ΤΕΥΧΟΣ 23 ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2009 - ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗ

Κλινική Πράξη

Επιδημιολογία - Παράγοντες Kινδύνου

Προτεινόμενη Βιβλιογραφία

2

32

ΤΕΥΧΟΣ 23 • ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2009ΤΡΙΜΗΝΙΑΙΟ ΠΕΡΙΟΔΙΚΟ ΛΙΠΙΔΙΩΝ

17

COVER 23:Layout 1 9/15/09 12:07 PM Page 3

ΙΑ

Υπεύθυνος ΣύνταξηςΜανώλης Γανωτάκης

Διοικητικό Συμβούλιο Ελληνικής Εταιρείας

Αθηροσκλήρωσης

Μωυσής Ελισάφ Πρόεδρος

Βασίλης ΆθυροςΑντιπρόεδρος

Hλίας ΧειμώναςΓενικός Γραμματέας

Δημοσθένης ΠαναγιωτάκοςΕιδικός Γραμματέας

Ελένη ΜπιλιανούΤαμίας

Μανώλης ΓανωτάκηςΜέλος

Αστέριος ΚαραγιάννηςΜέλος

Γενοβέφα ΚολοβούΜέλος

Βασίλης ΝικολάουΜέλος

Χρήστος ΠίτσαβοςΜέλος

Αλέξανδρος ΤσελέπηςΜέλος

ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ

Μυαλγίες που Σχετίζονταιμε τη Λήψη ΣτατινώνΑ. Λιάτσου, Χ. Ρίζος, Ε. Λυμπερόπουλος, Μ. ΕλισάφΤομέας Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

Μύθοι και Αλήθειες στην Αντιμετώπισητων Δυσλιπιδαιμιών τα Σύγχρονα Δεδομένα,οι Διαφαινόμενες ΠροοπτικέςΦλωρεντίν Ματίλντα,Επιστημονικός Συνεργάτης της Β' Παθολογικής Κλινικής Περιφερειακό Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο ΙωαννίνωνΜωυσής Ελισάφ,Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου ΙωαννίνωνΠεριφερειακό Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ιωαννίνων

Πρόληψη και Αντιμετώπιση του ΠροδιαβήτηΛ. Χριστογιάννης, Επιστημονικός Συνεργάτης του Ιατρείου ΛιπιδίωνΜωυσής Ελισάφ, Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής ΣχολήςΠανεπιστημίου ΙωαννίνωνΤομέας Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

Mεταβολικό Σύνδρομο και Κορτιζόλη.Μια Νέα Προσέγγιση της Παθογένειας της ΝόσουΠ. Αναγνωστής, Κ. Τζιόμαλος, Κ. Καργιώτης, Θ. Γρίβα, Ε. Μήτσιου, Β. Άθυρος, Α. Καραγιάννης Β’ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική ΑΠΘ,Ιπποκράτειο Νοσοκομείο, Θεσσαλονίκη.

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ - ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ

HDL-Xοληστερόλη: ένας Nέος Θεραπευτικός ΣτόχοςΕ. Λιουδάκη, Ιατρός, Επιστημονικός Συνεργάτης του Μεταβολικού Ιατρείου ΠαΓΝΗ, Ε. Γανωτάκης, Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας Πανεπιστημίου ΚρήτηςΠανεπιστημιακή Κλινική Γενικής Παθολογίας Πανεπιστημίου Κρήτης

Πρόληψη Ισχαιμικών ΑγγειακώνΕγκεφαλικών ΕπεισοδίωνΧαράλαμπος Μηλιώνης1*, Επίκουρος Καθηγητής ΠαθολογίαςΚωνσταντίνος Σπέγγος2, Επίκουρος Καθηγητής ΝευρολογίαςΚωνσταντίνος Βέμμος3, Αν. Διευθυντής Ε.Σ.Υ.1Τομέας Παθολογίας Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων, 2Α Νευρολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών - Αιγινήτειο Νοσοκομείο, ΙατρικήΣχολή Αθηνών, 3Μονάδα Οξέων Αγγειακών Εγκεφαλικών Επεισοδίων, Νοσοκομείο Αλεξάνδρα,Θεραπευτική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών

ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

2

6

10

14

17

27

32


Εκδίδεται με την ευγενική χορηγία της

Οι απόψεις στο κείμενο εκφράζουν μόνο τους συγγραφείςκαι δεν αντιπροσωπεύουν τη χορηγό εταιρεία

ATHIR 23:Layout 1 9/15/09 12:59 PM Page 1

Εισαγωγή Οι στατίνες είναι τα πλέον αποτε-λεσματικά φάρμακα για τη μείωσητης χοληστερόλης των χαμηλήςπυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDL-C) και την ελάττωση του καρδιαγ-γειακού κινδύνου [1]. Η χρήση τωνστατινών είναι εξαιρετικά ασφα-λής, αλλά όπως όλα τα φάρμακα,μπορεί να προκαλέσουν ορισμέ-νες παρενέργειες. Η εμφάνισησυμπτωμάτων από τους σκελετι-κούς μύες είναι μια από τις κυριό-τερες ανεπιθύμητες ενέργειες τωνστατινών. Οι συνήθεις εκδηλώσειςτης μυοπάθειας από στατίνες πε-ριλαμβάνουν μυαλγίες, μυϊκέςκράμπες, μυϊκή αδυναμία, αύξησητης κρεατινικής κινάσης (CK) καιραβδομυόλυση. Μυαλγίες μπορείνα εμφανισθούν σε ποσοστό έωςκαι 10% των ασθενών που λαμβά-νουν υψηλές δόσεις στατινών [2].Αντίθετα, η θνητότητα από ραβδο-μυόλυση σε μια μελέτη με στατί-νες [λοβαστατίνη, πραβαστατίνη,σιμβαστατίνη, φλουβαστατίνη, ατορ-βαστατίνη και σεριβαστατίνη (ηοποία έχει αποσυρθεί εξαιτίας αυ-ξημένης συχνότητας ραβδομυό-λυσης)] εκτιμήθηκε σε 1.5 θανά-τους ανά 10 εκατομμύρια συντα-γές [3].

Δεδομένα από κλινικές μελέ-τες δείχνουν ότι η συχνότητα μυο-πάθειας από στατίνες είναι πολύμικρή. Πράγματι, μια ανασκόπηση35 κλινικών δοκιμών με στατίνεςμε 74.102 ασθενείς δεν ανέδειξεδιαφορές στη συχνότητα μυαλ-γίας, αυξημένης CK, ραβδομυόλυ-σης ή διακοπής της αγωγήςμεταξύ ασθενών που έπαιρνανστατίνες ή εικονικό φάρμακο [4].Ωστόσο τα άτομα που συμμετέ-χουν σε κλινικές δοκιμές δεν αντι-προσωπεύουν πάντα το γενικόπληθυσμό. Οι συμμετέχοντες σεκλινικές δοκιμές είναι συνήθως νε-ότεροι και πιθανά εμφανίζουν με-γαλύτερη ανεκτικότητα στα συμ-πτώματα της μυοπάθειας [5]. Επι-πλέον, ορισμένες μελέτες απο-

κλείουν τη συμμετοχή ατόμων μεαυξημένο κίνδυνο για μυοπάθεια,όπως ηλικιωμένα άτομα με συ-νοδά νοσήματα ή άτομα με ταυτό-χρονη λήψη φαρμάκων πουεπηρεάζουν το μεταβολισμό τωνστατινών. Επιπρόσθετα, πολλέςκλινικές μελέτες περιλαμβάνουνμια αρχική δοκιμαστική περίοδοστην οποία ελέγχεται η ανεκτικό-τητα των ασθενών στις στατίνεςμε αποτέλεσμα τον αποκλεισμόατόμων που εμφάνισαν κάποια πα-ρενέργεια [6].

Ορισμός και ταξινόμησημυοπαθειών από στατίνες Υπάρχουν διαφοροποιήσεις στακριτήρια που χρησιμοποιούνταιγια τη διάγνωση της μυοπάθειαςαπό στατίνες από τους διάφορουςδιεθνείς οργανισμούς. Ο Αμερικα-νικός Οργανισμός Τροφίμων καιΦαρμάκων (FDA) ορίζει ως μυοπά-θεια τα αυξημένα επίπεδα της CKπάνω από 10 φορές της ανώτερηςφυσιολογικής τιμής (ΑΦΤ) και ωςραβδομυόλυση τα αυξημένα επί-πεδα της CK πάνω από 50 φορέςτης ΑΦΤ σε συνδυασμό με βλάβεςοργάνων, όπως των νεφρών [7].Το Αμερικανικό Κολλέγιο Καρδιο-λογίας (ACC) και η ΑμερικανικήΈνωση Καρδιολογίας (AHA) [8]ορίζουν ως μυοπάθεια κάθε νόσοτων μυών, ως μυαλγία το μυϊκόπόνο ή τη μυϊκή αδυναμία χωρίςαύξηση της CK, ως μυοσίτιδα τησυμπτωματολογία από τους μυςμε αυξημένα επίπεδα της CK καιως ραβδομυόλυση τα μυϊκά συμ-πτώματα που συνυπάρχουν με ση-μαντική αύξηση της CK (>10φορές της ΑΦΤ) σε συνδυασμό μεαύξηση της κρεατινίνης (που συ-νοδεύεται συνήθως με καφεοειδήούρα και μυοσφαιρινουρία). ΗΑμερικανική Εθνική Ένωση Λιπι-δίων (NLA) [9] ταξινομεί τη μυοπά-θεια από στατίνες σε συμπτω-ματική (που περιλαμβάνει συμ-πτώματα, όπως μυαλγίες, αδυνα-

μία και κράμπες) και ασυμπτωμα-τική (αυξημένα επίπεδα CK χωρίςσυμπτώματα ή αδυναμία). Η αύ-ξηση της CK κατηγοριοποιείται ωςήπια (μεγαλύτερη του φυσιολογι-κού αλλά μικρότερη από 10 φορέςτης ΑΦΤ), μέτρια (>10 αλλά <50φορές της ΑΦΤ) και σοβαρή (>50φορές της ΑΦΤ).

Παράγοντες κινδύνου γιαμυοπάθεια από στατίνες Οι παράγοντες που αυξάνουν τησυγκέντρωση των στατινών στονορό συσχετίζονται με υψηλότεροκίνδυνο αύξησης των επιπέδωντης CK (Πίνακας 1). Σε αυτούςτους παράγοντες περιλαμβάνε-ται η δόση των στατινών, η ηλι-κία, το θηλυκό γένος, συν-υπάρχοντα νοσήματα (όπως οσακχαρώδης διαβήτης και ο υπο-θυρεοειδισμός), η ηπατική και ηνεφρική δυσλειτουργία, φάρ-μακα (ιδιαίτερα η γεμφιμπροζίλη)και ορισμένοι τροπικοί χυμοίφρούτων, όπως γκρέιπ φρουτ [8]και χυμός ροδιού [10]. Οι υδατο-διαλυτές στατίνες θεωρούνται λι-γότερο πιθανό να προκαλέσουνμυοπάθειες εξαιτίας της αδυνα-μίας τους να διαπερνούν το σαρ-κείλημμα [11]. Ωστόσο, υπάρχουνελάχιστες συγκριτικές μελέτες με-ταξύ διαφόρων στατινών για τηναξιολόγηση αυτής της υπόθεσης.

Μερικές από τις στατίνες με-ταβολίζονται από το σύστημα τουκυτοχρώματος P450 που αποτελείμια από τις πιο σημαντικές οδούςκαταβολισμού των φαρμάκων. Ησυγχορήγηση στατινών με φάρ-μακα που μεταβολίζονται από τοίδιο συνένζυμο μειώνει τον κατα-βολισμό των στατινών αυξάνονταςτη συγκέντρωση τους, με αποτέ-λεσμα την αύξηση του κινδύνουγια μυοπάθεια. Σε αυτή την κατη-γορία φαρμάκων που παρεμποδί-ζουν το μεταβολισμό των στατινώνδιαμέσου αυτής της οδού ανήκουνη κυκλοσπορίνη, τα μακρολίδια, η

ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2009

2

Μυαλγίες που Σχετίζονταιμε τη Λήψη Στατινών

Α. Λιάτσου, Χ. Ρίζος, Ε. Λυμπερόπουλος, Μ. Ελισάφ

Τομέας Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων



3

βαρφαρίνη, η διγοξίνη, οι αζόλεςκαι τα αντιρετροικά φάρμακα [5,8]. Το πιο συχνά φάρμακο που συ-σχετίζεται με μυοπάθεια από στα-τίνες είναι η γεμφιμπροζίλη, ηοποία αν και έχει μικρή επίδρασηστο μεταβολισμό διαμέσου τουCYP450 αναστέλλει τη γλυκουρο-νιδίωση των στατινών, αυξάνονταςέτσι τα επίπεδά τους στο αίμα[12]. Αντίθετα, άλλες φιμπράτεςόπως η φαινοφιμπράτη [13] και ημπεζαφιμπράτη [14] δεν φαίνεταινα επιδρούν στη γλυκουρονιδίωσηκαι στη συγκέντρωση των στατι-νών στον ορό. Επιπλέον, η συγχο-ρήγηση αμιωδαρόνης με στατίνεςμπορεί να αυξήσει την πιθανότηταμυϊκών διαταραχών. Πράγματι, οFDA συνιστά την αποφυγή συγχο-ρήγησης σιμβαστατίνης άνω των20 mg/ημέρα μαζί με αμιωδαρόνηεξαιτίας αυξημένου κινδύνου ρα-βδομυόλυσης [15].

Πιθανοί μηχανισμοίμυοπάθειας από στατίνεςΟι μηχανισμοί με τους οποίους οιστατίνες προκαλούν μυοπάθειαδεν είναι γνωστοί. Οι στατίνες μει-ώνουν την παραγωγή χοληστερό-λης, αναστέλλοντας την οδό τουμεβαλονικού. Ωστόσο, αυτή η

δράση τους οδηγεί και σε μείωσηεπιπρόσθετων μεταβολικών παρα-γόντων, όπως του συνενζύμουQ10, καθώς και του μηχανισμούγερανυλ-γερανυλίωσης των πρω-τεϊνών.

Οι πιθανοί μηχανισμοί της μυο-πάθειας από στατίνες περιλαμβά-νουν τη μείωση της διαθέσιμηςχοληστερόλης στο σαρκείλημμα[16] ή τη διαταραχή της ακεραι-ότητας των Τ-σωληνίσκων [17],καθώς και τη μείωση των G-πρω-τεϊνών και του συνενζύμου Q10 (CoQ10). Επίσης, οι στατίνες μπορείνα αυξήσουν την ενεργότητα τωνLDL υποδοχέων των μυϊκών κυττά-ρων, με αποτέλεσμα την αυξημένηπρόσληψη των πλούσιων σε τρι-γλυκερίδια πολύ χαμηλής πυκνό-τητας λιποπρωτεϊνών (VLDL) καιτην εμφάνιση “λιπώδους” μυοπά-θειας [18]. Επιπρόσθετα, μπορεί ναεμφανισθεί διαταραχή του μεταβο-λισμού των στερολών στους μυςμε αποτέλεσμα αυξημένη μυϊκήπρόσληψη φυτοστερολών, που πι-θανά συμβάλλει στην εμφάνιση τηςμυοπάθειας [19]. Επίσης οι στατί-νες μπορεί να προκαλέσουν μετα-βολές των πρωτεϊνών της οδού τωνπρωτεασών, με αποτέλεσμα τη δια-ταραχή του καταβολισμού τωνπρωτεϊνών του μυοκυττάρου [20,

21]. Άλλοι μηχανισμοί που έχουνπροταθεί περιλαμβάνουν την οφει-λόμενη σε στατίνες μιτοχονδριακήδυσλειτουργία που οδηγεί σε από-πτωση των σκελετικών μυοκυττά-ρων και μυοπάθεια. Οι στατίνεςμειώνουν την ενεργοποίηση πρω-τεϊνών που προάγουν τον κυττα-ρικό πολλαπλασιασμό, όπως τωνπρωτεϊνών Rho, Ras και Rac-GTP[22]. Επίσης, αυξάνουν την απε-λευθέρωση του κυτοχρώματος Cαπό τα μιτοχόνδρια, το οποίο δια-δραματίζει σημαντικό ρόλο στηνέναρξη της απόπτωσης [23]. Πρέ-πει επίσης να αναφερθεί ότι τα επί-πεδα του CoQ10 στον ορό (ενόςσυνενζύμου που διαδραματίζει ση-μαντικό ρόλο στο μιτοχονδριακόμεταβολισμό) μειώνονται κατά τηδιάρκεια της θεραπείας με στατί-νες εξαιτίας του γεγονότος ότι τοCoQ10 μεταφέρεται με τα LDL σω-ματίδια [24]. Ωστόσο, η επίδρασητων στατινών στα επίπεδα τουCoQ10 στους σκελετικούς μύεςποικίλει [24].

Αντιμετώπιση ασθενών μεμυοπάθεια από στατίνεςΣε ασθενείς που λαμβάνουν μιαστατίνη και έχουν αυξημένα επί-πεδα CK είναι σημαντικό να διε-ρευνηθεί η πιθανότητα άλλωναιτίων αύξησης των μυϊκών ενζύ-μων, όπως η αυξημένη σωματικήδραστηριότητα, η λήψη φαρμά-κων ή άλλες καταστάσεις. Για τηναπόφαση συνέχισης της θερα-πείας με στατίνες σε τέτοιουςασθενείς απαιτείται να σταθμι-σθούν οι κίνδυνοι από τη διακοπήτης στατίνης με την πιθανότηταεμφάνισης ραβδομυόλυσης (Πίνα-κας 2).

Σε ασθενείς με μη ανεκτάμυϊκά συμπτώματα πρέπει να δια-κόπτεται η χορήγηση στατίνης. Σεήπια συμπτωματικούς ασθενείςστους οποίους τα κέρδη της θε-ραπείας υπερτερούν των άμεσωνκινδύνων πρέπει να ελέγχονται ταεπίπεδα της CK. Εάν τα επίπεδατης CK είναι μεγαλύτερα από 10φορές της ΑΦΤ πρέπει να διακό-πτεται η θεραπεία με στατίνη. Σεασθενείς με CK μεγαλύτερη από 5αλλά μικρότερη από 10 φορές τηςΑΦΤ, πρέπει να γίνεται έλεγχοςτης CK κάθε μήνα και να δίνονταισαφείς οδηγίες στον ασθενή γιαάμεση αναφορά κάθε επιδείνωσηςτων συμπτωμάτων. Σε ασθενείς μεCK μικρότερη από 5 φορές της

Μεγάλη ηλικίαΜικρός σωματότυποςΘηλυκό γένοςΥποθυρεοειδισμόςΣακχαρώδης διαβήτης Ηπατική νόσοςΝεφρική νόσοςΑλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα

Χυμός γκρέιπ φρουτ / ροδιού Έντονη άσκησηΚατανάλωση αλκοόλΚατάχρηση ναρκωτικών (κοκαΐνη,

αμφεταμίνες, ηρωίνη)Φλεγμονώδεις ή κληρονομικές

μεταβολικές μυϊκές παθήσεις

Υψηλή δόση /συστηματική έκθεσηΛιποφιλικότητα Υψηλή βιοδιαθεσιμότητα

Αναστολείς CYP3A4ΙτρακοναζόληΚετοκοναζόληΜακρολίδια Αναστολείς πρωτεασώνΒεραπαμίλη, διλτιαζέμηΒαρφαρίνηΕρυθρομυκίνη

Αναστολείς CYP2C9ΑμιωδαρόνηΟμεπραζόλη

Χαρακτηριστικά ασθενών

Ιδιότητες στατινών

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων με στατίνες

ΓεμφιμπροζίληΔιγοξίνη

ΚολχικίνηΝιασίνη

Διάφοροι μηχανισμοί αλληλεπίδρασης

Πίνακας 1: Παράγοντες που σχετίζονται με μυοπάθεια από στατίνες


ΑΦΤ πρέπει να παρακολουθείται οασθενής ανά τακτά χρονικά δια-στήματα. Ασυμπτωματικοί ασθε-νείς με αυξημένα επίπεδα CKαντιμετωπίζονται με τον ίδιοτρόπο, όπως αναφέρθηκε παρα-πάνω με βάση τα επίπεδα της CK.

Οι μυαλγίες από στατίνες υπο-χωρούν συνήθως μέσα σε 1-2εβδομάδες, αν και τα συμπτώματαμπορεί να διαρκέσουν έως και 2μήνες μετά τη διακοπή της στατί-νης [2]. Σε περίπτωση επιμονήςτων συμπτωμάτων ή επιμονής τωνυψηλών επιπέδων της CK μετάαπό αυτό το χρονικό διάστημαπρέπει να διερευνηθεί η πιθανό-τητα άλλων νοσολογικών οντοτή-των, όπως ινομυαλγία, ρευματικήπολυμυαλγία ή κάποια αδιάγνω-στη μυοπάθεια. Αφού υποχωρή-σουν τα συμπτώματα του ασθενή

πρέπει να ξεκινήσει θεραπεία μεχαμηλή δόση της ίδιας ή διαφορε-τικής στατίνης. Ωστόσο, συχνά οιασθενείς παρουσιάζουν παρόμοιασυμπτώματα που εμφανίζονταισχετικά σύντομα μετά την επανέ-ναρξη του φαρμάκου [11]. Μιαεναλλακτική λύση είναι η χορή-γηση χαμηλών δόσεων στατινώνμαζί με εζετιμίμπη για να επιτευχ-θούν τα επιθυμητά επίπεδα τηςLDL-C. Ωστόσο, πολλοί ασθενείςμε μυαλγία από στατίνες δεν μπο-ρούν να ανεχθούν καμία στατίνη.Σε αυτές τις περιπτώσεις πρέπεινα χορηγηθούν άλλα υπολιπιδαι-μικά φάρμακα ή να γίνει LDL αφαί-ρεση [25] εάν βεβαίως πληρούνταιοι προϋποθέσεις για μια τέτοια θε-ραπεία. Άλλες εναλλακτικές δυνα-τότητες για την αντιμετώπιση τωνμυαλγιών από στατίνες περιλαμ-

βάνουν την ανά δεύτερη ημέραθεραπεία με ατορβαστατίνη [26] ήροσουβαστατίνη [27], καθώς καιτη χορήγηση ροσουβαστατίνηςδυο φορές την εβδομάδα [28]. Σεασθενείς που χρήζουν αγωγής μεστατίνη αλλά εμφανίζουν επανει-λημμένα συμπτώματα μυαλγιώνμετά από μερικές εβδομάδες θε-ραπείας, μπορεί να χορηγηθείστατίνη επανειλημμένα για χρο-νικό διάστημα μικρότερο από αυτόπου απαιτείται για την εμφάνισητων συμπτωμάτων (θεραπεία ώσε-ως) με αντίστοιχες διακοπές αγω-γής. Επιπλέον, ασθενείς με νυχτε-ρινές κράμπες που οφείλονται σεστατίνες μπορεί να ωφεληθούναπό τη λήψη αφεψήματος που πε-ριέχει κινίνη.

Η χορήγηση του CoQ10 γιατην αντιμετώπιση μυαλγιών απόστατίνες παραμένει αμφιλεγό-μενη, αν και αυτό το συνένζυμοφαίνεται ότι είναι αποτελεσματικόσε ασθενείς με μιτοχονδριακέςμυοπάθειες. Σε ασθενείς που δενανέχονται τη θεραπεία με στατίνεςη χορήγηση CoQ10 200 mg/ημέραφαίνεται ότι έχει ευνοϊκή επί-δραση. Ωστόσο, δεν γνωρίζουμεεάν αυτό το όφελος είναι αποτέ-λεσμα του φαινομένου του εικονι-κού φαρμάκου ή πρόκειται γιαπραγματική ανταπόκριση τωνασθενών με μιτοχονδριακά νοσή-ματα που επιδεινώθηκαν μετά τηλήψη στατίνης [24].

ΣυμπεράσματαΟι στατίνες είναι πολύ αποτελε-σματικά φάρμακα για τη μείωσητης LDL-C και των καρδιαγγειακώνσυμβαμάτων. Η χρήση τους ορι-σμένες φορές περιορίζεται εξαι-τίας συμπτωμάτων από τουςσκελετικούς μύες που συχνά εμ-φανίζεται ως μυαλγία. Η παθοφυ-σιολογία του μηχανισμού πρό-κλησης μυοπάθειας από στατίνεςδεν είναι γνωστή και δεν υπάρχειομοφωνία για τον τρόπο αντιμετώ-πισή της [29]. Ο χειρισμός τηςμυοπάθειας από στατίνες πρέπεινα διαφοροποιείται ανάλογα με τησοβαρότητα των συμπτωμάτωνκαι το βαθμό αύξησης της CK. Ηαγωγή με άλλα υπολιπιδαιμικάφάρμακα ή/και η μη καθημερινήχορήγηση στατινών μπορούν ναχρησιμοποιηθούν ως εναλλακτικέςλύσεις σε άτομα που εμφανίζουνμυαλγίες από στατίνη.


4

Πίνακας 2: Αλγόριθμος αντιμετώπισης μυαλγίας που συσχετίζεταιμε στατίνες

I. Ασυμπτωματικοί ασθενείς

Α. Δεν απαιτείται μέτρηση των επιπέδων της CK με εξαίρεση τους ασθενείς υψηλού κινδύνου

Β. Επίπεδα CK: 1. CK <5x ΑΦΤ: δεν απαιτείται παρέμβαση2. CK >5x αλλά <10x ΑΦΤ: περιοδικός έλεγχος της CK και παρακολούθηση

για ενδεχόμενη εμφάνιση συμπτωμάτων3. CK >10x ΑΦΤ: διακοπή της στατίνης

ΙΙ. Συμπτωματικοί ασθενείς

Α. Επανεκτίμηση σχέσης οφέλους-κέρδους από τη θεραπεία με στατίνες

Β. Ανεκτή συμπτωματολογία

1. Αντιμετώπιση με βάση τα επίπεδα της CK, όπως αναφέρθηκε παραπάνω. 2. Αν το πρωτεύον σύμπτωμα είναι κράμπες μπορεί να χορηγηθεί αφέψημα που

περιέχει κινίνη πριν τον ύπνο3. Δοκιμή χορήγησης συμπληρώματος με συνένζυμο Q10

Γ. Μη ανεκτή συμπτωματολογία, διακοπή στατίνης

1. Ασθενείς με συνοδό οξεία νεφρική ανεπάρκεια ή CK >10.000 U/L

α. Μετά την ανάρρωση, επαναπροσδιορίζουμε τη σχέση οφέλους-κινδύνου τηςθεραπείας με στατίνες

β. Σκέψη για τη χορήγηση εναλλακτικής υπολιπιδαιμικής αγωγής2. Υπόλοιποι ασθενείς μετά την υποχώρηση των συμπτωμάτων και την ελάττωση

της CK σε φυσιολογικά επίπεδα:

α. Χορήγηση χαμηλότερης δόσης της ίδιας στατίνηςβ. Χορήγηση άλλης στατίνηςγ. Χορήγηση χαμηλότερης δόσης στατίνης με ή χωρίς εζετιμίμπηδ. Χορήγηση άλλης κατηγορίας υπολιπιδαιμικών φαρμάκωνε. Χορήγηση εναλλακτικού σχήματος αγωγής με στατίνη

i. Ατορβαστατίνη (10-40 mg) 3 φορές την εβδομάδαii. Ατορβαστατίνη 10 mg 2 φορές την εβδομάδα και εζετιμίμπη 10 mg/ημέραiii. Ροσουβαστατίνη (2,5-10 mg) 2 με 3 φορές την εβδομάδα

στ. Θεραπεία ώσεως (επανειλημμένη χορήγηση της στατίνης, με αντίστοιχεςδιακοπές της αγωγής, για χρονικό διάστημα μικρότερο από αυτό πουαπαιτείται για την εμφάνιση των συμπτωμάτων)

ζ. Χορήγηση συμπληρώματος συνενζύμου Q10 η. LDL αφαίρεση σε επιλεγμένους ασθενείς



5

1. Murphy SA, Cannon CP, Wiviott SD, etal., Effect of intensive lipid-lowering ther-apy on mortality after acute coronarysyndrome (a patient-level analysis of theAggrastat to Zocor and Pravastatin orAtorvastatin Evaluation and InfectionTherapy-Thrombolysis in Myocardial In-farction 22 trials). Am J Cardiol 2007;100: 1047-51.

2. Bruckert E, Hayem G, Dejager S, et al.,Mild to moderate muscular symptomswith high-dosage statin therapy in hy-perlipidemic patients--the PRIMO study.Cardiovasc Drugs Ther 2005; 19: 403-14.

3. Staffa JA, Chang J, and Green L,Cerivastatin and reports of fatal rhab-domyolysis. N Engl J Med 2002; 346:539-40.

4. Kashani A, Phillips CO, Foody JM, et al.,Risks associated with statin therapy: asystematic overview of randomized clin-ical trials. Circulation 2006; 114: 2788-97.

5. Ballantyne CM, Corsini A, Davidson MH,et al., Risk for myopathy with statin ther-apy in high-risk patients. Arch InternMed 2003; 163: 553-64.

6. MRC/BHF Heart Protection Study ofcholesterol lowering with simvastatin in20,536 high-risk individuals: a ran-domised placebo-controlled trial.Lancet 2002; 360: 7-22.

7. Sewright KA, Clarkson PM, and Thomp-son PD, Statin myopathy: incidence,risk factors, and pathophysiology. CurrAtheroscler Rep 2007; 9: 389-96.

8. Pasternak RC, Smith SC, Jr., Bairey-Merz CN, et al., ACC/AHA/NHLBI clini-cal advisory on the use and safety ofstatins. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 567-72.

9. McKenney JM, Davidson MH, JacobsonTA, et al., Final conclusions and recom-mendations of the National Lipid Asso-ciation Statin Safety Assessment TaskForce. Am J Cardiol 2006; 97: 89C-94C.

10.Sorokin AV, Duncan B, Panetta R, et al.,Rhabdomyolysis associated with pome-granate juice consumption. Am J Cardiol2006; 98: 705-6.

11. Thompson PD, Clarkson P, and KarasRH, Statin-associated myopathy. JAMA2003; 289: 1681-90.

12. Goosen TC, Bauman JN, Davis JA, etal., Atorvastatin glucuronidation is min-imally and nonselectively inhibited bythe fibrates gemfibrozil, fenofibrate, andfenofibric acid. Drug Metab Dispos2007; 35: 1315-24.

13. Prueksaritanont T, Tang C, Qiu Y, et al.,Effects of fibrates on metabolism ofstatins in human hepatocytes. DrugMetab Dispos 2002; 30: 1280-7.

14. Kyrklund C, Backman JT, Kivisto KT, etal., Plasma concentrations of active lo-vastatin acid are markedly increased bygemfibrozil but not by bezafibrate. ClinPharmacol Ther 2001; 69: 340-5.

15. Food and Drug Administration. Infor-mation for healthcare professionals:Simvastatin (marketed as Zocor andgenerics), ezetimibe/simvastatin (mar-keted as Vytorin), niacin extended-re-lease/simvastatin (marketed as Simcor),used with amiodarone (Cordarone,Pacerone).(http://www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/simvastatin_amiodaroneHCP.htm).

16. Sirvent P, Mercier J, and LacampagneA, New insights into mechanisms ofstatin-associated myotoxicity. Curr OpinPharmacol 2008; 8: 333-8.

17. Draeger A, Monastyrskaya K, MohauptM, et al., Statin therapy induces ultra-structural damage in skeletal muscle inpatients without myalgia. J Pathol 2006;210: 94-102.

18. Phillips PS, Haas RH, Bannykh S, et al.,Statin-associated myopathy with normalcreatine kinase levels. Ann Intern Med2002; 137: 581-5.

19.Paiva H, Thelen KM, Van Coster R, et al.,High-dose statins and skeletal musclemetabolism in humans: a randomized,controlled trial. Clin Pharmacol Ther 2005;78: 60-8.

20. Urso ML, Scrimgeour AG, Chen YW, etal., Analysis of human skeletal muscleafter 48 h immobilization reveals alter-ations in mRNA and protein for extra-cellular matrix components. J ApplPhysiol 2006; 101: 1136-48.

21. Hanai J, Cao P, Tanksale P, et al., Themuscle-specific ubiquitin ligase atrogin-1/MAFbx mediates statin-induced mus-cle toxicity. J Clin Invest 2007; 117:3940-51.

22. Smogorzewski M, The myopathy ofstatins. J Ren Nutr 2005; 15: 87-93.

23. Dirks AJ and Jones KM, Statin-inducedapoptosis and skeletal myopathy. Am JPhysiol Cell Physiol 2006; 291: C1208-12.

24. Marcoff L and Thompson PD, The roleof coenzyme Q10 in statin-associatedmyopathy: a systematic review. J AmColl Cardiol 2007; 49: 2231-7.

25. Thompsen J and Thompson PD, A sys-tematic review of LDL apheresis in thetreatment of cardiovascular disease.Atherosclerosis 2006; 189: 31-8.

26. Juszczyk MA, Seip RL, and ThompsonPD, Decreasing LDL cholesterol andmedication cost with every-other-daystatin therapy. Prev Cardiol 2005; 8:197-9.

27. Backes JM, Venero CV, Gibson CA, etal., Effectiveness and tolerability ofevery-other-day rosuvastatin dosing inpatients with prior statin intolerance.Ann Pharmacother 2008; 42: 341-6.

28. Gadarla M, Kearns AK, and ThompsonPD, Efficacy of rosuvastatin (5 mg and10 mg) twice a week in patients intoler-ant to daily statins. Am J Cardiol 2008;101: 1747-8.

29. Siddiqi SA and Thompson PD, How doyou treat patients with myalgia who takestatins? Curr Atheroscler Rep 2009; 11:9-14.

