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Anis Rassi Junior, MD, PhD, FACC, FACP, FAHADirector Científico, Anis Rassi Hospital
GOIÂNIA - BRASIL
Anis Rassi Junior, MD, PhD, FACC, FACP, FAHADirector Científico, Anis Rassi Hospital
GOIÂNIA - BRASIL
e-mail: [email protected]
Indicaciones de TratamientoAntiparasitario Específico, ¿basadas en la evidencia?
Conflicto intereses : ninguno
AVANCES EN EL TRATAMIENTO ANTIPARASITARIO DE LA ENFERMEDAD DE CHAGAS
SEMANA CHAGAS – ENFERMEDAD DESATENDIDACochabamba, Bolivia - 15 a 19 de abril de 2013
Os sujeitos foram escolhidos com base nos desfechos?
Os pacientes foram seguidos por um determinado tempo?
O investigador interferiu na alocação de pacientes?
O tratamento foi realizado aleatoriamente?
Os pacientes foram comparados c/ eles mesmos
Os pacientes foram comparados c/ outros indiv.?
Houve grupo de comparação?
Estudo de caso-controle
Estudo transversal
Estudo de coorte(estudo longitudinal controlado)
Ensaio clínico randomizado
Ensaio não randomizado pré e pós intervenção
Ensaio não randomizado com controle histórico
Caso clínico “anedótico”
Estudo descritivo(relato de caso/série de casos)
Sim
Não
Não
Não
Não
Não
Não
Sim
Sim
Não
Sim
Sim
Sim
Sim
Tipos de estudos sobre
tratamento
Cook DJ, Guyatt GH, Laupacis A, Sackett DL, Goldberg RJ. Chest 1995; 108(4): 227S-230S.
MBE
• Children: – Nifurtimox 15 mg/kg/day divided in three daily doses for 60-90 days – Benznidazole 5 to 10 mg/kg/day in two or three daily doses for 60 days
• Adults: – Nifurtimox 8 to 10 mg/kg/day divided in three daily doses for 60-90 days – Benznidazole 5 mg/kg/day in two or three daily doses for 60 days; avoid
daily doses > 300 mg (for patients with more than 60 kg use 300 mg/day for the number of days corresponding to the patient’s weight)
OBS: 1) Benznidazole is usually the first therapeutic option2) In the acute phase, treatment failure with one of the 2 drugs requires the
use of the other. In the chronic phase there is no evidence that this strategy is beneficial
Effective antiparasitic drugs for Chagas disease�BENZNIDAZOLE (12,5 mg, 50 mg, 100 mg)�NIFURTIMOX (30 mg, 120 mg)
Chagas disease
Acute phase
Cardiac and/or digestive form(except severe cardiomyopathy and
advanced megaesophagus withsubstantial impairment of swallowing)
Chronic phase
Vector-borne
Transfusional
Congenital
Food-borne
Accidental
Organ transplantation
Indeterminate formReactivation
BZN(usually
indicated)
BZN(optional)
BZN(mandatory)
BZN(mandatory)
ANTIPARASITICTREATMENT
Age > 50 yrsAge < 50 yrsAge > 50 yrsAge 13-50 yrsAge < 12 yrs
BZN(optional)
BZN(usually
indicated)
BZN(mandatory)
Ministry of Health, Brazil 2012, WHO and CDC BZN=benznidazole
1 5 10 15 200
Chagas congênito
Chagas agudo
Chagas crônicorecente (< 10a*)
Chagas crônicotardio (> 10a*)
Comportamento das provas sorológicas convencionais (S) edos testes parasitológicos (P) após o tratamento antiparasitário
Fim dotratamento
Anos após o tratamento
*após a contaminaçãopelo T. cruzi
CURA DA INFECÇÃO
SP
SP
SP
SP
negativapositiva
ARJr
1 5 10 15 200
Chagas congênito
Chagas agudo
Chagas crônicorecente (< 10a*)
Chagas crônicotardio (> 10a*)
Comportamento das provas sorológicas convencionais (S) edos testes parasitológicos (P) após o tratamento antiparasitário
Fim dotratamento
Anos após o tratamento
*após a contaminaçãopelo T. cruzi
RESISTÊNCIA À INFECÇÃO
SP
SP
SP
SP
negativapositiva
