werten. Prozesse, die ein hohes

sIgA (IGA) hervorriefen, ziehen ein erniedrigtes Cortisol nach sich und umgekehrt. Weiterhin

nimmt das Familiengespräch als Cortisol-erhöhender Faktor deutlich Einfluss. Das Modell

vermag 33 % der Varianz des Parameters zu erklären (adj. R2).

Betrachtet man die ersten Differenzen der Stimmungsparameter, so wird Depression durch

autokorrelative Parameter erklärt, die erklärte Varianz ist mit 13 % (adj. R2) niedrig. Akti-

vierte Stimmungen werden durch Prozesse, die mit einem erhöhten sIgA einhergehen, negativ

beeinflusst. Erhöhtes Cortisol am Vortag geht mit erhöhter erlebter Aktivierung am Folgetag

einher. Erhöhte Aktivität an den Vortagen führt zu erniedrigter Aktivierung am Folgetag. Das

Wochenende führt zu einer Erniedrigung der Aktivierung (25% Varianzaufklärung für das

adj. R2).

Aggressive Stimmungen werden am besten durch die Autokorrelationen vorhergesagt.

Weiterhin geht die Beurlaubung über das Wochenende mit einer Reduktion aggressiver

Stimmungen einher (26% Varianzaufklärung für das adj. R2).

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Zusammenfassend kann festgestellt werden, das ein gegebener Hautbefall bei Neurodermitis

in diesem beobachteten Zeitabschnitt bei dieser Patientin neben autokorrelativen Einflüssen

von einem Mangel an sIgA im Speichel zwei Tage vor einem Beobachtungszeitpunkt (VAR-

Modell) vorhergesagt wird. Dieser Mangel an sIgA wiederum ist vorhersagbar durch

depressive Stimmungen und erhöhte Cortisolausschüttung (VEC-Modell). Das sIgA wird

erhöht durch deaktivierte Stimmungen und durch Phasen der Erholung, beispielsweise an den

Wochenenden. Im VAR-Modell wird sIgA auch durch vermehrtes Cortisol im Speichel

getriggert. Hier klärt das VEC-Modell die Bedingungen für kurzfristige Zusammenhänge,

indem eine Erhöhung der Cortisol-Differenzen einer sIgA-Erniedrigung vorausgeht.

Ein hoher Hautbefall selbst löst dann in der Folge wieder deaktivierte Stimmungen (Stich-

worte “Schonung”, “Erholung”) aus. Das Familiengespräch löst nicht nur einen erhöhten

Hautbefall aus, es führt auch zu einer vermehrten Ausschüttung von Cortisol im Speichel,

stellt also einen Stressor dar (VAR- und VEC-Modell).

Diskussion

Versucht man die geschilderten Befunde in ihrer zeitlichen Sequenz zu ordnen, so könnte

etwa folgendes Bild skizziert werden: Depressive Stimmungen führen zu reduzierter sIgA-

Produktion, ein Befund, der in der Literatur im Sinne einer psychoneuroimmunologisch

vermittelten „Immundepression“ (Ader et al. 1990, Herbert und Cohen 1993, Jemmott et al.

1983, Pettingall et al. 1977, Rudolf et al. 1995) interpretiert worden ist.

In den vektorautoregressiven Modellen zeigen sich weiterhin statistisch substantielle negative

Beziehungen zwischen Flussrate an sekretorischem IgA zwei Tage vor der Veränderung von

Hauterscheinungen. Wenn sIgA an den Schleimhäuten fehlt, kommt es also zu einer Zunahme

von Hauterscheinungen und umgekehrt. Das Ergebnis passt somit gut zu den eingangs

zitierten Befunden bezüglich der Rolle des sIgA als „immunologische Vorwärtsverteidigung“.

Bei der frühzeitiger Elimination potentieller Antigene an Haut und Schleimhäuten tritt das

Symptom der atopischen Dermatitis vermindert auf. Das sIgA stellt somit, bildlich

ausgedrückt, die humorale immunologische „Barriere“ an den Grenzflächen des Körpers

gegen die Atopie dar. Insbesondere bei der Neurodermitis konnte paradigmatisch gezeigt

werden, dass vermindertes sIgA sowohl im Hautschweiß als auch in der Tränenflüssigkeit mit

Atopien der Haut verknüpft ist (Imayama et al. 1994, 1995, Lotti et al. 1996, Panconesi 1984,

Panconesi und Lotti 1996, Toshita et al. 1999). Die Zeitverschiebung von zwei Tagen

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entspricht dabei dem Zeitraum, der für die Entwicklung neurodermitischer Hauterscheinungen

unter Aktivierung der Langerhans-Zell-gebundenen Gewebsprozesse notwendig ist. Diese

Zeitverzögerung von zwei Tagen wurde auch von Helmbold et al. (1996) berichtet, wobei hier

die eosinophilen Granulozyten als zelluläre Bestandteile des Immunsystems bestimmt

wurden.

Stone et al. (1996) betonen die Bedeutung, die den Emotionen in der Modulation des sIgA

zukommt, ein Befund, der durch das vorgestellte VEC-Modell unterstrichen wird, in dem es

ein Sequenz zwischen depressiven Stimmungen und sIgA-Veränderungen nachweist. Im

Kontrast zu den beschriebenen Zusammenhängen konnten Stumpf-Curio et al. (1994) keine

substantiellen Korrelationen zwischen täglichen Belastungen und sIgA-Spiegel im Speichel

nachweisen und empfehlen eine häufigere Probenentnahme, wie von uns in einer früheren

Studie (Brähler et al. 1994) realisiert. In dieser Arbeit konnte ebenfalls eine zeitliche

Verschiebung von zwei Tagen zwischen Hautbefall, hier bei Urticaria, einer anderen

atopischen Hauterkrankung mit psychischen Begleitfaktoren, und Minderung der

sIgA-Produktion im Speichel (Maximum der Kreuzkorrelationen) gesehen werden; ein

Zusammenhang von Stimmungen und sIgA-Konzentration fand sich nicht. Parallel zu

der bei Stumpf-Curio et al (1994) aufgeworfenen Frage der Reliabilität zeigte sich eine

niedrige Interkorrelation der drei mal täglich gemessenen sIgA-Werte untereinander.

Dies mag allerdings durch die Tatsache bedingt sein, dass der Parameter in

Minutenzeiträumen variieren kann. Insofern erschien uns eine Probenentnahme gegen

Abend sinnvoll, weil der Parameter sich zu diesem Zeitpunkt, parallel zum Abend-

Cortisol, „ruhiger“ verhält.

Klar herausgearbeitet werden kann weiterhin der Zusammenhang zwischen der

Probebeurlaubung über Ostern und Zunahme des Hautbefalles, ein Befund, der an psy-

chodynamische Vorstellungen zur Genese der Neurodermitis unter Betonung von Trennungs-

bzw. Individuations-Prozessen erinnert, wobei beschrieben wird, dass Trennungserfahrungen

zu einer Zunahme des Hautbefalles führen sollen (Gieler 1989, Gieler und Detig-Kohler

1994). Die Patientin lebte allein in einem Studentenwohnheim, sodass es unwahrscheinlich

erscheint, dass psychosozialer Stress allein zu einer Exazerbation der Hauterscheinungen

führen könnte. Denkbar wäre jedoch ein differentes antigenes Milieu daheim, das zu der

beschriebenen Exazerbation führen könnte. Allerdings zeigen parallele Untersuchungen im

gleichen stationären Setting, das auch bei anderen Erkrankungen, etwa Morbus Crohn,

ähnliche Exazerbationen über die Wochenend- und Feiertagsbeurlaubungen eingetreten sind,

17

so dass die Hypothese der psychosomatisch vermittelten Trennungsreaktion durch

Vergleichsuntersuchungen an anderen Krankheitsbildern gestützt wird (vgl. Brosig et al.

1997).

Auch das Familiengespräch, klinisch häufig mit viel Konfliktdynamik verbunden aufgrund

der Aufarbeitung der familiären Spannungen, führt zu einer Zunahme des Hautbefalles, wie

das VAR-Modell nachweist. Dieser Befund wird zusätzlich validiert durch die Erhöhung des

Speichel-Cortisols, was den Belastungscharakter dieser therapeutischen Intervention

unterstreicht und die emotionale Bewegung, die von einer derartigen Intervention

erfahrungsgemäß ausgeht, psychoendokrinologisch nachzeichnet.

Die Wochenendbeurlaubung und die Beurlaubung über die Osterfeiertage (für letzteres gilt

lediglich: 0.1<P<0.05 für den zweiseitigen T-Test im Sinne eines Trends) scheint zu einer

Zunahme des sIgA im Speichel zu führen, wobei dieser Befund zunächst inkonsistent

erscheint zu den bisher berichteten Befunden mit Zunahme von Hautbefall und an den

Osterfeiertagen bei gleichzeitiger negativer Relation zum sIgA. Wie das VEC-Modell zeigt,

nimmt die Sekretion von sIgA über diese Beurlaubungstage stetig zu, so dass von einem

zunehmenden Erholungseffekt auszugehen ist bei jedoch initial Neurodermitis-

begünstigenden Konstellationen über die erwähnte Oster-Periode. Berücksichtigt man die

Zeitverschiebung der Reaktionen, so scheint die Antizipation der Trennung

(Belastungsbeurlaubung) mit einer Verschlimmerung der Hautsymptomatik einherzugehen,

wobei dann Rückzug, Ruhe und Erholung eine Restitution der immunologischen Abwehr

ermöglichen, die dann wieder zu einer Besserung des Hautbefundes führt (Hypothesen zur

Relation von Psychophysiologie, subjektiv erlebten Emotionen und Neurodermitis bei

Crossen 1996, Niebel 1995, Warschburger 1996).

Die exogenen Variablen „Osterentlassung“ und „Familiengespräch“ zeigen Wirkung auf den

Hautbefund mit Verschlimmerung der Symptomatik, wobei die Beurlaubung über das

Wochenende zu einer Restitution der immunologischen Abwehr führt. Dies ist verbunden mit

passiven, aggressionsgeminderten Stimmungen. Im Gegensatz zu den hier vorgestellten

Befunde konnte Stumpf-Curio 1997 diese Effekte nicht nachweisen.

Tritt man jedoch von der konkreten Beschreibung der Befunde am Einzelfall von

Neurodermitis etwas zurück, deren Diskussion, da der Focus dieser Arbeit auf der

Beschreibung der Methode der Vectorautoregression liegt, zugegebener Weise etwas

kursorisch ausgefallen sein mag, und betrachtet die Methode als solche, so kann festgehalten

werden, dass die vorgestellten Modelle, durch Unterscheidung von exogenen und endogenen

Einflüssen auf psychosomatische Wechselwirkungen (vgl. Gieler 1998, Gupta et al. 1994),

18

diese in einer neuen differenzierteren Dimension erfassen können, weil hier nicht nur zeitliche

Interaktionen, sondern auch Ursache-Wirkungsbeziehungen in Feed-back-Schleifen erfasst

werden und auf Signifikanz überprüft werden können. Die exogenen Variablen erwiesen sich

sogar als potente Prädiktoren zur Erklärung von Varianz.

Die vorgestellten Vektor-Zeitreihen-Modelle gehen somit weit über bisherige Ansätze zur

zeitreihenanalytischen Erfassung von psychosomatischen Phänomenen hinaus, die ja lediglich

kreuzkorrelative Ansätze zur Erklärung von den somatischen als abhängige Variablen

lieferten und die Problematik der Autokorrelation, trotz der Möglichkeit des „prewhitenings“,

nur unzureichend erfassen konnten. In den hier vorgestellten Modellen werden alle möglichen

Einflussfaktoren hinreichend kontrolliert und auf ihren „Impact“ im Gesamtmodell überprüft.

Natürlich bleibt die Problematik, ob ein Einzelfall, trotz empirisch hinreichender Erfassung

und hypothesentestender Absicherung, Wesentliches zur Aufhellung eines psychosomatischen

Geschehens beitragen kann. Immerhin bietet dieser einzelne Fall die Möglichkeit,

exemplarisch etwas über mögliche Interaktionen bei diesen psychosomatischen Zuständen

auszusagen. Wir haben dies als Erarbeitung einer „individuellen Spezifität“ bezeichnet

(Brosig et al. 1993). Darüber hinausgehend ist die Möglichkeit der empirischen

Fallaggregation gegeben, wie dies z. B. mit der Methode der „Pooled time series analysis“

(Ward und Leigh 1993) realisiert werden kann. Zur Ergänzung der individuellen Befunde

sollten also parallele Fälle untersucht werden.

Zudem erscheint es sinnvoll, andere psychosomatische Störungen, etwa Morbus Crohn oder

„Brittle diabetes“, mit diesem Ansatz zu untersuchen, um mehr Klarheit über die zeitliche

Dynamik psychoneuroimmunologischer Abläufe bei dieser Störungen zu erhalten, um

parallele wie differente Muster der psychosomatischen Wechselwirkung beschreiben zu

können.

Insgesamt vermag die vorgelegte Studie auf Einzelfallebene zeigen, wie ein komplexes

Geflecht wechselseitig interagierender Variablen empirisch auf ihre mutuelle prädiktive

Potenz überprüft werden kann. Weiterhin konnte eine neue konzeptuelle Lösung für das

klassische psychosomatische „Huhn-oder-Ei“-Dilemma gefunden werden durch

Konstituierung einer Schar von „endogenen“ Variablen, die jeweils als Abhängige wie als

Unabhängige fungieren. Äußere Einflüsse wurden als „exogene“ Variable im Modell

konzeptionell eingebracht und separat auf ihre Wirksamkeit im Wechselspiel der endogenen

Variablen im Modell hin überprüft. Somit stellt die hier vorgestellte Lösung einen neuen

Ansatz zum Studium komplex zeitlich interagierender Einflüsse im psychosomatischen Feld

(vgl. Overbeck und Grabhorn 1999) dar.

19

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24

Abb. 1: Hautveränderung im Therapieprozess

0

10

20

30

40

50

60

30 60 90

BEFALL

Schweregradindex

Tage

Legende: X-Achse: Schweregrad der Hautveränderung im reduzierten SCORAD, Y-Achse: Therapieprozess in Tagen. Linie: Zeitpunkt des Familiengesprächs, graues Feld: Osterentlassung.

25

Abb. 2: Multivariate zeitabhängige Vorhersage für die Variable Befall im VAR-Modell Zeitverlauf t-2 t-1 t 0 t+1 t+2

BEFALL

Positive AR

BEFALL

IGA

AKT

Niedrige sIgA-Werte erhöhen Befall

Befall reduziert AKT Interventio-

nen erhöh-en Befall

OSTERN FAM

Legende: AKT = Aktivierung, AR = Autokorrelation, BEFALL = Hautbefall, IGA = sekretorisches IgA, OSTERN = Beurlaubung über Ostern, FAM = Familiengespräch.

26

Abb. 3: Multivariate zeitabhängige Vorhersage für die Variable IGA im VEC-Modell Zeitverlauf t-2 t-1 t 0 t+1 t+2

DEP

AKT IGA

COR

Hohe AKT reduziert IGA

Zunahme DEPR reduziert IGA

Hohe CORT-Werte reduzieren IGA

Interventionen („Erholung“) erhöhen IGA

OSTERN

WE

Legende: IGA = sekretorisches IgA, DEP = Depression, AKT = Aktivierung, COR = Cortisol im Speichel, OSTERN = Beurlaubung über Ostern, WE = Beurlaubung über das Wochenende.

27

Tabelle 1: VAR-Modell Einbezogene Beobachtungen: 98 nach Adjustierung der Endpunkte Unstandardisierte Koeffizienten, Signifikanzprüfung mittels T-Test

BEFALL IGA COR DEP AKT AGG

BEFALL(-1) 0.45 n.s. n.s. n.s. -0.43 n.s. BEFALL(-2) n.s. n.s. n.s. n.s. -0.03 n.s.

IGA(-1) n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. IGA(-2) -0.01 n.s. 0.001 n.s. n.s. n.s.

COR(-1) n.s. 27.09 n.s. n.s. n.s. n.s. COR(-2) n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. n.s.

DEP(-1) n.s. n.s. n.s. 0.34 n.s. n.s. DEP(-2) n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. n.s.

AKT(-1) n.s. -5.79 n.s. n.s. 0.34 n.s. AKT(-2) n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. n.s.

AGG(-1) n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. AGG(-2) n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. n.s.

C n.s. 26.56 n.s. 2.78 3.40 2.66

OSTERN 0.61 14.12 n.s. n.s. 0.60 n.s. FAM 0.17 n.s. 0.07 n.s. n.s. n.s. WE n.s. 10.71 n.s. n.s. -0.54 -0.88

R2 0.61 0.22 0.24 0.26 0.49 0.18 Adj. R2 0.53 0.08 0.10 0.13 0.40 0.03 Akaike AIC -45.94 -389.44 80.64 -126.54 -75.51 -149.56 Schwarz SC -45.52 -389.01 81.06 -126.12 -75.09 -149.14 Gesamtmodell: Residuelle Kovarianz

0.053

Log Likelihood -690.20 Akaike AIC -688.24 Schwarz SC -685.71 Legende: (1), (2) =bezeichnet die Einbeziehung von zwei lags in der Zeitverschiebung gegeneinander, Endogene Variablen: IGA = sekretorisches IgA im Speichel, COR = Cortisol im Speichel, DEP = Depression, AKT = Aktivierung, AGG = Aggression, Exogene Variablen: C = Konstante, OSTERN = Beurlaubung über Ostern, FAM = Familiengespräch, WE = Beurlaubung über das Wochenende, für die zeitreihenstatistischen Angaben siehe QMS (1997), fett P<0.05, fett kursiv P< 0.1 für die zweiseitige Fragestellung.

28

Tabelle 2: VEC Modell Einbezogene Beobachtungen: 97 nach Adjustierung der Endpunkte Unstandardisierte Koeffizienten, Signifikanzprüfung mittels T-Test

D(BEFALL) D(IGA) D(COR) D(DEP) D(AKT) D(AGG)

D(BEFALL(-1)) -0.28 n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. D(BEFALL(-2)) -0.25 n.s. n.s. n.s. n.s. n.s.

D(IGA(-1)) n.s. n.s. -0.01 n.s. -0.01 n.s. D(IGA(-2)) n.s. n.s. -0.01 n.s. n.s. n.s.

D(COR(-1)) n.s. -31.90 -0.43 n.s. 1.18 n.s. D(COR(-2)) n.s. n.s. n.s. n.s. 1.04 n.s.

D(DEP(-1)) n.s. -6.00 0.02 -0.31 n.s. n.s. D(DEP(-2)) n.s. -5.54 n.s. n.s. n.s. n.s.

D(AKT(-1)) n.s. -7.29 n.s. n.s. -0.29 n.s. D(AKT(-2)) n.s. n.s. n.s. n.s. -0.29 n.s.

D(AGG(-1)) n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. -0.58 D(AGG(-2)) -0.09 n.s. n.s. n.s. n.s. -0.32

CE n.s. 2.52 -0.01 -0.05 -0.06 -0.10

OSTERN n.s. 15.90 -0.09 n.s. n.s. n.s.

FAM n.s. n.s. 0.06 n.s. n.s. n.s. WE n.s. 11.14 n.s. n.s. -0.54 -0.85

R2 0.30 0.58 0.44 0.27 0.37 0.37 Adj. R2 0.17 0.50 0.33 0.13 0.25 0.26 Akaike AIC -49.76 -383.02 71.71 -133.03 -86.84 -157.53 Schwarz SC -49.34 -382.60 72.13 -132.60 -86.42 -157.10 Residuelle Kovarianz 0.10 Gesamtmodell: Log Likelihood

-716.23

Akaike AIC -714.10 Schwarz SC -711.37 Legende: (1), (2) =bezeichnet die Einbeziehung von zwei lags in der Zeitverschiebung gegeneinander, Endogene Variablen: IGA = sekretorisches IgA im Speichel, COR = Speichel-Cortisol, DEP = Depression, AKT = Aktivierung, AGG = Aggression, Exogene Variablen: CE = Nähe zur Kointegrationsgleichung, OSTERN = Beurlaubung über Ostern, FAM = Familiengespräch, WE = Beurlaubung über das Wochenende, D = erste Differenzen der Original-Zeitreihenwerte, für die zeitreihenstatistischen Angaben siehe QMS (1997), fett P<0.05, fett kursiv P< 0.1 für die zweiseitige Fragestellung.