Βιβλιογραφία


Εισαγωγή

Η δυσλιπιδαιμία αποτελεί ένα απότους σημαντικότερους παράγον-τες κινδύνου για την εμφάνισηκαρδιαγγειακής νόσου. Έτσι,πολύ συχνά στην κλινική πράξηυπάρχει η ανάγκη χορήγησηςυπολιπιδαιμικής θεραπείας. Ωστό-σο, ορισμένοι μύθοι που αφορούντην ασφάλεια και την αποτελε-σματικότητα της υπολιπιδαιμικήςαγωγής επηρεάζουν την ορθολο-γική χρήση των φαρμάκων. Σκο-πός της παρούσας εργασίας είναιη αποσαφήνιση ορισμένων συνή-θων ανακριβειών που αφορούν τηχορήγηση της υπολιπιδαιμικής θε-ραπείας.

Μακροχρόνια ασφάλεια τηςυπολιπιδαιμικής αγωγής

Συχνά εκφράζεται ανησυχία για τημακροχρόνια ασφάλεια της υπολι-πιδαιμικής αγωγής, ιδιαίτερα στοήπαρ και το μυοσκελετικό σύ-στημα. Πριν την έναρξη της θερα-πείας με στατίνες πρέπει ναελέγχονται τα επίπεδα των τραν-σαμινασών και σε περίπτωση ανεύ-ρεσης παθολογικών τιμών να γίνε-ται περαιτέρω διερεύνηση. Ανκατά τη διάρκεια της θεραπείαςεμφανισθεί αύξηση των τρανσαμι-νασών (ιδιαίτερα της αμινοτραν-σφεράσης της αλανίνης) >3φορές από τις ανώτερες φυσιολο-γικές τιμές σε 2 διαφορετικές με-τρήσεις πρέπει να διακοπεί ησυγκεκριμένη αγωγή και να δοκι-μασθούν άλλες στατίνες σε μικρέςδόσεις που γίνονται καλύτερα ανε-κτές από τον ασθενή. Στη σπάνιαπερίπτωση που όλες οι στατίνεςοδηγούν σε αύξηση των τρανσα-μινασών πρέπει να επιλέγονταιεναλλακτικά υπολιπιδαιμικά φάρ-μακα (εζετιμίμπη, κολεσεβελάμη)με παράλληλη καλή παρακολού-θηση του ασθενή. Η παρουσία λι-πώδους διήθησης του ήπατος δεν

αποτελεί αντένδειξη για τη χορή-γηση υπολιπιδαιμικής αγωγής,εφόσον δεν συνυπάρχει τριπλάσιααύξηση των τρανσαμινασών. Αντί-θετα, η θεραπεία με στατίνες μα-κροπρόθεσμα μπορεί να ελατ-τώσει τόσο τα επίπεδα των ηπατι-κών ενζύμων, όσο και την ίδια τηλιπώδη διήθηση του ήπατος.

Πρέπει επίσης να τονισθεί ότιη αύξηση των επιπέδων της γ-γλουταμυλ-τρανσφεράσης (γGT)δεν αποτελεί κριτήριο για τηνέναρξη ή τη διακοπή της χορήγη-σης στατινών. Η γGT είναι αυξη-μένη σε αρκετές παθολογικέςκαταστάσεις και συγκεκριμένα σεασθενείς με λιπώδη διήθηση τουήπατος, αλκοολική ηπατοπάθεια ήχολόσταση. Πρέπει, ωστόσο, ναυπογραμμισθεί ότι σε ασθενείς μεχρόνια ενεργό ηπατική νόσο (χρό-νια ιογενή ηπατίτιδα, αλκοολικήηπατοπάθεια κλπ) πρέπει να απο-φεύγεται ή να γίνεται πολύ προσε-κτικά η χορήγηση στατινών.

Η εμφάνιση μυαλγιών και η αύ-ξηση των επιπέδων της κινάσηςτης κρεατινίνης [creatine kinase(CK)] >10 φορές από τις ανώτε-ρες φυσιολογικές τιμές αποτε-λούν συνήθη αίτια διακοπής τηςθεραπείας με στατίνες. Σε ασθε-νείς που λαμβάνουν στατίνες καιεμφανίζουν αύξηση της CK πρέπειαρχικά να αποκλεισθούν τα υπό-λοιπα αίτια αύξησης των μυϊκώνενζύμων και συγκεκριμένα η μυϊκήκαταπόνηση, οι ιογενείς λοιμώ-ξεις, οι ηλεκτρολυτικές διαταρα-χές (π.χ. υποκαλιαιμία), ο υποθυ-ρεοειδισμός, η κατανάλωση αλ-κοόλ ή η λήψη άλλων φαρμάκων.

Επιπρόσθετα, πρέπει να δίνε-ται ιδιαίτερη προσοχή στις αλλη-λεπιδράσεις των στατινών με άλλαφάρμακα, ιδιαίτερα με τα κουμα-ρινικά αντιπηκτικά, τα μακρολίδια,τα αντιμυκητιασικά φάρμακα, τιςφιμπράτες, την κυκλοσπορίνη, τηβεραπαμίλη και την αμιωδαρόνη.Ο συνδυασμός στατίνης/φιμπρά-

της πρέπει να αποφεύγεται σε ηλι-κιωμένα άτομα, καθώς και σεάτομα με έκπτωση της νεφρικήςλειτουργίας. Εφόσον κριθεί απα-ραίτητη η ταυτόχρονη θεραπείαμε στατίνη και φιμπράτη, πρέπεινα επιλεγεί η φαινοφιμπράτη, διότιη συγχορήγηση στατίνης/γεμφι-βροζίλης αυξάνει σημαντικά τονκίνδυνο εμφάνισης ραβδομυόλυ-σης. Τέλος, απαιτείται προσεκτικήτιτλοποίηση της δόσης του αντι-πηκτικού σε ασθενείς που λαμβά-νουν στατίνες.

Συσχέτιση με νεοπλασίες

Αν και η επίτευξη πολύ χαμηλώνεπιπέδων χοληστερόλης των χα-μηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών(LDL) έχει συσχετισθεί με μεγάληελάττωση των καρδιαγγειακώνσυμβαμάτων, έχει εκφρασθεί ανη-συχία για το ενδεχόμενο αύξησηςτων νεοπλασιών από τη χορήγησηστατινών. Πρέπει να τονισθεί ότιτα πολύ χαμηλά επίπεδα LDL χο-ληστερόλης αποτελούν συχνά δεί-κτη υποκείμενης νεοπλασίας καιδεν ευθύνονται για την εμφάνισηνεοπλασιών. Δεδομένα από ανα-σκοπήσεις μελετών και μετα-ανα-λύσεις πολλών μελετών επιβε-βαιώνουν ότι οι στατίνες δεν αυ-ξάνουν την επίπτωση των νεοπλα-σιών. Αντίθετα, σε μια αναδρομικήμελέτη παρατήρησης οι λιπόφιλεςστατίνες συσχετίσθηκαν με δοσο-εξαρτώμενη μείωση της επίπτω-σης των νεοπλασιών. Επιπρό-σθετα, η χορήγηση υψηλών δό-σεων στατίνης ή ο συνδυασμόςστατίνης/εζετιμίμπης δεν επηρεά-ζει τη συχνότητα εμφάνισης καρ-κίνου. Συγκεκριμένα, η προσεκτικήανασκόπηση 3 μεγάλων μελετώνσυγχορήγησης σιμβαστατίνης/ εζε-τιμίμπης (SEAS, SHARP, IMPRO-VE) δεν επιβεβαίωσε τους φόβουςότι η χορήγηση εζετιμίμπης αυ-ξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης νεο-πλασιών.


6

Μύθοι και Αλήθειες στην Αντιμετώπισητων Δυσλιπιδαιμιών τα Σύγχρονα Δεδομένα,

οι Διαφαινόμενες ΠροοπτικέςΦλωρεντίν Ματίλντα, Επιστημονικός Συνεργάτης της Β' Παθολογικής Κλινικής

Περιφερειακό Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ιωαννίνων

Μωυσής Ελισάφ, Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου ΙωαννίνωνΠεριφερειακό Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ιωαννίνων


Μικρότερηαποτελεσματικότητα

των στατινών στην πρωτογενή πρόληψη

Συχνά εκφράζεται η λανθασμένηαντίληψη ότι η αποτελεσματικό-τητα της υπολιπιδαιμικής θερα-πείας στην πρωτογενή πρόληψηείναι μικρότερη σε σύγκριση με τηδευτερογενή πρόληψη. Σε μιαμετα-ανάλυση 7 μελετών με 42.848ασθενείς πρωτογενούς πρόληψηςκαι μέσο όρο παρακολούθησης4,3 έτη η χορήγηση στατινών συ-σχετίσθηκε με μια κατά 29,2%(p<0,001) ελάττωση των μειζόνωνκαρδιαγγειακών συμβαμάτων, κα-τά 14,4% (p=0,02) ελάττωση τωναγγειακών εγκεφαλικών επεισο-δίων (ΑΕΕ), κατά 33,8% (p<0,001)ελάττωση των επεμβάσεων επα-ναγγείωσης και κατά 8% (p=0,01)ελάττωση της ολικής θνητότητας.Σε μια πιο πρόσφατη μετα-ανά-λυση 20 τυχαιοποιημένων κλινικώνμελετών πρωτογενούς πρόληψηςμε 65.000 ασθενείς η χορήγησηστατινών συσχετίσθηκε με μείωσητης θνητότητας κατά 7% (p=0,03),των οξέων εμφραγμάτων του μυο-καρδίου κατά 23% (p=0,01) καιτων καρδιαγγειακών θανάτων καισυμβαμάτων κατά 11% (p=0,01)και 15% (p=0,004), αντίστοιχα.Στις παραπάνω μετα-αναλύσειςδεν παρατηρήθηκε αύξηση τωννεοπλασιών, της ραβδομυόλυσηςή των επιπέδων των μυικών καιτων ηπατικών ενζύμων.

Με την αφορμή μιας πρόσφα-τα δημοσιευμένης μελέτης (JUPI-TER) τέθηκε το ερώτημα τηςαναγκαιότητας χορήγησης επιθε-τικής υπολιπιδαιμικής θεραπείαςστην πρωτογενή πρόληψη. Στη με-λέτη αυτή η χορήγηση επιθετικήςυπολιπιδαιμικής αγωγής (ροσου-βαστατίνη 20 mg) σε ασθενείςπρωτογενούς πρόληψης με χα-μηλή LDL χοληστερόλη (<130mg/dL) και υψηλά επίπεδα υψηλήςευαισθησίας C-αντιδρώσας πρω-τεΐνης [high-sensitivity C-reactiveprotein (hs-CRP)] (≥2 mg/L), ταοποία υποδήλωναν την παρουσίαυποκλινικής φλεγμονής, οδήγησεσε εντυπωσιακή ελάττωση τωνκαρδιαγγειακών συμβαμάτων. Συ-γκεκριμένα, η μελέτη διακόπηκεπρόωρα σχεδόν μετά από 2 έτηεξαιτίας μιας κατά 44% (p<0,00001)ελάττωσης των εμφραγμάτων τουμυοκαρδίου, των ΑΕΕ, των επεμ-βάσεων επαναγγείωσης και των

καρδιαγγειακών θανάτων στηνομάδα που έλαβε ροσουβαστα-τίνη. Στη μελέτη JUPITER το όφε-λος ήταν πολύ μεγαλύτερο από τοαναμενόμενο από την ελάττωσητων επιπέδων της LDL χοληστερό-λης, ένα εύρημα που αποδόθηκεστη σημαντική μείωση των επιπέ-δων της hs-CRP στα άτομα πουέλαβαν ροσουβαστατίνη. Αξιοση-μείωτο είναι ότι μέσα σε 2 μόλιςχρόνια παρατηρήθηκε μια κατά20% (p=0,02) ελάττωση της θνη-τότητας από κάθε αίτιο, ενώ δενπαρατηρήθηκαν σημαντικές ανε-πιθύμητες ενέργειες από τη χορή-γηση της ροσουβαστατίνης. Πρέ-πει να τονισθεί, ωστόσο, ότι πολ-λοί από τους συμμετέχοντες τηςμελέτης είχαν ≥1 παράγοντες κιν-δύνου για την εμφάνιση καρδιαγ-γειακής νόσου.

Ο ρόλος της hs-CRP στην κλινική πράξη

Το μεγαλύτερο ίσως δίλημμα πουτέθηκε από τη μελέτη JUPITERείναι αν πρέπει να λαμβάνονταιυπόψη τα επίπεδα της hs-CRPστην αντιμετώπιση των ασθενώνχωρίς εγκατεστημένη αγγειακήνόσο ή σακχαρώδη διαβήτη. Με-λέτες έδειξαν ότι η hs-CRP αποτε-λεί ανεξάρτητο προγνωστικό παρά-γοντα για την εμφάνιση καρδιαγ-γειακών συμβαμάτων στις γυναί-κες, καθώς και για την εμφάνισηεμφράγματος του μυοκαρδίου καιΑΕΕ σε υγιείς άνδρες. Ωστόσο,δεν έχει επιβεβαιωθεί από όλες τιςμελέτες ο ρόλος της hs-CRP ωςανεξάρτητου παράγοντα κινδύ-νου. Επιπρόσθετα, η μέτρηση τηςhs-CRP γίνεται μόνο σε εξειδικευ-μένα εργαστήρια και δεν αποτελείακόμη εξέταση ρουτίνας. Επομέ-νως, αναμένονται οι νεότερες κα-τευθυντήριες οδηγίες για τηναντιμετώπιση της δυσλιπιδαιμίας,οι οποίες πιθανά να διευκρινίσουντο ρόλο της hs-CRP στην κλινικήπράξη.

Αποτελεσματικότητα της θεραπείας με στατίνεςσε ασθενείς με καρδιακή

ανεπάρκεια

Αν και δεν μπορούν να αμφισβη-τηθούν τα πολλαπλά οφέλη απότη χορήγηση των στατινών, δενέχει επιβεβαιωθεί από κλινικές με-λέτες η ευνοϊκή επίδραση τωνστατινών σε ασθενείς με καρδιακή

ανεπάρκεια. Επομένως, η αντί-ληψη ότι η θεραπεία με στατίνεςείναι ευεργετική για όλους τουςασθενείς είναι λανθασμένη.

Ποια είναι η πιο δόκιμη επιλογή υπολιπιδαιμικήςαγωγής για την επίτευξη

των θεραπευτικών στόχων;

Η ευνοϊκή επίδραση των στατινώνείναι αποτέλεσμα τόσο της ελάτ-τωσης των επιπέδων της LDL χο-ληστερόλης, όσο και των πλειο-τροπικών τους δράσεων. Στην κλι-νική πράξη τίθεται συχνά το δί-λημμα αν για την επίτευξη τωνθεραπευτικών στόχων είναι προτι-μότερο να χορηγηθεί μια στατίνηστη μέγιστη δόση που γίνεταικαλά ανεκτή ή να συνδυασθεί μιαστατίνη με κάποιο άλλο υπολιπι-δαιμικό φάρμακο. Ο συνδυασμόςφαρμάκων αποτελεί μια δόκιμη θε-ραπευτική επιλογή, δεδομένου ότιη εμφάνιση ανεπιθύμητων ενερ-γειών από τη χορήγηση στατινώνείναι δοσοεξαρτώμενη, ενώ η αύ-ξηση της δόσης μιας στατίνηςοδηγεί σε μια μόνο κατά 6% πε-ραιτέρω ελάττωση της LDL χολη-στερόλης. Ωστόσο, η χορήγησηάλλων υπολιπιδαιμικών φαρμάκωνδεν έχει συσχετισθεί με ελάττωσητων καρδιαγγειακών συμβαμάτωνή με παράταση της επιβίωσης στιςκλινικές μελέτες.

Τα φάρμακα εκτός των στατι-νών που οδηγούν σε ελάττωσητης συγκέντρωσης της LDL χολη-στερόλης είναι η εζετιμίμπη, ηοποία παρεμποδίζει την απορρό-φηση της χοληστερόλης από τοέντερο, και η κολεσεβελάμη, η νε-ότερη ρητίνη δέσμευσης χολικώνοξέων. Ο συνδυασμός μιας στατί-νης με εζετιμίμπη ή κολεσεβελάμηαποτελεί δόκιμη θεραπευτική επι-λογή σε ασθενείς στους οποίουςδεν επιτυγχάνονται οι στόχοι τηςυπολιπιδαιμικής αγωγής με τη χο-ρήγηση στατινών, καθώς και σεασθενείς οι οποίοι δεν μπορούν ναανεχθούν τις υψηλότερες δόσειςτων στατινών. Επιπρόσθετα, η μο-νοθεραπεία με εζετιμίμπη ή κολε-σεβελάμη ή ο συνδυασμός τουςαποτελούν τις μοναδικές εναλλα-κτικές λύσεις για την ελάττωσητων επιπέδων της LDL χοληστερό-λης σε ασθενείς που δεν μπορούννα ανεχθούν τη θεραπεία με στα-τίνες. Για παράδειγμα, έχουμε έναασθενή 52 ετών με >2 παράγον-


7



8

τες κινδύνου ο οποίος δεν ανέχε-ται τη θεραπεία με στατίνη και εμ-φανίζει επίπεδα LDL χοληστερό-λης 160 mg/dL. Η χορήγηση εζετι-μίμπης (10 mg/ημέρα) ή κολεσε-βελάμης (3,75 g/ημέρα) σε συν-δυασμό με την υγιεινοδιαιτητικήπαρέμβαση μπορούν να οδηγή-σουν στην επίτευξη του θεραπευ-τικού στόχου (LDL χοληστερόλη<130 mg/dL).

Συμπερασματικά, οι στατίνεςαποτελούν τα φάρμακα πρώτηςεπιλογής, εφόσον είναι τα πιο απο-τελεσματικά φάρμακα στις δόσειςπου γίνονται καλά ανεκτές. Ο συν-δυασμός μιας στατίνης με εζετι-μίμπη ή κολεσεβαλάμη είναι δόκι-μος για την επίτευξη των θερα-πευτικών στόχων όσον αφορά τηνLDL χοληστερόλη. Στην κλινικήπράξη η αντιμετώπιση κάθε ασ-θενή πρέπει να εξατομικεύεταιανάλογα με την ασφάλεια και τηναποτελεσματικότητα των φαρμά-κων, τη συμμόρφωση των ασθε-νών και το κόστος κάθε θεραπευ-τικής αγωγής.

Υπολειπόμενος καρδιαγγειακός κίνδυνος

Η επίπτωση των καρδιαγγειακώνσυμβαμάτων παραμένει αυξημένησε άτομα υψηλού κινδύνου παράτη χορήγηση επιθετικής υπολιπι-δαιμικής αγωγής και την ελάττωσητης LDL χοληστερόλης σε επίπεδα<100 ή ακόμα και <70 mg/dL. Ουπολειπόμενος καρδιαγγειακός κίν-δυνος συσχετίζεται με την παρου-σία άλλων παραγόντων κινδύνουεκτός από την υπερλιπιδαιμία, (π.χ.αρτηριακή υπέρταση, σακχαρώ-δης διαβήτης, κάπνισμα, σπλαγ-χνική παχυσαρκία), καθώς και μεσυνυπάρχουσες διαταραχές τουμεταβολισμού των λιπιδίων [υψηλάεπίπεδα τριγλυκεριδίων, χαμηλάεπίπεδα χοληστερόλης των υψη-λής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών(HDL)].

Μετά την επίτευξη του βασικούστόχου της υπολιπιδαιμικής αγω-γής (επίπεδα LDL χοληστερόλης)πρέπει να βελτιωθεί και το υπό-λοιπο λιπιδαιμικό προφίλ. Η επι-λογή της θεραπείας εξαρτάταιαπό το λιπιδαιμικό προφίλ. Για τηνελάττωση των επιπέδων των τρι-γλυκεριδίων χορηγείται συνήθωςμια φιμπράτη. Στη μελέτη SAFARIο συνδυασμός σιμβαστατίνης (20mg/ημέρα) με φαινοφιμπράτη (160mg/ημέρα) συσχετίσθηκε με μεγα-λύτερη ελάττωση της LDL χολη-

στερόλης, των τριγλυκεριδίων καιτης χοληστερόλης των πολύ χαμη-λής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών,καθώς και με μεγαλύτερη αύξησητης HDL χοληστερόλης σε σύγ-κριση με τη μονοθεραπεία με σιμ-βαστατίνη. Η τρέχουσα μελέτηACCORD αναμένεται να δώσει πε-ρισσότερες πληροφορίες για τηναποτελεσματικότητα, την ασφά-λεια και την επίδραση στα καρ-διαγγειακά συμβάματα του συν-δυασμού φαινοφιμπράτης/ στατί-νης σε ασθενείς με σακχαρώδηδιαβήτη.

Αποτελεσματικό θεραπευτικόσχήμα για την ελάττωση των τρι-γλυκεριδίων αποτελεί επίσης οσυνδυασμός μιας στατίνης με ω-3λιπαρά οξέα. Ο συνδυασμός αυ-τός έχει συσχετισθεί με σημαντικήελάττωση των τριγλυκεριδίων, τηςαπολιποπρωτεΐνης Β και της non-HDL χοληστερόλης (ολική-HDL χο-ληστερόλη), καθώς και με αύξησητης HDL χοληστερόλης σε σύγ-κριση με τη μονοθεραπεία με στα-τίνη. Αξιοσημείωτα είναι τα απο-τελέσματα της μελέτης JELIS,στην οποία η συγχορήγηση στατί-νης με ω-3 λιπαρά οξέα σε ασθε-νείς με υπερχοληστερολαιμία οδή-γησε σε μια 19% (p=0,011) ελάτ-τωση του σχετικού κινδύνου εμφά-νισης μειζόνων στεφανιαίων συμ-βαμάτων σε σύγκριση με τη μονο-θεραπεία με στατίνη. Οι σύγχρο-νες ενδείξεις χορήγησης των ω-3λιπαρών οξέων είναι το έμφραγματου μυοκαρδίου (σε δόση 1 gr/η-μέρα) και η υπερτριγλυκεριδαιμία(σε δόση 2-4 gr/ημέρα).

Ένα υπολιπιδαιμικό φάρμακομε ευνοϊκή επίδραση σε όλες τιςπαραμέτρους του λιπιδαιμικούπροφίλ είναι η νιασίνη (νικοτινικόοξύ). Συγκεκριμένα, η χορήγησηνιασίνης έχει συσχετισθεί με αύ-ξηση της HDL χοληστερόλης κατά5-35% και με ελάττωση της LDLχοληστερόλης και των τριγλυκερι-δίων κατά 5-25% και 20-50%, αντί-στοιχα. Επιπρόσθετα, η νιασίνηελαττώνει τα επίπεδα της λιπο-πρωτεΐνης (α), η οποία αποτελείανεξάρτητο παράγοντα κινδύνουγια την εμφάνιση καρδιαγγειακήςνόσου. Ο συνδυασμός του νικοτι-νικού οξέος με μια στατίνη οδηγείσε μεγαλύτερες και δοσοεξαρτώ-μενες μεταβολές στις λιπιδαιμικέςπαραμέτρους σε σύγκριση με τημονοθεραπεία με στατίνη. Αξίζεινα τονισθεί ότι το νικοτινικό οξύείναι το μοναδικό φάρμακο εκτόςτων στατινών που έχει συσχετισθεί

με ελάττωση των καρδιαγγειακώνσυμβαμάτων και της ολικής θνητό-τητας. Ωστόσο, μέχρι πρόσφατα ηχορήγηση νιασίνης στην κλινικήπράξη ήταν περιορισμένη, εξαιτίαςτων ανεπιθύμητων ενεργειών τηςκαι ιδιαίτερα των εξάψεων. Οι εξά-ψεις, οι οποίες οφείλονται κυρίωςστην απελευθέρωση της προστα-γλανδίνης D2, φαίνεται ότι υποχω-ρούν με την ταυτόχρονη χορή-γηση ενός αναστολέα του υποδο-χέα των προσταγλανδινών (laropi-prant). Έτσι, ένα νέο σκεύασμα(νικοτινικό οξύ/laropiprant) με εξί-σου ευεργετικές επιδράσεις στολιπιδαιμικό προφίλ και λιγότερεςπαρενέργειες θα βοηθήσει στηνκαλύτερη συμμόρφωση των ασθε-νών στη θεραπεία. Το σκεύασμααυτό έχει ήδη πάρει έγκριση απότην Ευρωπαϊκή Ένωση για την αν-τιμετώπιση της μικτής δυσλιπιδαι-μίας και της πρωτοπαθούς υπερ-χοληστερολαιμίας σε συνδυασμόμε στατίνες ή σε μονοθεραπεία σεασθενείς που δεν ανέχονται τη θε-ραπεία με στατίνες.

Ο ρόλος των φιμπρατώνστην κλινική πράξη

Η χορήγηση των φιμπρατών έχεισυσχετισθεί με σημαντική ελάττωσητων τριγλυκεριδίων και αύξηση τηςHDL χοληστερόλης. Ωστόσο, δενείναι σαφές αν οι φιμπράτες αποτε-λούν τα φάρμακα εκλογής για τηναντιμετώπιση της αθηρογόνου δυσ-λιπιδαμίας (υψηλά τριγλυκερίδια,χαμηλή HDL χοληστερόλη). Μια με-γάλη μελέτη που σχεδιάσθηκε γιανα απαντήσει σε αυτό το ερώτημα,η μελέτη FIELD, συνέκρινε την επί-δραση της φαινοφιμπράτης έναντιτου εικονικού φαρμάκου στην ελάτ-τωση των στεφανιαίων συμβαμάτωνσε ασθενείς με σακχαρώδη δια-βήτη, ασθενείς δηλαδή υψηλού κιν-δύνου που τυπικά εμφανίζουναθηρογόνο δυσλιπιδαιμία. Αν καιδεν παρατηρήθηκε σημαντική ελάτ-τωση των στεφανιαίων συμβαμάτωνμε την ενεργό θεραπεία (-11%,p=0,16), η χορήγηση φαινοφιμπρά-της συσχετίσθηκε με μείωση των μηθανατηφόρων εμφραγμάτων τουμυοκαρδίου (-24%, p=0,01) και τωνκαρδιαγγειακών συμβαμάτων (-11%, p=0,035), ένα εύρημα πουέως ένα βαθμό αποδίδεται στηνελάττωση των επεμβάσεων στεφα-νιαίας επαναγγείωσης (-21%,p=0,003) και της εμφάνισης στη-θάγχης (-18%, p=0,04). Επιπρό-σθετα, παρατηρήθηκε σημαντική



9

βελτίωση των μικροαγγειακών επι-πλοκών και συγκεκριμένα ελάτ-τωση των ακρωτηριασμών τωνκάτω άκρων (-38%, p=0,011), τωνεπεμβάσεων laser για αμφιβλη-στροειδοπάθεια (-30%, p=0,0003)και της αλβουμινουρίας (-15%,p=0,002) στην ομάδα που έλαβεφαινοφιμπράτη. Ωστόσο, μεγάλοςαριθμός ασθενών και στις 2 ομά-δες έπαιρνε ταυτόχρονα θεραπείαμε στατίνη, η οποία πιθανά επηρέ-ασε τα αποτελέσματα της μελέτης.

Οι στόχοι της υπολιπιδαιμικής αγωγής

Τα επίπεδα της LDL χοληστερόληςαποτελούν τον κύριο στόχο τηςυπολιπιδαιμικής αγωγής. Ωστόσο,τα τελευταία χρόνια οι κατευθυν-τήριες οδηγίες συνιστούν την επί-τευξη επιπρόσθετων στόχων (π.χ.μείωση της non-HDL χοληστερό-λης και της απολιποπρωτεΐνης Β)για την ελάττωση του υπολειπόμε-νου καρδιαγγειακού κινδύνου,αφού επιτευχθεί ο κύριος στόχοςτης αγωγής. Το όφελος που ανα-μένεται από την αντιμετώπισηαυτών των δευτερευόντων στόχωνστηρίζεται σε δεδομένα που υπο-στηρίζουν ότι αυτές οι παράμετροιτου μεταβολισμού των λιπιδίωναποτελούν προγνωστικούς παρά-γοντες για την εμφάνιση στεφανι-αίας νόσου.

Επιθετική υπολιπιδαιμικήαγωγή σε άτομα υψηλού κινδύνου

Όπως ήδη αναφέρθηκε, η μελέτηJUPITER από μόνη της δεν μπορείνα υποστηρίξει την αναγκαιότηταχορήγησης επιθετικής υπολιπιδαι-μικής αγωγής σε άτομα που δενδιατρέχουν αυξημένο κίνδυνο γιατην εμφάνιση καρδιαγγειακής νό-σου. Ωστόσο, υπάρχουν αναμφι-σβήτητα δεδομένα για την αποτε-λεσματικότητα της επιθετικής υπο-λιπιδαιμικής αγωγής σε άτομαυψηλού κινδύνου. Σύμφωνα με μιαπρόσφατη μετα-ανάλυση 14 μελε-τών σε 18.686 διαβητικούς ασθε-νείς η χορήγηση στατινών συσχε-τίσθηκε με σημαντική ελάττωσητης ολικής θνητότητας (-9%/mmol/Lελάττωσης της LDL χοληστερόλης,p=0,02), της αγγειακής θνητότη-τας (-13%, p=0,008), των αγγει-ακών συμβαμάτων (-21%/mmol/Lελάττωσης της LDL χοληστερόλης,p<0,0001), των ΑΕΕ (-21%,p=0,0002), των οξέων εμφραγμά-των του μυοκαρδίου και των στε-φανιαίων θανάτων (-22%, p<0,0001)και των επεμβάσεων επαναγγεί-ωσης (-25%, p<0,0001). Σε μιαμετα-ανάλυση 42 μελετών με121.000 ασθενείς η χορήγηση στα-τινών συσχετίσθηκε με ελάττωσητου κινδύνου εμφάνισης ΑΕΕ κατά16%, της θνητότητας κατά 12% και

των θρομβωτικών ΑΕΕ κατά 19%,χωρίς να αυξηθεί ο κίνδυνος εμφά-νισης αιμορραγικών ΑΕΕ. Επιπρό-σθετα, στη μελέτη Treat to NewTarget (TNT) η μείωση της LDL χο-ληστερόλης σε επίπεδα <100mg/dL μετά από χορήγηση υψηλήςδόσης ατορβαστατίνης οδήγησεσε περαιτέρω ελάττωση των καρ-διαγγειακών συμβαμάτων σε ασθε-νείς υψηλού κινδύνου. Αξιοση-μείωτο είναι ότι τα ευεργετικά αυτάαποτελέσματα αφορούσαν όλεςτις υποομάδες ασθενών που συμ-μετείχαν στη μελέτη (ηλικιωμένοι,γυναίκες, διαβητικά άτομα, άτομαμε μεταβολικό σύνδρομο, ασθενείςμε χρόνια νεφρική νόσο, ασθενείςμε αορτοστεφανιαία παράκαμψημε μόσχευμα).

Συμπεράσματα

Η επιθετική υπολιπιδαιμική θερα-πεία με στατίνες είναι απαραίτητησε άτομα υψηλού κινδύνου για τηνεμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου,τόσο στην πρωτογενή, όσο και στηδευτερογενή πρόληψη. Ο συνδυα-σμός υπολιπιδαιμικών φαρμάκωνσυνιστάται για την επίτευξη τωνστόχων της υπολιπιδαιμικής αγω-γής και την ελάττωση του υπολει-πόμενου καρδιαγγειακού κινδύνου.

1. Peto R, Emberson J, Landray M, Bai-gent C, Collins R, Clare R et al. Analy-ses of cancer data from threeezetimibe trials. N Engl J Med 2008;359: 1357-66.

2. Mills EJ, Rachlis B, Wu P, DevereauxPJ, Arora P, Perri D. Primary preven-tion of cardiovascular mortality andevents with statin treatments: a net-work meta-analysis involving morethan 65,000 patients. J Am Coll Cardiol2008; 52: 1769-81.

3. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA,Genest J, Gotto AM, Jr., Kastelein JJet al. Rosuvastatin to prevent vascularevents in men and women with eleva-ted C-reactive protein. N Engl J Med2008; 359: 2195-207.

4. Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V, BohmM, Cleland JG, Cornel JH et al. Rosu-vastatin in older patients with systolicheart failure. N Engl J Med 2007; 357:2248-61.

5. Grundy SM, Vega GL, Yuan Z, BattistiWP, Brady WE, Palmisano J. Effective-ness and tolerability of simvastatinplus fenofibrate for combined hyperli-pidemia (the SAFARI trial). Am J Car-diol 2005; 95: 462-8.

6. Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M,Matsuzawa Y, Saito Y, Ishikawa Y et al.Effects of eicosapentaenoic acid onmajor coronary events in hyperchole-sterolaemic patients (JELIS): a rando-mised open-label, blinded endpointanalysis. Lancet 2007; 369: 1090-8.

7. Ballantyne CM, Davidson MH, McKen-ney J, Keller LH, Bajorunas DR, KarasRH. Comparison of the safety and effi-cacy of a combination tablet of niacinextended release and simvastatin vssimvastatin monotherapy in patientswith increased non-HDL cholesterol(from the SEACOAST I study). Am JCardiol 2008; 101: 1428-36.

8.Kearney PM, Blackwell L, Collins R,Keech A, Simes J, Peto R et al. Efficacy ofcholesterol-lowering therapy in 18,686 pe-ople with diabetes in 14 randomised trialsof statins: a meta-analysis. Lancet 2008;371: 117-25.

9. O'Regan C, Wu P, Arora P, Perri D,Mills EJ. Statin therapy in stroke pre-vention: a meta-analysis involving121,000 patients. Am J Med 2008; 121:24-33.

10. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD,Shear C, Barter P, Fruchart JC et al. In-tensive lipid lowering with atorvastatinin patients with stable coronary dise-ase. N Engl J Med 2005; 352: 1425-35.



Κριτήρια για τη διάγνωσητου προδιαβήτηΩς προδιαβήτης ορίζεται η διατα-ραχή της ομοιοστασίας της γλυ-κόζης που χαρακτηρίζεται απόμειωμένη έκκριση ινσουλίνης ή αν-τίσταση των περιφερικών ιστώνστη δράση της. Η ΑμερικανικήΔιαβητολογική Εταιρεία (ADA)έχει καθορίσει τα κριτήρια για τηδιάγνωση του προδιαβήτη, ταοποία φαίνονται στον Πίνακα 1[1].

Επίπτωση του προδιαβήτηΗ επίπτωση του προδιαβήτη αυ-ξάνεται με αλματώδη ρυθμό. Σεόλο τον κόσμο οι ασθενείς που εμ-φανίζουν προδιαβήτη υπολογί-σθηκαν σε 314 εκατομμύρια το2003, ενώ μέχρι το 2025 αναμένε-ται να φθάσουν τα 472 εκατομμύ-ρια (το 9% του ενήλικα πλη-θυσμού). Η επίπτωση του προδια-βήτη ποικίλει στις διάφορες πε-ριοχές του πλανήτη και ανέρχεταιστο 13,2% στη ΝΑ Ασία, στο 10,5%στην Ευρώπη και στο 5,7% στοΔυτικό Ειρηνικό Ωκεανό[2].

Προδιαθεσικοί παράγοντεςΟι προδιαθεσικοί παράγοντες γιατην εμφάνιση προδιαβήτη είναι τοοικογενειακό ιστορικό σακχαρώδηδιαβήτη (ΣΔ) τύπου 2 [3], το αυξη-μένο σωματικό βάρος [4], η ηλικίαάνω των 45 ετών [5], η υπέρταση,συγκεκριμένες εθνικές ομάδες,όπως οι αφροαμερικάνοι, οι ασιά-τες και οι κάτοικοι των νησιών τουΕιρηνικού Ωκεανού[6], η αυξημένηπερίμετρος της μέσης [7], το ιστο-

ρικό εμφάνισης ΣΔ στην κύηση ήη γέννηση ενός παιδιού με αυξη-μένο σωματικό βάρος [8], καθώςκαι η καθιστική ζωή [9].

Διάγνωση του προδιαβήτηΌπως φαίνεται στον Πίνακα 1, ηδιάγνωση του προδιαβήτη βασίζε-ται στη μέτρηση των επιπέδων τηςγλυκόζης πλάσματος νηστείας καιστη μέτρηση των επιπέδων τηςγλυκόζης στο πλάσμα 2 ώρεςμετά τη χορήγηση από του στόμα-τος 75 gr γλυκόζης. Η μέτρησημόνο της γλυκόζης πλάσματος νη-στείας αδυνατεί να διαγνώσει το30% των ασθενών με ΣΔ τύπου 2,οι οποίοι εμφανίζουν 2h PPBG≥200mg/dl, ενώ ταυτόχρονα ταεπίπεδα της FPG είναι <126 mg/dl[10-12]. Στη μελέτη RanchoBernardo cohort, στο 70% των γυ-ναικών και στο 48% των ανδρώνηλικίας 50-89 ετών, η διάγνωσητου ΣΔ τύπου 2 βασίσθηκε μόνοστην εύρεση τιμής 2h PPBG≥200mg/dl [13]. Στη μελέτη DPPτο 87% των περιστατικών νεοεμ-φανιζόμενου ΣΔ τύπου 2 διαγνώ-σθηκε μόνο με βάση την αυξημένητιμή της 2h PPBG, σε αντίθεση μετο 34% που διαγνώσθηκε με βάσημόνο τις μετρήσεις της γλυκόζηςπλάσματος νηστείας [14].

Είναι λοιπόν σημαντική η μέ-τρηση των επιπέδων της 2h PPBGσε άτομα με IFG προκειμένου ναδιαγνωσθεί αν πρόκειται για προ-διαβήτη ή για αδιάγνωστο ΣΔτύπου 2. Η διάγνωση επηρεάζειτην πρόγνωση των ασθενών, αφούοι ασθενείς με IFG και IGT έχουνδιπλάσιο κίνδυνο να εκδηλώσουν

ΣΔ τύπου 2 σε σύγκριση με τουςασθενείς που έχουν μόνο IFG ήIGT [15, 16].

Κίνδυνοι που συσχετίζονταιμε τον προδιαβήτηΥπάρχει μια βαθμιαία αύξηση τηςθνητότητας που συσχετίζεται μετη διαταραχή της ομοιοστασίαςτης γλυκόζης, η οποία κυμαίνεταιαπό μια κατά 40% αύξηση του κιν-δύνου σε ασθενείς με διαταραχήανοχής στη γλυκόζης (IGT) έωςαύξηση του κινδύνου κατά 110%σε ασθενείς με εγκατεστημένο ΣΔ.Η αύξηση αυτή είναι ανεξάρτητηαπό την παρουσία άλλων παρα-γόντων καρδιαγγειακού κινδύνου[17].

Τα άτομα με προδιαβήτη δια-τρέχουν αυξημένο κίνδυνο να εμ-φανίσουν ΣΔ τύπου 2 σε σύγκρισημε τα νορμογλυκαιμικά άτομα. Οκίνδυνος της εμφάνισης ΣΔ τύπου2 εξαρτάται από το βαθμό τηςυποκείμενης αντίστασης στην ιν-σουλίνη και την ανεπάρκεια έκκρι-σης της ινσουλίνης, καθώς καιαπό την παρουσία άλλων παρα-γόντων κινδύνου για την εκδή-λωση ΣΔ τύπου 2 (ηλικία, οικο-γενειακό ιστορικό ΣΔ τύπου 2, πα-χυσαρκία, ιστορικό ΣΔ στηνκύηση, σύνδρομο πολυκυστικώνωοθηκών). Ο κίνδυνος κατά έτοςγια την εμφάνιση ΣΔ τύπου 2 σεένα νορμογλυκαιμικό άτομο είναι0,7%, ενώ είναι 5-10% σε άτομα μεIFG ή IGT [15, 18].

Αντιμετώπισητου προδιαβήτηΗ πρόληψη και η αντιμετώπισητου προδιαβήτη μπορεί να επι-τευχθεί με την τροποποίηση τουτρόπου ζωής, καθώς και με τηχρησιμοποίηση φαρμακευτικώνσκευασμάτων (Πίνακας 2).

• Αλλαγή του τρόπου ζωής

Η καθιστική ζωή είναι ένας τροπο-ποιήσιμος παράγοντας κινδύνουγια την εμφάνιση προδιαβήτη.Τόσο η αερόβια , όσο και η αναε-ρόβια άσκηση μειώνουν τον κίν-


10

Πρόληψη και Αντιμετώπιση του ΠροδιαβήτηΛ. Χριστογιάννης, Επιστημονικός Συνεργάτης του Ιατρείου Λιπιδίων

Μωυσής Ελισάφ, Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

Τομέας Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

Πίνακας 1ADA Guidelines, 2009

FBG (mg/dl) 2h PPBG (mg/dl)

Νορμογλυκαιμία <100 και <140

Προδιαβήτης 100-125 (IFG) και / ή 140-199 (IGT)

Σακχαρώδης Διαβήτης ≥126 και / ή ≥200

ADA: Αμερικανική Διαβητολογική Εταιρεία, FBG: γλυκόζη πλάσματος νηστείας, 2h

PPBG: γλυκόζη πλάσματος 2 ώρες μετά από δοκιμασία φόρτισης με 75gr γλυκόζης,

IFG: διαταραχή γλυκόζης νηστείας, IGT,\: διαταραχή ανοχής γλυκόζης


δυνο εμφάνισης ΣΔ τύπου 2. Σεμία μεγάλη προοπτική μελέτη ηαύξηση της κατανάλωσης ενέρ-γειας με σωματική άσκηση κατά500 kcal/εβδομάδα συσχετίσθηκεμε μία μείωση του κινδύνου εμφά-νισης ΣΔ τύπου 2 κατά 6%. Αυτότο όφελος παρατηρήθηκε κυρίωςσε ομάδες πληθυσμού με αυξη-μένο κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ τύπου2, όπως είναι τα άτομα με αυξη-μένο δείκτη μάζας σώματος [19].

Στη μελέτη Malmo feasibility181 ασθενείς με IGT ακολούθησανυγιεινοδιαιτητική αγωγή για μιαπερίοδο 5 ετών. Μετά την ολοκλή-ρωση της μελέτης, η δοκιμασίαανοχής στη γλυκόζη έγινε φυσιο-λογική σε ένα ποσοστό >50%,ενώ μόνο το 10.6% των ασθενώνανέπτυξε ΣΔ τύπου 2 [20].

Στη μελέτη Finnish DiabetesPrevention Study ασθενείς με IGTκαι μέση τιμή δείκτη μάζας σώμα-τος (ΒΜΙ) 31kg/m2 τυχαιοποιήθη-καν στην υιοθέτηση εντατικο -ποιημένων υγιεινοδιαιτητικών οδη-γιών και σε τακτική παρακο- λού-

θηση για την επίτευξη απώλειαςσωματικού βάρους και την αύξησητης σωματικής άσκησης (ομάδαπαρέμβασης), ή στην υιοθέτησημιας απλής παρακολούθησης καιστην παροχή βασικών κανόνωνυγιεινοδιαιτητικής αγωγής (ομάδαελέγχου). Μόνο το 9% των ασθε-νών της ομάδας παρέμβασης εμ-φάνισε ΣΔ τύπου 2 σε σύγκριση μετην ομάδα ελέγχου στην οποία τοαντίστοιχο ποσοστό ήταν 20%(p=0,0001) [22].

• Απώλεια σωματικού βάρουςΈχει αποδειχθεί ότι η απώλειασωματικού βάρους καθυστερείτην εμφάνιση ΣΔ τύπου 2 σευπέρβαρους ασθενείς. Στη μελέτηNurse’s Health Study μελετήθηκεη συσχέτιση της αύξησης τουσωματικού βάρους με τον κίνδυνοεμφάνισης ΣΔ σε 100.000 νοση-λεύτριες ηλικίας 30 – 55 ετών. Οσχετικός κίνδυνος εμφάνισης ΣΔμειώθηκε κατά 50% σε γυναίκεςπου έχασαν 5 kg σωματικού βά-ρους σε ένα χρονικό διάστημα 10

ετών. Επιπρόσθετα, γυναίκες στιςοποίες το σωματικό βάρος αυξή-θηκε κατά 5 – 7.9 kg ή 8 – 10.9 kgείχαν αυξημένο σχετικό κίνδυνογια την εμφάνιση ΣΔ κατά 1.9 και2.7 φορές αντίστοιχα [23].

• Φαρμακευτική αγωγήΥπάρχουν αρκετές ενδείξεις όσοναφορά την ευεργετική επίδρασηορισμένων κατηγοριών φαρμάκωνστην πρόληψη του προδιαβήτη καιστην καθυστέρηση της εμφάνισηςΣΔ τύπου 2 .

Μετφορμίνη

Στη μελέτη DPP 3234 ασθενείς μεπροδιαβήτη τυχαιοποιήθηκαν σε 3ομάδες. Οι ασθενείς της πρώτηςομάδα έλαβαν μετφορμίνη (850mg x2 ημερησίως), οι ασθενείςτης δεύτερης ομάδας ακολούθη-σαν υγιεινοδιαιτητική αγωγή μεστόχο απώλεια σωματικού βάρουςκατά 7% και σωματική άσκησητουλάχιστον για 150 λε-πτά τηνεβδομάδα, ενώ οι ασθενείς τηςτρίτης ομάδας δεν έλαβαν σαφείς


11

Εφαρμοσθείσα αγωγή Μελέτη Αριθμός ασθενών Σχεδιασμός της μελέτης Μείωση RR (%) Βιβλιογραφική αναφορά

Υγιεινοδιαιτητική αγωγή Malmo feasibility 222 Δίαιτα vs. placebo 50 [20]

Da Quing 577 Δίαιτα + άσκηση vs. placebo 39 [21]

Finnish 522 Δίαιτα + άσκηση vs. placebo 58 [22]

Απώλεια βάρους Nurse’s health 114281 50 [23]

Φαρμακευτική αγωγή

Μετφορμίνη DPP 3234 vs. placebo 31 [24]

Ακαρβόζη STOP-NIDDM 682 vs. placebo 25 [25]

Θειαζολιδινεδιόνη TRIPOD 266 Τρογλιταζόνη vs. placebo 55 [26]

PIPOD 86 Πιογλιταζόνη vs. placebo 62 [27]

DREAM 5269 Ροσιγλιταζόνη vs. placebo 51 [28]

Α-ΜΕΑ και ΑΤΙΙ CAPPP 10985 Καπτοπρίλη vs. θειαζίδη, 14 [29]β1 αποκλειστής

LIFE 9193 Λοσαρτάνη vs. Ατενολόλη 25 [30]

SCOPE 4964 Καντεσαρτάνη vs. placebo 25 [31]

VALUE 14400 Βαλσαρτάνη vs. Αμλοδιπίνη 23 [32]

ALLHAT 18411 Λισινοπρίλη και Αμλοδιπίνη vs. 30 [33]χλωροθαλιδόνη

Φαρμακευτικοί XENDOS 3305 Ορλιστάτη vs. placebo 37.30 [34]παράγοντες κατά της παχυσαρκίας

Βαριατρική χειρουργική SOS 608 98.70 [35]

RR, σχετικός κίνδυνος; Α-ΜΕΑ, Αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης; ATII, αποκλειστές των ΑΤ1 υποδοχέων της αγγειοτεν-σίνης ΙΙ; PIPOD, Pioglitazone In Prevention Of Diabetes; CAPPP, Captopril Prevention Project; LIFE, Losartan Intervention For Endpoint reduction in hy-pertension study; SCOPE, Study on Cognition and Prognosis in the Elderly; DREAM, Diabetes Reduction Approaches with ramipril and rosiglitazoneMedications; VALUE, Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation; ALLHAT, Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent HeartAttack Trial; SOS, Swedish Obese Subjects; XENDOS, XENical in the prevention of Diabetes in Obese Subjects.

Πίνακας 2 Μείωση του σχετικού κινδύνου εμφάνισης διαβήτη με διαφορετικές θεραπευτικές προσεγγίσεις


οδηγίες (ομάδα ελέγχου). Μετάαπό μια περίοδο παρακολούθη-σης 2.8 ετών, το ποσοστό τωνασθενών της πρώτης και της δεύ-τερης ομάδας που εμφάνισαν ΣΔτύπου 2 μειώθηκε κατά 31% και58% αντίστοιχα, σε σύγκριση μετους ασθενείς της ομάδας ελέγ-χου [24].

Ακαρβόζη

Η μελέτη STOP-NIDDM έδειξε ότιη ακαρβόζη ενδέχεται να μειώνειτον κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ τύπου 2και να αυξάνει το ποσοστό της με-τάπτωσης του προδιαβήτη σε φυ-σιολογική ανοχή γλυκόζης. Ωστό-σο απαιτούνται περισσότερες με-λέτες για να τεκμηριώσουν αυτέςτις ενδείξεις [25].

Θειαζολιδινεδιόνες (γλιταζόνες)

Στη μελέτη TRIPOD γυναίκες μειστορικό ΣΔ της κύησης τυχαι-οποιήθηκαν σε τρογλιταζόνη ή σε

εικονικό φάρμακο. Μετά από 30μήνες η επίπτωση ανά έτος του ΣΔήταν 5.4% και 12.1% αντίστοιχα[26].

Στη μελέτη PIPOD συμμετεί-χαν γυναίκες με ιστορικό ΣΔ τηςκύησης οι οποίες έλαβαν πιογλι-ταζόνη. Μετά από 3 χρόνια η επί-πτωση ανά έτος του ΣΔ τύπου 2ήταν μόνο 4.6% [27].

Στη μελέτη DREAM 5269 ασθε-νείς με προδιαβήτη τυχαιοποιήθη-καν σε ροσιγλιταζόνη (8 mg εφά-παξ ημερησίως) ή σε εικονικόφάρμακο. Μετά από 3 χρόνια το11,6% των ασθενών που έλαβε ρο-σιγλιταζόνη εμφάνισε ΣΔ τύπου 2,ενώ το αντίστοιχο ποσοστό στουςασθενείς που έλαβαν εικονικόφάρμακο ήταν 26% (p<0.0001).Το ποσοστό των ασθενών που έγι-ναν νορμογλυκαιμικοί ήταν 50,5%στην ομάδα των ασθενών που έλαβεροσιγλιταζόνη και 30,3% στην ομά-δα των ασθενών που έλαβε εικονικό

φάρμακο (p<0.0001) [28].

Αναστολείς του μετατρεπτικού εν-ζύμου της αγγειοτενσίνης και απο-κλειστές των ΑΤ1 υποδοχέων τηςαγγειοτενσίνης ΙΙ

Στη μελέτη Captopril PreventionProject η καπτοπρίλη μείωσε τοσχετικό κίνδυνο εμφάνισης ΣΔκατά 14% (p=0,04) [29].

Στη μελέτη LIFE η χορήγησηλοσαρτάνης συσχετίσθηκε με μίακατά 25% (p<0,001) μικρότερηεπίπτωση νεοεμφανιζόμενου ΣΔσε σύγκριση με τη χορήγηση ατε-νολόλης σε υπερτασικούς ασθε-νείς με υπερτροφία της αριστεράςκοιλίας [30].

Στη μελέτη Study on Cognitionand Prognosis in the Elderly υπερ-τασικοί ασθενείς που έλαβαν καν-τεσαρτάνη εμφάνισαν μια μείωσηκατά 25% της επίπτωσης ΣΔτύπου 2 σε σύγκριση με τουςασθενείς που έλαβαν εικονικόφάρμακο [31].

Η μελέτη Valsartan Antihyper-tensive Long-term Use Evaluationέδειξε ότι η χορήγηση βαλσαρτά-νης μειώνει κατά 23% τον κίνδυνοεμφάνισης ΣΔ τύπου 2 σε σύγ-κριση με τη χορήγηση αμλοδιπί-νης [32].

Στη μελέτη Antihypertensive andLipid-Lowering Treatment to PreventHeart Attack Trial (ALLHAT), σε μηδιαβητικούς ασθενείς που έλαβαντον αναστολέα του μετατρεπτικούενζύμου της αγγειοτενσίνης λισινο-πρίλη παρατηρήθηκε μια περαι-τέρω μείωση της επίπτωσης του ΣΔτύπου 2 κατά 30% μετά από μια πε-ρίοδο 4.9 ετών σε σύγκριση με τουςασθενείς που έλαβαν χλωροθαλι-δόνη [33].

Φαρμακευτικοί παράγοντες κατάτης παχυσαρκίας

Στη μελέτη Xenical in the Preven-tion of Diabetes in Obese Subjects3305 παχύσαρκοι ασθενείς τυχαι-οποιήθηκαν σε ορλιστάτη ή εικο-νικό φάρμακο. Μετά από 4 χρόνιαπαρακολούθησης η χορήγηση τηςορλιστάτης συσχετίσθηκε με μίαμείωση του σχετικού κινδύνου εμ-φάνισης ΣΔ κατά 37,3% (p=0,0032) σε σύγκριση με τη χορήγησηεικονικού φαρμάκου [34].

Βαριατρική χειρουργική

Οι Pories και συν. έδειξαν ότι με-ταξύ 608 ασθενών με παθολογικήπαχυσαρκία που υποβλήθηκαν σεχειρουργική επέμβαση γαστρικήςπαράκαμψης, το 82,9% των ασθε-


12

1. Ο έλεγχος πρέπει να πραγματοποιείται σε όλα τα ενήλικα άτομα που είναι υπέρ-βαρα (BMI> 25 kg/m2) και έχουν τουλάχιστον ένα παράγοντα κινδύνου από τουςπαρακάτω:• Καθιστική ζωή• Συγγενή 1ου βαθμού με ΣΔ τύπου 2• Γυναίκες που έχουν γεννήσει παιδί με αυξημένο σωματικό βάρος (>4kg) ή

έχουν διαγνωσθεί με ΣΔ στην κύηση• Αρτηριακή υπέρταση (ΑΠ> 140/90 mmHg ή αρτηριακή υπέρταση υπό αγωγή)• HDL CHOL<35mg/dl και/ή τριγλυκερίδια >250 mg/dl• Γυναίκες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών• IFG ή IGT σε προηγούμενο έλεγχο• Κλινικές καταστάσεις που συσχετίζονται με αντίσταση στη δράση της

ινσουλίνης (παχυσαρκία, acanthosis nigricans)• Ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου

2. Αν απουσιάζουν τα παραπάνω κριτήρια ο έλεγχος για τη διάγνωση του προδιαβήτηκαι του ΣΔ τύπου 2 πρέπει να πραγματοποιείται στην ηλικία των 45 ετών

3. Αν τα αποτελέσματα του ελέγχου είναι φυσιολογικά, ο έλεγχος πρέπει να επανα-λαμβάνεται τουλάχιστον κάθε 3 χρόνια

Πίνακας 3. Κριτήρια ελέγχου για τη διάγνωση του προδιαβήτη καιτου ΣΔ τύπου 2 σε ασυμπτωματικά ενήλικα άτομα

Πίνακας 4. Αντιμετώπιση ασθενών με προδιαβήτη.

Ασθενείς με IFG ή IGT πρέπει να ακολουθούν υγιεινοδιαιτητική αγωγή με στόχο απώ-λεια του σωματικού βάρους κατά 5-10% και αύξηση της σωματικής δραστηριότητας(μέτριας έντασης σωματική άσκηση ,π.χ. περπάτημα, διάρκειας τουλάχιστον 150 λε-πτών την εβδομάδα).

Οι ασθενείς πρέπει να βρίσκονται υπό ιατρική παρακολούθηση.

Επιπρόσθετα της υγιεινοδιαιτητικής αγωγής πρέπει να χορηγείται μετφορμίνη σε ασθε-νείς πολύ υψηλού κινδύνου για την εμφάνιση ΣΔ τύπου 2(ασθενείς με IFG και IGT, μεπαρουσία άλλων παραγόντων κινδύνου, όπως γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη >6%, αρ-τηριακή υπέρταση, χαμηλά επίπεδα HDL χοληστερόλης, υψηλά επίπεδα τριγλυκερι-δίων ή οικογενειακό ιστορικό ΣΔ τύπου 2 σε συγγενή 1ου βαθμού) και σε υπέρβαρουςασθενείς ηλικίας <60 ετών.

Ασθενείς με προδιαβήτη πρέπει να υποβάλλονται ετησίως σε εργαστηριακό έλεγχο γιατον κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ τύπου 2.


1. American Diabetes Association Diagno-sis and Classification of Diabetes Melli-tus Diabetes Care 2009;32:S62-S67.

2. Abstracts of the 18th Congress of the In-ternational Diabetes Federation. Paris,France, 24–29 August 2003. Diabetolo-gia 2003; 46 (Suppl. 2): A1–471.

3. Lubin MB, Lin HJ, Vadheim CM, RotterJI. Genetics of common diseases ofadulthood. Implications for prenatalcounseling and diagnosis. Clin Perinatol1990; 17: 889–910.

4. Ishida K, Mizuno A, Murakami T, ShimaK. Obesity is necessary but not sufficientfor the development of diabetes mellitus.Metabolism 1996; 45: 1288–95.

5. Harris MI. Undiagnosed NIDDM: clinicaland public health issues. Diabetes Care1993; 16: 642–52.

6. Harris MI, Flegal KM, Cowie CC et al.Prevalence of diabetes, impaired fastingglucose, and impaired glucose toler-ance in U.S. adults. The Third NationalHealth and Nutrition Examination Sur-vey, 1988–1994. Diabetes Care 1998;21: 518–24.

7. Ruderman N, Chisholm D, Pi-Sunyer X,Schneider S. The metabolically obese,normal-weight individual revisited. Dia-betes 1998; 47: 699–713.

8. Harris MI. Gestational diabetes may rep-resent discovery of preexisting glucoseintolerance. Diabetes Care 1988; 11:402–11.

9. Helmrich SP, Ragland DR, Leung RW,Paffenbarger RS Jr. Physical activity andreduced occurrence of non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl JMed 1991; 325: 147–52.

10. World Health Organization/InternationalDiabetes Federation 2006 Definition andDiagnosis of Diabetes Mellitus and Inter-mediate Hyperglycemia : report of aWHO/IDF consultation. http://www.who.in t /d iabetes/publ icat ions/Def in i -tion%20and%20diagnosis%20of%20dia-betes_new.pdf. Accessed April 28, 2008.

11. DECODE Study Group Will new diag-nostic criteria for diabetes mellituschange phenotype of patients with dia-betes? Reanalysis of European epidemi-ological data. BMJ 1998;317:371-375.

12. The Expert Committee on the Diagnosisand Classification of Diabetes Mellitus.Report of the Expert Committee on theDiagnosis and Classification of DiabetesMellitus. Diabetes Care 1997;20:785-791.

13. Barrett-Connor E, Ferrara A: Isolatedpostchallenge hyperglycemia and therisk of fatal cardiovascular disease inolder women and men: The RanchoBernardo Study. Diabetes Care 1998;21:1236-1239.

14. Diabetes Prevention Program 2006 Re-peat glucose testing to confirm glucosetolerance status: implications for diag-nosing diabetes in high risk adults. Dia-betes 2006; 55:S1 (Abstract 209).

15. Gerstein HC, Santaguida P, Raina P,Morrison KM, Balion C, Hunt D, Yazdi H,Booker L. Annual incidence and relativerisk of diabetes in people with variouscategories of dysglycemia: A systematicoverview and meta-analysis of prospec-tive studies. Diabetes Res Clin Pract2007; 78(3):305-312.

16. Nathan DM, Davidson MB, DeFronzoRA, Heine RJ, Henry RR, Pratley R, Zin-man B. Impaired Fasting Glucose andImpaired Glucose Tolerance. DiabetesCare 2007; 30:753-759.

17. Saydah SH, Loria CM, Eberhardt MS,Brancati FL. Subclinical states of glu-cose intolerance and risk of death in theU.S. Diabetes Care 2001; 24: 447–53.

18. National Center for Chronic Disease Pre-vention and Health Promotion. DiabetesPublic Health Resource: frequentlyasked questions. prediabeteshttp://www.cdc.gov/DIABETES/faq/pre-diabetes.htm#6 Accessed May 15,2008.

19. Warburton DE, Nicol CW, Bredin SS.Health benefits of physical activity: theevidence. CMAJ 2006; 174: 801–9.

20. Eriksson KF, Lindgarde F. Prevention oftype 2 (non-insulindependent) diabetesmellitus by diet and physical exercise.The 6-year Malmo feasibility study. Dia-betologia 1991; 34: 891–8.

21. Pan XR, Li GW, Hu YH et al. Effects ofdiet and exercise in preventing NIDDMin people with impaired glucose toler-ance. The Da Qing IGT and DiabetesStudy. Diabetes Care 1997; 20: 537–44.

22. Lindstrom J, Louheranta A, Mannelin Met al. The Finnish Diabetes PreventionStudy (DPS): lifestyle intervention and 3-year results on diet and physical activ-ity. Diabetes Care 2003; 26: 3230–6.

23. Carey VJ, Walters EE, Colditz GA et al.Body fat distribution and risk of non-in-sulin-dependent diabetes mellitus inwomen. The Nurses’ Health Study. AmJ Epidemiol 1997; 145: 614–9.

24. Knowler WC, Barrett-Connor E, FowlerSE et al. Reduction in the incidence oftype 2 diabetes with lifestyle interventionor metformin. N Engl J Med 2002; 346:393–403.

25. Kaiser T, Sawicki PT. Acarbose for pre-vention of diabetes, hypertension andcardiovascular events? A critical analy-sis of the STOPNIDDM data. Diabetolo-gia 2004; 47: 575–80.

26. Buchanan TA, Xiang AH, Peters RK et al.Preservation of pancreatic beta-cellfunction and prevention of type 2 dia-

betes by pharmacological treatment ofinsulin resistance in high-risk hispanicwomen. Diabetes 2002; 51: 2796–803.

27. Xiang AH, Peters RK, Kjos SL et al. Ef-fect of pioglitazone on pancreatic beta-cell function and diabetes risk inHispanic women with prior gestationaldiabetes. Diabetes 2006; 55: 517–22.

28. Gerstein HC, Yusuf S, Bosch J et al. Ef-fect of rosiglitazone on the frequency ofdiabetes in patients with impaired glu-cose tolerance or impaired fasting glu-cose: a randomised controlled trial.Lancet 2006; 368: 1096–105.

29. Fournier A, Pruna A, Esper NE et al.Captopril Prevention Project – what shallwe do about captopril and the risk ofstroke? Nephrol Dial Transplant 2000;15: 2–5.

30. Lindholm LH, Ibsen H, Dahlof B et al.Cardiovascular morbidity and mortalityin patients with diabetes in the LosartanIntervention For Endpoint reduction inhypertension study (LIFE): a ran-domised trial against atenolol. Lancet2002; 359: 1004–10.

31. Degl’Innocenti A, Elmfeldt D, Hansson Let al. Cognitive function and health-re-lated quality of life in elderly patients withhypertension – baseline data from theStudy On Cognition and Prognosis inthe Elderly (SCOPE). Blood Press 2002;11: 157–65.

32. Weber MA, Julius S, Kjeldsen SE et al.Blood pressure dependent and inde-pendent effects of antihypertensivetreatment on clinical events in theVALUE Trial. Lancet 2004; 363: 2049–51.

33. Barzilay JI, Davis BR, Cutler JA et al.Fasting glucose levels and incident dia-betes mellitus in older nondiabeticadults randomized to receive 3 differentclasses of antihypertensive treatment: areport from the Antihypertensive andLipid-Lowering Treatment to PreventHeart Attack Trial (ALLHAT). Arch InternMed 2006; 166: 2191–201.

34. Torgerson JS, Hauptman J, Boldrin MN,Sjostrom L. XENical in the prevention ofDiabetes in Obese Subjects (XENDOS)study: a randomized study of orlistat asan adjunct to lifestyle changes for theprevention of type 2 diabetes in obesepatients. Diabetes Care 2004; 27: 155–61.

35. Pories WJ, Swanson MS, MacDonaldKG et al. Who would have thought it? Anoperation proves to be the most effec-tive therapy for adult-onset diabetesmellitus. Ann Surg 1995; 222: 339–50.

36. American Diabetes Association.Stan-dards of medical care in diabetes - 2009.Diabetes Care. 2009;32 Suppl 1:S13-61.


13

νών με ΣΔ τύπου 2 και το 98,7%αυτών με IGT παρουσίασαν ικανο-ποιητικό γλυκαιμικό έλεγχο με φυ-σιολογικά επίπεδα γλυκόζηςνηστείας, γλυκοζυλιωμένης αιμο-σφαιρίνης, καθώς και ινσουλίνης,σε ένα χρονικό διάστημα παρακο-λούθησης 14 ετών [35].

Σύγχρονες πρακτικές κατευθυντή-ριες οδηγίες

Το 2009 η ADA δημοσίευσε κατευ-θυντήριες οδηγίες για τη διά-γνωση και την αντιμετώπιση τωνατόμων με προδιαβήτη όπως φαί-νεται στους Πίνακες 3 και 4 [36].

ΣυμπεράσματαΣυμπερασματικά, υπάρχουν αρ-κετά στοιχεία που υποστηρίζουνότι ο προδιαβήτης είναι μια παθο-

λογική κατάσταση η οποία απαιτείέγκαιρη διάγνωση, αφού συσχετί-ζεται με υψηλή θνητότητα και θνη-σιμότητα. Είναι λοιπόν χρήσιμος οεργαστηριακός έλεγχος που θαοδηγήσει στην έγκαιρη διάγνωσηκαι στην κατάλληλη παρέμβαση(υγιεινοδιαιτητική και φαρμακευ-τική) για την πρόληψη ή την καθυ-στέρηση εμφάνισης ΣΔ..



Το Μεταβολικό Σύνδρομο (ΜΣ),που περιγράφηκε αρχικά από τονReaven το 1988 ως «Σύνδρομο Χ»ή «Σύνδρομο Αντίστασης στην ιν-σουλίνη», αποτελεί ένα σύμ-πλεγμα παραγόντων αυξημένουκινδύνου αθηροσκλήρωσης καικαρδιαγγειακής νόσου [1]. Συνι-στώσες του συνδρόμου είναι ηκεντρικού τύπου (κοιλιακή) παχυ-σαρκία, η αντίσταση στην ινσου-λίνη και/ή η συνοδός υπερινσου-λιναιμία, η αρτηριακή υπέρταση, ηδυσλιπιδαιμία (αυξημένη συγκέν-τρωση τριγλυκεριδίων, χαμηλήσυγκέντρωση υψηλής πυκνότηταςλιποπρωτεϊνών-ΗDL, μικρά πυκνάμόρια χαμηλής πυκνότητας λιπο-πρωτεϊνών-LDL) και η διαταραχήστην ομοιοστασία της γλυκόζης.Τα τελευταία έτη το ΜΣ έχει απο-τελέσει αντικείμενο πολλών ερευ-νών και συζητήσεων σχετικά μετον ακριβή προσδιορισμό του καιτους παθογενετικούς του μηχανι-σμούς [2-4].

Ο ορισμός του ΜΣ είναι πολύδύσκολος και έχει δημιουργήσειπολλές αντιθέσεις μεταξύ τωνασχολούμενων με το θέμα. Δενυπάρχει διεθνώς αποδεκτός ενι-αίος ορισμός του ΜΣ. Ο αρχικόςορισμός του από τον Reaven περι-λάμβανε την διαταραχή ανοχήςστη γλυκόζη, τα υψηλά επίπεδα ιν-σουλίνης, τη μειωμένη ευαισθησίαστη δράση της ινσουλίνης, τηνυπέρταση, τα αυξημένα τριγλυκε-ρίδια και τη χαμηλή HDL [1].Έκτοτε προτάθηκαν πολλοί διευ-ρυμένοι ορισμοί που περιλάμβα-ναν διαταραχές του ουρικούοξέος, του PAI-1, κλπ. Σήμερα επι-κρατούντες ορισμοί είναι: κατάτον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας(WHO), το International DiabetesFederation (IDF), την ΕυρωπαϊκήΟμάδα για την Αντίσταση στην Ιν-σουλίνη (EGIR) και το NationalCholesterol Education ProgramAdult Treatment Panel-III (NCEP-

ATP III) [2-4]. Ο πιο συχνά χρησιμοποιούμε-

νος είναι ο ορισμός με τα κριτήριατου NCEP-ATP III. Σύμφωνα μεαυτό απαιτείται η παρουσία ≥3από τα ακόλουθα: α) Κεντρικού τύπου παχυσαρκία-

περίμετρος μέσης ≥102 cmγια τους άνδρες και ≥88 cmγια τις γυναίκες

β) Τριγλυκερίδια ≥150 mg/dlγ) HDL <40 mg/dl για τους

άνδρες και <50 mg/dlγια τις γυναίκες

δ) Αρτηριακή Υπέρταση≥130/85 mmHg

ε) Γλυκόζη νηστείας ≥110 mg/dl[4].

To ΜΣ παρουσιάζει αρκετέςομοιότητες με το σύνδρομο Cush-ing, όπως κεντρική παχυσαρκία,υπέρταση, δυσλιπιδαιμία και δια-ταραχή ανοχής γλυκόζης. Μπορείλοιπόν να πιθανολογηθεί ότι ταυψηλά επίπεδα κορτιζόλης συμ-βάλλουν στην κοινή παθοφυσιολο-γία των δύο αυτών καταστάσεων[5,6]. Πράγματι, αρκετές μελέτεςέχουν καταδείξει την θετική συ-σχέτιση της αυξημένης δραστη-ριότητας του άξονα υποθαλά-μου-υπόφυσης-επινεφριδίων (hy-pothalamic-pituitary-adrenal-HPA)με την εμφάνιση των κλινικών ση-μείων του ΜΣ [7-12]. Υπάρχουνεπαρκή δεδομένα ότι τόσο η δια-ταραχή του HPA σε κεντρικό επί-πεδο, όσο και του περιφερικούμεταβολισμού της κορτιζόλης παί-ζουν σημαντικό ρόλο στην παθο-γένεια της κοιλιακής παχυσαρκίας[5,9]. Έχει βρεθεί εξάλλου ότι ταεπίπεδα της κυκλοφορούσας κορ-τιζόλης (τόσο σε πρωινές μετρή-σεις όσο και μετά από δοκιμασίεςδιέγερσης και καταστολής) είναιυψηλότερα σε ασθενείς με υπέρ-ταση και διαταραχή ανοχής γλυ-κόζης [7-9,13]. Θετική συσχέτισηεπίσης υπάρχει μεταξύ της συγ-

κέντρωσης της κορτιζόλης και τηςαντίστασης στην ινσουλίνη, καθώςκαι των τιμών των τριγλυκεριδίων[13]. Επιπλέον, η απώλεια βάρουςφαίνεται ότι συνοδεύεται απόελάττωση των επιπέδων κορτιζό-λης και βελτίωση της αντίστασηςστην ινσουλίνη [14].

Η βάση της αυξημένης δρα-στηριότητας του HPA και της σχε-τικής υπερκορτιζολαιμίας μπορείνα αποδοθεί στην επίδραση τουχρόνιου stress (που είναι αυξη-μένη στα άτομα με ΜΣ) [2,11,12,15] και σε διαταραχές του μετα-βολισμού που οφείλονται σε πα-θολογικές καταστάσεις από τηνεογνική κιόλας ηλικία, όπως τοχαμηλό βάρος γέννησης [13,15].Σε ασθενείς με ΜΣ βρέθηκε αυξη-μένη απέκκριση μεταβολιτών κορ-τιζόλης και νορμετανεφρίνης σταούρα 24h, καθώς των επιπέδων ιν-τερλευκίνης-6 (IL-6) και C-αντι-δρώσας πρωτεΐνης (CRP) στοαίμα, σε σχέση με τα άτομα χωρίςΜΣ [12]. Επιπλέον, έχει δειχθεί ότισε άτομα χαμηλής κοινωνικοοικο-νομικής στάθμης, που χαρακτηρί-ζονται από αυξημένο stress, ησυχνότητα του ΜΣ είναι μεγαλύ-τερη [2]. Υποστηρίζεται έτσι ηυπόθεση ότι το ψυχοκοινωνικόstress και η συνεπαγόμενη αυξη-μένη νευροενδοκρινική δραστη-ριότητα συμβάλλουν αιτιοπαθο-γενετικά στην ύπαρξη ΜΣ.

Από την άλλη πλευρά, το χα-μηλό βάρος γέννησης φαίνεται ότισυσχετίζεται θετικά με αυξημένηεπίπτωση στεφανιαίας νόσου καιεμφάνισης ΜΣ στην ενήλικο ζωή[13]. Αν και οι ακριβείς μηχανισμοίδεν είναι γνωστοί, έχει προταθεί ηαναδιαμόρφωση των βασικών εν-δοκρινικών αξόνων που ελέγχουντην ανάπτυξη και τη σωματική διά-πλαση, όπως ο άξονας HPA, ως πι-θανή εξήγηση της παραπάνωσυσχέτισης. Είναι καλά τεκμηριω-μένο ότι επιδράσεις του περιβάλ-


14

Mεταβολικό Σύνδρομο και Κορτιζόλη.

Μια Νέα Προσέγγιση

της Παθογένειας της Νόσου

Π. Αναγνωστής, Κ. Τζιόμαλος, Κ. Καργιώτης, Θ. Γρίβα, Ε. Μήτσιου, Β. Άθυρος, Α. Καραγιάννης

Β’ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική ΑΠΘ, Ιπποκράτειο Νοσοκομείο, Θεσσαλονίκη.


λοντος κατά την προγεννητική καιτην πρώιμη νεογνική περίοδο σεπειραματόζωα (όπως δίαιτα χα-μηλή σε πρωτεΐνη, αλκοόλ, μητρι-κές λοιμώξεις) προκαλούν μόνιμημεταβολή της νευροενδοκρινικήςαπάντησης στο stress καθ’ όλη τηδιάρκεια της ζωής [16]. Φαίνεταιότι ήπιες διαταραχές του ΗPAαποτελούν το βασικό παθογενε-τικό κρίκο που συνδέει το χαμηλόβάρος γέννησης με την εμφάνισηαντίστασης στην ινσουλίνη στηνενήλικο ζωή. Πράγματι έχει βρεθείότι η νεογνική υποθρεψία συνο-δεύεται από υπερπαραγωγή κορ-τιζόλης [13, 15]. Η υπερδραστη-ριότητα αυτή του HPA όμως δενφάνηκε σε όλες τις μελέτες [17].Οι διαφορές πιθανόν να οφείλον-ται στη διαφορετική εκτίμηση τουHPA από τους ερευνητές.

Η συγκέντρωση της κορτιζό-λης στο αίμα των ασθενών με ΜΣείναι συνήθως φυσιολογική, κα-θώς η αυξημένη δραστηριότητατου άξονα HPA που παρατηρείταιστους παχύσαρκους εξισορροπεί-ται από την αυξημένη αποβολήτων μεταβολιτών της στα ούρα καιτην μεταβολική της κάθαρση [18].Παρατηρείται όμως αυξημένη έκ-φραση ενός ενζύμου, της δεϋδρο-γενάσης τύπου 1 των 11β-υδρο-υστεροειδών (11β-HSD1), η οποίαπαράγεται κυρίως στο ήπαρ και τολιπώδη ιστό και μετατρέπει τηνανενεργό κορτιζόνη σε ενεργόκορτιζόλη [18]. Η αυξημένη δρα-στηριότητα του ενζύμου αυτούοδηγεί σε αύξηση της ενδοκυττά-ριας συγκέντρωσης κορτιζόληςκαι της ηπατικής νεογλυκογένε-σης [17-19]. Έχει καταδειχθεί επί-σης ο διεγερτικός ρόλος τωνκυτταροκινών των παραγόμενωναπό το λιπώδη ιστό (αδιποκινών,όπως ο TNF-a, η IL-1β) στην μετα-γραφική δραστηριότητα του γονι-δίου της 11β-HSD1 σε ανθρώπινακύτταρα [20]. Πρέπει να σημειωθείότι η υπερέκφραση της 11β-HSD1,

εκτός από αύξηση των συγκεν-τρώσεων των γλυκοκορτικοειδώνστο λιπώδη ιστό, συνοδεύεται καιαπό αυξημένη έκφραση του υπο-δοχέα alpha των γλυκοκορτικοει-δών (GRa) [21]. Στους ανθρώπουςβρέθηκε ότι η μετάφραση τουmRNA της 11β-HSD1 στο λιπώδηιστό συσχετίζεται θετικά με τηνπαχυσαρκία (τόσο με το αυξημένοBMI όσο και την κοιλιακή παχυ-σαρκία), την αντίσταση στην ιν-σουλίνη, τα επίπεδα της λεπτίνης,των ρεζιστινών, του TNF-a και τηςIL-6 [22, 23]. Φάρμακα επίσης πουμειώνουν την αντίσταση στην ιν-σουλίνη, όπως οι PPAR-α (κλοφιμ-πράτη) και PPAR-γ αγωνιστές(ροσιγλιταζόνη), καθώς και η μετ-φορμίνη δρουν κατασταλτικά στηδραστηριότητα του εν λόγω γονι-δίου [6]. Τα στοιχεία αυτά φανε-ρώνουν έναν επιπλέον μηχανισμόαύξησης της ευαισθησίας στην ιν-σουλίνη που επιτυγχάνεται από ταφάρμακα αυτά.

Μελέτες σε επίμυες έδειξανότι η υπερέκφραση του γονιδίουτης 11β-HSD1 συνεπάγεται τηνανάπτυξη παχυσαρκίας με όλεςτις συνιστώσες του ΜΣ, ενώ η δια-γραφή του γονιδίου τούς προστα-τεύει από το ΜΣ [24, 25]. Hφαρμακευτική καταστολή της 11β-HSD1 στους επίμυες συνοδεύεταιαπό αύξηση της ευαισθησίας στηνινσουλίνη, ελάττωση των τιμώντης γλυκόζης και απώλεια βάρους[26]. Νέες κατηγορίες φαρμάκωναναπτύσσονται σε πειραματικόστάδιο που έχουν σαν στόχο τηναναστολή της δραστικότητας της11β-HSD1. Οι αναστολείς αυτοίείναι τόσο ισχυροί όσο και εκλε-κτικοί. Ενδεικτικά αναφέρονται οιαρυλσουλφοναμινοθειαζόλες, οιαδαμαντυλτριαζόλες και οι ανιλι-νοθειαζολόνες. Οι χορήγησή τουςσε επίμυες έχει συσχετισθεί με τηνελάττωση του σωματικού βάρους,τη βελτίωση της ινσουλινοευαι-σθησίας και την αναστολή της

προόδου της αθηροσκλήρωσης[6]. Τα παραπάνω δεδομένα ανοί-γουν νέους θεραπευτικούς ορί-ζοντες στην αντιμετώπιση ασθενώνμε ΜΣ θέτοντας σαν στόχο τηδραστηριότητα της 11β-HSD1.

Αξίζει να σημειωθεί επίσης ηθετική συσχέτιση των συνιστωσώντου ΜΣ (υπέρταση, δυσλιπιδαιμία,διαταραχή ανοχής γλυκόζης, κοι-λιακή παχυσαρκία) με την σχετικήυπερκορτιζολαιμία που ανακαλύ-πτεται κατά την εργαστηριακή διε-ρεύνηση ασθενών με τυχαίους,φαινομενικά ασυμπτωματικούςεπινεφριδιακούς όζους (incidenta-lomas) [27, 28]. Το γεγονός αυτόενισχύεται επίσης από το ότι η χει-ρουργική αφαίρεση αυτών τωνόζων συνεπάγεται την οριστικήύφεση των παραπάνω διαταραχών[27, 28]. Μένει να επιβεβαιωθεί απόμεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτεςαν οι ασθενείς που πάσχουν απόαυτή την κατάσταση (γνωστή καιως υποκλινικό σύνδρομο Cushing)βρίσκονται πραγματικά σε αυξη-μένο καρδιαγγειακό κίνδυνο.

Συμπερασματικά, η θεωρία τηςσχετικής υπερκορτιζολαιμίας καιτης αυξημένης συγκέντρωσης τωνγλυκοκορτικοειδών στο λιπώδηιστό σαν βάση της αιτιοπαθογέ-νειας του ΜΣ είναι αρκετά ελκυ-στική. Φαίνεται ότι στα άτομα μεΜΣ τα επίπεδα της κορτιζόλης αί-ματος (καθώς και σιέλου ή ούρων)είναι υψηλότερα από εκείνα τωνατόμων χωρίς ΜΣ. Υπάρχει αυξη-μένη δραστηριότητα του άξοναHPA συνεπεία του χρόνιου stress,καθώς και αυξημένη ενεργότητατου ενζύμου 11β-HSD1 σε τοπικόεπίπεδο (στο λιπώδη ιστό και τοήπαρ). Το ένζυμο αυτό ίσως απο-τελέσει στο μέλλον στόχο για μιαενιαία θεραπευτική (και όχι απλάτων επιμέρους συνιστωσών) προ-σέγγιση του ΜΣ.


15


1. Reaven GM. Role of insulin resistance inhuman disease. Diabetes 1988;37:1595-1607.

2. Hjemdahl P. Stress and the metabolicsyndrome: an interesting but enigmaticassociation. Circulation 2002;106:2634-2636.

3. Hansen BC. The metabolic syndrome X.Ann NY Acad Sci 1999; 892:1–24.

4. Third Report of the National CholesterolEducation Program (NCEP) ExpertPanel on Detection, Evaluation, andTreatment of High Blood Cholesterol inAdults (Adult Treatment Panel III) final re-port. Circulation 2002;106: 3143-3421.

5. Pasquali R, Vicennati V, Cacciari M,Pagotto U. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity in obesity and themetabolic syndrome. Ann N Y Acad Sci2006;1083:111-128.

6. Angnostis P, Athyros VG, Tziomalos K,Karagiannis A, Mikhailidis DP. Thepathogenetic Role of Cortisol in the


Metabolic Syndrome: A Hypothesis. JClin Endocrinol Metab. 2009 May 26.[Epub ahead of print]

7. Sen Y, Aygun D, Yilmaz E, Ayar A. Chil-dren and adolescents with obesity andthe metabolic syndrome have high cir-culating cortisol levels. Neuro En-docrinol Lett 2008;29:141-145.

8. Duclos M, Marquez Pereira P, Barat P,Gatta B, Roger P. Increased cortisolbioavailability, abdominal obesity, andthe metabolic syndrome in obesewomen. Obes Res 2005;13:1157-1166.

9. Weigensberg MJ, Toledo-Corral CM,Goran MI. Association between themetabolic syndrome and serum cortisolin overweight Latino youth. J Clin En-docrinol Metab 2008;93:1372-1378.

10. Duclos M, Gatta B, Corcuff JB, RashediM, Pehourcq F, Roger P. Fat distributionin obese women is associated with sub-tle alterations of the hypothalamic-pitu-itary-adrenal axis activity and sensitivityto glucocorticoids. Clin Endocrinol (Oxf)2001;55:447-454.

11. Chrousos GP. The role of stress and thehypothalamic-pituitary-adrenal axis inthe pathogenesis of the metabolic syn-drome: neuro-endocrine and target tis-sue-related causes. Int J Obes RelatMetab Disord 2000;24 Suppl 2:S50-5.

12. Brunner EJ, Hemingway H, Walker BR,Page M, Clarke P, Juneja M, Shipley MJ,Kumari M, Andrew R, Seckl JR, Pa-padopoulos A, Checkley S, Rumley A,Lowe GD, Stansfeld SA, Marmot MG.Adrenocortical, autonomic, and inflam-matory causes of the metabolic syn-drome: nested case-control study.Circulation 2002;106:2659-2665.

13. Phillips DI, Barker DJ, Fall CH, Seckl JR,Whorwood CB, Wood PJ, Walker BR. El-evated plasma cortisol concentrations:a link between low birth weight and theinsulin resistance syndrome? J Clin En-docrinol Metab 1998;83:757-760.

14. Reinehr T, Andler W. Cortisol and its re-lation to insulin resistance before andafter weight loss in obese children.

Horm Res 2004;62:107-112.

15. Bj rntorp P, Rosmond R. Hypothalamicorigin of the metabolic syndrome X. AnnN Y Acad Sci 1999;892:297-307.

16. Barbazanges A, Piazza PV, Le Moal M,Maccari S. Maternal glucocorticoid se-cretion mediates long-term effects ofprenatal stress. J Neurosci 1996;16:3943 -3949.

17. Kajantie E, Eriksson J, Osmond C,Wood PJ, Fors n T, Barker DJ, PhillipsDI. Size at birth, the metabolic syndromeand 24-h salivary cortisol profile. ClinEndocrinol (Oxf) 2004;60:201-207.

18. Terzolo M, Bovio S, Pia A, Osella G, Bor-retta G, Angeli A, Reimondo G. Subclin-ical Cushing's syndrome. Arq BrasEndocrinol Metabol 2007;51:1272-1279.

19. Rask E, Olsson T, S derberg S, AndrewR, Livingstone DE, Johnson O, WalkerBR. Tissue-specific dysregulation of cor-tisol metabolism in human obesity. JClin Endocrinol Metab 2001;86:1418-1421.

20. Iwasaki Y, Takayasu S, Nishiyama M,Tsugita M, Taguchi T, Asai M, YoshidaM, Kambayashi M, Hashimoto K. Is themetabolic syndrome an intracellularCushing state? Effects of multiple hu-moral factors on the transcriptional ac-tivity of the hepatic glucocorticoid-activating enzyme (11beta-hydroxys-teroid dehydrogenase type 1) gene. MolCell Endocrinol 2008;285:10-18.

21. Masuzaki H, Paterson J, Shinyama H,Morton NM, Mullins JJ, Seckl JR, FlierJS. A transgenic model of visceral obe-sity and the metabolic syndrome. Sci-ence 2001;294:2166-2170.

22. Wake DJ, Rask E, Livingstone DE,S derberg S, Olsson T, Walker BR. Localand systemic impact of transcriptionalup-regulation of 11beta-hydroxysteroiddehydrogenase type 1 in adipose tissuein human obesity. J Clin EndocrinolMetab 2003;88:3983-3988.

23. Tomlinson JW, Moore J, Cooper MS,Bujalska I, Shahmanesh M, Burt C,Strain A, Hewison M, Stewart PM. Reg-

ulation of expression of 11beta-hydrox-ysteroid dehydrogenase type 1 in adi-pose tissue: tissue-specific induction bycytokines. Endocrinology 2001;142:1982-1989.

24. Masuzaki H, Yamamoto H, Kenyon CJ,Elmquist JK, Morton NM, Paterson JM,Shinyama H, Sharp MG, Fleming S,Mullins JJ, Seckl JR, Flier JS. Trans-genic amplification of glucocorticoid ac-tion in adipose tissue causes high bloodpressure in mice. J Clin Invest2003;112:83-90.

25. Morton NM, Paterson JM, Masuzaki H,Holmes MC, Staels B, Fievet C, WalkerBR, Flier JS, Mullins JJ, Seckl JR. Noveladipose tissue-mediated resistance todiet-induced visceral obesity in 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1-deficient mice. Diabetes 2004;53:931-938.

26. Hermanowski-Vosatka A, Balkovec JM,Cheng K, Chen HY, Hernandez M, KooGC, Le Grand CB, Li Z, Metzger JM,Mundt SS, Noonan H, Nunes CN, OlsonSH, Pikounis B, Ren N, Robertson N,Schaeffer JM, Shah K, Springer MS,Strack AM, Strowski M, Wu K, Wu T,Xiao J, Zhang BB, Wright SD, ThieringerR. 11beta-HSD1 inhibition amelioratesmetabolic syndrome and prevents pro-gression of atherosclerosis in mice. JExp Med 2005;202:517-27.

27. Barzon L, Fallo F, Sonino N, Boscaro M.Development of overt Cushing's syn-drome in patients with adrenal inciden-taloma. J Clin Endocrinol Metab2000;85:1440-1448.

28. Terzolo M, Pia A, Al A, Osella G, Rei-mondo G, Bovio S, Daffara F, ProcopioM, Paccotti P, Borretta G, Angeli A. Ad-renal incidentaloma: a new cause of themetabolic syndrome? J Clin EndocrinolMetab 2002;87:998-1003.


16


ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η αθηρογόνος δυσλιπιδαιμία απο-τελεί μείζονα παράγοντα κινδύνουκαρδιαγγειακής νόσου (ΚΑΝ) καισυνδέεται άμεσα με την πρώιμηανάπτυξη αθηροσκλήρωσης. Πρό-κειται ουσιαστικά για διαταραχήτης ισορροπίας μεταξύ των επιπέ-δων χοληστερόλης που κυκλοφο-ρεί με τη μορφή των προαθη-ρογόνων λιποπρωτεϊνών που πε-ριέχουν απολιποπρωτεΐνες (apo) Β(λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότη-τας -LDL, λιποπρωτεΐνη πολύ χα-μηλής πυκνότητας– VLDL καιλιποπρωτεΐνη ενδιάμεσης πυκνό-τητας– ΙDL) και των επιπέδων τηςχοληστερόλης που κυκλοφορεί μετη μορφή των αντιαθηρογόνων λι-ποπρωτεϊνών που περιέχουν apoA(λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότη-τας -HDL).

Ο ρόλος των πλούσιων σεapoB λιποπρωτεϊνών (LDL, IDL,VLDL) στην ανάπτυξη και εξέλιξητης αθηροσκλήρωσης είναι καλάτεκμηριωμένος και έχει αποτελέ-σει τον κύριο στόχο των φαρμακο-λογικών προσεγγίσεων όλα αυτάτα χρόνια. Στη μελέτη INTER-HEART μετά από πολυπαραγον-τική ανάλυση, ο λόγος apoB/apoA(ανώτερο vs κατώτερο τεταρτημό-ριο) αναγνωρίστηκε - μαζί με τοκάπνισμα - σαν ο πιο ισχυρός πα-ράγοντας κινδύνου για έμφραγμαμυοκαρδίου (ΕΜ) (odds ratio: 4·73[99% CI 3·93-5·69]), με το σακχα-ρώδη διαβήτη (ΣΔ), την υπέρταση,τους ψυχολογικούς παράγοντεςκαι την έλλειψη φυσικής δραστη-ριότητας να ακολουθούν.1

Οι διεθνείς συστάσεις για τηνπρόληψη της ΚΑΝ τονίζουν τηναναγκαιότητα μείωσης των επιπέ-δων της LDL σε άτομα αυξημένουκίνδυνου ή με ήδη εγκατεστημένηΚΑΝ.2 Αρκετές προοπτικές μελέ-τες έχουν αναδείξει τις στατίνεςσαν το φάρμακο επιλογής καθώςπέρα από την αποτελεσματική μεί-ωση της LDL πετυχαίνουν τηνελάττωση των καρδιαγγειακών

συμβάντων τόσο στην πρωτογενήόσο και τη δευτερογενή πρό-ληψη.2 Ωστόσο, παρά την επιθε-τική μείωση των επιπέδων της LDLμε τη χρήση στατινών, η οποίασυνδέεται με ελάττωση του κινδύ-νου κατά 25-40%, σημαντική με-ρίδα των ασθενών εξακολουθεί ναεμφανίζει νέα καρδιαγγειακά επει-σόδια.3,4

HDL ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΣΚΙΝΔΥΝΟΣ

Προοπτικές επιδημιολογικές μελέ-τες όπως η Framingham HeartStudy,5 η Prospective Cardiovas-cular Munster (PROCAM) Study6

και η Atherosclerosis Risk in Com-munities (ARIC) Study7 έχουν ανα-γνωρίσει τα χαμηλά επίπεδα τηςHDL στο πλάσμα (<40 mg/dl καιγια τα δύο φύλα ή <40 mg/dl γιατους άνδρες και <50 mg/dl για τιςγυναίκες)8 σαν ανεξάρτητο παρά-γοντα κινδύνου ανάπτυξης στεφα-νιαίας νόσου (ΣΝ) τόσο σε δια-βητικά όσο και σε μη διαβητικάάτομα.9 Συγκεκριμένα, στη Fram-ingham Heart Study, 43% των στε-φανιαίων συμβάντων αφορούσανάτομα με επίπεδα HDL <40 mg/dl(22% του συνολικού πληθυσμούτης μελέτης).10 Παλαιότερες προ-οπτικές μελέτες ανέδειξαν αύξησητου κινδύνου ΣΝ κατά 2% και 3%για τους άνδρες και τις γυναίκεςαντίστοιχα για κάθε 1 mg/dl μεί-ωση της HDL. Αντιστρόφως, η αύ-ξησή της κατά 1 mg/dl συσχε-τίστηκε με 6% μείωση του κινδύ-νου θανάτου από ΣΝ, ανεξάρτητααπό τα επίπεδα της LDL.8,11

Ωστόσο, εκτός από την αυξημένηεπίπτωση ΣΝ, τα χαμηλά επίπεδασυνδέονται επίσης με μεγαλύτεροκίνδυνο καρωτιδικής νόσου, υψη-λότερη θνητότητα μετά από ισχαι-μικό εγκεφαλικό επεισόδιο καθώςκαι επιθετικότερη εξέλιξη της στε-φανιαίας αθηρωμάτωσης (βάσειαγγειογραφικών και υπερηχογρα-φικών δεδομένων).9,12 Επιπλέον,στη μελέτη Myocardial Ischemia

Reduction with Aggressive Choles-terol Lowering (MIRACL) που συμ-περιέλαβε ασθενείς με οξέαστεφανιαία σύνδρομα, φάνηκε ότιτα επίπεδα έναρξης της HDL προ-έβλεπαν με μεγαλύτερη ακρίβειατην εμφάνιση καρδιαγγειακώνσυμβάντων σε σύγκριση με αυτάτης LDL.13 Τέλος, σημαντική είναιη παρατήρηση ότι ο κίνδυνος καρ-διαγγειακών συμβάντων είναι χα-μηλότερος μεταξύ ατόμων μευψηλά επίπεδα HDL,9,12,14 ενώ οιιδιαίτερα υψηλές τιμές (>60mg/dl) είναι συνδεμένες με μα-κροζωία.15,16

ΧΑΜΗΛΑ ΕΠΙΠΕΔΑ HDL

Χαμηλά επίπεδα HDL αποτελούνσχετικά κοινό εύρημα στο γενικόπληθυσμό με συχνότητα που αγγί-ζει το 20%, ποσοστό που φτάνει τοτριπλάσιο σε ασθενείς με ΣΝ.17 Ησυντριπτική πλειοψηφία των περι-πτώσεων αφορά δευτεροπαθήδιαταραχή. Συνήθεις καταστάσειςπου συνοδεύονται από χαμηλάεπίπεδα HDL είναι η παχυσαρκία(ιδίως η κοιλιακή μορφή της), η αν-τίσταση στην ινσουλίνη, ο ΣΔτύπου 2 και η υπερτριγλυκεριδαι-μία. Τα παραπάνω συνδέονται μεχαμηλά επίπεδα, είτε σαν μεμονω-μένες καταστάσεις, είτε σε συν-δυασμό με τη μορφή του μεταβο-λικού συνδρόμου. Επιπλέον, η έλ-λειψη άσκησης, οι δίαιτες με πολύυψηλή περιεκτικότητα σε υδατάν-θρακες (>60%), η λήψη φαρμά-κων όπως μη εκλεκτικοί β-απο-κλειστές, αναβολικά στεροειδή,ισοτρετινοΐνη, προβουκόλη, μπο-ρούν επίσης να έχουν σαν αποτέ-λεσμα την ελάττωση της HDL.2

Σε κάποιες περιπτώσεις μπο-ρεί η διαταραχή να είναι πρωτο-παθής οφειλόμενη σε γενετικάαίτια όπως μεταλλαγές που αφο-ρούν τα γονίδια της ακυλοτραν-σφεράσης της λεκιθίνης - χο-ληστερόλης (LCAT), της apoA-I,της πρωτεΐνης μεταφοράς εστέ-ρων χοληστερόλης (Cholesteryl


17

HDL-χοληστερόλη: ένας νέος θεραπευτικός στόχος

Ε. Λιουδάκη, Ιατρός, Επιστημονικός Συνεργάτης του Μεταβολικού Ιατρείου ΠαΓΝΗ, Ε. Γανωτάκης, Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας Πανεπιστημίου Κρήτης

Πανεπιστημιακή Κλινική Γενικής Παθολογίας Πανεπιστημίου Κρήτης



18

Ester Transfer Protein –CETP) ήτου ABCA1 μεταφορέα (adeno-sine triphosphate-binding cassettetransporter A1).18,19

Σημαντικό πρόβλημα εκτόςαπό τα χαμηλά επίπεδα, είναι οιδιαταραχές της λειτουργικότηταςτης HDL. Άλλωστε, τα επίπεδα τηςδεν είναι απαραίτητα αντιπροσω-πευτικά και της λειτουργικότητάςτης. Είναι γνωστό ότι η HDL υφί-σταται δραματική τροποποίησητης δομής και της σύστασης τηςυπό την επίδραση φλεγμονωδώνδιεργασιών και αντιδράσεων οξεί-ας φάσης.20,21 Η στενή αυτή συ-σχέτιση μεταξύ φλεγμονής, οξει-δωτικού στρες, δυσλιπιδαιμίας καιαθηροσκλήρωσης υποδεικνύει ότιοι μεταβολές που υφίσταται η HDLδιαδραματίζουν βασικό ρόλο στηνεξέλιξη της αθηροσκληρωτικήςδιεργασίας. Η HDL χάνει προ-οδευτικά τις φυσιολογικές προ-στατευτικές της δράσεις, αποκτάπροαθηρογόνες ιδιότητες και χα-ρακτηρίζεται ως «δυσλειτουρ-γική».22

Οι μεταβολές στις οποίες υπό-κειται η HDL, μπορεί να αφορούντην περιεκτικότητα της σε απολι-ποπρωτεΐνες,20 ένζυμα23 και λιπί-δια,20,24 τη δραστικότητα τωνενζύμων της,23,25 καθώς και το με-ταβολικό μονοπάτι της. Ο εμπλου-τισμός της HDL σε τριγλυκερίδιααποτελεί τη συχνότερη και ίσως τησπουδαιότερη μετατροπή πουυφίσταται. Είναι το αποτέλεσματης αυξημένης ανταλλαγής εστέ-ρων χοληστερόλης με τριγλυκερί-δια μεταξύ HDL και VLDL μέσωτης CETP. Η δραστηριότητα τουενζύμου αυξάνεται επί υπερτρι-γλυκεριδαιμίας, καθώς βρίσκειάφθονο υπόστρωμα στις πλούσιεςσε τριγλυκερίδια VLDL.26 Οι πλού-σιες σε τριγλυκερίδια HDL υδρο-λύονται από την ηπατική λιπάσημε αποτέλεσμα το σχηματισμό μι-κρών πυκνών HDL. Αυτές, εκτόςαπό διαταραγμένη σύσταση (ελατ-τωμένη αναλογία CE/TG), παρου-σιάζουν και βραχύτερο χρόνοημιζωής στο πλάσμα σε σχέση μετις μεγάλες HDL με συνέπεια τημείωση των επιπέδων.27 Επιπλέον,τα μικρά πυκνά HDL σωματίδια εμ-φανίζουν εξασθενημένη αντιοξει-δωτική δράση σε σχέση με ταμεγαλύτερα. Η παρατήρηση αυτήέγινε σε μελέτη που συνέκρινεπλάσμα και ορό ασθενών με μετα-βολικό σύνδρομο σε σχέση με υγι-είς μάρτυρες με φυσιολογικά επί-

πεδα λιπιδίων. Το πλάσμα τωνασθενών με μεταβολικό σύνδρομοπαρουσίαζε έντονο οξειδωτικόστρες και μικρές, πυκνές HDL.28

Τα χαρακτηριστικά αυτά σε συν-δυασμό με τη γλυκοζυλίωση τηςapoA-I λόγω των αυξημένων τιμώνγλυκόζης, που συχνά παρουσιά-ζουν αυτοί οι ασθενείς, εξασθε-νούν τις αντιαθηρογόνες δράσειςτης HDL, συμπεριλαμβανομένηςκαι της ικανότητας της να δρα σανδέκτης λιπιδίων και να προάγει τηνέξοδο χοληστερόλης από τα κύτ-ταρα.29,30

Ωστόσο, όπως προαναφέρ-θηκε, οι μικρές πυκνές HDL με τιςαλλοιωμένες φυσικοχημικές ιδιό-τητες και τη μειωμένη αντιοξειδω-τική ικανότητα χαρακτηρίζουν καιάλλες καταστάσεις εκτός από τομεταβολικό σύνδρομο όπως το ΣΔτύπου 2.31 Οπότε οι ασθενείς μεχαμηλά επίπεδα HDL βρίσκονταισε επιπρόσθετο κίνδυνο, αφού ηHDL τους είναι δυσλειτουργική.

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΠΙΛΟΓΕΣΓΙΑ ΕΥΝΟΪΚΟΤΕΡΑ ΕΠΙΠΕΔΑ

HDLΘεραπευτικοί στόχοι για ασθενείςμε χαμηλά επίπεδα HDL δεν έχουντεκμηριωθεί, οι οδηγίες όμως τηςΕθνικής Επιτροπής για την Χολη-στερόλη των ΗΠΑ [National Cho-lesterol Education Program AdultTreatment Panel III (NCEP ATP III)]έχουν αναγνωρίσει ασθενείς υψη-λού κινδύνου με επίπεδα HDL <40mg/dl, ιδιαιτέρως αν συνδέονταιμε αντίσταση στην ινσουλίνη ή μεμεταβολικό σύνδρομο (δηλ. κεν-τρικού τύπου παχυσαρκία, TG≥150 mg/dL, HDL <40 mg/dLστους άνδρες και <50 mg/dL στιςγυναίκες, αρτηριακή πίεση (ΑΠ)≥130/85 mm Hg, και γλυκόζη νη-στείας ≥110 mg/dL).2

Ιδιαίτερες παρεμβάσεις στουςασθενείς με χαμηλή HDL συμπερι-λαμβάνουν την μείωση του σωμα-

τικού βάρους, την άσκηση, τηνδιακοπή του καπνίσματος και τηφαρμακευτική παρέμβαση με νι-κοτινικό οξύ και φιμπράτες.

Αλλαγές του τρόπου ζωής

Η άσκηση, ο έλεγχος του σωματι-κού βάρους, η διακοπή του καπνί-σματος και η μέτρια κατανάλωσηοινοπνεύματος έχουν δείξει ότιαυξάνουν τα επίπεδα της HDL (Πί-νακας 1).32 Παρά το γεγονός ότι ηαύξηση που παρατηρείται είναι μέ-τρια, οι αλλαγές του τρόπου ζωήςσυνιστώνται σαν εναρκτήρια θε-ραπεία. Οι οδηγίες του NCEP ATPIII συστήνουν τον περιορισμό στηπρόσληψη λίπους <30% των συ-νολικών θερμίδων, το κεκορε-σμένο λίπος <7%, χωρίς καθόλουtrans λίπη. Επίσης, ενθαρρύνεταιη χρήση φυτικών εστέρων, στανο-λών και ω-3 λιπαρών οξέων για τημείωση των τριγλυκεριδίων.2

Φαρμακοθεραπεία

Αναστολείς της CETP

Οι αναστολείς της CETP είναιπολλά υποσχόμενοι νέοι θεραπευ-τικοί παράγοντες, οι οποίοι μει-ώνουν σημαντικά τη δραστικότητατου ενζύμου στο πλάσμα.33 Η θε-ραπευτική αυτή προσέγγιση έχειτην αρχή της στην παρατήρησηότι η γενετικά καθοριζόμενη ανε-πάρκεια του ενζύμου οδηγεί σεαυξημένα επίπεδα HDL και μει-ωμένα επίπεδα LDL, ένα τυπικόαντιαθηρογόνο λιπιδικό προφίλ.33

Συγκεκριμένα, ετεροζυγώτες γιατην ανεπάρκεια της CETP με HDL>60 mg/dl παρουσιάζουν μει-ωμένο κίνδυνο ΣΝ.34 Αυτά ταάτομα εμφανίζουν αυξημένα επί-πεδα α1- και μειωμένα επίπεδα α3-και pre-β1- HDL, εικόνα που συνά-δει με την αντιαθηρογόνο δράσητης HDL.35 Επίσης, στη Framing-ham Offspring Study και τη VA-HIT

Πίνακας 1: Τροποποιήσεις του τρόπου ζωής και επίπεδα HDL.32

Αλλαγή τρόπου ζωής Αύξηση HDL Σχόλια

Άσκηση 3% - 6% Αυξάνει με αεροβική άσκηση

Απώλεια Βάρους 1% για κάθε 1 kg μείωση Υπάρχει αντίστροφη σχάση μεταξύΔΜΣ και HDL

Διακοπή καπνίσματος 3% - 6% Τα επίπεδα της HDL είναικατά 5.7% υψηλότερα στουςμη-καπνιστές

Μέτρια κατανάλωση 8% 30 g οινοπνεύματος ημερησίωςαυξάνουν την HDL κατά 8.3%

ΔΜΣ = Δείκτης Μάζας Σώματος, HDL = λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας

οινοπνεύματος



19

η παρουσία του γονοτύπου B2/B2Taq1B που συνδέεται με χαμηλήδραστικότητα της CETP συσχετί-στηκε με υψηλότερα επίπεδα HDLκαι μειωμένο κίνδυνο ΣΝ.36,37

Οι παρατηρήσεις αυτές οδή-γησαν στην υπόθεση ότι η μερικήαναστολή της CETP μπορεί ναέχει προστατευτικό ρόλο έναντιτης αθηρωμάτωσης. Παράλληλα,παρατηρήθηκε ότι τα άτομα μεομόζυγη ανεπάρκεια της CETP χα-ρακτηρίζονται από παραγωγή με-γάλων μεν HDL σωματιδίων αλλάμε ασθενή αντιαθηρογόνο δράση,υποδεικνύοντας ότι η πλήρηςαπουσία της μπορεί να δημιουρ-γήσει ένα δυνητικά αθηρογόνοπροφίλ.33,38

Η torcetrapib και το JTT-705είναι μόρια που συνδέονται με τηCETP και αναστέλλουν μερικώς τηδράση της, επιφέροντας αύξησητων επιπέδων της HDL με ταυτό-χρονη μείωση της VLDL, της LDLκαι των τριγλυκεριδίων. Επάγουντο σχηματισμό μεγάλων, λιγότεροπυκνών HDL σωματιδίων, δράσηπου ενισχύει την ανάστροφη μετα-φορά χοληστερόλης με μηχανισμόανεξάρτητο από την pre-β-HDl καιτον ABCA1 μεταφορέα.39,40 Ηtorcetrapib συνδέεται άμεσα με τηCETP πάνω στα μόρια της HDL καιτην αναστέλλει, σχηματίζονταςένα αδρανές σύμπλεγμα που εμ-ποδίζει τη μεταφορά λιπιδίων.41

Σε μελέτη από τους Clark καισυνεργάτες χορηγήθηκε torce-trapib σε 40 υγιή νορμολιπιδαιμικάάτομα σε εύρος δόσεων από 10έως 240 mg ημερησίως για 2εβδομάδες.82 Η δραστικότητα τηςCETP ελαττώθηκε κατά δοσοε-ξαρτώμενο τρόπο (12 - 80%) μεαποτέλεσμα την αύξηση των επι-πέδων HDL που κυμαίνονταν από16% (με δόση 10 mg ημερησίως)έως και 91% στη μέγιστη δόσητων 240 mg ημερησίως. Παράλ-ληλα παρατηρήθηκαν μεταβολέςτης LDL, η οποία παρουσίασε από9% αύξηση έως 42% μείωση. Στημέγιστη δόση των 240 mg παρα-τηρήθηκαν μεταβολές και στιςαπολιποπρωτεΐνες με αύξηση 27%και 66% αντίστοιχα στις apoA καιapoE και 26% μείωση της apoB.Επιπλέον, αυξήθηκε η αναλογίαCE/TG στα σωμάτια της HDL.42

Ακολούθησαν μικρές μελέτεςφάσης ΙΙ οι οποίες εξέτασαν τηνεπίδραση της torcetrapib σε συν-δυασμό με ατορβαστατίνη σεάτομα με χαμηλά επίπεδα HDL.43,44

Τα αποτελέσματα επιβεβαίωσαντο όφελος της torcetrapib στο λι-πιδικό προφίλ, χορηγούμενη είτεως μονοθεραπεία, είτε σε συν-δυασμό με την ατορβαστατίνη,καθώς ανέδειξαν σημαντική καιδοσοεξαρτώμενη αύξηση της HDL(από 8% έως και 106% για ασθε-νείς που έλαβαν torcetrapib στημέγιστη δόση για επιπλέον χρο-νικό διάστημα) και μέτρια μείωσητης LDL (έως 19%). Συγχρόνως,σε όλες τις περιπτώσεις παρατη-ρήθηκε αύξηση του μεγέθουςτόσο των HDL όσο και των LDLσωματιδίων.

Σε μεγαλύτερη μελέτη φάσηςΙΙ που ακολούθησε και αφορούσε493 άτομα με επίπεδα LDL >130mg/dl που έλαβαν αγωγή με torce-trapib σε μέτριες δόσεις (60 mg)και ατορβαστατίνη (10-80 mg), πα-ρατηρήθηκε αξιοσημείωτη αύ-ξηση των HDL επιπέδων (44 - 66%)και μείωση των LDL επιπέδων (41 -60%). Η αγωγή ήταν σε γενικέςγραμμές καλά ανεκτή, με εξαί-ρεση τη δοσοεξαρτώμενη και ανα-στρέψιμη αύξηση της ΑΠ σεαρκετούς ασθενείς (αύξηση μεγα-λύτερη από 15 mmHg σε 4% τωνασθενών).45

Ωστόσο, η μελέτη ILLUMINATE(Investigation of Lipid Level Man-agement to Understand its Impactin Atherosclerotic Events) τερματί-στηκε πρόωρα το Δεκέμβριο του2006 λόγω της κατά 61% αύξησηςτων θανάτων από κάθε αιτία καιτων καρδιαγγειακών συμβάντωνσε ασθενείς υψηλού κινδύνου μεΣΝ, οι οποίοι έλαβαν torcetrapib μεατορβαστατίνη σε σχέση με εκεί-νους που έλαβαν εικονικό φάρ-μακο με ατορβαστατίνη. Σε μιαπροσπάθεια ερμηνείας των δυ-σμενών αποτελεσμάτων, η ανά-λυση των δεδομένων από τιςμελέτες της torcetrapib ανέδειξεμέση αύξηση της ΑΠ κατά 3-4mmHg με τη χρήση του φαρμά-κου, δράση που αποδίδεται στοσυγκεκριμένο μόριο και όχι στηναναστολή της CETP.46

Αν και ο ακριβής μηχανισμόςτων δυσμενών αυτών συνεπειώνδεν είναι γνωστός, είναι πιθανόννα ευθύνονται παράγοντες όπως ηαύξηση της ΑΠ και η δυσμενής αι-μοδυναμική επίδραση (στην IL-LUSTRATE αναφέρθηκε μέσηαύξηση 4.6 mmHg σε σχέση με τοεικονικό φάρμακο), η παραγωγήδυσλειτουργικής HDL με προ-φλεγμονώδεις ιδιότητες (αποτέλε-

σμα της αναστολής της CETP)47,48

καθώς και απρόβλεπτες αλληλεπι-δράσεις της torcetrapib με τηνατορβαστατίνη.49 Μελέτες με άλ-λους αναστολείς της CETP πουδεν επιδρούν στην ΑΠ θα βοηθή-σουν στην αποσαφήνιση του υπο-κείμενου μηχανισμού.

Στις μελέτες RADIANCE 1 και250,51 και ILLUSTRATE52 αξιολο-γήθηκε το κλινικό όφελος από τησυγχορήγηση torcetrapib και ατορ-βαστατίνης, εκτιμώντας το αθη-ρωματικό φορτίο στις καρωτίδεςκαι στεφανιαίες αρτηρίες αντί-στοιχα.

Στις RADIANCE 1 και 2 ηχρήση της torcetrapib συνοδεύ-τηκε από ηλεκτρολυτικές διατα-ραχές, αύξηση της ΑΠ καθώς καιτης πάχυνσης του έσω-μέσου χι-τώνα (ΙΜΤ) των καρωτίδων παράτη σημαντική αύξηση της HDL.53

Αξιοσημείωτο είναι ότι η χρήσηαναστολέων του συστήματος ρε-νίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστε-ρόνης (RAAS) συσχετίστηκε με με-γαλύτερες αυξήσεις της ΑΠ σε αν-τίθεση με τη χρήση διουρητικών,αναστολέων διαύλων ασβεστίουκαι β-αποκλειστών. Το γεγονόςαυτό σε συνδυασμό με τις παρα-τηρούμενες ηλεκτρολυτικές δια-ταραχές οδηγεί στο συμπέρασμαότι η χρήση της torcetrapib συσχε-τίζεται με την εμφάνιση περίσ-σειας αλατοκορτικοειδών στονοργανισμό. Οι αλατοκορτικοειδείςορμόνες έχουν εγγενή προαθηρο-γόνο δράση, γεγονός που εξηγείγιατί τα καρδιαγγειακά συμβάνταστις RA-DIANCE δεν αφορούσανεπιλεκτικά τα άτομα με τις μεγα-λύτερες αυξήσεις ΑΠ. Ο ακριβήςμηχανισμός με τον οποίο η torce-trapib εκλύει την απελευθέρωσηουσιών με αλατοκορτικοειδή δρά-ση δεν έχει αποσαφηνισθεί. Οιμέχρι τώρα μελέτες σε πειραμα-τόζωα υποδεικνύουν τόσο απευ-θείας δράση της torcetrapib σταεπινεφρίδια,54 όσο και επαγωγήγονιδίων σχετικών με το RAAS σταενδοθηλιακά κύτταρα.55 Οι ηλε-κτρολυτικές διαταραχές και η αύ-ξηση του ΙΜΤ φαίνεται να σχετί-ζονται αιτιολογικά με την ανεπαρ-κώς ρυθμισμένη ΑΠ και όχι με τηναύξηση της HDL. Ωστόσο, σταπλαίσια της παρατηρούμενης το-ξικότητας είναι δύσκολο να προ-κύψουν ασφαλή συμπεράσματααπό τις εν λόγω μελέτες αναφο-ρικά με το ρόλο της μέσω CETP-αναστολής επαγόμενης αύξησης



20

της HDL.Στη μελέτη ILLUSTRATE αξιο-

λογήθηκε το αθηρωματικό φορτίοστις στεφανιαίες αρτηρίες με τηχρήση ενδαγγειακού υπερήχου(IVUS). Παρά τη σημαντική (έως60%) αύξηση των HDL επιπέδωνστους ασθενείς που έλαβαν συν-δυασμό torcetrapib – ατορβαστα-τίνης, δεν παρατηρήθηκε υποχώ-ρηση της αθηρωμάτωσης, με εξαί-ρεση ίσως τους ασθενείς με πολύυψηλές τιμές HDL. Όπως στις RA-DIANCE 1 και 2, σε αυτή τη με-λέτη, επίσης, εμφανίστηκαν ηλε-κτρολυτικές διαταραχές, ενδεικτι-κές αυξημένης αλατοκορτικοει-δούς δράσης.52

Το μόριο JTT-705 αναστέλλειτη CETP συνδεόμενο στη θέσηCys-13 του μορίου της. Αποτελέ-σματα από δύο μελέτες σε πειρα-ματικά μοντέλα ζώων ανέδειξανεντυπωσιακή αύξηση της HDL τηςτάξης του 90%, με αντίστοιχη μεί-ωση της εξέλιξης της αθηροσκλή-ρωσης στην πρώτη μελέτη,56 ενώστη δεύτερη δεν παρατηρήθηκεανάλογη επίδραση στην αθηρο-σκλήρωση.57 Τα δεδομένα από χο-ρήγηση σε ανθρώπους δείχνουνότι η προσθήκη του JTT-705 σεδόση 600 mg ημερησίως στηναγωγή με πραβαστατίνη 40 mgεπιφέρει αύξηση της HDL και τηςapoA-I κατά 28% και 14% αντί-στοιχα,58 ενώ σε μέγιστες δόσειςτων 900 mg/dl η αύξηση της HDLέφτασε το 34% μετά από 4 εβδο-μάδες αγωγής.59 Και στις δύο πε-ριπτώσεις η αύξηση που αφο-ρούσε τα μεγάλα σωματίδια τηςHDL ήταν μεγαλύτερη. Σχετικά μετην επίδραση στην εξέλιξη τηςαθηροσκλήρωσης δεν υπάρχουνσαφή στοιχεία που να υποστηρί-ζουν τον περιορισμό αυτής με τηχρήση του JTT-705. Τέλος, από ταέως τώρα δεδομένα (κλινικές με-λέτες φάσης 2) φαίνεται το μόριονα γίνεται καλά ανεκτό από τουςασθενείς, χωρίς να έχει αναφερθείεπίδραση στην ΑΠ.59,60

Επειδή η αναστολή της CETPέχει ισχυρή επίδραση στην HDLείναι δυνατόν να επηρεάζει και τιςαντιοξειδωτικές και αντιφλεγμο-νώδεις ιδιότητες, χωρίς μέχριστιγμής να έχει προσδιορισθεί μεακρίβεια αν και με ποιο τρόπο τοκάνει.61 Όσον αφορά την αντι-φλεγμονώδη δράση της HDL έωςτώρα δεν υπάρχουν δεδομένα πουνα αναφέρονται σε σχετικές μετα-βολές. Σχετικά με την αντιοξειδω-

τική της δράση, in vitro πειράματαυποδεικνύουν ότι ενισχύεται απότην αναστολή της CETP, προστα-τεύοντας την LDL από την οξεί-δωση.62 Οι CETP αναστολείςαυξάνουν την περιεκτικότητα τηςHDL σε εστέρες χοληστερόλης μεπαράλληλη μείωση της περιεκτι-κότητας σε τριγλυκερίδια.42 Αυτήη δράση είναι πολύ σημαντική γιατην αντιοξειδωτική δράση της, ηοποία σχετίζεται στενά με την ανα-λογία CE/TG στα σωμάτια τηςHDL. Η αντιαθηρογόνος δράσητων αναστολέων συνίσταται επι-πλέον στο γεγονός ότι περιορί-ζουν τον εμπλουτισμό της οξει-δωμένης LDL με χοληστερόλη.63Μελέτες σε ποντίκια έχουν δώσειαντίστοιχα στοιχεία.64

Μιμητικές ουσίες της apoA-I

Η λειτουργικότητα της HDL καθο-ρίζεται σε μεγάλο βαθμό από τηνσύσταση των σωματιδίων της σεαπολιποπρωτεΐνες. Η κύρια απολι-ποπρωτεΐνη της, η apoA-I, παίζειουσιαστικό ρόλο στην αντιαθηρο-γόνο δράση της, όπως έχουν ανα-δείξει πολλές δοκιμές σε μοντέλαζώων, καθώς ενεργοποιεί τονABCA1 μεταφορέα και την LCAT,ενώ αποτελεί συνδέτη για τον SR-B1.65-67 Αντιθέτως, πειραματικά δε-δομένα σε ζώα έχουν δείξει ότι ηapoA-ΙΙ έχει προαθηρογόνες ιδιό-τητες.68 Ίσως, λοιπόν, οι θεραπευ-τικές προσεγγίσεις με στόχο τηνεκλεκτική αύξηση της apoA-I ναέχουν καλύτερα αποτελέσματαγια την αθηροσκλήρωση.

Τα τελευταία χρόνια έχουναναπτυχθεί πεπτίδια όπως το D-4Fκαι το L-4F με δομή παρόμοια μετο τμήμα της apoA-I που συνδέειτα λιπίδια και αποτελούν άλλη μίαπολλά υποσχόμενη νέα στρατη-γική στην προσπάθεια αύξησηςτων επιπέδων HDL και καταπολέ-μησης της αθηροσκλήρωσης.69,70

Τα πεπτίδια αυτά επιταχύνουν τοσχηματισμό των β-HDL σωματι-δίων προάγοντας με αυτόν τοντρόπο την ανάστροφη μεταφοράχοληστερόλης, ενισχύουν την αν-τιοξειδωτική δράση της παραοξο-νάσης 1 (PON 1), αυξάνουν τηνπαραγωγή ΝΟ από το ενδοθήλιοκαι μειώνουν την παραγωγή ελευ-θέρων ριζών οξυγόνου, βελτιώ-νουν την αγγειοδιαστολή καιαναστέλλουν τη μέσω ενδοτοξι-νών επαγόμενη φλεγμονώδη από-κριση.71-76 Το πεπτίδιο D-4F σεαντίθεση με τα υπόλοιπα πεπτίδια

μιμητικά της apoA-I και την ίδιατην apoA-I, αποτελείται από D-αμι-νοξέα που δε διασπώνται στο γα-στρεντερικό σωλήνα, γεγονός πουεπιτρέπει την από του στόματοςχορήγηση του.

ApoA-I Milano

Η apoA-I Milano προκύπτει απότην αντικατάσταση μίας κυστεΐνηςαπό μια αργινίνη στη θέση 173 τουμορίου της apoA-I. Οι φορείςαυτής της μεταλλαγής χαρακτηρί-ζονται από σοβαρή υποαλφαλιπο-πρωτεϊναιμία χωρίς όμως αυξη-μένο στεφανιαίο κίνδυνο. Η δια-φορά αυτή μεταξύ των δύο πρω-τεϊνών κάνει την apoA-I Milano πιοαποτελεσματικό δέκτη της κυττα-ρικής χοληστερόλης, καθώς επά-γει την εκροή από τα μακροφάγακαι διαθέτει μεγαλύτερο χρόνοπαραμονής στο πλάσμα.77,78 Ταέως τώρα δεδομένα από τη χορή-γηση της apoA-I Milano είναι αρ-κετά ενθαρρυντικά.79

Ανασυνδυασμένη HDL (rHDL)

Η ανασυνδυασμένη HDL (rHDL)αποτελείται από apoA-I και φωσ-φολιπίδια, μπορεί όμως να περιέ-χει και apoE και άλλα λιπίδια. Έχειτη δυνατότητα να αυξάνει γρή-γορα μετά από ενδοφλέβια έγ-χυση τα επίπεδα της HDL στοπλάσμα και δρώντας ως πρωταρ-χικός δέκτης να προάγει την ανά-στροφη μεταφορά χοληστερόληςαπό το αρτηριακό τοίχωμα καιτους περιφερικούς ιστούς.80 Η έγ-χυση rHDL αναστέλλει την έκ-φραση μορίων προσκόλλησης,περιορίζει την απελευθέρωσηπροφλεγμονωδών κυτταροκινώνκαι ριζών οξυγόνου, βελτιώνει τηβιοδιαθεσιμότητα του ΝΟ και στα-θεροποιεί την αθηρωματική πλάκασε δυσλιπιδαιμικούς ασθενείς81,82

και μοντέλα ζώων.83,84

Η rHDL που περιέχει apoA-I Mi-lano, αποτελεί μια πολλά υποσχό-μενη νέα προσέγγιση στην αντιμε-τώπιση της ΚΑΝ λόγω της ιδιαίτε-ρης ικανότητας της να επάγει τηνέξοδο χοληστερόλης από τα μα-κροφάγα ακόμα και υπό οξέως δυ-σμενείς συνθήκες στις πάσχουσεςπεριοχές, ήτοι την εύθραυστη καιασταθή αθηρωματική πλάκα.85 Σεκλινική μελέτη φάσης 2, η έγχυσηανασυνδυασμένων συμπλεγμάτωνapoA-I Milano – φωσφολιπιδίων(ETC-216) σε ασθενείς 2 εβδομά-δες μετά από οξύ στεφανιαίο σύν-δρομο φάνηκε να προάγει την



21

υποχώρηση της αθηρωματικήςπλάκας, όπως αυτή αξιολογήθηκεμε ενδοστεφανιαίο υπερηχογρά-φημα 5 εβδομάδες μετά τηνέναρξη. Αυτά τα αποτελέσματαυποδεικνύουν ότι η αγωγή μεapoA-I στη οξεία φάση είναι δυνα-τόν να σταθεροποιήσει την αθη-ρωματική πλάκα, να περιορίσειτην εξέλιξη της και να μειώσει τακαρδιαγγειακά συμ- βάντα.86 Ουπεύθυνος μηχανισμός για τηνπροστατευτική αυτή δράση αφο-ρά πιθανότατα την επαγωγή τηςεξόδου χοληστερόλης από τα μα-κροφάγα. Ωστόσο, στη μελέτηERASE (Atherosclerosis Safetyand Efficacy Study) η χορήγησηανασυνδυασμένης HDL (CSL-111)δεν κατάφερε να μειώσει σημαν-τικά τον όγκο του αθηρώματος σεσχέση με το εικονικό φάρμακο.87

Μιμητικές ουσίεςφωσφολιπιδίων

Τα φωσφολιπίδια αποτελούν βα-σικό συστατικό της HDL, γι’ αυτότο λόγο έχουν γίνει επίσης θερα-πευτικός στόχος στην προσπάθειααύξησης της. Η από το στόματοςχορήγηση ενός συνθετικού φω-σφολιπιδίου σε πειραματόζωα πουδεν εκφράζουν apoE οδήγησεστην αύξηση των επιπέδων HDLκαι apoA-I με ταυτόχρονη βελ-τίωση της λειτουργικότητας τηςHDL και μείωση της αθηροσκλη-ρωτικών βλαβών της αορτής.88

Επίσης, μία μικρή μελέτη σεδείγμα 16 ατόμων έδειξε ότι η χο-ρήγηση ενός παραγώγου της λε-κιθίνης της σόγιας, της φωσφα-τιδυλοϊνοσιτόλης, για 2 εβδομά-δες είχε σαν αποτέλεσμα την αύ-ξηση των επιπέδων τόσο της HDLόσο και της apoA-I.89 Ο μηχανι-σμός με τον οποίο ασκούν τα φω-σφολιπίδια αυτήν την ευνοϊκήεπίδραση φαίνεται να είναι η αύ-ξηση της apoA-I, η οποία οδηγείστην ενίσχυση της ανάστροφηςμεταφοράς χοληστερόλης.

Αγωνιστές των peroxisome-proliferator-activated receptors(PPARs)

Οι PPARs είναι πυρηνικοί υποδο-χείς που ενεργοποιούνται από πα-ράγοντες που επάγουν τον πολλα-πλασιασμό των υπεροξεισωμάτων.Η ενεργοποίηση τους έχει σαναποτέλεσμα τη ρύθμιση της έκ-φρασης διαφόρων γονιδίων-στό-χων. Έχουν ταυτοποιηθεί 3 τύποιαυτών των υποδοχέων, οι PPARα,

PPARγ και οι PPARδ (παλαιότεραονομάζονταν PPARβ). Οι διάφοροιτύποι PPARs ενεργοποιούνται απόδιαφορετικές χημικές ουσίες και ηέκφρασή τους ποικίλλει στους διά-φορους ιστούς. Ο PPARα ισότυ-πος εκφράζεται κυρίως στο ήπαρ,το μυοκάρδιο και το λεπτό έντερο.Ο PPARγ κυριαρχεί στο λιπώδηιστό, ενώ ο PPARδ εκφράζεται σεόλους σχεδόν τους ιστούς και μά-λιστα σε υψηλότερα επίπεδα απότους PPARα και PPARγ. Οι PPARsενεργοποιούμενοι από τους συν-δέτες τους ρυθμίζουν την έκ-φραση γονιδίων που εμπλέκονταιστο μεταβολισμό και τη μεταφοράλιπιδίων, το μεταβολισμό των λι-παρών οξέων και της γλυκόζης, τηφλεγμονή και την αιμόσταση.90

Οι φιμπράτες είναι αγωνιστέςτων PPARs και πέρα από τη γνω-στή υποτριγλυκεριδαιμική τουςδράση, σημαντική είναι η δράσητους στην HDL. Μετα-ανάλυση 53κλινικών μελετών αναφέρει μέσηαύξηση των επιπέδων της HDLκατά 10%. Η αύξηση αυτή μετα-φράζεται σε μείωση κατά 25% τουκινδύνου για μείζονα στεφανιαίασυμβάντα.91-93 Οι μηχανισμοί μέσωτων οποίων φαίνεται να επιτελείταιη ευνοϊκή αυτή επίδραση στηνHDL είναι:

1. η επαγωγή της έκφρασης τηςapoA-I και apoA-II

2. η επαγωγή της έκφρασης τουABCA1 μεταφορέα με αποτέλε-σμα την ενίσχυση της ανάστρο-φης μεταφοράς χοληστερόλης

3. η επίδραση στην έκφραση ή/καιτη δραστικότητα ενζύμων όπωςη LCAT, η λοποπρωτεϊνική λι-πάση (LPL), η CETP προς όφε-λος της HDL

Στις μελέτες Helsinki Heart Studyκαι VA-HIT, η αγωγή με γεμφιβρο-ζίλη συσχετίστηκε με αύξηση τωνεπιπέδων της HDL (10% και 6% αν-τίστοιχα) και μείωση των καρδιαγ-γειακών συμβάντων (34% και 22%αντίστοιχα),92,93 ενώ μελέτες μεάλλες φιμπράτες δεν ανέδειξανπαρόμοια αποτελέσματα.92-103

Οι νεότεροι αγωνιστές των PPARαόπως ο NS-220 είναι περισσότεροεκλεκτικοί και ισχυροί 104. Δύο νέατέτοια μόρια, το BMS-687453 καιτο BMS-711939 οδήγησαν σε αύ-ξηση της apoA-I και της HDL σεδιαγονιδιακά ποντίκια. Το BMS-711939 επάγει την αποβολή τηςχοληστερόλης με τη χολή, η οποίαενισχύεται από τη συγχορήγηση

ενός αγωνιστή για τον υποδοχέα Χτου ήπατος (liver X receptor,LXR).105

Οι θειαζολιδινεδιόνες, που χρησι-μοποιούνται στη θεραπευτικήαγωγή του ΣΔ τύπου 2. είναι αγω-νιστές των PPARγ. Δύο μεγάλεςκλινικές μελέτες, η ADOPT και ηPROACTIVE, έδειξαν ότι η ροσι-γλιταζόνη και η πιογλιταζόνη αντί-στοιχα, επιφέρουν 5-10% αύξησητων επιπέδων της HDL.106,107

Η ευνοϊκή επίδραση τωνPPARγ αγωνιστών στην HDL επι-βεβαιώθηκε σε μια μετα-ανάλυσημεγάλου αριθμού τυχαιοποιημέ-νων μελετών αναφορικά με τηνδράση των θειαζολιδινεδιονών.108

Ωστόσο, η ροσιγλιταζόνη έχει συ-σχετισθεί με αυξημένο κίνδυνο εμ-φράγματος του μυοκαρδίου καιθανάτου από καρδιαγγειακάαίτια.109

Οι μικτοί αγωνιστές με δράσητόσο στους PPARα όσο και τουςPPARγ μπορούν να έχουν θέσηστην ταυτόχρονη ρύθμιση του με-ταβολισμού της γλυκόζης και τωνλιπιδίων. Τέτοιοι παράγοντες είναιτα μόρια tesaglitazar και muragli-tazar που φάνηκε να αυξάνουν τηνHDL έως και 16%.110,111 Ωστόσο, ηανάλυση των μελετών φάσης 2 και3 της muraglitazar ανέδειξε ση-μαντική αύξηση της συχνότηταςκαρδιαγγειακών επεισοδίων καιτης θνητότητας από κάθε αιτία, μεαποτέλεσμα τη διακοπή της ανά-πτυξής της.112

Τέλος, η ενεργοποίηση τωνPPARδ με τη χορήγηση αγωνι-στών όπως ο GW 501516 προκά-λεσαν σημαντική αύξηση τωνεπιπέδων της HDL τόσο σε πειρα-ματικά μοντέλα113 όσο και σε αν-θρώπους114 στους οποίους συνο-δεύτηκε από μείωση των τριγλυ-κεριδίων (σε αντίθεση με τα πει-ραματόζωα που δεν παρατηρή-θηκε αντίστοιχη μείωση).

Νιασίνη

Η νιασίνη (νικοτινικό οξύ) αποτελείτον πιο αποτελεσματικό διαθέσιμοστην κλινική πράξη παράγοντα γιατην αντιμετώπιση των χαμηλώνεπιπέδων HDL,8 προκαλώντας αύ-ξηση κατά 20% έως και 30%.115-122

Ταυτόχρονα η νιασίνη μπορεί ναμειώσει τα επίπεδα τριγλυκεριδίωνκατά 40% - 50% και της LDL κατά20%.115,116 Η νιασίνη μειώνει τα επί-πεδα των τριγλυκεριδίων κατα-στέλλοντας τη λιπόλυση στολιπώδη ιστό μέσω αναστολής της



22

ορμονοευαίσθητης λιπάσης τουλιπώδους ιστού.117 Παράλληλα,φαίνεται να διεγείρει την έξοδοχοληστερόλης από τα μακροφάγααυξάνοντας τη δραστικότητα τουABCA1.118 Ωστόσο, οι παρενέρ-γειες της νιασίνης μπορεί να είναισοβαρές, όπως διαταραχή τουγλυκαιμικού ελέγχου και ηπατοτο-ξικότητα. Οι παρενέργειες αυτέςείναι συχνότερες με τις παλαιότε-ρες μορφές άμεσης απελευθέρω-σης, ενώ μειώνονται με τα νεότερασκευάσματα βραδείας απελευθέ-ρωσης.8 Ισχυρά δεδομένα υπέρτης χρήσης της νιασίνης προέκυ-ψαν από τη μελέτη Coronary DrugProject (CDP) η οποία αξιολόγησετη χορήγηση νιασίνης ως μονοθε-ραπεία σε μεγάλο δείγμα ανδρώνμετά από ΕΜ και ανέδειξε μείωσηκατά 27% της επίπτωσης μη θανα-τηφόρων εμφραγμάτων στα 6χρόνια119 και 11% της ολικής θνη-τότητας στα 15 χρόνια.120

Η συμβολή της νιασίνης στηνπροστασία από την καρδιαγγειακήνόσο αναδείχτηκε και σε άλλες με-λέτες, οι οποίες αξιολόγησαν τησυγχορήγηση της με άλλα αντιυ-περλιπιδαιμικά φάρμακα όπως οιστατίνες.121 Συγκεκριμένα, στη με-λέτη ARBITER 3 η προσθήκη νια-σίνης στην αγωγή με στατίνη σεασθενείς με γνωστή ΣΝ και χα-μηλή ΗDL, επιβράδυνε την εξέλιξητης αθηροσκλήρωσης σύμφωναμε τις μεταβολές του ΙΜΤ.122 Τοόφελος που προκύπτει από τηχρήση της νιασίνης αποδόθηκε ωςεπί το πλείστον στην ικανότητατης να αυξάνει την HDL. Ωστόσο,οι ανεπιθύμητες ενέργειες πουσυχνά συνοδεύουν τη χορήγησητης περιορίζουν την ευρεία χρήσητης, ιδιαίτερα όσον αφορά τουςασθενείς με ΣΔ.

Στατίνες

Οι στατίνες συνδέονται με μέτριααύξηση των επιπέδων HDL τηςτάξης του 5 με 15%, δράση πουείναι περισσότερο έκδηλη με τηροσουβαστατίνη.123 Ο μηχανισμόςπίσω από την αύξηση της HDL δενείναι πλήρως κατανοητός. Ωστό-σο, φαίνεται να συμβάλλουν, αφε-νός η μείωση των apoB- λιπο-πρωτεϊνών που προκαλούν οι στα-τίνες, με αποτέλεσμα μειωμένηδράση της CETP καθώς δεν έχειαρκετό υπόστρωμα και αφετέρουη αύξηση της παραγωγής apoA-Iαπό το ήπαρ. Σε μια πρόσφατηpost-hoc ανάλυση που περιελάμ-

βανε 1455 ασθενείς με χαμηλήHDL, οι στατίνες συσχετίστηκανμε μείωση της στεφανιαίας αθη-ρωμάτωσης σε κάθε περίπτωσηπου η HDL έπεφτε κατά τουλάχι-στον 7.5%, ανεξάρτητα από τα επί-πεδα LDL.124 Εντούτοις, οιστατίνες, λόγω της μέτριας δρά-σης τους στην HDL δεν επαρκούνσαν μονοθεραπεία για την αύξησητης.125

Αναστολείς υποδοχέωνκανναβινοείδων-1

Η rimonabant είναι ο πρώτος εκλε-κτικός αναστολές των υποδοχέωνκανναβινοειδών-1 που χρησιμο-ποιήθηκε στη φαρμακευτική αντι-μετώπιση της παχυσαρκίας, λόγωτης ιδιότητας της να προκαλείανορεξία. Η rimonabant αξιολογή-θηκε στο πρόγραμμα Rimonabantin Obesity (RIO) το οποίο συμπε-ριέλαβε τέσσερις μελέτες: RIO–Europe,126 RIO- North America,127

RIO-Lipids128 και RIO- Diabetes,129

οι οποίες συνέκριναν τη χορήγηση5 και 20 mg rimonabant σε σχέσημε εικονικό φάρμακο σε 6600ασθενείς. Οι RIO-Europe (n=1.508)και RIO-North America (n=3.045)ανέδειξαν ότι η χορήγηση rimona-bant 20 mg οδηγεί σε σημαντικήαπώλεια βάρους (4.7 - 5.4 kg) σεσχέση με το εικονικό φάρμακο μεπαράλληλη αύξηση της HDL (8.9%και 7.2% κατά μέσο όρο αντί-στοιχα) και μείωση των τριγλυκε-ριδίων (15.1% και 13.2% κατάμέσο όρο αντίστοιχα) ένα χρόνομετά την έναρξη.126,127 Τα αποτελέ-σματα αυτά επιβεβαιώθη-καν απότη RIO-Lipids (μέση αύξηση HDL8.1%) και τη RIO- Diabetes (μέσηαύξηση HDL 8.4%).128 Επιπλέονστη RIO-Europe, ο αριθμός τωνατόμων με μεταβολικό σύνδρομομειώθηκε κατά 50% και παράλ-ληλα με την απώλεια βάρους πα-ρατηρήθηκε μείωση των τρι-γλυκεριδίων κατά 11% και αύξησητης HDL κατά 27%.126 Ακολούθησεανάλυση δεδομένων ενός χρόνουαπό τις τέσσερις μελέτες μεσκοπό να εκτιμήσει κατά πόσο ηβελτίωση των μεταβολικών παρα-μέτρων ήταν αποτέλεσμα άμεσηςφαρμακολογικής δράσης ή τηςαπώλειας βάρους.130 Σύμφωνα μεαυτή, τουλάχιστον το 45% της συ-νολικής μεταβολής της HDL οφεί-λετο στην άμεση δράση τηςουσίας. Δύο χρόνια μετά τηνέναρξη των μελετών τα δεδομέναέδειξαν τη διατήρηση των ευνοϊ-

κών αποτελε- σμάτων όσον αφοράτο βάρος και τους μεταβολικούςπαράγοντες κινδύνου.131

Τον Οκτώβριο 2008, ο Ευρω-παϊκός Οργανισμός Φαρμάκων(European Medicines Agency -EMEA) συνέστησε την αναστολήτης άδειας κυκλοφορίας της ri-monabant, γιατί συμπέρανε ότι ταοφέλη της δεν υπερτερούν τωνκινδύνων της.132

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Μετά την ανάπτυξη φαρμακολογι-κών παραγόντων (στατίνες) πουμειώνουν αποτελεσματικά την LDLκαι τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, ηανάπτυξη χημικών μορίων μεστόχο την αντιμετώπιση των χαμη-λών HDL επιπέδων αποτελεί νέαπρόκληση στον τομέα της πρωτο-γενούς και δευτερογενούς πρόλη-ψης της ΚΑΝ. Αρκετοί παράγοντεςμε ποικίλους μηχανισμούς δράσηςβρίσκονται ήδη στο στάδιο τωνκλινικών μελετών. Ωστόσο, δενπρέπει να ξεχνάμε ότι στην αντι-μετώπιση, στόχος δεν αρκεί ναείναι απλά η άνοδος των επιπέδωντης αλλά η παραγωγή λειτουργι-κής HDL με ακέραιες προστατευ-τικές δράσεις. Στο μεταξύ, οιυγιεινοδιαιτητικές παρεμβάσεις(απώλεια βάρους, άσκηση, δια-κοπή καπνίσματος) αποτελούνχρήσιμα όπλα στην προσπάθειααύξησης της HDL, ενώ σε επιλεγ-μένες περιπτώσεις ασθενών υψη-λού κινδύνου και εφόσον τα πα-ραπάνω μέτρα αποδειχθούν ανα-ποτελεσματικά, μπορεί να χορη-γηθεί κάποιος από τους διαθέ-σιμους φαρμακευτικούς παρά-γοντες.



23


1. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, Dans T,Avezum A, Lanas F, et al; INTERHEARTStudy Investigators. Effect of potentiallymodifiable risk factors associated withmyocardial infarction in 52 countries(the INTERHEART study): case-controlstudy. Lancet. 2004;364:937-52.

2. National Cholesterol Education Pro-gram (NCEP) Expert Panel on Detec-tion, Evaluation, and Treatment of HighBlood Cholesterol in Adults (Adult Treat-ment Panel III). Third Report of the Na-tional Cholesterol Education Program(NCEP) Expert Panel on Detection,Evaluation, and Treatment of HighBlood Cholesterol in Adults (Adult Treat-ment Panel III) final report. Circulation.2002;106(25):3143-421.

3. Scandinavian Simvastatin SurvivalStudy Group. Randomized trial of cho-lesterol in 4444 patients with CHD.Lancet 1994;344:1383-89.

4. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, IslesCG, Lorimer AR, MacFarlane PW, McKil-lop JH, Packard CJ. Prevention of coro-nary heart disease with pravastatin inmen with hypercholesterolemia. West ofScotland Coronary Prevention StudyGroup. N Engl J Med.1995;333(20):1301-17.

5. Gordon T, Castelli WP, Hjortland MC,Kannel WB, Dawber TR. High densitylipoprotein as a protective factor againstcoronary heart disease. Am J Med.1977;62(5):707-14.

6. Assmann G, Schulte H, von EckardsteinA, Huang Y. High-density lipoproteincholesterol as a predictor of coronaryheart disease risk. The PROCAM expe-rience and pathophysiological implica-tions for reverse cholesterol transport.Atherosclerosis. 1996;124(Suppl):S11-20.

7. Sharrett AR, Ballantyne CM, Coady SA,Heiss G, Sorlie PD, Catellier D, PatschW; Atherosclerosis Risk in Communi-ties Study Group Coronary heart dis-ease prediction from lipoproteincholesterol levels, triglycerides, lipopro-tein(a), apolipoproteins A-I and B, andHDL density subfractions: The Athero-sclerosis Risk in Communities (ARIC)Study. Circulation. 2001;104(10):1108-13.

8. Chapman MJ, Assmann G, Fruchart JC,Shepherd J, Sirtori C; European Con-sensus Panel on HDL-C. Raising high-density lipoprotein cholesterol withreduction of cardiovascular risk: the roleof nicotinic acid--a position paper de-veloped by the European ConsensusPanel on HDL-C. Curr Med Res Opin.2004;20(8):1253-68.

9. Gotto AM Jr, Brinton EA. Assessing lowlevels of high-density lipoprotein cho-lesterol as a risk factor in coronary heartdisease: a working group report and up-date. J Am Coll Cardiol. 2004;43(5):717-24.

10. Castelli WP, Garrison RJ, Wilson PW,Abbott RD, Kalousdian S, Kannel WB.Incidence of coronary heart disease andlipoprotein cholesterol levels: the Fram-ingham Study. JAMA. 1986;256(20):2835-38.

11. Gordon DJ, Rifkind BM. High-densitylipoprotein the clinical implications of re-cent studies. N Engl J Med. 1989;321(19):1311-16.

12. Maron DJ. The epidemiology of low lev-els of high-density lipoprotein choles-terol in patients with and withoutcoronary artery disease. Am J Cardiol.2000 21;86(12A):11L-14L.

13. Olsson AG, Schwartz GG, Szarek M,Sasiela WJ, Ezekowitz MD, Ganz P,Oliver MF, Waters D, Zeiher A High-den-sity lipoprotein, but not low-densitylipoprotein cholesterol levels influenceshort-term prognosis after acute coro-nary syndrome: results from the MIR-ACL trial. Eur Heart J. 2005;26(9):890-96.

14. Doggen CJ, Smith NL, Lemaitre RN,Heckbert SR, Rosendaal FR, Psaty BM.Serum lipid levels and the risk of venousthrombosis. Arterioscler Thromb VascBiol. 2004;24(10):1970-75.

15. Barter P. HDL: a recipe for longevity.Atheroscler Suppl. 2004;5(2):25-31.

16. Barzilai N, Atzmon G, Schechter C,Schaefer EJ, Cupples AL, Lipton R,Cheng S,Shuldiner AR Unique lipopro-tein phenotype and genotype associ-ated with exceptional longevity. JAMA.2003;290(15):2030-40.

17. Franceschini G. Epidemiologic evi-dence for high-density lipoprotein cho-lesterol as a risk factor for coronaryartery disease. Am J Cardiol.2001;88(12A):9N-13N.

18. Assmann G, von Eckardstein A, FunkeH. High density lipoproteins, reversetransport of cholesterol, and coronaryartery disease. Insights from mutations.Circulation. 1993;87(4 Suppl):III28-34.

19. Lawn RM, Wade DP, Garvin MR, WangX, Schwartz K, Porter JG, et al. TheTangier disease gene product ABC1controls the cellular apolipoprotein-me-diated lipid removal pathway. J Clin In-vest. 1999;104(8):R25-31.

20. Khovidhunkit W, Kim MS, Memon RA,Shigenaga JK, Moser AH, Feingold KR,Grunfeld C. Effects of infection and in-flammation on lipid and lipoprotein me-tabolism: mechanisms and consequences to the host. J Lipid Res. 2004;45(7):1169-96.

21. Esteve E, Ricart W, Fern ndez-Real JM.Dyslipidemia and inflammation: an evo-lutionary conserved mechanism. ClinNutr. 2005;24(1):16-31.

22. Navab M, Hama SY, Hough GP, Sub-banagounder G, Reddy ST, FogelmanAM. A cell-free assay for detecting HDLthat is dysfunctional in preventing theformation of or inactivating oxidizedphospholipids. J Lipid Res. 2001;42(8):1308-17.

23. Navab M, Hama-Levy S, Van Lenten BJ,Fonarow GC, Cardinez CJ, CastellaniLW, et al. Mildly oxidized LDL inducesan increased apolipoprotein J/paraox-onase ratio. J Clin Invest. 1997;99(8):2005-19.

24. Cabana VG, Siegel JN, Sabesin SM. Ef-fects of the acute phase response onthe concentration and density distribu-

tion of plasma lipids and apolipopro-teins. J Lipid Res. 1989;30(1):39-49.

25. Van Lenten BJ, Wagner AC, Nayak DP,Hama S, Navab M, Fogelman AM. High-density lipoprotein loses its anti-inflam-matory properties during acuteinfluenza a infection. Circulation. 2001;103(18):2283-88.

26. Gu rin M, Le Goff W, Lassel TS, Van TolA, Steiner G, Chapman MJ. Atherogenicrole of elevated CE transfer from HDL toVLDL(1) and dense LDL in type 2 dia-betes : impact of the degree of triglyc-eridemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol.2001;21(2):282-88.

27. Lewis GF, Rader DJ. New insights intothe regulation of HDL metabolism andreverse cholesterol transport. Circ Res.2005;96(12):1221-32.

28. Hansel B, Giral P, Nobecourt E,Chantepie S, Bruckert E, Chapman MJ,Kontush A. Metabolic syndrome is as-sociated with elevated oxidative stressand dysfunctional dense high-densitylipoprotein particles displaying impairedantioxidative activity. J Clin EndocrinolMetab. 2004;89(10):4963-71.

29. Th rond P, Bonnefont-Rousselot D, Lau-reaux C, Vasson MP, Motta C, LegrandA, Delattre J. Copper oxidation of in vitrodioleolylphosphatidylcholine-enrichedhigh-density lipoproteins: physico-chemical features and cholesterol ef-fluxing capacity. Arch Biochem Biophys.1999;362(1):139-47.

30. Decossin C, Tailleux A, Fruchart JC,Fi vet C. Prevention of in vitro low-den-sity lipoprotein oxidation by an albumin-containing Lp A-I subfraction. BiochimBiophys Acta. 1995;1255(1):31-38.

31. Nob court E, Jacqueminet S, Hansel B,Chantepie S, Grimaldi A, Chapman MJ,Kontush A. Defective antioxidative activ-ity of small dense HDL3 particles in type2 diabetes: relationship to elevated ox-idative stress and hyperglycaemia. Dia-betologia. 2005;48(3):529-38.

32. Rosenson RS. Low HDL-C: a secondarytarget of dyslipidemia therapy. Am JMed. 2005;118(10):1067-77.

33. Le Goff W, Guerin M, Chapman MJ.Pharmacological modulation of choles-teryl ester transfer protein, a new thera-peutic target in atherogenic dyslipidemia. Pharmacol Ther. 2004;101(1):17-38.

34. Curb JD, Abbott RD, Rodriguez BL,Masaki K, Chen R, Sharp DS, Tall AR. Aprospective study of HDL-C and cho-lesteryl ester transfer protein gene mu-tations and the risk of coronary heartdisease in the elderly. J Lipid Res.2004;45(5):948-53.

35. Asztalos BF, Horvath KV, Kajinami K,Nartsupha C, Cox CE, Batista M, et al.Apolipoprotein composition of HDL incholesteryl ester transfer protein defi-ciency. J Lipid Res. 2004;45(3):448-55.

36. Brousseau ME, O'Connor JJ Jr, Or-dovas JM, Collins D, Otvos JD, MassovT, et al. Cholesteryl ester transfer pro-tein TaqI B2B2 genotype is associatedwith higher HDL cholesterol levels andlower risk of coronary heart disease end



24

points in men with HDL deficiency: Vet-erans Affairs HDL Cholesterol Interven-tion Trial. Arterioscler Thromb Vasc Biol.2002;22(7):1148-54.

37. Ordovas JM, Cupples LA, Corella D,Otvos JD, Osgood D, Martinez A, et al.Association of cholesteryl ester transferprotein-TaqIB polymorphism with varia-tions in lipoprotein subclasses andcoronary heart disease risk: the Fram-ingham study. Arterioscler Thromb VascBiol. 2000;20(5):1323-29.

38. Brewer HB Jr. Increasing HDL Choles-terol Levels. N Engl J Med. 2004;350(15):1491-94.

39. Tall AR. Plasma cholesteryl ester trans-fer protein. J Lipid Res. 1993;34(8):1255-74.

40. Matsuura F, Wang N, Chen W, JiangXC, Tall AR. HDL from CETP-deficientsubjects shows enhanced ability to pro-mote cholesterol efflux from macro-phages in an apoE- and ABCG1-de-pendent pathway. J Clin Invest.2006;116(5):1435-42.

41. Clark RW, Ruggeri RB, Cunningham D,Bamberger MJ.Description of the torce-trapib series of cholesteryl ester trans-fer proteininhibitors, including mecha-nism of action. J Lipid Res. 2006;47(3):537-52.

42. Clark RW, Sutfin TA, Ruggeri RB,Willauer AT, Sugarman ED, Magnus-Aryitey G, et al. Raising high-densitylipoprotein in humans through inhibitionof cholesteryl ester transfer protein: aninitial multidose study of torcetrapib. Ar-terioscler Thromb Vasc Biol.2004;24(3):490-97.

43. Brousseau ME, Schaefer EJ, Wolfe ML,Bloedon LT, Digenio AG, Clark RW,Mancuso JP, Rader DJ. Effects of an in-hibitor of cholesteryl ester transfer pro-tein on HDL cholesterol. N Engl J Med.2004;350(15):1505-15.

44. McKenney JM, Davidson MH, Shear CL,Revkin JH. Efficacy and safety of torce-trapib, a novel cholesteryl ester transferprotein inhibitor, in individuals withbelow-average high-density lipoproteincholesterol levels on a background ofatorvastatin. J Am Coll Cardiol.2006;48(9):1782-90.

45. Thuren T, Longcore A, Powell C, StrandJ, Durham K, Shear C. Torcetrapib com-bined with atorvastatin raises HDL-C,lowers LDL-C, and is welltolerated: re-sults from a Phase 2 dose-ranging trial.Presentation at American Heart Associ-ation Scientific Proceedings, Dallas,Texas, USA, 2005.

46. Tall AR, Yvan-Charvet L, Wang N. Thefailure of torcetrapib: was it the mole-cule or the mechanism? ArteriosclerThromb Vasc Biol. 2007;27(2):257-60.

47. Navab M, Anantharamaiah GM, ReddyST, Van Lenten BJ, Ansell BJ, FogelmanAM. Mechanisms of disease: proathero-genic HDL--an evolving field. Nat ClinPract Endocrinol Metab. 2006;2(9):504-11.

48. Zheng L, Nukuna B, Brennan ML, SunM, Goormastic M, Settle M, et al.Apolipoprotein A-I is a selective targetfor myeloperoxidase-catalyzed oxida-tion and functional impairment in sub-jects with cardiovascular disease. J ClinInvest. 2004;114(4):529-41.

49. Singh IM, Shishehbor MH, Ansell BJ.High-density lipoprotein as a therapeu-tic target: a systematic review. JAMA.2007;298(7):786-98.

50. Kastelein JJ, van Leuven SI, Burgess L,Evans GW, Kuivenhoven JA, Barter PJ,et al; RADIANCE 1 Investigators. Effectof torcetrapib on carotid atherosclerosisin familial hypercholesterolemia. N EnglJ Med. 2007;356(16):1620-30.

51. Bots ML, Visseren FL, Evans GW, RileyWA, Revkin JH, Tegeler CH, et al; RA-DIANCE 2 Investigators.Torcetrapib andcarotid intima-media thickness in mixeddyslipidaemia (RADIANCE 2 study): arandomised, double-blind trial. Lancet.2007;370:153-60.

52. Nicholls SJ, Tuzcu EM, Brennan DM,Tardif JC, Nissen SE. Cholesteryl estertransfer protein inhibition, high-densitylipoprotein raising, and progression ofcoronary atherosclerosis: insights fromILLUSTRATE (Investigation of LipidLevel Management Using Coronary Ul-trasound to Assess Reduction of Ather-osclerosis by CETP Inhibition and HDLElevation). Circulation. 2008;118(24):2506-14.

53. Vergeer M, Bots ML, van Leuven SI,Basart DC, Sijbrands EJ, Evans GW, etal. Cholesteryl ester transfer protein in-hibitor torcetrapib and off-target toxicity:a pooled analysis of the rating athero-sclerotic disease change by imagingwith a new CETP inhibitor (RADIANCE)trials. Circulation. 2008;118(24):2515-22.

54. Forrest MJ, Bloomfield D, Briscoe RJ,Brown PN, Cumiskey AM, Ehrhart J, etal. Torcetrapib-induced blood pressureelevation is independent of CETP inhi-bition and is accompanied by increasedcirculating levels of aldosterone. Br JPharmacol. 2008;154(7):1465-73.

55. Stroes ES, Kastelein JJ, Bernardeau A.Absence of effect of R1658/ JTT-705and tissue expression of renin-an-giotensin system related genes in rats. JAm Coll Cardiol. 2008;51(suppl 1):A322.

56. Okamoto H, Yonemori F, Wakitani K, Mi-nowa T, Maeda K, Shinkai H. A choles-teryl ester transfer protein inhibitorattenuates atherosclerosis in rabbits.Nature. 2000;406(6792):203-7.

57. Huang Z, Inazu A, Nohara A, Hi-gashikata T, Mabuchi H. Cholesterylester transfer protein inhibitor (JTT-705)and the development of atherosclerosisin rabbits with severe hypercholestero-laemia. Clin Sci (Lond). 2002;103(6):587-94.

58. Kuivenhoven, J. A., de Grooth, G. J.,Kawamura, H., Klerkx, A. H.,Wilhelm, F.,Kastelein, J. J. P. Inhibition of choles-teryl ester transfer protein by JJT-705 incombination with pravastatin in type IIdyslipidemia. Venice, Italy: Presentationat the XV International Symposium onDrugs Affecting Lipid Metabolism. 2004

59. de Grooth GJ, Kuivenhoven JA, Stalen-hoef AF, de Graaf J, Zwinderman AH,Posma JL, van Tol A, Kastelein JJ. Effi-cacy and safety of a novel cholesterylester transfer protein inhibitor, JTT-705,in humans: a randomized phase II dose-response study. Circulation. 2002;105(18):2159-65.

60. Kuivenhoven JA, de Grooth GJ, Kawa-mura H, Klerkx AH, Wilhelm F, Trip MD,

Kastelein JJ. Effectiveness of inhibitionof cholesteryl ester transfer protein byJTT-705 in combination with pravastatinin type II dyslipidemia. Am J Cardiol.2005;95(9):1085-88.

61. Klerkx AH, El Harchaoui K, van derSteeg WA, Boekholdt SM, Stroes ES,Kastelein JJ, Kuivenhoven JA. Choles-teryl ester transfer protein (CETP) inhi-bition beyond raising high-densitylipoprotein cholesterol levels: pathwaysby which modulation of CETP activitymay alter atherogenesis. ArteriosclerThromb Vasc Biol. 2006;26(4):706-15

62. Goyal J, Wang K, Liu M, Subbaiah PV.Novel function of lecithin-cholesterolacyltransferase. Hydrolysis of oxidizedpolar phospholipids generated duringlipoprotein oxidation. J Biol Chem.1997;272(26):16231-39.

63. Sugano M, Sawada S, Tsuchida K,Makino N, Kamada M. Low densitylipoproteins develop resistance to ox-idative modification due to inhibition ofcholesteryl ester transfer protein by amonoclonal antibody. J Lipid Res.2000;41(1):126-33.

64. Cazita PM, Berti JA, Aoki C, Gidlund M,Harada LM, Nunes VS, Quint o EC,Oliveira HC. Cholesteryl ester transferprotein expression attenuates athero-sclerosis in ovariectomized mice. J LipidRes. 2003;44(1):33-40.

65. Rubin EM, Krauss RM, Spangler EA,Verstuyft JG, Clift SM. Inhibition of earlyatherogenesis in transgenic mice byhuman apolipoprotein AI. Nature.1991;353(6341):265-77.

66. Benoit P, Emmanuel F, Caillaud JM,Bassinet L, Castro G, Gallix P, et al. So-matic gene transfer of human ApoA-I in-hibits atherosclerosis progression inmouse models. Circulation. 1999;99(1):105-10.

67. Plump AS, Azrolan N, Odaka H, Wu L,Jiang X, Tall A, Eisenberg S, Breslow JL.ApoA-I knockout mice: characterizationof HDL metabolism in homozygotes andidentification of a post-RNA mechanismof apoA-I up-regulation in heterozy-gotes. J Lipid Res. 1997;38(5):1033-47.

68. Meyers CD, Kashyap ML. Pharmaco-logic elevation of high-density lipopro-teins: recent insights on mechanism ofaction and atherosclerosis protection.Curr Opin Cardiol. 2004;19(4):366-73.

69. Navab M, Anantharamaiah GM, ReddyST, Hama S, Hough G, Grijalva VR, etal. Apolipoprotein A-I mimetic peptides.Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25(7):1325-31.

70. Reddy ST, Anantharamaiah GM, NavabM, Hama S, Hough G, Grijalva V, et al.Oral amphipathic peptides as therapeu-tic agents. Expert Opin Investig Drugs.2006;15(1):13-21

71. Garber DW, Datta G, Chaddha M, Pal-gunachari MN, Hama SY, Navab M, etal. A new synthetic class A amphipathicpeptide analogue protects mice fromdiet-induced atherosclerosis. J LipidRes. 2001;42(4):545-52.

72. Ou Z, Ou J, Ackerman AW, Oldham KT,Pritchard KA Jr. L-4F, an apolipoproteinA-1 mimetic, restores nitric oxide andsuperoxide anion balance in low-densitylipoprotein-treated endothelial cells. Cir-culation. 2003;107(11):1520-24.



25

73. Li X, Chyu KY, Faria Neto JR, Yano J,Nathwani N, Ferreira C, et al. Differentialeffects of apolipoprotein A-I-mimeticpeptide on evolving and establishedatherosclerosis in apolipoprotein E-nullmice. Circulation. 2004;110(12):1701-5.

74. Navab M, Anantharamaiah GM, HamaS, Garber DW, Chaddha M, Hough G,Lallone R, Fogelman AM. Oral adminis-tration of an Apo A-I mimetic Peptidesynthesized from D-amino acids dra-matically reduces atherosclerosis inmice independent of plasma choles-terol. Circulation. 2002;105(3):290-92.

75. Gupta H, Dai L, Datta G, Garber DW,Grenett H, Li Y, Mishra V, et al. Inhibitionof lipopolysaccharide-induced inflam-matory responses by an apolipoproteinAI mimetic peptide. Circ Res. 2005;97(3):236-43.

76. Kruger AL, Peterson S, Turkseven S,Kaminski PM, Zhang FF, Quan S, WolinMS, Abraham NG. D-4F induces hemeoxygenase-1 and extracellular superox-ide dismutase, decreases endothelialcell sloughing, and improves vascularreactivity in rat model of diabetes. Cir-culation. 2005;111(23):3126-34.

77. Sirtori CR, Calabresi L, Franceschini G,Baldassarre D, Amato M, Johansson J,et al. Cardiovascular status of carriers ofthe apolipoprotein A-I(Milano) mutant:the Limone sul Garda study. Circulation.2001;103(15):1949-54.

78. Franceschini G, Calabresi L, Chiesa G,Parolini C, Sirtori CR, Canavesi M,Bernini F. Increased cholesterol effluxpotential of sera from ApoA-IMilano car-riers and transgenic mice. ArteriosclerThromb Vasc Biol. 1999;19(5):1257-62.

79. Calabresi L, Franceschini G, Sirtori CR,De Palma A, Saresella M, Ferrante P,Taramelli D. Inhibition of VCAM-1 ex-pression in endothelial cells by recon-stituted high density lipoproteins.Biochem Biophys Res Commun.1997;238(1):61-65

80. Nanjee MN, Doran JE, Lerch PG, MillerNE. Acute effects of intravenous infu-sion of ApoA1/phosphatidylcholinediscs on plasma lipoproteins in hu-mans. Arterioscler Thromb Vasc Biol.1999;19(4):979-89.

81. Spieker LE, Sudano I, H rlimann D,Lerch PG, Lang MG, Binggeli C, et al.High-density lipoprotein restores en-dothelial function in hypercholes-terolemic men. Circulation. 2002;105(12): 1399-402.

82. Bisoendial RJ, Hovingh GK, Levels JH,Lerch PG, Andresen I, Hayden MR,Kastelein JJ, Stroes ES. Restoration ofendothelial function by increasing high-density lipoprotein in subjects with iso-lated low high-density lipoprotein.Circulation. 2003;107(23):2944-48.

83. Nicholls SJ, Dusting GJ, Cutri B, Bao S,Drummond GR, Rye KA, Barter PJ.Re-constituted high-density lipoproteins in-hibit the acute pro-oxidant andproinflammatory vascular changes in-duced by a periarterial collar in normo-cholesterolemic rabbits. Circulation.2005;111(12):1543-50.

84. Cockerill GW, Huehns TY, WeerasingheA, Stocker C, Lerch PG, Miller NE,Haskard DO. Elevation of plasma high-density lipoprotein concentration re-

duces interleukin-1-induced expressionof E-selectin in an in vivo model of acuteinflammation. Circulation. 2001;103(1):108-12.

85. Newton RS, Krause BR. HDL therapy forthe acute treatment of atherosclerosis.Atheroscler Suppl. 2002;3(4):31-8.

86. Nissen SE, Tsunoda T, Tuzcu EM,Schoenhagen P, Cooper CJ, Yasin M,et al. Effect of recombinant ApoA-I Mi-lano on coronary atherosclerosis in pa-tients with acute coronary syndromes:a randomized controlled trial. JAMA.2003;290(17):2292-300.

87. Tardif JC, Gr goire J, L'Allier PL, IbrahimR, Lesp rance J, Heinonen TM, et al. Ef-fect of rHDL on Atherosclerosis-Safetyand Efficacy (ERASE) Investigators. Ef-fects of reconstituted high-densitylipoprotein infusions on coronary ather-osclerosis: a randomized controlledtrial. JAMA. 2007;297(15):1675-82.

88. Navab M, Hama S, Hough G, FogelmanAM. Oral synthetic phospholipid(DMPC) raises high-density lipoproteincholesterol levels, improves high-den-sity lipoprotein function, and markedlyreduces atherosclerosis in apolipopro-tein E-null mice. Circulation. 2003;108(14):1735-39.

89. Burgess JW, Neville TA, Rouillard P,Harder Z, Beanlands DS, Sparks DL.Phosphatidylinositol increases HDL-Clevels in humans. J Lipid Res. 2005;46(2): 350-55.

90. Kersten S. Peroxisome proliferator acti-vated receptors and lipoprotein metab-olism. PPAR Res. 2008;132960.

91. Birjmohun RS, Hutten BA, Kastelein JJ,Stroes ES. Efficacy and safety of high-density lipoprotein cholesterol-increas-ing compounds: a meta-analysis ofrandomized controlled trials. J Am CollCardiol. 2005;45(2):185-97.

92. Frick MH, Elo O, Haapa K, HeinonenOP, Heinsalmi P, Helo P, et al. HelsinkiHeart Study: primary-prevention trialwith gemfibrozil in middle-aged menwith dyslipidemia. Safety of treatment,changes in risk factors, and incidenceof coronary heart disease. N Engl JMed. 1987;317(20):1237-45.

93. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, FyeCL, Anderson JW, Elam MB, et al. Gem-fibrozil for the secondary prevention ofcoronary heart disease in men with lowlevels of high-density lipoprotein cho-lesterol. Veterans Affairs High-DensityLipoprotein Cholesterol InterventionTrial Study Group. N Engl J Med.1999;341(6):410-18.

94. Trial of clofibrate in the treatment of is-chaemic heart disease. Five-year studyby a group of physicians of the New-castle upon Tyne region. BMJ. 1971;4(5790):767-75.

95. Ischaemic heart disease: a secondaryprevention trial using clofibrate. Reportby a research committee of the ScottishSociety of Physicians. BMJ. 1971;4:775-84.

96. A co-operative trial in the primary pre-vention of ischaemic heart diseaseusing clofibrate. Report from the Com-mittee of Principal Investigators. BrHeart J. 1978;40(10):1069-118.

97. WHO cooperative trial on primary pre-vention of ischaemic heart disease withclofibrate to lower serum cholesterol:final mortality follow-up. Report of theCommittee of Principal Investigators.Lancet. 1984;2:600-4.

98. Secondary prevention by raising HDLcholesterol and reducing triglycerides inpatients with coronary artery disease: theBezafibrate Infarction Prevention (BIP)study. Circulation. 2000;102(1):21-27.

99. Effect of fenofibrate on progression ofcoronary-artery disease in type 2 dia-betes: the Diabetes Atherosclerosis In-tervention Study, a randomised study.Lancet. 2001;357:905-10.

100. Ericsson CG, Hamsten A, Nilsson J,Grip L, Svane B, de Faire U. Angio-graphic assessment of effects of bezafi-brate on progression of coronary arterydisease in young male postinfarctionpatients. Lancet. 1996;347:849-53.

101. Frick MH, Syv nne M, Nieminen MS,Kauma H, Majahalme S, Virtanen V, etal. Prevention of the angiographic pro-gression of coronary and vein-graft ath-erosclerosis by gemfibrozil after coro-nary bypass surgery in men with low lev-els of HDL cholesterol. Lopid CoronaryAngiography Trial (LOCAT) StudyGroup. Circulation. 1997;96(7): 2137-43.

102. Meade T, Zuhrie R, Cook C, Cooper J.Bezafibrate in men with lower extremityarterial disease: randomised controlledtrial. BMJ. 2002;325:1139.

103. Keech A, Simes RJ, Barter P, Best J,Scott R, Taskinen MR, et al. FIELD studyinvestigators. Effects of long-term fenofi-brate therapy on cardiovascular eventsin 9795 people with type 2 diabetes mel-litus (the FIELD study): randomised con-trolled trial. Lancet. 2005;366:1849-61.

104. Kuwabara K, Murakami K, Todo M, AokiT, Asaki T, Murai M, Yano J.A novel se-lective peroxisome proliferator-activatedreceptor alpha agonist, 2-methyl-c-5-[4-[5-methy l -2- (4-methy lphenyl ) -4-oxazolyl]butyl]-1,3-dioxane-r-2-carboxylic acid (NS-220), potently de-creases plasma triglyceride and glu-cose levels and modifies lipoproteinprofiles in KK-Ay mice. J Pharmacol ExpTher. 2004;309(3):970-7.

105. Mukherjee R, Locke KT, Miao B, MeyersD, Monshizadegan H, Zhang R, et al.Novel peroxisome proliferator-activatedreceptor alpha agonists lower low-den-sity lipoprotein and triglycerides, raisehigh-density lipoprotein, and synergisti-cally increase cholesterol excretion witha liver X receptor agonist. J PharmacolExp Ther. 2008;327(3):716-26.

106. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, Her-man WH, Holman RR, Jones NP, et al.ADOPT Study Group. Glycemic durabil-ity of rosiglitazone, metformin, or gly-buride monotherapy. N Engl J Med.2006;355(23):2427-43.

107. Dormandy JA, Charbonnel B, EcklandDJ, Erdmann E, Massi-Benedetti M,Moules IK, et al. PROactive investiga-tors. Secondary prevention of macro-vascular events in patients with type 2diabetes in the PROactive Study(PROspective pioglitAzone Clinical TrialIn macro Vascular Events): a ran-domised controlled trial. Lancet. 2005;366:1279-89.



26

108. Chiquette E, Ramirez G, Defronzo R. Ameta-analysis comparing the effect ofthiazolidinediones on cardiovascularrisk factors. Arch Intern Med.2004;164(19):2097-104.

109. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglita-zone on the risk of myocardial infarctionand death from cardiovascular causes.N Engl J Med. 2007;356(24):2457-71.

110. Buse JB, Rubin CJ, Frederich R, Vi-raswami-Appanna K, Lin KC, MontoroR, Shockey G, Davidson JA. Muragli-tazar, a dual (alpha/gamma) PPAR acti-vator: a randomized, double-blind,placebo-controlled, 24-week monother-apy trial in adult patients with type 2 di-abetes. Clin Ther. 2005;27(8):1181-95.

111. Skrumsager BK, Nielsen KK, M ller M,Pabst G, Drake PG, Edsberg B. Ra-gaglitazar: the pharmacokinetics, phar-macodynamics, and tolerability of anovel dual PPAR alpha and gamma ag-onist in healthy subjects and patientswith type 2 diabetes. J Clin Pharmacol.2003;43(11):1244-56.

112. Nissen SE, Wolski K, Topol EJ. Effect ofmuraglitazar on death and major ad-verse cardiovascular events in patientswith type 2 diabetes mellitus. JAMA.2005;294(20):2581-86.

113. Oliver WR Jr, Shenk JL, Snaith MR, Rus-sell CS, Plunket KD, Bodkin NL, et al. Aselective peroxisome proliferator-acti-vated receptor delta agonist promotesreverse cholesterol transport. Proc NatlAcad Sci U S A. 2001;98(9):5306-11.

114. Sprecher DL, Massien C, Pearce G,Billin AN, Perlstein I, Willson TM, et al.Triglyceride:high-density lipoproteincholesterol effects in healthy subjectsadministered a peroxisome proliferatoractivated receptor delta agonist. Arte-rioscler Thromb Vasc Biol.2007;27(2):359-65.

115. Carlson LA, Rosenhamer G. Reductionof mortality in the Stockholm IschaemicHeart Disease Secondary PreventionStudy by combined treatment with clofi-brate and nicotinic acid. Acta MedScand. 1988;223(5):405-18.

116. Cashin-Hemphill L, Mack WJ, Pogoda

JM, Sanmarco ME, Azen SP, Blanken-horn DH. Beneficial effects of colestipol-niacin on coronary atherosclerosis. A4-year follow-up. JAMA. 1990;264(23):3013-17.

117. Karpe F, Frayn KN. The nicotinic acid re-ceptor--a new mechanism for an olddrug. Lancet. 2004;363:1892-94.

118. Rubic T, Trottmann M, Lorenz RL. Stim-ulation of CD36 and the key effector ofreverse cholesterol transport ATP-bind-ing cassette A1 in monocytoid cells byniacin. Biochem Pharmacol. 2004;67(3):411-19.

119. Clofibrate and niacin in coronary heartdisease. JAMA. 1975;231(4):360-81.

120. Canner PL, Berge KG, Wenger NK,Stamler J, Friedman L, Prineas RJ,Friedewald W. Fifteen year mortality inCoronary Drug Project patients: long-term benefit with niacin. J Am Coll Car-diol. 1986;8(6):1245-55.

121. Taylor AJ, Sullenberger LE, Lee HJ, LeeJK, Grace KA. Arterial Biology for the In-vestigation of the Treatment Effects ofReducing Cholesterol (ARBITER) 2: adouble-blind, placebo-controlled studyof extended-release niacin on athero-sclerosis progression in secondary pre-vention patients treated with statins.Circulation. 2004;110(23):3512-17.

122. Taylor AJ, Lee HJ, Sullenberger LE. Theeffect of 24 months of combinationstatin and extended-release niacin oncarotid intima-media thickness: AR-BITER 3. Curr Med Res Opin.2006;22(11):2243-50.

123. Jones PH, Davidson MH, Stein EA,Bays HE, McKenney JM, Miller E, CainVA, Blasetto JW; STELLAR StudyGroup. Comparison of the efficacy andsafety of rosuvastatin versus atorvas-tatin, simvastatin, and pravastatinacross doses (STELLAR* Trial). Am JCardiol. 2003;92(2):152-60.

124. Heart Protection Study CollaborativeGroup MRC/BHF Heart ProtectionStudy of cholesterol lowering with sim-vastatin in 20,536 high-risk individuals: arandomised placebo-controlled trial.Lancet. 2002;360:7-22.

125. Ansell BJ. Rationale for combinationtherapy with statin drugs in the treat-ment of dyslipidemia. Curr AtherosclerRep. 2005;7(1):29-33.

126. Van Gaal LF, Rissanen AM, Scheen AJ,Ziegler O, R ssner S; RIO-Europe StudyGroup. Effects of the cannabinoid-1 re-ceptor blocker rimonabant on weight re-duction and cardiovascular risk factorsin overweight patients: 1-year experi-ence from the RIO-Europe study.Lancet. 2005;365:1389-97.

127. Pi-Sunyer FX, Aronne LJ, Heshmati HM,Devin J, Rosenstock J; RIO-North Amer-ica Study Group. Effect of rimonabant,a cannabinoid-1 receptor blocker, onweight and cardiometabolic risk factorsin overweight or obese patients: RIO-North America: a randomized controlledtrial. JAMA. 2006;295(7):761-75.

128. Despr s JP, Golay A, Sj str m L; Rimon-abant in Obesity-Lipids Study Group.Effects of rimonabant on metabolic riskfactors in overweight patients with dys-lipidemia. N Engl J Med. 2005;353(20):2121-34.

129. Scheen AJ, Finer N, Hollander P,Jensen MD, Van Gaal LF; RIO-DiabetesStudy Group. Efficacy and tolerability ofrimonabant in overweight or obese pa-tients with type 2 diabetes: a ran-domised controlled study. Lancet.2006;368:1660-72.

130. Van Gaal L, Pi-Sunyer X, Despr s JP,McCarthy C, Scheen A. Efficacy andsafety of rimonabant for improvement ofmultiple cardiometabolic risk factors inoverweight/obese patients: pooled 1-year data from the Rimonabant in Obe-sity (RIO) program. Diabetes Care.2008;31(Suppl 2):S229-40.

131. Van Gaal LF, Scheen AJ, Rissanen AM,R ssner S, Hanotin C, Ziegler O; RIO-Europe Study Group. Long-term effectof CB1 blockade with rimonabant oncardiometabolic risk factors: two yearresults from the RIO-Europe Study. EurHeart J. 2008;29(14):1761-71.

132. EMEA website: http://www.emea.eu-ropa.eu/


ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ - ΠΡΟΛΗΨΗ

27

Τα Αγγειακά Εγκεφαλικά Επεισό-δια (ΑΕΕ) αποτελούν παγκοσμίωςέναν από τους σημαντικότερουςπαράγοντες νοσηρότητας και θνη-σιμότητας. Πρόκειται για επεί-γοντα ιατρικά περιστατικά μεθνητότητα που υπερβαίνει το 30%.Η ετήσια επίπτωση στην Ελλάδαυπολογίζεται στους 310/100000για τις ηλικίες άνω των 45 ετών. Ηετήσια θνητότητα προσεγγίζει το37%. Ωστόσο, πρέπει να σημει-ωθεί ότι τα ΑΕΕ συνοδεύονται απόμεγάλη νοσηρότητα και μόνιμηαναπηρία και φέρουν σημαντικόοικονομικό και κοινωνικό φορτίο. Περισσότερο από 80% των ΑΕΕείναι ισχαιμικού τύπου και αποτε-λούν μια από τις εκδηλώσεις τηςαθηροσκληρωτικής νόσου. Η πρό-ληψή τους τόσο στην πρωτογενήφροντίδα όσο και δευτερογενώςακολουθεί κατά κανόνα τις αρχέςπρόληψης της καρδιαγγειακήςνόσου αθηρωματικής αιτιολογίας.

1. ΠΡΩΤΟΓΕΝΗΣ ΠΡΟΛΗΨΗ

Στόχος της πρωτογενούς πρόλη-ψης είναι η μείωση του κινδύνουεμφάνισης ΑΕΕ σε ασυμπτωμα-τικά άτομα. Πρωταρχικό μέλημαείναι η τροποποίηση (και σε ευρύ-τερη κλίμακα η μείωση του επιπο-λασμού) των παραγόντων καρδιαγ-γειακού κινδύνου.

1.1. Υπέρταση

Υπάρχει άμεση και ισχυρή συσχέ-τιση μεταξύ των αυξημένων τιμώντης αρτηριακής πίεσης (ΑΠ >120/80 mmHg) και της καρδιαγ-γειακής καθώς και της συνολικήςθνησιμότητας. Αντίθετα, ακόμη καιμικρές μειώσεις της ΑΠ (περίπου2-3 mmHg) μειώνουν σημαντικάτον κίνδυνο θνησιμότητας εξαιτίαςΑΕΕ ή στεφανιαίων συμβαμάτων. Οι στόχοι της ΑΠ καθορίζονται σεεπίτευξη επιπέδων χαμηλότερωναπό 140/90 mmHg, και ακόμη χα-μηλότερα σε ασθενείς με σακχα-

ρώδη διαβήτη, νεφρική ή αγγειακήνόσο. Παρόμοιοι στόχοι προτεί-νονται και για τους ηλικιωμένουςασθενείς με μεμονωμένη συστο-λική υπέρταση.

Στις περισσότερες μελέτεςσύγκρισης διαφορετικών αντιυ-περτασικών παραγόντων δεν ανα-δείχτηκε η υπεροχή κάποιαςσυγκεκριμένης κατηγορίας. Ωστό-σο, αξίζει να σημειωθεί ότι στη με-λέτη LIFE (Losartan InterventionFor Endpoint reduction in hyper-tension), η χορήγηση λοσαρτάνηςπλεονεκτούσε στη μείωση τωνΑΕΕ σε σύγκριση με την ατενο-λόλη σε υπερτασικούς ασθενείςμε υπερτροφία της αριστερής κοι-λίας και στη μελέτη ALLHAT (An-tihypertensive and Lipid-Loweringtreatment to prevent Heart AttackTrial) η θεραπεία με βάση τη χλω-ροθαλιδόνη έναντι της αμλοδιπί-νης και της λισινοπρίλης.

1.2. Σακχαρώδης διαβήτης

Δεν υπάρχουν στοιχεία που νααποδεικνύουν ότι η καλύτερη ρύθ-μιση της γλυχαιμίας μειώνει τονκίνδυνο ΑΕΕ. Σε διαβητικούςασθενείς η ρύθμιση της ΑΠ σε επί-πεδα κάτω των 130/80 mmHg καιη χορήγηση στατινών μειώνει τονκίνδυνο μειζόνων καρδιαγγειακώνσυμβαμάτων, συμπεριλαμβανομέ-νων και των ΑΕΕ.

1.3. Υπερλιπιδαιμία

Σε μια μετα-ανάλυση 26 μελετών(που συμπεριέλαβε 95000 ασθε-νείς) η θεραπεία με στατίνες οδή-γησε σε μείωση του κινδύνου ΑΕΕαπό 3.4% σε 2.7%, που οφειλότανκυρίως στη μείωση των μη θανα-τηφόρων ΑΕΕ από 2.7% σε 2.1%.Η ανασκόπηση αυτή συμπεριέ-λαβε και τη μελέτη Heart Protec-tion Study, η οποία εν μέρει ήτανμελέτη δευτερογενούς πρόληψης.Η μελέτη αυτή κατέδειξε ότι ο κίν-δυνος ανεπιθύμητων ενεργειών

από τους μυς με τις στατίνες είναιεξαιρετικά μικρός (1:10000).

1.4. Κάπνισμα

Μελέτες παρατήρησης έδειξαν ότιτο κάπνισμα αποτελεί ανεξάρτητοπαράγοντα κινδύνου για την εγκα-τάσταση ισχαιμικού ΑΕΕ τόσοστους άνδρες όσο και στις γυναί-κες. Το παθητικό κάπνισμα πιθα-νόν σχετίζεται με αυξημένο κίν-δυνο ΑΕΕ.

Σε μια μετα-ανάλυση διαπιστώ-θηκε ότι οι καπνιστές έχουν διπλά-σιο κίνδυνο ισχαιμικού ΑΕΕ σεσύγκριση με τους μη καπνιστές. Σταάτομα που διακόπτουν το κάπνισμαο κίνδυνος μειώνεται κατά 50%.

Οι πρώτες ενδείξεις από τηναπαγόρευση του καπνίσματοςστους χώρους εργασίας και στουςκοινόχρηστους χώρους γενικότεραείναι ενθαρρυντικές για τη μείωσητων αγγειακών συμβαμάτων.

1.5. Κατανάλωση οινοπνεύματος

Η μεγάλη κατανάλωση οινοπνεύ-ματος (>60 g ημερησίως) αυξάνειτον κίνδυνο τόσο των ισχαιμικώνόσο και των αιμορραγικώνΑΕΕ.Αντίθετα, η ήπια κατανάλωση αλ-κοόλ (<12 g ημερησίως) σχετίζε-ται με μείωση του συνολικούκινδύνου εγκατάστασης ΑΕΕ καιτου κινδύνου εμφάνισης ισχαιμι-κού ΑΕΕ. Τέλος, μέτρια κατανά-λωση αλκοόλ (12–24 g ημερη-σίως) σχετίζεται με σημαντική μεί-ωση (κατά 28%) του κινδύνου εμ-φάνισης ισχαιμικών ΑΕΕ (RR 0.72;95% CI 0.57-0.91).

1.6. Σωματική δραστηριότητακαι άσκηση

Σύμφωνα με τα αποτελέσματαμιας μετα-ανάλυσης, ο κίνδυνοςΑΕΕ είναι μικρότερος στα σωμα-τικά δραστήρια άτομα. Τα άτομαμε μέτριο επίπεδο φυσικής κατά-στασης έχουν μικρότερο κίνδυνο

Πρόληψη Ισχαιμικών ΑγγειακώνΕγκεφαλικών Επεισοδίων

Χαράλαμπος Μηλιώνης1*, Επίκουρος Καθηγητής ΠαθολογίαςΚωνσταντίνος Σπέγγος2, Επίκουρος Καθηγητής Νευρολογίας

Κωνσταντίνος Βέμμος3, Αν. Διευθυντής Ε.Σ.Υ.

1Τομέας Παθολογίας Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων, 2Α Νευρολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών - Αιγινήτειο Νοσοκομείο, Ιατρική Σχολή Αθηνών,

3Μονάδα Οξέων Αγγειακών Εγκεφαλικών Επεισοδίων, Νοσοκομείο Αλεξάνδρα, Θεραπευτική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών



28

σε σύγκριση με τα άτομα που δενασκούνται καθόλου (RR 0.80; 95%CI 0.74-0.86). Η συσχέτιση αυτήαποδίδεται εν μέρει στη μείωσητου σωματικού βάρους, τηςαρτηριακής πίεσης και των τιμώντων λιπιδιών και της γλυκόζηςγλυκόζης. Η σωματική άσκησηκατά τον ελεύθερο χρόνο (2 έως 5ώρες τη βδομάδα) έχει συσχετιστείμε την εμφάνιση ηπιότερων ΑΕΕκαι με καλύτερη βραχυπρόθεσμηέκβαση.

1.7. Διατροφή

1.7.1. Φρούτα, λαχανικά καικατανάλωση ψαριού

Σύμφωνα με μελέτες παρατήρη-σης η αυξημένη κατανάλωσηφρούτων και λαχανικών σχετίζεταιμε μειωμένο κίνδυνο ΑΕΕ. Ο κίν-δυνος ισχαιμικού ΑΕΕ έχει βρεθείότι είναι μικρότερος μεταξύ τωνατόμων που τρώνε ψάρι τουλάχι-στον μια φορά το μήνα (RR 0.69;95% CI 0.48–0.99). Η κατανάλωσηπλουσίων σε ασβέστιο γαλακτοκο-μικών έχει συσχετιστεί στον ιαπω-νικό πληθυσμό με χαμηλότερηθνησιμότητα λόγω ΑΕΕ.

Ωστόσο, σε μια τυχαιοποι-ημένη, ελεγχόμενη μελέτη πουσυμμετείχαν μόνο γυναίκες, δεδιαπιστώθηκε μείωση του αριθμούτων στεφανιαίων συμβαμάτων καιτων ΑΕΕ παρά την κατά 8.2% μεί-ωση της συνολικής πρόσληψης λί-πους και την αύξηση της κατα-νάλωσης λαχανικών, φρούτων καιδημητριακών.

1.7.2. Σωματικό βάρος Ο αυξημένος δείκτης μάζας σώ-ματος (body mass index - BMI≥25) σχετίζεται με υψηλότερο κίν-δυνο ΑΕΕ στους άνδρες και στιςγυναίκες. Η συσχέτιση αυτή απο-δίδεται στη συνύπαρξη αρτηρια-κής υπέρτασης και σακχαρώδουςδιαβήτη. Η παχυσαρκία, όπως εκ-φράζεται από την αυξημένη περι-φέρεια της κοιλιάς, αποτελείπαράγοντα κινδύνου για ΑΕΕστους άντρες, όχι όμως και στιςγυναίκες.

1.7.3. Βιταμίνες Δεν έχει αποδειχθεί όφελος απότην αύξηση της πρόσληψης αντιο-ξειδωτικών βιταμινών στη μείωσητου κινδύνου από ΑΕΕ. Υπάρχουνενδείξεις ότι τα υψηλά επίπεδαομοκυστεΐνης σχετίζονται με αυ-ξημένο κίνδυνο ΑΕΕ. Στις ΗΠΑ καιμετά τον υποχρεωτικό εμπλουτι-σμό των δημητριακών με φυλλικό

οξύ έχει διαπιστωθεί μείωση τηςθνησιμότητας εξαιτίας ΑΕΕ. Σύμ-φωνα με μια μετα-ανάλυση ηπρόσληψη φυλλικού οξέος ωςσυμπλήρωμα στην τροφή μπορείνα μειώσει τον κίνδυνο ΑΕΕ (RR0.82; 95% CI 0.68-1.00).

1.8. Θεραπεία υποκατάστασηςμε οιστρογόνα σε γυναίκεςμετα-εμμηνοπαυσιακής ηλικίας

Στη τη μελέτη HERS II η θεραπείαορμονικής υποκατάσταση σε υγι-είς γυναίκες συσχετίστηκε με αυ-ξημένο κίνδυνο εμφάνισης ισχαι-μικού ΑΕΕ. Μια συστηματική ανα-σκόπηση της Cochrane έδειξε ότιη θεραπεία ορμονικής υποκατά-στασης σχετίζεται με αυξημένοκίνδυνο ΑΕΕ (RR 1.44; 95% CI1.10-1.89). Επιπρόσθετα, μια επι-μέρους ανάλυση των στοιχείωντης τυχαιοποιημένης μελέτης Wo-men's Health Initiative υποδεικνύειότι ο κίνδυνος ΑΕΕ μεταξύ τωνγυναικών που λαμβάνουν ορμονικήθεραπεία υποκατάστασης είναι αυ-ξημένος όταν γίνεται παρατεταμένηχρήση ορμονών (> 5 χρόνια; RR1.32; 95% CI 1.12-1.56).

1.9. Αντιαιμοπεταλιακή αγωγή

1.9.1. Άτομα χαμηλού κινδύνου

Προς το παρόν δεν υπάρχουνεπαρκή δεδομένα σχετικά με τηχορήγηση αντιαιμοπεταλιακών σεπληθυσμούς χαμηλού κινδύνου.

Έξι μεγάλης κλίμακας τυχαι-οποιημένες μελέτες διερεύνησαντα οφέλη από τη χορήγηση ασπι-ρίνης στα πλαίσια της πρωτογε-νούς πρόληψης καρδιαγγειακώνσυμβαμάτων σε άνδρες και γυναί-κες (47293 υπό ασπιρίνη, 45580στην ομάδα ελέγχου) μέσης ηλι-κίας 64.4 ετών. Η ασπιρίνη βρέ-θηκε ότι μειώνει τα στεφανιαία καιγενικά τα καρδιαγγειακά συμβά-ματα, την καρδιαγγειακή θνησιμό-τητα και τη συνολική θνησιμότητα,όχι όμως και τα ΑΕΕ. Μεταξύ τωνγυναικών παρατηρήθηκε μείωσησυνολικά των ΑΕΕ (OR 0.83; 95%CI 0.70-0.97) και ειδικότερα τωνισχαιμικών ΑΕΕ (OR 0.76; 95% CI0.63-0.93).

Σε μια άλλη μελέτη με τη συμ-μετοχή 39876 υγιών γυναικών ηλι-κίας άνω των 45 ετών, η ασπιρίνηελάττωσε το δεκαετή κίνδυνο ΑΕΕστο σύνολό τους κατά 17% καικατά 24% τον κίνδυνο των ισχαιμι-κών ΑΕΕ (RR 0.76; 95% CI 0.63-0.93), ενώ προκάλεσε στατιστικάμη σημαντική αύξηση των αιμορ-ραγικών ΑΕΕ.

1.9.2. Άτομα με πολλαπλούς πα-ράγοντες κινδύνουΜια συστηματική ανάλυση τυχαι-οποιημένων μελετών που συνέκρι-ναν μεταξύ αντιαιμοπεταλιακώνφαρμάκων και placebo σε ασθε-νείς με αυξημένη αρτηριακή πίεσηχωρίς προηγούμενο ιστορικό καρ-διαγγειακής νόσου έδειξε ότι ηασπιρίνη δεν ελάττωσε τα ΑΕΕ ήτο σύνολο των καρδιαγγειακώνσυμβαμάτων.

Στη μελέτη CHARISMA (Clopi-dogrel for High AtherothromboticRisk and Ischemic Stabilization,Management, and Avoidance), οσυνδυασμός ασπιρίνης και κλοπι-δογρέλης ήταν λιγότερο αποτελε-σματικός από τη μονοθεραπεία μεασπιρίνη στην υποομάδα τωνασθενών με πολλαπλούς αγγει-ακούς παράγοντες χωρίς ιστορικόισχαιμικού επεισοδίου.

1.9.3. Αθηρωματική νόσος μεγά-λων αγγείων Οι ασθενείς με αθηρωματική νόσοτων μεγάλων αγγείων έχουν αυξη-μένο κίνδυνο εμφράγματος τουμυοκαρδίου, ΑΕΕ ή θανάτου καρ-διαγγειακής αιτιολογίας. Έχειβρεθεί ότι η χορήγηση ασπιρίνηςμειώνει τον κίνδυνο εμφράγματοςτου μυοκαρδίου σε ασθενείς μεασυμπτωματική στένωση της κα-ρωτίδας και περιορίζει τον κίνδυνοΑΕΕ μετά από ενδαρτηρεκτομή.

1.10. Κολπική μαρμαρυγή

Η κολπική μαρμαρυγή αποτελείισχυρό, ανεξάρτητο παράγοντακινδύνου εμφάνισης ΑΕΕ. Μιαμετα-ανάλυση τυχαιοποιημένωνμελετών με διάρκεια παρακολού-θησης τουλάχιστον τρεις μήνεςέδειξε ότι η χορήγηση αντιαιμοπε-ταλιακών ελάττωσε τα ΑΕΕ (RR0.78; 95% CI 0.65-0.94) σε ασθε-νείς με κολπική μαρμαρυγή. Η επί-τευξη στόχων INR 2.0-3.0 με τηχορήγης βαρφαρίνης ήταν πιοαποτελεσματική σε σύγκριση μετην ασπιρίνη στην ελάττωση τουκινδύνου ΑΕΕ (RR 0.36; 95% CI0.26-0.51).

Καθώς ο κίνδυνος ΑΕΕ μεταξύτων ασθενών με κολπική μαρμα-ρυγή ποικίλει σημαντικά, θα πρέ-πει να γίνει διαβάθμιση τουκινδύνου προκειμένου να αποφα-σιστεί η χορήγηση θεραπείας μεαντιαιμοπεταλιακά ή αντιπηκτικά.Η αντιπηκτική αγωγή είναι πιοαποτελεσματική σε ασθενείς μεκολπική μαρμαρυγή και έναν ή πε-ρισσότερους επιπλέον παράγον-



29

τες κινδύνου, όπως ιστορικό εμ-βολής, ηλικία άνω των 75 ετών,υψηλή αρτηριακή πίεση και δυσ-λειτουργία της αριστερής κοιλίας.

Ασθενείς που φέρουν προσθε-τική βαλβίδα, με ή χωρίς κολπικήμαρμαρυγή, πρέπει επί μακρόν ναλαμβάνουν αντιπηκτική αγωγήαπό του στόματος με στόχο τιμέςINR που εξαρτώνται από το τύποτης βαλβίδας (για τις βιολογικέςβαλβίδες: INR 2.0–3.0, ενώ για τιςμηχανικές βαλβίδες: INR 3.0-4.0.

1.11. Χειρουργική των καρωτί-δων και αγγειοπλαστική

Σύμφωνα με τις ισχύουσες οδη-γίες δε συνιστάται καρωτιδική εν-δαρτηρεκτομή σε ασθενείς μεασυμπτωματική, σημαντικού βαθ-μού στένωση (NASCET 60-99%)της καρωτίδας, παρά μόνο σεασθενείς υψηλού κινδύνου γιαΑΕΕ. Μελέτες για τη χειρουργικήαντιμετώπιση της ασυμπτωματι-κής στένωσης της καρωτίδας έδει-ξαν ότι αν και η χειρουργικήθεραπεία μειώνει τον κίνδυνο σύ-στοιχου (RR 0.47-0.54) και κάθεΑΕΕ, το απόλυτο όφελος είναιμικρό (περίπου 1% ετησίως). Οκίνδυνος θανάτου ή ΑΕΕ κατά τηνπεριεγχειρητική περίοδο φτάνειόμως το 3%. Η φαρμακευτική θε-ραπεία αποτελεί την καλύτερηλύση για την πλειονότητα τωνασυμπτωματικών ασθενών με στέ-νωση της καρωτίδας. Μόνο κέν-τρα με ποσοστά περιεγχειρητικώνεπιπλοκών κάτω του 3% θα πρέπεινα προβαίνουν στη χειρουργικήαντιμετώπιση ασυμπτωματικών α-σθενών.

Ασθενείς υψηλού κινδύνου γιαΑΕΕ (άνδρες με στένωση >80%και προσδόκιμο επιβίωσης μικρό-τερο της πενταετίας) μπορεί ναέχουν όφελος από τη χειρουργικήαντιμετώπιση σε κατάλληλο αγγει-οχειρουργικό κέντρο.

Δε συνιστάται η αγγειοπλα-στική της καρωτίδας με ή χωρίςτοποθέτηση stent σε ασθενείς μεασυμπτωματική στένωση της κα-ρωτίδας.

Τέλος, συνιστάται η χορήγησηασπιρίνης στους ασθενείς πριν καιμετά τη χειρουργική επέμβαση.

2. ΔΕΥΤΕΡΟΓΕΝΗΣΠΡΟΛΗΨΗ

Οι ασθενείς που υπέστησαν έναΑΕΕ ή ένα παροδικό ισχαιμικό ΑΕΕέχουν αυξημένο κίνδυνο να εμφα-νίσουν ένα νέο τέτοιο επεισόδιο.

Υπολογίζεται ότι στις ΗΠΑ, απότους 700000 ασθενείς που υφί-στανται ΑΕΕ κάθε χρόνο περίπου200000 θα εμφανίσουν ένα δεύ-τερο ΑΕΕ. Κατά συνέπεια, έχει ιδι-αίτερη σημασία η εφαρμογή μέ-τρων για την αποτροπή των δευ-τερογενών υποτροπών.

2.1. Έλεγχος της Υπέρτασης

Μια μετα-ανάλυση επτά τυχαι-οποιημένων μελετών έδειξε ότι ηαντιυπερτασική θεραπεία ελαττώ-νει τον κίνδυνο καινούργιου ΑΕΕσε ασθενείς που υπέστησαν ΑΕΕή ΠΙΕ κατά 34%. Στη μετα-ανά-λυση αυτή συμπεριλήφθηκαν οιμελέτες PATS (χορήγηση ινδαπα-μίδης), HOPE (χορήγηση ραμιπρί-λης) και PROGRESS (χορήγησηπερινδοπρίλη με ή χωρίς τη συγ-χορήγηση ινδαπαμίδης). Η μείωσητου κινδύνου νέου ΑΕΕ ήταν ανε-ξάρτητη από τις τιμές της αρτη-ριακής πίεσης και του τύπου τουΑΕΕ. Επομένως, η αρτηριακήπίεση πρέπει να ελαττώνεται καινα παρακολουθείται τακτικά μετάαπό ΑΕΕ και ΠΙΕ.

Οι επιθυμητές τιμές αρτηρια-κής πίεσης και ο βαθμός ελάττω-σης της δεν έχουν καθοριστεί μεακρίβεια. Η αγωγή πρέπει να εξα-τομικεύεται.

Οφείλουμε να τονίσουμε η αρ-τηριακή πίεση δεν πρέπει να μει-ώνεται απότομα στους ασθενείςμε ΑΕΕ αιμοδυναμικής αιτιολογίαςκαθώς και στους ασθενείς με αμ-φοτερόπλευρη στένωση των κα-ρωτίδων.

2.2. Σακχαρώδης διαβήτης

Η μελέτη PROactive ((PROspectivepioglitAzone Clinical Trial In macro-Vascular Events) ήταν μια προ-οπτική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιη-μένη μελέτη στην οποία συμμετεί-χαν 5238 ασθενείς με διαβήτητύπου 2 και ιστορικό αθηρωματικήςνόσου που πήραν αγωγή με πιογλι-ταζόνη ή εικονικό φάρμακο. Με-ταξύ των ασθενών με ιστορικό ΑΕΕ(486 ασθενείς σε κάθε ομάδα), ηπιογλιταζόνη οδήγησε σε οριακάκαλύτερα αποτελέσματα σε ό,τιαφορά το θάνατο και τα μείζονα αγ-γειακά συμβάματα (HR 0.78; 95%CI 0.60-1.02; P=0.067). Περαιτέρωανάλυση των ευρημάτων της μελέ-της έδειξε ότι η θεραπεία με πιο-γλιταζόνη μείωσε σημαντικά ταθανατηφόρα και τα μη θανατηφόραΑΕΕ (HR 0.53; 95% CI 0.34-0.85;P=0.0085).

2.3. Υπερλιπιδαιμία

Σύμφωνα με τη μελέτη Heart Pro-tection Study, η χορήγηση σιμβα-στατίνης 40 mg την ημέρα μείωσετον κίνδυνο αγγειακών συμβαμά-των σε ασθενείς με προηγούμενοΑΕΕ και τον κίνδυνο εμφάνισηςΑΕΕ σε ασθενείς με άλλη αγγει-ακή νόσο κατά 24%. Η μελέτηSPARCL (Stroke Prevention by Ag-gressive Reduction in CholesterolLevels) έδειξε ότι η επιθετική υπο-λιπιδαιμική θεραπεία με ατορβα-στατίνη 80 mg την ημέρα μείωσετον κίνδυνο νέου ΑΕΕ κατά 16%. Και στις δύο μελέτες δεν υπήρχεσχεδιασμός όσον αφορά την εκτί-μηση της αποτελεσματικότηταςτου φαρμάκου ανάλογα με τοντύπο του ΑΕΕ, ενώ στη μελέτηSPARCL δεν συμπεριλήφθηκανασθενείς με καρδιοεμβολικής αι-τιολογίας ΑΕΕ. Ο κίνδυνος αιμορ-ραγικού ΑΕΕ ήταν ελαφρά και στιςδύο μελέτες.

Υπάρχουν ενδείξεις ότι η δια-κοπή της θεραπείας με στατίνηστην οξεία φάση του ΑΕΕ συσχε-τίζεται με μεγαλύτερο κίνδυνο θα-νάτου ή αναπηρίας.

2.4. Αλλαγή του τρόπου ζωής

Δεν υπάρχουν δεδομένα για τηδευτερογενή πρόληψη των ΑΕΕπου να αφορούν τη διακοπή τουκαπνίσματος. Ωστόσο, τα οφέληαπό τη μείωση του καρδιαγγει-ακού κινδύνου με τη διακοπήαυτής της συνήθειας επιβάλλουντη διακοπή του καπνίσματοςστους ασθενείς με ΑΕΕ.

Παρόμοια, ενώ δεν υπάρχουνδεδομένα σχετικά με την επί-δραση της μείωσης του σωματι-κού βάρους στη δευτερογενήπρόληψη, αναμένεται σημαντικόόφελος από την ευεργετική επί-δραση του ελέγχου του βάρουςστη ρύθμιση των παραγόντων κιν-δύνου (αρτηριακή πίεση, λιπίδια,γλυκόζη ορού).

2.5. Διαταραχές της αναπνοήςκατά τη διάρκεια του ύπνου

Οι διαταραχές της αναπνοής στονύπνο αποτελούν τόσο μόνο παρά-γοντα κινδύνου όσο και συνέπειατου ΑΕΕ και συσχετίζονται με δυ-σμενέστερη μακροπρόθεσμη έκ-βαση και αυξημένη θνησιμότητα.

Περισσότεροι από το 50% τωνασθενών με ΑΕΕ εμφανίζουν δια-ταραχές της αναπνοής κατά τηδιάρκεια του ύπνου, ιδιαίτερα τουτύπου της αποφρακτικής υπνικήςάπνοιας. Η κατάσταση αυτή μπο-



30

ρεί να βελτιωθεί αυτόματα στη συ-νέχεια, ενδέχεται όμως να χρει-αστεί αντιμετώπιση. Η συνεχήςχορήγηση οξυγόνου με μάσκα θε-τικής πίεσης (CPAP) αποτελεί τηθεραπεία εκλογής στην αποφρα-κτική υπνική άπνοια. Η χορήγησηοξυγόνου κι άλλοι τύποι αερισμούμπορεί να είναι αποτελεσματικοίκαι σε άλλες μορφές διαταραχώντης αναπνοής κατά τη διάρκειατου ύπνου (π.χ. κεντρικής αιτιολο-γίας).

2.6. Θεραπεία υποκατάστασηςμε οιστρογόνα σε γυναίκες στηνεμμηνόπαυση Η θεραπεία ορμονικής υποκατά-στασης δεν προφυλάσσει από τονκίνδυνο αγγειακών συμβαμάτωνκαι ενδεχομένως αυξάνει τη βαρύ-τητα των ΑΕΕ.

2.7. Αντιθρομβωτική θεραπεία

2.7.1. Θεραπείαμε Αντιαιμοπεταλιακά

Είναι γνωστό ότι η θεραπεία με αν-τιαιμοπεταλιακά σε ασθενείς μεπροηγούμενο ΑΕΕ ή παροδικόισχαιμικό ΑΕΕ μειώνει σημαντικάτα αγγειακά συμβάματα (μη θανα-τηφόρα εμφράγματα του μυοκαρ-δίου, μη θανατηφόρα ΑΕΕ, αγ-γειακή θνητότητα).

2.7.1.1. Ασπιρίνη Ανεξάρτητα της χορηγούμενηςδόσης (50 έως 1300 mg ημερη-σίως) η ασπιρίνη μειώνει τις υπο-τροπές. Υπάρχουν ενδείξεις ότι ηχορήγηση ασπιρίνης σε ασθενείςμε συμπτωματική στένωση ενδο-κράνιας αρτηρίας είναι εξίσουαποτελεσματική και πιο ασφαλήςαπό την χορήγηση αντιπηκτικώναπό του στόματος. 2.7.1.2. Διπυριδαμόλη Η διπυριδαμόλη είναι εξίσου απο-τελεσματική με την ασπιρίνη. 2.7.1.3. ΤριφλουζάληΗ τριφλουζάλη έχει παραπλήσιααποτελεσματικότητα με την ασπι-ρίνη και λιγότερες παρενέργειες. 2.7.1.4. Κλοπιδογρέλη Στη μελέτη CAPRIE (clopidogrelversus aspirin in patients at risk ofischaemic events) βρέθηκε ότι ηκλοπιδογρέλη είναι ελαφρώς πιοαποτελεσματική από την ασπιρίνησε ό,τι αφορά την πρόληψη αγγει-ακών συμβαμάτων (RR 0.91; 95%CI 0.84-0.97). Πιθανόν να είναι πιοαποτελεσματική σε ασθενείς υψη-λού κινδύνου (π.χ. ασθενείς μειστορικό παλαιού ΑΕΕ, περιφερικήαποφρακτική αρτηριοπάθεια, συμ-

πτωματική στεφανιαία νόσο ή σακ-χαρώδη διαβήτη).

2.7.1.5. Συνδυασμοί αντιαιμοπε-ταλιακών

Διπυριδαμόλη και Ασπιρίνη

Ο συνδυασμός ασπιρίνης (38-300mg ημερησίως) και διπυριδαμόλης(200 mg βραδείας αποδέσμευσηςδις ημερησίως) έχει βρεθεί ότιμπορεί να μειώσει τον κίνδυνο αγ-γειακού θανάτου, ΑΕΕ ή εμφράγ-ματος του μυοκαρδίου περισσό-τερο από τη μονοθεραπεία μεασπιρίνη (RR 0.82; 95% CI 0.74-0.91). Η λήψη διπυριδαμόλης μπο-ρεί να προκαλέσει κεφαλαλγίαπου όμως μπορεί να αποφευχθείμε τη βαθμιαία αύξηση της χορη-γούμενης δόσης.

Κλοπιδογρέλη και Ασπιρίνη

Σε σύγκριση με τη μονοθεραπείαμε κλοπιδογρέλη, στη μελέτηMATCH, ο συνδυασμός ασπιρίνηςκαι κλοπιδογρέλης δεν ελαττώνειτον κίνδυνο ισχαιμικού ΑΕΕ, εμ-φράγματος του μυοκαρδίου, αγ-γειακής αιτιολογίας θανάτου, ήεπανεισαγωγής στο νοσοκομείο.Ο συνδυασμός αυτός σχετίζεταιμε αυξημένο κίνδυνο μείζονος αι-μορραγίας. Σύμφωνα και με τααποτελέσματα της μελέτης CHA-RISMA ο συνδυασμός ασπιρίνης -κλοπιδογρέλης δεν μειώνει τονκίνδυνο εμφράγματος του μυο-καρδίου, ΑΕΕ, ή καρδιαγγειακήςαιτιολογίας θανάτου σε σύγκρισημε τη μονοθεραπεία με ασπιρίνη.Αποδεδειγμένα ο συνδυασμόςασπιρίνης-κλοπιδογρέλης ελαττώ-νει τον κίνδυνο νέων αγγειακώνσυμβαμάτων σε ασθενείς με οξύστεφανιαίο σύνδρομο ή τοποθέ-τηση στεφανιαίου stent εντός τουπροηγούμενου 12μηνου.

Τέλος στην πρόσφατα δημοσι-ευμένη μελέτη ProFESS (Preven-tion Regimen for EffectivelyAvoiding Second Strokes ) η χορή-γηση κλοπιδογρέλης 75 mg μιαφορά την ημέρα δεν υπερτερούσετου συνδυασμού διπυριδαμόλης200 mg και ασπιρίνης 25 mg δύοφορές την ημέρα στην πρόληψηνέου ΑΕΕ.

2.7.2. Αντιπηκτικά από του στό-ματος

Η χορήγηση αντιπηκτικών από τουστόματος σε ασθενείς με μη-καρ-διοεμβολικό ισχαιμικό ΑΕΕ δενυπερέχει έναντι της ασπιρίνης,ενώ μπορεί να έχει ως αποτέλε-σμα τη εμφάνιση περισσότερων

αιμορραγικών επιπλοκών. Η απότου στόματος χορήγηση αντιπη-κτικών (INR 2.0–3.0) μειώνει τονκίνδυνο υποτροπής σε ασθενείςμε μόνιμη, χρόνια ή παροξυσμικήκολπική μαρμαρυγή και σε ασθε-νείς με άλλες καρδιογενείς πηγέςεμβόλων. Η χορήγηση αντιπηκτι-κών συνιστάται να γίνεται επί μα-κρόν ή για διάστημα τουλάχιστον3 μηνών από την εγκατάστασηκαρδιοεμβολικού ΑΕΕ συνεπείαεμφράγματος του μυοκαρδίου.

Αντικρουόμενες είναι οι απόψειςσχετικά με την πλέον κατάλληληστιγμή για την έναρξη χορήγησηςαντιπηκτικών. Η έναρξη θα μπο-ρούσε να γίνει άμεσα μετά από ΠΙΕή ήπιας βαρύτητας ΑΕΕ. Αντίθετα,σε ασθενείς με βαρύ ΑΕΕ και απει-κονισμένο εκτεταμένο έμφρακτοσυνιστάται αναμονή μερικών εβδο-μάδων. Η σχετική αυτή απόφασηπρέπει να εξατομικεύεται.

2.7.3. Υποτροπιάζοντααγγειακά συμβάματα υπόαντιαιμοπεταλιακή αγωγή

Η ενδεικνυόμενη θεραπεία ασθε-νών που παρουσιάζουν νέα αγγει-ακά συμβάματα ενώ βρίσκονταιυπό αντιαιμοπεταλιακή αγωγή δενέχει αποσαφηνιστεί. Στις περιπτώ-σεις αυτές επιβάλλεται η επανε-κτίμηση της παθοφυσιολογίας καιη αυστηρή ρύθμιση των παραγόν-των κινδύνου.

2.8. Χειρουργική καιΑγγειοπλαστική

Σύμφωνα με τις ισχύουσες κατευ-θυντήριες οδηγίες:- Η καρωτιδική ενδαρτηρεκτομή

συνιστάται σε ασθενείς με στέ-νωση 70–99%. Οι ενδαρτηρεκτο-μές πρέπει να εκτελούνται μόνοσε κέντρα με ποσοστά περιεγχει-ρητικών επιπλοκών (ΑΕΕ, θάνα-τος) μικρότερα του 6%.

- Μετά την εγκατάσταση ΑΕΕ, συ-νιστάται το ταχύτερο δυνατό –ιδανικά μέσα στις πρώτες δύοεβδομάδες – η διενέργεια καρω-τιδικής ενδαρτηρεκτομής.

- Η καρωτιδική ενδαρτηρεκτομήμπορεί να έχει ένδειξη και σεσυγκεκριμένες περιπτώσεις ασθε-νών με στένωση 50–69%.

- Δε συνιστάται η καρωτιδική εν-δαρτηρεκτομή σε ασθενείς μεστένωση μικρότερη του 50%.

- Η χορήγηση αντιαιμοπεταλιακήςαγωγής είναι απαραίτητη πρινκαι μετά τη χειρουργική επέμ-βαση.



31

- Η ενδοαγγειακή αγγειοπλαστικήτης καρωτίδας με ή χωρίς τοπο-θέτηση stent συνιστάται σε επι-

λεγμένους ασθενείς. Οι ασθενείςθα πρέπει να λαμβάνουν αμέσωςμετά την τοποθέτηση του stent

και για διάστημα τουλάχιστον 1μήνα συνδυασμό ασπιρίνης καικλοπιδογρέλης.

Επιλεγμένες Βιβλιογραφικές Παραπομπές

1. Adams HP, Jr., del Zoppo G, Alberts MJ,Bhatt DL, Brass L, Furlan A, Grubb RL, Hi-gashida RT, Jauch EC, Kidwell C, LydenPD, Morgenstern LB, Qureshi AI, Rosen-wasser RH, Scott PA, Wijdicks EF: Guide-lines for the early management of adultswith ischemic stroke: a guideline from theAmerican Heart Associa- tion/AmericanStroke Association Stroke Council, Clini-cal Cardiology Council, CardiovascularRadiology and Intervention Council, andthe Atherosclerotic Peripheral VascularDisease and Quality of Care Outcomes inResearch Interdisciplinary WorkingGroups: the American Academy of Neu-rology affirms the value of this guidelineas an educational tool for neurologists.Stroke 2007;38:1655-1711.

2. European Stroke Organisation (ESO) Ex-ecutive Committee; ESO Writing Com-mittee. Guidelines for management ofischaemic stroke and transient is-chaemic attack 2008. Cerebrovasc Dis2008;25:457-507.

3. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, PetoR, Collins R: Age-specific relevance ofusual blood pressure to vascular mortal-ity: a meta-analysis of individual data forone million adults in 61 prospective stud-ies. Lancet 2002;360:1903-1913.

4. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A,Cifkova R, Fagard R, Germano G, GrassiG, Heagerty AM, Kjeldsen SE, Laurent S,Narkiewicz K, Ruilope L, Rynkiewicz A,Schmieder RE, Struijker Boudier HA,Zanchetti A, Vahanian A, Camm J, DeCaterina R, Dean V, Dickstein K, Filip-patos G, Funck-Brentano C, HellemansI, Kristensen SD, McGregor K, SechtemU, Silber S, Tendera M, Widimsky P,Zamorano JL, Erdine S, Kiowski W,Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, LindholmLH, Manolis A, Nilsson PM, Redon J,Struijker-Boudier HA, Viigimaa M,Adamopoulos S, Bertomeu V, ClementD, Farsang C, Gaita D, Lip G, Mallion JM,Manolis AJ, O'Brien E, Ponikowski P,Ruschitzka F, Tamargo J, van Zwieten P,Waeber B, Williams B, The task force forthe management of arterial hypertensionof the European Society of H, The taskforce for the management of arterial hy-pertension of the European Society of C:2007 Guidelines for the management ofarterial hypertension: The Task Force forthe Management of Arterial Hypertensionof the European Society of Hypertension(ESH) and of the European Society ofCardiology (ESC). Eur Heart J 2007;28:1462-1536.

5. Kizer JR, Dahlof B, Kjeldsen SE, Julius S,Beevers G, de Faire U, Fyhrquist F, IbsenH, Kristianson K, Lederballe-Pedersen O,Lindholm LH, Nieminen MS, Omvik P,Oparil S, Wedel H, Wachtell K, EdelmanJM, Snapinn SM, Harris KE, DevereuxRB: Stroke reduction in hypertensiveadults with cardiac hypertrophy random-ized to losartan versus atenolol: theLosartan Intervention For Endpoint re-duction in hypertension study. Hyper-tension 2005;45:46-52.

6. ALLHAT investigators: Major outcomesin moderately hypercholesterolemic, hy-

pertensive patients randomized topravastatin vs usual care: The Antihyper-tensive and Lipid-Lowering Treatment toPrevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT).JAMA 2002;288:2998-3007.

7. Turner RC, Cull CA, Frighi V, Holman RR:Glycemic control with diet, sulfonylurea,metformin, or insulin in patients with type2 diabetes mellitus: progressive require-ment for multiple therapies (UKPDS 49).UK Prospective Diabetes Study (UKPDS)Group. JAMA 1999;281:2005-2012.

8. Colhoun HM, Betteridge DJ, DurringtonPN, Hitman GA, Neil HA, Livingstone SJ,Thomason MJ, Mackness MI, Charlton-Menys V, Fuller JH: Primary preventionof cardiovascular disease with atorvas-tatin in type 2 diabetes in the Collabora-tive Atorvastatin Diabetes Study(CARDS): multicentre randomisedplacebo-controlled trial. Lancet2004;364:685-696.

9. Sever PS, Poulter NR, Dahlof B, WedelH, Collins R, Beevers G, Caulfield M,Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT,Mehlsen J, Nieminen M, O'Brien E, Os-tergren J: Reduction in cardiovascularevents with atorvastatin in 2,532 patientswith type 2 diabetes: Anglo-Scandina-vian Cardiac Outcomes Trial--lipid-lowering arm (ASCOT-LLA). DiabetesCare 2005;28:1151-1157.

10. Amarenco P, Labreuche J, Lavallee P,Touboul PJ: Statins in stroke preventionand carotid atherosclerosis: systematicreview and up-to-date meta-analysis.Stroke 2004;35:2902-2909.

11. Heart Protection Study CollaborativeGroup: MRC/BHF Heart Protection Studyof cholesterol lowering with simvastatinin 20,536 high-risk individuals: a ran-domised placebo-controlled trial. Lancet2002;360:7-22.

12. Iso H, Date C, Yamamoto A, ToyoshimaH, Watanabe Y, Kikuchi S, Koizumi A,Wada Y, Kondo T, Inaba Y, TamakoshiA: Smoking cessation and mortality fromcardiovascular disease among Japanesemen and women: the JACC Study. Am JEpidemiol 2005;161:170-179.

13. Qureshi AI, Suri MF, Kirmani JF, DivaniAA: Cigarette smoking among spouses:another risk factor for stroke in women.Stroke 2005;36:e74-76.

14. Mukamal KJ, Ascherio A, Mittleman MA,Conigrave KM, Camargo CA, Jr.,Kawachi I, Stampfer MJ, Willett WC,Rimm EB: Alcohol and risk for ischemicstroke in men: The role of drinking pat-terns and usual beverage. Ann InternMed 2005;142:11-19.

15. Lee C, Folsom A, Blair S: Physical activ-ity and stroke risk: A meta-analysis.Stroke 2003;34:2475-2481.

16. Joshipura KJ, Ascherio A, Manson JE,Stampfer MJ, Rimm EB, Speizer FE,Hennekens CH, Spiegelman D, WillettWC: Fruit and vegetable intake in relationto risk of ischemic stroke. JAMA1999;282:1233-1239.

17. Hu G, Tuomilehto J, Silventoinen K, SartiC, Mannisto S, Jousilahti P: Body massindex, waist circumference, and waist-hip

ratio on the risk of total and type-specificstroke. Arch Intern Med 2007;167:1420-1427.

18. Wang X, Qin X, Demirtas H, Li J, Mao G,Huo Y, Sun N, Liu L, Xu X: Efficacy offolic acid supplementation in stroke pre-vention: a meta-analysis. Lancet2007;369:1876-1882.

19. Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE,Wu L, Barad D, Barnabei VM, Ko M,LaCroix AZ, Margolis KL, Stefanick ML:Postmenopausal hormone therapy andrisk of cardiovascular disease by ageand years since menopause. JAMA2007;297:1465-1477.

20. Bartolucci AA, Howard G: Meta-analysisof data from the six primary preventiontrials of cardiovascular events using as-pirin. Am J Cardiol 2006;98:746-750.

21. Ridker PM, Cook NR, Lee IM, Gordon D,Gaziano JM, Manson JE, HennekensCH, Buring JE: A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention ofcardiovascular disease in women. NEngl J Med 2005;352:1293-1304.

22. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, Berger PB,Black HR, Boden WE, Cacoub P, CohenEA, Creager MA, Easton JD, Flather MD,Haffner SM, Hamm CW, Hankey GJ,Johnston SC, Mak KH, Mas JL, Montale-scot G, Pearson TA, Steg PG, SteinhublSR, Weber MA, Brennan DM, Fabry-Rib-audo L, Booth J, Topol EJ: Clopidogreland aspirin versus aspirin alone for theprevention of atherothrombotic events. NEngl J Med 2006;354:1706-1717.

23. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI: Meta-analysis: Antithrombotic therapy to pre-vent stroke in patients who havenonvalvular atrial fibrillation. Ann InternMed 2007;146:857-867.

24. Chambers BR, Donnan GA: Carotid en-darterectomy for asymptomatic carotidstenosis. Cochrane Database Syst Rev2005:CD001923.

25. Rashid P, Leonardi-Bee J, Bath P: Bloodpressure reduction and secondary pre-vention of stroke and other vascularevents: a systematic review. Stroke2003;34:2741-2748.

26. Wilcox R, Bousser MG, Betteridge DJ,Schernthaner G, Pirags V, Kupfer S, Dor-mandy J: Effects of pioglitazone in pa-tients with type 2 diabetes with or withoutprevious stroke: results from PROactive(PROspective pioglitAzone Clinical TrialIn macroVascular Events 04). Stroke2007;38:865-873.

27. Amarenco P, Bogousslavsky J, CallahanA, Goldstein L, Hennerici M, Rudolph A,Sillesen H, Simunovic L, Szarek M,Welch K, Zivin J: High-dose atorvastatinafter stroke or transient ischemic attack.N Engl J Med 2006;355:549-559.

28. Blanco M, Nombela F, Castellanos M,Rodriguez-Yanez M, Garcia-Gil M, LeiraR, Lizasoain I, Serena J, Vivancos J,Moro MA, Davalos A, Castillo J: Statintreatment withdrawal in ischemic stroke:a controlled randomized study. Neurol-ogy 2007;69:904-910.


1: Hiro T, Kimura T, Morimoto T, Miyauchi K, Nak-agawa Y, Yamagishi M, Ozaki Y, Kimura K,Saito S, Yamaguchi T, Daida H, Matsuzaki M;JAPAN-ACS Investigators. Effect of intensivestatin therapy on regression of coronary ather-osclerosis in patients with acute coronary syn-drome: a multicenter randomized trial evaluated by volumetric intravascular ultrasoundusing pitavastatin versus atorvastatin (JAPAN-ACS [Japan assessment of pitavastatin andatorvastatin in acute coronary syndrome]study). J Am Coll Cardiol. 2009;54(4):293-302.

2: Milionis HJ, Giannopoulos S, Kosmidou M,Panoulas V, Manios E, Kyritsis AP, Elisaf MS,Vemmos K. Statin therapy after first stroke re-duces 10-year stroke recurrence and improvessurvival. Neurology. 2009 May 26;72(21):1816-22.

3: Athyros VG, Hatzitolios A, Karagiannis A, Di-dangelos TP, Iliadis F, Dolgyras S, VosnakidisT, Vasiliadis P, Malias I, Tziomalos K, Samouili-dou M, Mikhailidis DP; INDEED CollaborativeGroup. Initiative for a new diabetes therapeuticapproach in a Mediterranean country: the IN-DEED study. Curr Med Res Opin. 2009Aug;25(8):1931-40.

4: Hatzitolios AI, Athyros VG, Karagiannis A,Savopoulos C, Charalambous C, Kyriakidis G,Milidis T, Papathanakis C, Bitli A, Vogiatsis I,Ntaios G, Katsiki N, Symeonidis A, TziomalosK, Mikhailidis DP; IMPROVE CollaborativeGroup. Implementation of strategy for the man-agement of overt dyslipidemia: The IMPROVE-dyslipidemia study. Int J Cardiol. 2009 May29;134(3):322-9.

5: Karagiannis A, Hatzitolios AI, Athyros VG, Deli-gianni K, Charalambous C, Papathanakis C,Theodosiou G, Drakidis T, Chatzikaloudi V,Kamilali C, Matsiras S, Matziris A, SavopoulosC, Baltatzi M, Rudolf J, Tziomalos K, MikhailidisDP. Implementation of guidelines for the man-agement of arterial hypertension. The impul-sion study. Open Cardiovasc Med J. 2009 May5;3:26-34. PubMed Central PMCID:PMC2701277.

6: Athyros VG, Karagiannis A, Hatzitolios AI, Pale-tas K, Savopoulos C, Giannoglou G, MikhailidisDP; SAGE-METS collaborative group. Stan-dardized arrangement for a guideline-driventreatment of the metabolic syndrome: theSAGE-METS study. Curr Med Res Opin. 2009Apr;25(4):971-80.

7: Ara R, Pandor A, Stevens J, Rees A, Rafia R.Early high-dose lipid-lowering therapy to avoidcardiac events: a systematic review and eco-nomic evaluation. Health Technol Assess.2009 Jul;13(34):1-118.

8: Matsunaga A, Furuyama M, Hashimoto T, Toy-oda K, Ogino D, Hayasaka K. Improvement ofnephrotic syndrome by intensive lipid-loweringtherapy in a patient with lipoprotein glomeru-lopathy. Clin Exp Nephrol. 2009 Jul 15. [Epubahead of print]

9: Chimonas T, Fanouraki I, Liberopoulos EN,Chimonas E, Elisaf M. Diverging trends in car-diovascular morbidity and mortality in a lowrisk population. Eur J Epidemiol. 2009;24(8):415-23.

10: Elisaf M, Liberopoulos EN. Are the pleiotropiceffects of drugs used for the prevention of car-diovascular disease clinically relevant? CurrPharm Des. 2009;15(5):463-6.

11: Niruban A, Myint PK, Potter JF. Placebo-Con-trolled Trial of High-Dose Atorvastatin in Pa-tients With Severe Cerebral Small VesselDisease. Stroke. 2009. [Epub ahead of print]

12: Longyhore DS, Stockton CM, Thomas MR.Lipid profile changes associated with chang-ing available formulary statins: removinghigher potency agents. Am J Manag Care.2009 Jul;15(7):409-14.

13: Manktelow BN, Potter JF. Interventions in themanagement of serum lipids for preventing

stroke recurrence. Cochrane Database SystRev. 2009 Jul 8;(3):CD002091.

14: Bregar U, Poredos P, Sabovic M, Jug B,Sebestjen M. The influence of atorvastatin onwalking performance in peripheral arterial dis-ease. Vasa. 2009 May;38(2):155-9.

15: Dupuis M, Nadaud S, Brocheriou I, Haloui M,Louedec L, Capron F, Michel JB, Soubrier F.Counter-regulation by atorvastatin of genemodulations induced by L-NAME hypertensionis associated with vascular protection. VasculPharmacol. 2009 Jul 5. [Epub ahead of print]

16: Papadakis JA, Sidiropoulos PI, KarvounarisSA, Vrentzos GE, Spanakis EK, Ganotakis ES,Kritikos HD, Mikhailidis DP, Boumpas DT. Highprevalence of metabolic syndrome and cardio-vascular risk factors in men with ankylosingspondylitis on anti-TNFalpha treatment: corre-lation with disease activity. Clin Exp Rheuma-tol. 2009 Mar-Apr;27(2):292-8.

17: Krieger EV, Knopp RH. Hypothyroidism misdi-agnosed as statin intolerance. Ann Intern Med.2009 Jul 7;151(1):72. PubMed PMID: 19581652.

18: Liberopoulos EN, Florentin M, Mikhailidis DP,Elisaf MS. Compliance with lipid-lowering ther-apy and its impact on cardiovascular morbidityand mortality. Expert Opin Drug Saf. 2008Nov;7(6):717-25.

19: Tziomalos K, Ganotakis ES, Gazi IF, Nair DR,Mikhailidis DP. Kidney function and estimatedvascular risk in patients with primary dyslipi-demia. Open Cardiovasc Med J. 2009 Jun16;3:57-68. PubMed; PubMed Central PMCID:PMC2703830.

20: Lagos KG, Filippatos TD, Tsimihodimos V,Gazi IF, Rizos C, Tselepis AD,¨Mikhailidis DP,Elisaf MS. Alterations in the high densitylipoprotein phenotype and HDL-associated en-zymes in subjects with metabolic syndrome.Lipids. 2009 Jan;44(1):9-16.

21: Schwartz JB, Verotta D. Population Analysesof Atorvastatin Clearance in Patients Living inthe Community and in Nursing Homes. ClinPharmacol Ther. 2009 Jul 1. [Epub ahead ofprint]

22: Chen YX, Wang XQ, Fu Y, Yao YJ, Kong MY,Nie RQ, Wang JF. Pivotal role of inflammationin vascular endothelial dysfunction of hyper-lipidemic rabbit and effects by atorvastatin. IntJ Cardiol. 2009 Jun 30. [Epub ahead of print]PubMed PMID: 19570586.

23: Minichsdorfer C, Hohenegger M. Autocrineamplification loop in statin-induced apoptosisof human melanoma cells. Br J Pharmacol.2009 Jun 25. [Epub ahead of print]

24: Koutroubakis IE, Oustamanolakis P, MalliarakiN, Karmiris K, Chalkiadakis I, Ganotakis E,Karkavitsas N, Kouroumalis EA. Effects oftumor necrosis factor alpha inhibition with in-fliximab on lipid levels and insulin resistance inpatients with inflammatory bowel disease. Eur JGastroenterol Hepatol. 2009 Mar;21(3):283-8.

25: An SG, Sohn YT. Crystal forms of atorvastatin.Arch Pharm Res. 2009 Jun;32(6):933-6.

26: Athyros VG, Liberopoulos EN, Mikhailidis DP,Papageorgiou AA, Ganotakis ES, Tziomalos K,Kakafika AI, Karagiannis A, Lambropoulos S,Elisaf M. Association of drinking pattern and al-cohol beverage type with the prevalence ofmetabolic syndrome, diabetes, coronary heartdisease, stroke, and peripheral arterial diseasein a Mediterranean cohort. Angiology. 2007Dec-2008 Jan;58(6):689-97.

27: Djousse L, Lee, I-Min, Buring, JE; Gaziano, JM.Alcohol Consumption and Risk of Cardiovas-cular Disease and Death in Women: PotentialMediating Mechanisms. Circulation. 2009 July21;120(3):237-244.

28: Vrentzos GE, Papadakis JA, Ganotakis ES,Paraskevas KI, Gazi IF, Tzanakis N, Nair DR,Mikhailidis DP. Predicting coronary heart dis-ease risk using the Framingham and PROCAM

equations in dyslipidaemic patients withoutovert vascular disease. Int J Clin Pract. 2007Oct;61(10):1643-53.

29: Aggelopoulos P, Chrysohoou C, Pitsavos C,Papadimitriou L, Liontou C, Panagiotakos D,Tsiamis E, Stefanadis C. Comparative value ofsimple inflammatory markers in the predictionof left ventricular systolic dysfunction in posta-cute coronary syndrome patients. MediatorsInflamm. 2009;2009:826297. Epub 2009 May25.; PubMed Central PMCID: PMC2686251.

30: Detopoulou P, Nomikos T, Fragopoulou E,Panagiotakos DB, Pitsavos C, Stefanadis C,Antonopoulou S. Lipoprotein-associated phos-pholipase A2 (Lp-PLA2) activity, platelet-acti-vating factor acetylhydrolase (PAF-AH) inleukocytes and body composition in healthyadults. Lipids Health Dis. 2009 Jun 5;8:19.;PubMed Central PMCID: PMC2703628.

31: Tselepis AD, Panagiotakos DB, Pitsavos C, Tel-lis CC, Chrysohoou C, Stefanadis C. Smokinginduces lipoprotein-associated phospholipaseA(2) in cardiovascular disease free adults: TheATTICA Study. Atherosclerosis. 2009 Feb 21.[Epub ahead of print]

32: Fragopoulou E, Panagiotakos DB, Pitsavos C,Tampourlou M, Chrysohoou C, Nomikos T,Antonopoulou S, Stefanadis C. The associationbetween adherence to the Mediterranean dietand adiponectin levels among healthy adults:the ATTICA study. J Nutr Biochem. 2009 Apr13. [Epub ahead of print].

33: Panagiotakos DB, Chrysohoou C, Pitsavos C,Skoumas J, Lentzas Y, Katinioti A, StefanadisC. Hierarchical analysis of anthropometric in-dices in the prediction of 5-year incidence ofhypertension in apparently healthy adults: TheATTICA study. Atherosclerosis. 2009 Mar 11.[Epub ahead of print].

34: Panagiotakos D, Kalogeropoulos N, PitsavosC, Roussinou G, Palliou K, Chrysohoou C, Ste-fanadis C. Validation of the MedDietScore viathe determination of plasma fatty acids. Int JFood Sci Nutr. 2009 Apr 8:1-13. [Epub aheadof print].

35: Kastorini CM, Chrysohoou C, Panagiotakos D,Aggelopoulos P, Liontou C, Pitsavos C, Ste-fanadis C. Moderate coffee consumption low-ers the likelihood of developing left ventricularsystolic dysfunction in post-acute coronarysyndrome normotensive patients. J Med Food.2009 Feb;12(1):29-36. PubMed PMID: 19298193.

36: Chrysohoou C, Pitsavos C, Barbetseas J,Kotroyiannis I, Brili S, Vasiliadou K, Papadim-itriou L, Stefanadis C. Chronic systemic in-flammation accompanies impaired ventriculardiastolic function, detected by Doppler imag-ing, in patients with newly diagnosed systolicheart failure (Hellenic Heart Failure Study).Heart Vessels. 2009 Jan;24(1):22-6.

37: Anagnostopoulou KK, Kolovou GD, KostakouPM, Mihas C, Hatzigeorgiou G, Marvaki C, De-giannis D, Mikhailidis DP, Cokkinos DV. Sex-associated effect of CETP and LPL polymorphisms on postprandial lipids in familial hy-percholesterolaemia. Lipids Health Dis. 2009Jun 26;8(1):24. [Epub ahead of print].

38: Kolovou GD, Anagnostopoulou KK, MikhailidisDP. The Link Between Human and TransgenicAnimal Studies Involving Postprandial Hyper-triglyceridemia and CETP Gene Polymor-phisms. Open Cardiovasc Med J. 2009;3:48-50.; PubMed Central: PMC2701274.

39. Kolovou GD, Anagnostopoulou KK, KostakouPM, Bilianou H, Mikhailidis DP. Primary andsecondary hypertriglyceridaemia. Curr DrugTargets. 2009 Apr;10(4):336-43.

40: Kolovou G, Damaskos D, Anagnostopoulou K,Cokkinos DV. Apolipoprotein E gene polymor-phism and gender. Ann Clin Lab Sci. 2009Spring;39(2):120-33.


32

ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

Επιμέλεια: Βασίλειος Άθυρος


Η Βασιλική Γιαννακοπούλου είναι καρδιολόγος επιμελήτρια Α' στο Θριάσιο Νοσοκο-μείο και συνεργάτης στο Λιπιδολογικό Ιατρείο της Α' Καρδιολογικής Κλινικής του ΩΚΚ.Γεννήθηκε στη Καλαμάτα και σπούδασε ιατρική στο Ιάσιο της Ρουμανίας. Με τη ζω-γραφική ασχολείται ερασιτεχνικά από τα φοιτητικά της χρόνια.

ΙΑΤΡΟΙ ΚΑΛΛΙΤΕΧΝΕΣ ΙΑΤΡΟΙ ΚΑΛΛΙΤΕΧΝΕΣ ΙΑΤΡΟΙ ΚΑΛΛΙΤΕΧΝΕΣ

Βασιλική Γιαννακοπούλου



Documents

ΤΕΥΧΟΣ 23 ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2009 - ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