ARJr
Eficácia* do BENZNIDAZOL na Fase Aguda
AutoresNúmero de Casos
% de CuraTratados Avaliados
87.2
70.0
53.2
53.9
51.6
Barclay et al, 1978
Ferreira, 1988
Shikanai-Yasuda et al, 1990
Cançado, 1985
Rassi, 1987
86
17
24
26
60
86
10
16
26
37
Série de casos*Negativação de PS convencionais
FORMA INDETERMINADA – ESTUDOS RANDOMIZADOS
-de Andrade et al. Randomised trial of efficacy of benznidazole in treatment of early Trypanosoma cruzi i nfection. Lancet 1996;348:1407-13-Sosa Estani et al. Efficacy of chemotherapy with b enznidazole in children in the indeterminate phase of Chagas' disease. Am J Trop Med Hyg 1998;59:526-9-Coura JR et al. Estudo comparativo controlado com emprego de benzonidazol, nifurtimox e placebo, na for ma crônica da doença de Chagas, em uma área de campo com transmissão interr ompida. I. Avaliação preliminar. Rev Soc bras Med t rop 1997;30:139-44
FU=4y
FU=1y
FU=3y
PROSPECTIVE RANDOMIZED PLACEBO -CONTROLLED TRIALS OFBENZNIDAZOLE IN CHILDREN WITH CHRONIC CHAGAS DISEAS E
de Andrade et al 19961 Sosa Estani et al 19982
Number of patients 130 106
Age 7-12 years 6-12 years
Chagas form Indeterminate (90%); cardiac (10%) Indeterminate (100%)
Region North of Goiás (Brazil) Province of Salta (Arg.)
Dose of Benznidazole 7.5 mg/Kg/daily for 60 days 5 mg/Kg/daily for 60 days
Follow-up 3 years 4 years
Inclusion criteria ELISA, IIF, and IHA positive;
AT ELISA positive
ELISA, IIF, and IHA positive;
F29 ELISA positive
Cure criteria Negativation of AT ELISA (36 mo.) Negativation of F29 ELISA (48 mo.)
Serological follow-up End of BZN, 3, 6, 12, 36 months End of BZN, 3, 6, 12, 18, 24, 48 mo.
Xenodiagnosis Not done At 48 months
Negativation of AT/F29 ELISA 58% (BZN) vs 5% (placebo) 62% (BZN) vs 0% (placebo)
Negativation of CS (ELISA, IIF, IHA) not available 11.3% (BZN) vs 4.5% (placebo)
Positive xeno at 48 months Not done 4.7% (BZN) vs 51.2% (placebo)
Geometric mean titers 196 (BZN) vs 1.068 (placebo) Not done1de Andrade AL et al. Lancet 1996;348:1407-13. 2Sosa Estani et al. Am J Trop Med Hyg 1998;59:526-9.
Yoro(Honduras)
Olopa(Guatemala)
Entre Rios(Bolívia)
Sucre(Bolívia)
Duração do programa 1999-2002 2003-2006 2002-2006 2005- 2008
Idade da população <12a <15a <15a <18a
Nº de crianças rastreadas 24.771 8.927 7.613 19.400
Nº de crianças + (teste inicial) 256 124 1.475 1.179
Nº de crianças + (confirmados) 232 124 1.475 1.145
Soroprevalência 0,9% 1,4% 19,4% 5,9%
Nº de crianças tratadas 231 124 1.409 1.040
Completaram o tratamento 99% 95% 91% 88%
Taxa de soroconversão* Tempo da avaliação pós-trat.Pacientes avaliados
87,1%18 m100%
58,1%18 m26%
5,4%18m-60m
78%
0%9m-27m
27%
BZN: 5-7,5 mg/kg/d ( 2-3 tomadas )x60dDose máxima diária: 300 mg
Yun O et al. PLoS Negl Trop Dis 2009; 3: e488 *ELISA convencional e ELISA recombinante negativos
T. cruzi I T. cruzi II
100%Completaram o tratamento
94,4%5 m75%
Taxa de soroconversão* Período da avaliação pós-trat.Pacientes avaliados
48Nº de crianças tratadas
5,6%Soroprevalência
92Nº de crianças+ (ELISA e IFI)
1.643Nº de crianças rastreadas
4a-15aIdade da população
2002-2003Duração do programa
Boyacá(Colombia)
BZN: 5,0mg/kg/d durante 60 dias
Guhl F, Nichols RS, Montoya R, Rosas F, Velasco VM, Mora E, Herrera C, Santa Cruz MM, Pinto N, Aguilera G, Salcedo P, Zipa NY, Florez J, Olarte A, Castillo G. Curso de Diagnóstico, Manejo y Tratamiento de la enfermedad de Chagas OPS/MSF/SSA, p. 205-212.
*IFI negativo
T. cruzi I
Guedes PMM et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 9( 5), 609–620 (2011)
Cure rate according to the phase of Chagas disease when the treatment was carried out.
The cure rate was determined by: dissociated patien t (negative lysis mediated by complement [LMCo], parasitologic tests [PT] and positive conve ntional serology [CS]) plus patient with negative result of LMCo, PT and CS.
late
76%
8%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
ChronicPhase**
AcutePhase*
*follow-up: 13 a 21 yrs**follow-up: 6 a 18 yrs
SOROLOGIC CURE(Persistently negative serology)
16/21 9/113
�Cure: Serology persistently negative�Failure : Serology persistently positive�Doubtful: Oscilating serology
ailure oub.ure
X garis(Brasília)
132 P
45 P(BZN ou NFT
> 10a)
46 P(não-tratados)
14 P(30-59d)
41 P(sor. -)
91 P(sor. +)
11 P(20-29d)
20 P(60d)
SoroprevalênciaD. de Chagas
18,5%
Bloqueioramo
isolado
ARV
EV
Distúrbio de condução IV
Bloqueio ramo combinado
normal
Ele
troc
ardi
ogra
ma
Tratados=10 anos pós-tratamentoTratados=1 ano pós-tratamento
Tratado = Curado
10 mg/kg/d
Duração trat.
controles
Conclusion: No se encontrò que el uso de Benznidazol se haya traducido en una disminuciòn de la mortali dad. Es posible que en sujetos asintomaticos se requiera un mayor nùmero de sujetos tratados por màs tiempo. Y en los sujetos con afectaciòn cardìaca la sobrevida probab lemente està influenciada por la severidad del daño cardìaco.
11,2%Mortalidade anual 6,3%0,42%0,48%
N=40N=539
TRATAMENTO ETIOLÓGICO DA DOENÇA DECHAGAS COM BENZONIDAZOL NA FASE CRÔNICASeguimento a Longo Prazo e Evolução para Cardiopatia
OPAS/OMS. Tratamiento etiológico de la enfermedad d e Chagas. Conclusiones de una consulta técnica. OPS/HCP/HCT/140/99, 1998, 32 pp (publicado em Rev P atol Trop 1999;28:247-79).
2/15
0%5%
10%15%20%25%30%35%40%45%50%
13%13%
46%46%
Tratamento Parasiticida na FI da Doença de ChagasPrevine o Aparecimento de Cardiopatia232 pacientes - seguimento médio de 10 anos
Tratados c/ BZN(n=169)
Não-tratados(n=63)
Aparecimento de Alterações Eletrocardiográficas
p < 0,001
FRAGATA A e col. Rev Soc Cardiol Estado de São Paul o 2005;15 (5 Supl B):44
38±9 anos40%
41±1136%
Idade médiaHomens
OR = 6,83
Benznidazol na Fase CrônicaEvolução Após Tratamento
ResultadoAparecimento ouPiora da Cardiopatia
48,5%(inclusive óbitos)
0%
Não-Curados (n=31)
Curados (n=21)
Anos de acompanhamento: 13,9±8,5 anos (média)14 anos (mediana)●
●
Rassi A, dados não publicados
30%
4,2%
17%
2,1%
6%
19,1%
0
5
10
15
20
25
30
35
Progressãocardiopatia
Negativaçãode PS
ControleBenzonidazol
Alt. ECG(nova)
p<0,05p<0,001 p<0,01
N = 201 pacientes (1/3=ECG normal)
131 BZN (5 mg/Kg/d 30d); idade média 46a (9-66a); 55%
70 CONTROLES (ñ tratados); idade média 48a (9-73a); 66%
FU mediano: 8 anos
BZN suspenso em 12%
+
+
.
.
.
.
.
NNT=7
NNT=4
1.203 PChagásicos crônicos
•33±14 anos (10-79anos)•75% sem e 25% com cardiopatia•51% mulheres; 49% homens
5,8%
3,5%
1,3%
17,9%
16,9%
5,5%
0 5 10 15 20
Progressão da doença
(aparecimento ou piora de alt ECG; cardiomegalia; ICC)
Complicações cardiovasculares(TE pulm/sist; ICC descompensada; arritmia grave)
Mortalidade Não-tratados
Tratados
668 Não-tratados
535Tratados
130 Benzonidazol4 a 8 mg/kg/d por 45-60d
96 Nifurtimox10 mg/kg/d por 45-60d
309 Alopurinol300 mg 1x, 2x ou 3x/d por 60-100d
fu5,3a
NNT=7
NNT=8
NNT=24
%
Estudio de intervención en la evolución natural de la enfermedad de Chagas. Evaluación del tratamiento antiparasitario específico. Estudio retrospectivo-prospectivo de terapéutica antiparasitariaGallerano RR, Sosa RR.
Rev Fac Cienc Méd (Córdoba) 2000;57:135-162.
p<0,001
•Alopurinol (900mg/d x 60d) vs PCB•17 ALO e 10 PCB•Xeno mensal (1 ano)
Viotti R et al. Ann Intern Med 2006;144:724-734
MEAN FOLLOW -UP: 9,8 YEARS
•64%: ECG e Rx nl•26%: ECG anl e Rx nl•10%: ECG e Rx anl; ICC -
•556 pacientes•Idade: 30-50 anos•283 pacientes: BZN (5 mg/Kg/dia por 30d)•283 pacientes: grupo controle•FU médio: 9,8 anos
Viotti R et al. Ann Intern Med 2006;144:724-734
Semi-randomização
0,24 (0,10-0,59)0,27 (0,13-0,57)2,10 (1,06-4,06)
HR (CI 95%)Treated pControls
Progression of disease New ECG alterations Negativation of serology (n. of tests??)
4%5%
15%
0,0020,0010,034
14%16%
6%
Viotti R et al. Ann Intern Med 2006;144:724-734
Progression of disease
NNT=10
•556 pts•ELISA, IIF and IHA+•Age : 30-50 yrs•283 pts: BZN •283 : controls
Median FU: 11.7 yrs
3,37,2
4,1
18,7
10
46,4
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Kuschnir 0(ECG & Rx nl)
Kuschnir I(ECG abn Rx nl)
Kuschnir II(ECG & Rx abn; HF-)
TreatedNot treated
p<0,001p=0,005 p=0,002
Progression of disease according to Kuschnir Class
Viotti R et al. Ann Intern Med 2006;144:724-734
% o
f pat
ient
s
NNT=3
NNT=26
NNT=7
EVOLUÇÃOSOROLÓGICA
Probability of Negative Seroconversion Over the Cou rse of Time
BZNuntreated
Treated(37%)
BZN
Negative seroconversion = three serological reactions (IHA, DA-2ME and IIF)
NFT
NFT
EVOLUÇÃOELETROCARDIOGRÁFICA
p<0,05
NNT=8
vs
O tratamento etiológico na fase crônica (tardia) cu ra a infecção (negativa as provas sorológicas) num perce ntual significativo de casos e em tempo cientificamente l ógico?(Pesquisadores de área básica e infectologistas)
PERGUNTA EQUIVOCADA
O tratamento etiológico na fase crônica (tardia) é capaz de prevenir o aparecimento de cardiopatia ou de impedi r/retardar a sua progressão?(Medicina baseada em evidências e cardiologistas)
PERGUNTA CORRETA
�Death�Cardiac arrest requiring defibrillator or cardioversion�Documented sustained ventricular tachycardia requiring cardioversion�New development of symptomatic CHF�Heart Transplant�Need for Pacemaker or ICD �Stroke or any other thromboembolic event
Chagas Heart Disease>2 positive serological tests
Abnormal ECG (>2 alterations)Age: 18-75 years
No advanced cardiomyopathy
R
PCB1500
BZN1500
“ BENznidazole Evaluation For Interrupting Trypanosomiasis”
30%40%
Primary end point
Proposed and designed by�Anis Rassi�Anis RassiJr.
NNT=10
Mean FU: 5 years
300 mg/d during 40 to 80 days (period adjusted according to patient’s body weight)
RRR: 25%
8% per year
46%52%55%58%61%64%66%72%75%79%84%Event freesurvival:
Eve
nt fr
ee s
urvi
val
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
Years of follow up
Probability of survival free of death, resuscitated cardiac arrest, sustained VT, clinical CHF, hospitalization for CHF or VT control,
thromboembolic phenomena and need for ICD or pacema ker: follow up of 424 patients with Chagas´ heart disease
66%
Anis Rassi Jr – Tese Doutorado 2003
1211109876543210
100%
N. of events* = 199
Deaths: 52
Resuscitated CA: 4
Sustained VT: 14
Clinical CHF: 18
CHF hospit: 16
TE phenomena: 29
Pacemaker: 49
VT control hospit. 17
Mean follow up: 6.6 ±3.9 years
* first event
Event rate = 7.1% per year
with 90% power at 2-sided α of 0.05
N= 2856
BENEFIT Trial
Marin Neto JA, Rassi Jr A et al. Am Heart J 2008;15 6:37-43
40
10
RAR(%)
Benefício (prevenção de DESFECHOS) -para cada 100 pacientes tratados-
Sem benefício Benefício
ARJr/10
Uso de benzonidazol por 60 dias:prevenção do aparecimento ou do agravamento das lesões crônicas
10
Estudo 4S: Uso de sinvastatina por 5,4 anos: redução de óbito, infarto ou AVC
BENEFIT* TRAENA**Pacientes randomizados 2.856 763
Período de randomizaçãoPeríodo de acompanhamento
2004 a 20112004 a 2014 (3 a 10 anos)
1999 a 20031999 a 2010 (7 a 11 anos)
Números de centros 50 (Argentina, Bolívia, Brasil Colombia e El Salvador)
1 (Argentina)INP Fatala Chaben
Idade dos Pacientes 18 a 75 anos 20 a 55 anos
Pacientes incluídos(classificação de Kuschnir)
I e II 0, I, II e III
Intervenção BZN (5 mg/kg/dia por 60 dias)Placebo
BZN (5 mg/kg/dia por 60 dias)Placebo
Desfecho primário Clínico (óbito, recuperado de PC, TVS, implante de MP ou CDI, TC, ICC, AVC ou TE)
Laboratorial: negativação de ELISA F29 ou negativação de 1 ou das 2 PS convencionais
Desfecho secundário Laboratorial: negativacãodo PCR e diminuição da carga parasitária (2 anosapós o tratamento )
Clínico (óbito, recuperado de PC, TVS, implante de MP ou CDI, TC, ICC, AVC, TE ou DDVE>55mm)
*Marin Neto JA, Rassi Jr A et al. Am Heart J 2008;1 56:37-43**Riarte A et al. VIII Taller sobre la enfermedad d e Chagas importada. Barcelona 2012
Ensaios fase III
� Pré-Clínica: estudos in vitro e em animais
� Clínica: I farmacologia clínica e toxicidade (voluntários sadios) II eficácia terapêutica inicial (indivíduos com a doença) III comparativos (ECRs ) IV inquéritos pós-comercialização
Fases de estudos clínicos
Estudos emhumanos
Estudos de
fase IICHAGASAZOL STOP CHAGAS PROOF OF
CONCEPT of E1224
Total de pacientes 78 (26 por grupo, 3
grupos)
160 (40 por grupo, 4
grupos)
230 (46 por grupo, 5
grupos)
Período 09/10 a 12/12 06/11 a 01/15 06/11 a 12/13
Critérios de inclusão > 18 anos, sorologia e PCR
positivos
18 a 50 anos, ECG e eco
normais, holter sem TV,
sorologia e PCR positivos
18 a 50 anos, ECG
normal, sorologia e
PCR positivos
Grupos randomizados -BZN
-posaconazol (200 mg/d)
-posaconazol (800 mg/d)
-Placebo
-posaconazol (800 mg/d)
-BZN (200 mg 2x dia)
-Posa + BZN
Duração tratamento: 60d
-Placebo (8s)
-E1224 dose baixa (8s)
-E1224 dose alta (8s)
-E1224 por 4s (+PCB 4s)
-BZN (5mg/kg/d/60d)
Desfecho primário Negativação de PCR (1
ano)
Negativação de PCR (180
dias)
Negativação de PCR, 3
amostras (65 dias)
Sponsor Hospital Universitari Vall
d’Hebron Research
Institute (Spain)
Merck DNDi e Eisai Co
Centros
randomizadores
Barcelona Argentina, Chile,
Colombia e Mexico
Bolivia
F
Por que não tratar a doença de Chagas em sua fase crônica (tardia)?
�BZN e NFT causam efeitos adversos graves
Doença de Chagas não tem tratamento!
F�Potencial mutagênico, teratogênico e cancerígeno
F�BZN e NFT são pouco eficazes
V�Fármacos de difícil acesso
V�Tratamento monitorado por médico experiente
�Existência de cepas resistentes V
?�Tratamento por tempo prolongado
MUDANÇA URGENTE DE PARADIGMA
A doença de Chagas (em qualquer fase, forma) deve ser tratada IMEDIATAMENTE ,
no momento em que é diagnosticada (exceto: cardiopatas graves e gestantes)
Tratamento Etiológico
